Plazminogeno aktyvatoriai (PA) yra labai specifinės reguliavimo tipo serino proteazės. Yra daug žinomų AP, išskirtų iš kraujo ir kitų biologinių skysčių bei žmogaus audinių. Jie skirstomi į fiziologinius aktyvatorius, kurie, priklausomai nuo gamybos šaltinio, gali būti audinių (organų), kraujagyslių (audinių plazminogeno aktyvatorius), plazmos, kraujo, šlapimo (urokinazė) ir kt. ir išskirtas iš mikroorganizmų (streptokinazės). Beveik visi AP susidaro profermentų (plazminogeno proaktyvatorių) pavidalu.
Plazminogeno aktyvinimas gali būti:
išorinis - veikiant audinių aktyvatoriams, kraujui, kraujagyslių sienelėms, kurios patenka į kraują veikiant įvairiems veiksniams;
vidinis - dalyvaujant plazmos baltymams - Hageman faktorius, prekallikreinas, didelės molekulinės masės kininogenas;
egzogeninis - įvedus į organizmą plazminogeno aktyvatorius (streptokinazę ir jos pagrindu sukurtus vaistus, urokinazę, streptokinazės-liz-plazminogeno kompleksą; audinių plazminogeno aktyvatorių, gautą genų inžinerijos būdu, ir kitus vaistus) gydymo tikslais.
Vidinis fibrinolizės aktyvacijos kelias(nuo Hagemano priklausoma fibrinolizė) inicijuoja kraujo plazmos Hageman faktorius (CP faktorius). XII faktoriui ir didelės molekulinės masės kininogeno-prekallikreino kompleksui fiksavus ant svetimo ar pakitusio paviršiaus (kolageno ar kito), ribotos proteolizės metu susidaro aktyvus kallikreinas, kuris katalizuoja XII faktoriaus pavertimą aktyvi forma– XIIa faktorius. Pastarasis skatina plazminogeno pavertimą plazminu. Laisvas kallikreinas taip pat yra tiesioginis plazminogeno aktyvatorius.
Nuo Hagemano priklausoma fibrinolizė suaktyvinama tuo pačiu metu, kai vidiniu mechanizmu suaktyvėja reakcijų kaskados protrombinazės susidarymui, o jos pagrindinis tikslas yra išvalyti kraujagyslių dugną nuo fibrino krešulių, susidarančių intravaskulinio krešėjimo proceso metu. Kraujo ląstelėse esantis APG gali dalyvauti suaktyvinant nuo Hagemano priklausomą fibrinolizę.
Išorinis plazminogeno aktyvacijos kelias– pagrindinis audinių pažeidimo būdas, skatinamas įvairių audinių plazminogeno aktyvatorių. Svarbiausias iš jų yra audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA). , kurią sintetina kraujagyslių endotelio ląstelės ir pagal poreikį išleidžiama fibrinolizės aktyvinimui (13.15 pav.).
13.15 pav. tPA struktūros schema
Jo prieplauka. 70 kDa masės, turi vieną domeną, struktūriškai panašų į EGF, 2 kringles ir į pirštą panašų domeną, kuris primena plazmino struktūrą. Endotelio ląstelės tPA išskiria ne tik kraujagyslių trombozės metu, bet ir manžetės suspaudimo metu, fizinio krūvio metu, veikiant vazoaktyvioms medžiagoms (adrenalinui, norepinefrinui) ir kai kuriems. vaistai. Šis aktyvatorius ir jo inhibitoriai užtikrina nuolatinį fibrinolizinio aktyvumo reguliavimą. tPA sudaro 85% išorinio fibrinolizinio kraujo aktyvumo.
Savo struktūra ir veikimo mechanizmu tPA yra panašus į kitus skirtinguose audiniuose esančius fibrinolizės aktyvatorius, kurie patenka į kraują audinių pažeidimo (traumos, audinių destrukcijos, akušerinės patologijos ir kt.) metu. Ypatingą vietą tarp audinių (organų) fibrinolizės faktorių užima tie, kuriuos gamina inkstų audinys ir šlapimo takų epitelis. urokinazė, kurių didžioji dalis išsiskiria su šlapimu. Urokinazė suteikia apie 10-15% išorinio fibrinolizinio kraujo aktyvumo. Jis gali prasiskverbti į kraujo krešulio vidų ir ten katalizuoti plazminogeno pavertimą plazminu, taip sunaikindamas kraujo krešulį ne tik iš išorės, bet ir iš vidaus.
Kraujo plazminogeno aktyvatoriai yra kraujo ląstelėse (eritrocituose, trombocituose ir leukocituose) ir išsiskiria joms aktyvuojant ir naikinant, taip pat formuojantis trombams, ypač sukeltam endotoksinų.
Iš egzogeninių aktyvatorių labiausiai ištirta streptokinazė - nefermentinis baltymas (mol. masė 47 kDa), gaminamas β-hemolizinio streptokoko ir normaliomis sąlygomis nėra kraujyje. Streptokinazė, kaip ir dekazė, celeazė, avelizinas ir kitos, neturi savarankiško fermentinio aktyvumo plazmino atžvilgiu, tačiau susijungusios su plazminogenu sudaro kompleksą, kuris inicijuoja plazminogeno pavertimą plazminu. Taigi streptokinazė aktyvuoja plazminogeną, susijusį su fibrino krešuliu, taip pat plazminogeną tirpioje fazėje, kurią lydi laisvo plazmino susidarymas. Su streptokokine infekcija gali susidaryti dideli streptokinazės kiekiai, dėl kurių gali padidėti fibrinolizė (fibrinogenolizė) ir išsivystyti hemoraginė diatezė. Plazminogeno pavertimas plazminu, taip pat pats fibrino krešulių lizės procesas vyksta šių krešulių paviršiuje. Fibrino krešuliai selektyviai adsorbuoja ir sulaiko plazminogeną. Lizino turtingi regionai (LN), esantys centrinėje fibrino (geno) molekulės dalyje, jungiasi prie plazminogeno kringle domenų, o viena plazminogeno molekulė prisijungia prie kelių fibrino (ogeno) molekulių, todėl plazmino molekulė gali veikti naujos nepažeistos fibrino molekulės, liekančios susietos su substratu ir išvengiančios patekimo į tirpalą bei inaktyvavimo po sąlyčio su a2-antiplazminu. Kartu su plazminogenu fibrino krešulys specifiškai suriša plazminogeno aktyvatorius. Audinių plazminogeno aktyvatoriai turi mažą katalizinį aktyvumą, kai nėra fibrino, ir aktyvuojami, kai prie jo prisijungia. Audinių tipo aktyvatoriai, išskyrus urokinazę, turi didesnį afinitetą fibrinui, palyginti su fibrinogenu, o tai paaiškina vyraujančią fibrinolizę ir labai silpną fibrinogenolizės laipsnį. Vienu metu plazminogeno ir jo aktyvatorių buvimas fibrino paviršiuje užtikrina natūralų plazmino susidarymą, o fibrinas suskaidomas į tirpius fragmentus, vadinamus. fibrino skilimo produktai(PDF).
Įvairūs PDF failai pasižymi antikoaguliacinėmis, antipolimerizacinėmis, antiagregacinėmis ir kitomis savybėmis. Ankstyvųjų ir vėlyvųjų PDF nustatymas atliekamas siekiant anksti diagnozuoti fibrinolizinio aktyvumo pokyčius, DIC sindromų stadijas, diferencijuoti pirminę ir antrinę fibrinolizę. Nei plazminas, nei plazminogeno aktyvatorius nesijungia su PDP ir, krešuliui ištirpus, patenka į plazmą, kur juos inaktyvuoja natūralūs inhibitoriai.
rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus panaudojimas gydant tinklainės venų okliuzijas
UDC 616.145.154-065.6 GRNTI 76.29.56 VAK 2007-01-14
© S. N. Tultseva
Oftalmologijos skyrius su Sankt Peterburgo valstybinio medicinos universiteto klinika. Akademikas I. P. Pavlovas, Sankt Peterburgas
Pateiktoje apžvalgoje analizuojami literatūros duomenys ir mūsų pačių atliktų tyrimų apie rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus vaidmenį gydant centrinės tinklainės venos okliuziją rezultatai. Pateikiamos rtPA vaistų charakteristikos, veikimo mechanizmas, indikacijos ir galimos komplikacijos kai naudojamas oftalmologinėje praktikoje.
f Raktažodžiai: centrinės tinklainės venos okliuzija; trombolizė; audinių plazminogeno aktyvatorius.
Tinklainės venų trombozės paplitimas yra apie 2,14 atvejo 1000 vyresnių nei 40 metų žmonių ir 5,36 atvejo 1000 žmonių vyresnių nei 64 metų amžiaus grupėje. Tuo pačiu metu centrinės tinklainės venos šakų okliuzijų dažnis (4,42 iš 1000 žmonių) žymiai viršija centrinės tinklainės venos okliuzijos paplitimą (0,8 iš 1000 žmonių). Pacientų amžius svyruoja nuo 14 iki 92 metų. Didžiausia sergančiųjų tinklainės venų tromboze grupė – 40 metų ir vyresni pacientai (vidutiniškai 51,4-65,2 metų).
Šiuo metu pastebima aiški ligos „atjauninimo“ tendencija. Taigi, mūsų duomenimis, 2000 metais Rusijos šiaurės vakarų regione tinklainės venų užsikimšimas buvo pastebėtas dažniausiai vyresnio amžiaus žmonėms – 74 proc. Amžiaus grupėje iki 40 metų liga pasireiškė tik 1% atvejų, o 41-60 metų - 25% atvejų. 2009 metais šie skaičiai jau buvo atitinkamai 59%, 2% ir 39%.
Maždaug 16,4 milijono suaugusiųjų Europoje ir Azijoje turi tinklainės venų okliuziją, iš kurių 2,5 milijono kenčia nuo centrinės venos trombozės ir 13,9 milijono nuo centrinės venos šakos trombozės.
Pagrindinės centrinės tinklainės venos okliuzijos vystymosi priežastys yra mechaninis venos suspaudimas sklerotine centrine tinklainės arterija skleros lamina cribrosa srityje; vietinis venų sienelės trofizmo sutrikimas suspaudimo vietoje ir dėl to endotelio defektas bei trombozė. Papildomi rizikos veiksniai yra arterinė hipertenzija, hiperlipidemija, hiperglikemija, trombofilija, akių hipertenzija ir kt.
Norint atkurti normalią kraujotaką centrinėje tinklainės venoje, būtina imtis veiksmų dėl dviejų pagrindinių priežasčių, kurios ją sukėlė
okliuzija. Pirmiausia išspauskite indą. Antra, atlikite trombolizę. Pirmoji šios patologijos gydymo kryptis buvo daugelio eksperimentinių ir klinikinių tyrimų objektas, kurių prasmė – atlikti dekompresinę neurotomiją. Antroji kryptis mūsų šalyje vystosi pamažu, o publikacijų šia tema yra vos keletas. Pagrindinė to priežastis, mūsų nuomone, yra menkas šiuolaikinių trombolizinių preparatų prieinamumas, taip pat nepakankamas pirminės sveikatos priežiūros gydytojų ir specialistų, teikiančių pacientams skubią pagalbą, teorinio pasirengimo lygis.
Norint suprasti, kurią hemostazės grandį paveikia konkretus trombolizinis agentas ir kuriuo metu nuo ligos pradžios jį reikia vartoti, reikia atsižvelgti į natūralios fibrinolizės mechanizmus.
Trombolizė vyksta veikiant plazminui, kuris susidaro aktyvuojant jo pirmtaką plazminogenui veikiant aktyvatoriams.
Yra du plazminogeno aktyvavimo keliai – vidinis ir išorinis (1 pav.). Pagrindinį vidinį mechanizmą sukelia tie patys veiksniai, kurie inicijuoja kraujo krešėjimą, būtent X11a faktorius, kuris, sąveikaudamas su prekal-likreinu ir didelės molekulinės masės plazmos kininogenu (HMK), aktyvuoja plazminogeną. Šis fibrinolizės kelias yra pagrindinis, užtikrinantis plazmino sistemos aktyvavimą ne po kraujo krešėjimo, o kartu su ja. Jis veikia „uždarame cikle“, nes pirmosios susidariusios kallikreino ir plazmino dalys yra proteolizuojamos XII faktoriaus, atskildamos fragmentus,
Ryžiai. 1. Vidiniai ir išoriniai fibrinolizės aktyvacijos keliai
Pro-u-PA – prourokinazė; u-PA – urokinazės plazminogeno aktyvatorius; t-PA – audinių plazminogeno aktyvatorius; PAI-1 – plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius; KK - calli-crein; Pre-KK - prekallikreinas; HMK – didelės molekulinės masės kininogenas; Cl-ing – 1-ojo komplemento komponento inhibitorius; PDF – fibrino skilimo produktai
kurių įtakoje didėja prekallikreino transformacija į kallikreiną.
Aktyvinimas išoriniu keliu vyksta dėl audinių plazminogeno aktyvatoriaus (TPA), kuris susidaro kraujagysles dengiančiose endotelio ląstelėse. 1PA sekrecija iš endotelio ląstelių yra pastovi ir didėja veikiant įvairiems dirgikliams: trombinui, daugeliui hormonų ir vaistų, streso, audinių hipoksijos, traumų.
Plazminogenas ir 1PA turi ryškų afinitetą fibrinui. Kai atsiranda fibrinas, plazminogenas ir jo aktyvatorius jungiasi prie jo, sudarydami trijų komponentų kompleksą (fibrinas + plazminogenas + 1PA), kurio visi komponentai išsidėstę taip, kad įvyktų efektyvus plazminogeno aktyvavimas. Taigi plazminas susidaro tiesiai ant fibrino paviršiaus, kuris toliau yra proteolitiškai skaidomas. Antrasis natūralus plazminogeno aktyvatorius yra urokinazės tipo aktyvatorius, sintetinamas inkstų epitelio ir makrofagų. Plazminogeno aktyvinimas vyksta specifiniuose receptoriuose, esančiuose endotelio ląstelių paviršiuje ir daugybėje kraujo ląstelių, tiesiogiai dalyvaujančių kraujo krešulio susidaryme. Paprastai urokinazės kiekis plazmoje yra kelis kartus didesnis nei 1PA lygis.
Plazminas, susidarantis veikiant plazminogeno aktyvatoriams, yra aktyvus trumpalaikis fermentas (pusėjimo laikas kraujyje 0,1 s), dėl kurio vyksta ne tik fibrino, bet ir fibrinogeno, V, VIII krešėjimo faktorių ir kitų plazmos baltymų proteolizė. Plazmino veikimą kontroliuoja keli inhibitoriai, kurių pagrindinis yra greitai veikiantis a2-antiplazminas, sin-
sintetinamas kepenyse, α2-makroglobulinas ir C1-esterazės inhibitorius.
Antrasis fibrinolizės ribojimo mechanizmas yra plazminogeno aktyvatorių slopinimas. Fiziologiškai reikšmingiausias yra plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius PAL1. Jis inaktyvuoja tiek audinių, tiek urokinazės tipų aktyvatorius ir sintetinamas endotelio ląstelėse, trombocituose ir monocituose. Jo sekreciją sustiprina audinių plazminogeno aktyvatoriaus, trombino, uždegimą tarpininkaujančių citokinų ir bakterijų endotoksinų veikimas.
Trombolitiniai (iš graikų kalbos thombos – kraujo krešulys, lytikos – tirpdo) vaistai skirstomi į tiesioginius ir netiesioginius trombolitikus (fibrinolitikus). Pirmoji grupė apima medžiagas, kurios tiesiogiai veikia fibriną. Šios farmakologinės grupės atstovas yra fibrinolizinas. Antrajai grupei priklauso vaistai, skatinantys fibrinolizę dėl plazminogeno aktyvavimo (2 pav.). Tai yra įvairūs plazminogeno aktyvatoriai – streptokinazė, urokinazė ir kt. Tai pirmieji netiesioginiai trombolitikai, nuo kurių prasidėjo trombolizinio gydymo istorija.
Streptokinazė gaunama iš C grupės β-hemolizinių streptokokų, o urokinazė – iš žmogaus šlapimo. Kartu su teigiamų savybiųŠios medžiagos turėjo nemažai trūkumų: sukėlė alerginę reakciją, dėl sudėtingo valymo kėlė virusinio užteršimo pavojų, jų gamyba buvo nuostolinga dėl didelių sąnaudų. Praėjusio amžiaus 80-aisiais juos pakeitė antrosios kartos netiesioginiai trombolitikai. Tai apima rekombinantinį audinių plazminogeno aktyvatorių (rTPA) ir rekombinantinę prourokinazę. Šie vaistai yra sukurti naudojant genų inžineriją ir iš tikrųjų yra natūralios serino proteazės,
Ryžiai. 2. Netiesioginių trombolizinių vaistų veikimo principas
iTPA – audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius;
PDF – fibrino skilimo produktai
y., natūraliomis sąlygomis trombolizės procese dalyvaujančios medžiagos. Antros kartos trombolitikų atstovai yra actilise, hemase ir kt.
Šiuo metu, pakeitus natūralią rtPA molekulę, buvo įmanoma pagerinti šios proteazės savybes. Taip atsirado trečios kartos netiesioginiai trombolitikai – reteplazė, monteplazė, la-neteplazė ir tenekteplazė.
Oftalmologijoje dažniausiai naudojami netiesioginiai trombolitikai, priklausantys antrajai (aktilizė, hemazė) ir trečiajai (tenekteplazė) kartai.
Audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA) paprastai randamas visose akies obuolio struktūrose. Kai kurių mokslininkų teigimu, pagrindiniai tPA šaltiniai akies obuolyje yra trabekulinis tinklas, ciliarinis kūnas ir tinklainės pigmento epitelis. Tik 10% audinių plazminogeno aktyvatoriaus, esančio kameros humore, yra aktyvios būsenos, likusieji 90% yra susiję su PAI-1 inhibitoriumi. Kokias funkcijas atlieka ir kokiuose procesuose dalyvauja audinių plazminogeno aktyvatorius, išskiriamas intraokulinių struktūrų? Šiuo metu tikslių atsakymų į šiuos klausimus nėra.
TPA trūkumas ašarų skystyje, priekinės kameros drėgmės ir kraujo plazmoje dažnai siejamas su regos organo ligomis, kurias lydi kraujotakos sutrikimai tinklainės venų lovoje. Šiuo atžvilgiu tPA pagrindu sukurtų vaistų vartojimas atrodo natūraliausias šios patologijos gydymo būdas. Tiesą sakant, toks gydymas gali būti vadinamas pakaitine terapija.
Nuo 1986 m. JAV oftalmologai, o vėliau ir viso pasaulio mokslininkai, įskaitant Rusiją, tiria vaisto Actilyse (Boehringer Ingelheim Pharma), turinčio rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus (rTPA), poveikį įvairiems procesams. akių ligos. Pagrindinės indikacijos dėl rtPA naudojimo oftalmologijoje yra patologijos, kurias lydi fibrininio eksudato atsiradimas, kraujo krešuliai ir trombų susidarymas.
Klausimai apie dozes ir optimalius šios vaistinės medžiagos vartojimo būdus aktyviai aptarinėjami iki šiol. Kaip ir bet kuris kitas fermentas, tPA turi didelę molekulinę masę. Šiuo atžvilgiu buvo daroma prielaida, kad gali būti sunku prasiskverbti per akies obuolio pluoštinę membraną. Tačiau eksperimentiniai tyrimai parodė, kad rekombinantinis audinių plazminogeno aktyvatorius gerai prasiskverbia
akies viduje per rageną ir sklerą su epibulbariniu ir subkonjunktyviniu vartojimo būdu. Jau praėjus 10 minučių po 25 μg rtPA įšvirkštimo į subkonjunktyvinę erdvę, fermento koncentracija priekinės kameros skystyje padidėja dešimt kartų (nuo 0,8 ng/ml iki 7,5 ng/ml). tPA aktyvumas išlieka pakankamas, kad lizuotų patologinį substratą mažiausiai 6 valandas.
Gydant užpakalinio akies obuolio segmento patologiją, greitesniam tromboliziniam poveikiui pasiekti naudojamos intravitrealinės injekcijos. Pastaruoju metu oftalmologai linkę manyti, kad intravitrealinei trombolizei patartina naudoti minimalias rtPA dozes. Tokia išvada padaryta ištyrus skirtingų fermento dozių poveikį tinklainei. Po vartojimo atliekamas histologinis tyrimas
25, 50, 75 ir 100 mcg rTPA (Actilise) stiklakūnis laboratoriniams gyvūnams (žiurkėms, triušiams, katėms, kiaulėms) buvo įrodytas toksinis poveikis vartojant didesnę nei 50 mcg dozę. Mūsų tyrimai parodė, kad rTPA įvedimas į triušio stiklakūnį didesnėmis nei 20 μg dozėmis sukelia tinklainės pigmento epitelio (RPE) sluoksnio pokyčius. Keičiasi ląstelių forma, RPE ląstelės migruoja į kitus sluoksnius, sutrinka atskirų ląstelių vientisumas išsiskiriant pigmentui.
Ar pats tPA, ar Actilyse esančios pagalbinės medžiagos yra toksiškos, lieka neaišku. Duomenys apie rTPA toksiškumą, gauti iš tyrimų su gyvūnais, gali tik netiesiogiai padėti parinkti tinkamą ir saugią vaisto dozę žmonių gydymui. Pirma, akies obuolio parametrai yra nesuderinami (stiklakūnio tūris, tinklainės architektonika ir kt.). Antra, patologinio substrato buvimas stiklakūnyje (kraujo krešuliai, fibrinas) sumažina laisvo rtPA kiekį ir taip gali sumažinti jo toksiškumą. Trečia, buvo įrodyta, kad sergant ligomis, susijusiomis su tinklainės išemija (diabetine retinopatija, išeminiu centrinės venos okliuzija), rtPA dozė turėtų būti dar mažesnė, nes net įvedus 50 mcg vaisto, įvyksta ląstelių apoptozė. atsiranda išorinis tinklainės sluoksnis. Ypatingas atvejis – rtPA panaudojimas po vitrektomijos ir užpildant stiklakūnio ertmę dujų-oro mišiniais. Be to, net mažos vaisto dozės gali sukelti toksinį poveikį.
Nuo 1986 m. klinikiniuose tyrimuose rTPA preparatus naudoja oftalmologai įvairiose klinikinėse situacijose. Dažniausios indikacijos yra buvimas
fibrinas ir kraujo krešuliai priekinėje akies kameroje
fibrininiam eksudatui ir kraujui stiklakūnyje, fibrinui filtravimo pagalvėlės ir fistulės srityje po antiglaukomos intervencijų, prieš ir subretinalinius kraujavimus, tinklainės venų okliuziją. Vartojamos dozės ir vaisto vartojimo būdai šiek tiek skiriasi. Ankstyvieji tyrimai buvo skirti į veną Actilyse pagal schemą, sukurtą ūminiam miokardo infarktui gydyti. Tačiau dėl hemoraginių komplikacijų išsivystymo rizikos, taip pat problemos, susijusios su trumpu rtPA pusinės eliminacijos laiku kraujyje (apie 5 minutes), šios technikos buvo atsisakyta. Šiuo metu oftalmologinėje praktikoje rtPA preparatai yra skiriami tik lokaliai.
Subkonjunktyviniam vartojimui rekomenduojama rtPA dozė yra 25 mcg, intrakamerinė injekcija - nuo 3 iki 10 mcg, intravitrealinė injekcija - 50 mcg vaisto. Daugybė tyrimų įrodė gerą trombolizinį poveikį, kai į centrinės venos atšaką įleidžiamas rTPA tirpalas (20 μg/ml), esant pagrindinės venos kamieno okliuzijai. Dauguma oftalmologų apibūdina greitą trombolizę, alerginių reakcijų nebuvimą ir bet kokias sistemines komplikacijas vartojant vaistą lokaliai. Yra tik viena ataskaita, kurioje nurodomas du kartus į stiklakūnio ertmę sušvirkšto 50 mcg rtPA toksiškumas po vitrektomijos ir dujų ir oro mišinio panaudojimas subretinalinio kraujavimo išnirimui.
Rekombinantinis audinių plazminogeno aktyvatorius savo kokybe žymiai pranašesnis už kitus trombolizinius vaistus – hemazę, plazminogeną, streptokinazę ir kt. nepakeičiama priemonė gydant ūminį tinklainės venų okliuziją.
Esant padidėjusiam kraujagyslių sienelės pralaidumui, atsirandančiam CVS okliuzijos metu, rTAP gali prasiskverbti į veninį kraujotaką iš stiklakūnio. Būtent ši savybė yra laikoma pagrindu kuriant naują šios patologijos gydymo metodą - vaistų, pagrįstų rTPA (Actylise - aiertaze, Metalyse - Intercept, Monteplase), skyrimą į stiklakūnį. Kadangi šie vaistai veikia plazminogeną, fiksuotą ant fibrino krešulio („šviežio“ kraujo krešulio pagrindas), gydant ligas, kurias lydi arterijų trombozė (ūminis miokardo infarktas ir insultas), jie vartojami per pirmąsias 6 valandas nuo patologijos atsiradimo. ligos. Vėlesnėse stadijose trombolizinis poveikis yra minimalus. Gydant venų
trombozės, gydymo pradžios laikotarpis gali būti pratęstas iki kelių dienų.
Histologinio tyrimo duomenimis, 7-14 dienomis po CVS okliuzijos prasideda trombo formavimasis. Dėl to geriausias efektas trombolizinio gydymo galima tikėtis pirmąją savaitę nuo ligos apraiškų pradžios.
Daugumoje užsienio tyrimų, skirtų rtPA tromboliziniam poveikiui centrinės venos trombozei tirti, neatsižvelgiama į Šis faktas. Taigi J. M. Lahey, D. S. Fong, J. Kearney (1999), A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine ir kt. (2000), M. J. Elman, R. Z. Raden ir kt. (2001), J. S. Weizer, S. Fekrat (2003), K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe ir kt. (2009) rtPA į stiklakūnį skyrė vidutiniškai praėjus 21 dienai po pirmųjų venų okliuzijos apraiškų. Tai tikriausiai paaiškina abejotiną terapinį poveikį, kurį gavo autoriai. Praėjus 6 mėnesiams po injekcijos, regėjimas pagerėjo maždaug 36 % pacientų. Tai daugiausia buvo taikoma pacientams, kuriems buvo neišeminio tipo okliuzija. Neaišku, ar tai yra rtPA vartojimo pasekmė, ar natūralios ligos eigos pasireiškimas, nes nebuvo kontrolinės grupės ir statistinės analizės.
Literatūroje yra tik vienas pranešimas, rodantis rtPA skyrimą į stiklakūnį per pirmąsias 3 dienas nuo tinklainės venų okliuzijos pradžios. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad ir kt. (2003) rtPA skyrė į stiklakūnį 12 pacientų su CVS okliuzija, iš kurių 4 buvo išeminiai. Visais atvejais, išskyrus išeminį centrinės venos okliuziją, buvo pastebėtas reikšmingas regėjimo funkcijų pagerėjimas. 55 % pacientų, kurių pradinis regėjimo aštrumas buvo mažesnis nei 20/200, stebėjimo pabaigoje regėjimas pagerėjo iki 20/50.
2009 metais atlikome panašų tyrimą. Darbo išskirtinumas buvo pacientų skaičius, pakankamas gautų duomenų patikimumui įvertinti; kontrolinės grupės buvimas; naudoti mažiausią rTPA dozę (50 mcg); tinkamo gydymo pradžios laikas. Gydymo originalumas buvo rtPA skyrimo į stiklakūnį ir sisteminio Wessel Due F (Alfa Wassermann) vartojimo derinys. Šis vaistas priklauso heparinoidų grupei ir turi savybę atkurti kraujagyslių endotelio funkciją. Vienas iš žinomų poveikių, gautų naudojant Wessel Due F, yra jo paties audinių aktyvumo padidėjimas -
plazminogeno torus ir sumažėjęs PAI-1 aktyvumas. Tai leidžia sumažinti hiperkoaguliacijos ir hipofibrinolizės reiškinius, kurie dažniausiai būna pacientams, kuriems yra tinklainės venų okliuzija.
Kaip parodė mūsų tyrimas, regėjimo aštrumas po rtPA injekcijos į stiklakūnį padidėjo netolygiai: didžiausias šuolis buvo pastebėtas praėjus vienai dienai po fermento įvedimo beveik visiems pacientams (vidutiniškai 0,08
0,1). Tada daugumos pacientų, kuriems buvo neišeminė CVS okliuzija, regėjimas pagerėjo per ateinančius 6 mėnesius. Išeminio CVS okliuzijos atvejais regėjimo aštrumas laikui bėgant stabilizavosi arba pablogėjo.
Tinklainės optinės koherentinės tomografijos rezultatai parodė ryšį tarp regėjimo pagerėjimo per kitas 24 valandas po rtPA injekcijos į stiklakūnį ir geltonosios dėmės edemos regresijos. Galbūt šis poveikis buvo paaiškintas stiklakūnio kūno užpakalinės hialoidinės membranos atsiskyrimo stimuliavimu.
Visi klinikinių tyrimų, tiriančių į stiklakūnį suleisto rtPA poveikį tinklainės venų trombozės eigai, duomenys pateikti suvestinėje lentelėje (1 lentelė).
Kitas CVS okliuzijų gydymo metodas yra endovaskulinė trombolizinė terapija. Pirmą kartą endovaskulinę trombolizę pacientui, turinčiam išeminį centrinės venos okliuziją, N. J. Weiss atliko 1998 m. Siūloma operacija buvo pagrįsta standartine trijų angų vitrektomija, po kurios buvo atlikta vienos iš tinklainės venos šakų kaniuliacija ir boliuso rTPA suleidimas 20 μg/0,1 ml doze. Vėliau J. N. Weiss ir L. A. Bynoe paskelbė 28 pacientų, kuriems buvo atlikta CVS okliuzija ir buvo gydomi panašiai, gydymo rezultatus. Atsižvelgiant į chirurginės intervencijos patirties stoką, taip pat į galutinio gydymo rezultato nenuspėjamumą, operacija buvo atlikta tik sunkiais atvejais, kurie buvo praktiškai beviltiški regėjimo funkcijų atkūrimo požiūriu. Visiems pacientams CVS užsikimšimas buvo vidutiniškai 4,9 mėnesio (nuo 0,25 iki 30 mėnesių). Praėjus 12 mėnesių po operacijos, 22 pacientų regėjimo aštrumas pagerėjo bent 1 linija. Komplikacijos stiklakūnio kraujavimo forma pastebėtos 7 žmonėms, o tik vienam pacientui teko atlikti papildomas chirurgines procedūras. Autoriai teigė, kad šis metodas turi nemažai pranašumų, palyginti su kitais vartojimo būdais.
trombolitikai: vaistas pristatomas tiksliai ten, kur jo reikia – į kraujo krešulio vietą; vartojimo metu yra vizualinė kontrolė; suleidus labai mažą dozę, galima pasiekti pakankamai koncentracijos šalia krešulio; Priklausomai nuo vaisto tėkmės greičio, jo vartojimas gali turėti „praplovimo“ efektą, išstumdamas trombą ir leisdamas išsiplėsti centrinei venai.
Lygiagrečiai su klinikiniais tyrimais 2002–2008 m. buvo tęsiami eksperimentiniai darbai, kurių tikslas buvo sukurti chirurginę techniką ir sukurti specialią stiklinę kaniulę, skirtą peripapilinės venulės kateterizacijai. Taip pat histologiniu tyrimu parinkta trombolizei reikalinga vaisto dozė ir apskaičiuota tinklainės kraujagyslėms saugaus tirpalo vartojimo greitis.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang ir kt. (2003) eksperimentiškai įrodė endovaskulinės trombolizės veiksmingumą gydant CVS okliuzijas. Pastebėta, kad terapinis poveikis yra ne įšvirkšto tirpalo „nuplovimo efektas“, kaip siūlo J. N. Weiss ir L. A. Bynoe, o veikiau trombolizinis rtPA poveikis. Autoriai padarė išvadą, kad optimaliausias rTPA tirpalo vartojimo greitis yra 60 ml/val., o infuzijos laikas neturi viršyti 20 minučių. M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii ir kt. (2004), norint pasiekti gerą trombolizinį poveikį, reikėjo 25-45 minutes leisti 200-1000 μg rTPA 0,05 ml/min greičiu. Pagrindinis sunkumas kateterizuojant PVS venulę yra kraujagyslės sienelės pradūrimas. Taip pat dėl suleidžiamo tirpalo skaidrumo sunku įvertinti pataikymo tikslumą ir skysčio judėjimo kryptį. Atvirkštinio srauto efektas pašalinus kaniulę kartais sukelia kraujavimą į stiklakūnį. Kad būtų lengviau manipuliuoti, K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi ir kt. (2008) pasiūlė naudoti rTPA mišinį, subalansuotą druskos tirpalas(BSS) ir indocianino žalią (ICG) santykiu 50 μg/1 ml/0,5 mg. Dėl fluorescencijos infraraudonųjų spindulių diapazone dažai leidžia visiškai kontroliuoti manipuliavimą, o naudojant specialią 30-40 mikronų skersmens stiklinę mikroknulę, kraujagyslių traumos sumažėja iki minimumo.
Šiuo metu visame pasaulyje daug dėmesio skiriama rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus vaidmens farmakologinėje vitreolizėje tyrimui. „Farmakologinės vitreolizės“ sąvoka reiškia
1 lentelė
Klinikiniai tyrimai skirta rTPA poveikio tyrimams
Intravitrealinis rtPA skyrimas Okliuzijos tipas ir tipas Pacientų skaičius; stebėjimo laikotarpis; rtPA skaičius Gydymo pradžios Rezultatai ir komplikacijos
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) PCV okliuzija - 23; hemiretinalinis okliuzija - 3 Iš viso 26 pacientai; stebėjimo laikotarpis 6 mėnesiai Iki 21 dienos imtinai 69,6 % pacientų regėjimo aštrumas pagerėjo arba stabilizavosi; 30,4% pablogėjo; 1 pacientui išsivystė stiklakūnio kraujavimas; neovaskulinių komplikacijų nebuvo
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. ir kt. (2000) Neišeminis centrinės venos okliuzija - 10; išeminis centrinės venos okliuzija - 3; neišeminis centrinės venos ir cilioretinalinės arterijos okliuzija - 2 Iš viso 15 pacientų; stebėjimo laikotarpis - 6 mėnesiai; 75-100 mcg rtPA 1 diena - 1 pacientas; 2 diena - 1 pacientas; 4-6 dienos - 7 pacientai; 8 diena - 2 pacientai; 14 diena - 2 pacientai; 21 diena - 2 pacientai 2 atvejais neišeminis okliuzija virto išeminiu; 4 atvejais paūmėjo pradinė tinklainės išemija; 1 atveju išsivystė rainelės neovaskuliarizacija; 1 atveju - tinklainės neovaskuliarizacija; Visi pacientai turėjo pradinį regėjimo aštrumą< 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения >20/30; 36% - nepasikeitė; 28 proc.< 20/200; между 1-7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elmanas M. J., Robertas Z. ir kt. (2001) Neišeminis centrinės venos okliuzija - 5; išeminis centrinės venos okliuzija - 4 Iš viso 9 pacientai; stebėjimo laikotarpis - 6 mėnesiai; 100 mcg rTPA Ne mažiau kaip 1 mėnuo nuo ligos pradžios Pagerėjo visų pacientų, kuriems yra neišeminis okliuzija, regėjimas ir šiek tiek pagerėjo regėjimas 2 pacientams, kuriems yra išeminis okliuzija; 1 atveju išsivystė rainelės neovaskuliarizacija (pacientui, sergančiam cukriniu diabetu)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Neišeminė centrinės venos okliuzija - 1 Iš viso 1 pacientas; stebėjimo laikotarpis - 14 dienų; 50 mcg rtPA 21 diena nuo ligos pradžios Po 14 dienų regėjimo aštrumas pagerėjo; visiška geltonosios dėmės edemos rezorbcija; kraujotakos venose atstatymas
Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. ir kt. (2003) Neišeminė ir išeminė centrinės venos okliuzija Iš viso 12 pacientų; stebėjimo laikotarpis 6 mėnesiai 1-3 dienos nuo ligos pradžios Pradinis regėjimo aštrumas 9 pacientams 20/200; likusiems - mažiau nei 20/50; stebėjimo pabaigoje 8 (67 %) pacientų regėjimas buvo lygus arba geresnis nei 20/50; 4 (33 %) pacientų regėjimas nepakito arba pablogėjo (išeminis okliuzija)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. ir kt. (2009) Centrinės nervų sistemos okliuzija - 37; CVS okliuzija ir diabetinė retinopatija - 5 Iš viso 42 pacientai; stebėjimo laikotarpis nenurodytas Gydymo pradžia nenurodyta Geriausias regėjimo aštrumas nustatytas pacientams, nesergantiems diabetine retinopatija; 62 % pacientų su CVS okliuzija išsivystė užpakalinis stiklakūnio atsiskyrimas; esant diabetinei retinopatijai, teigiamos dinamikos nepastebėta
Varganova T. S., Astakhov Yu. S., Tultseva S. N. (2009) Neišeminė centrinės kraujagyslių sistemos okliuzija - 24; išeminis centrinės venos okliuzija - 28; kontrolinė grupė - 52 Iš viso 52 pacientai; stebėjimo laikotarpis 6 mėnesiai; 50 mcg rtPA 1-3 dienas - 17 pacientų; 4-7 dienos - 20 pacientų; 8-14 dienų - 15 pacientų Regėjimo padidėjimas nuo 0,2 iki 0,4 10 dieną ir iki 0,6 praėjus 6 mėnesiams po injekcijos dėl neišeminio okliuzijos; nuo 0,04 iki 0,1 10 dieną ir iki 0,3 po 6 mėnesių esant išeminiam okliuzijai; nėra komplikacijų; optinio disko neovaskuliarizacija 2 pacientams, tinklainė 1 pacientui su išeminiu okliuzija
neskatina stiklakūnio užpakalinės hialoidinės membranos (PHM) atsiskyrimo į stiklakūnį suleidžiant įvairių farmakologiniai vaistai. Įrodyta, kad akyse su išeminiu centrinės venos okliuzija ir visišku stiklakūnio atsiskyrimu tinklainės ir optinio disko neovaskuliarizacija praktiškai nesivysto, o nuolatinė geltonosios dėmės edema stebima daug rečiau. Šiuo atžvilgiu gydymas, kuriuo siekiama pašalinti arba paskatinti gimdos kaklelio ertmės atsiskyrimą, sumažins išvardytas komplikacijas iki minimumo.
Eksperimentiniais tyrimais įrodyta, kad net mažų rtPA dozių (25 mcg) patekimas į stiklakūnį sukelia visišką gimdos kaklelio membranos atsiskyrimą eksperimentinių gyvūnų akyse 100% atvejų. Matyt, šis poveikis yra susijęs su staigiu plazmino koncentracijos padidėjimu stiklakūnyje. Kitų medžiagų (hialurono rūgšties, transglutaminazės, vitronektino) koncentracija po rTPA skyrimo nekinta. Audinių plazminogeno aktyvatorius skystina stiklakūnį ir, matyt, padidindamas plazmino kiekį, veikia medžiagas, kurios veikia kaip bioklijai tarp osmosinės membranos ir priekinės ribojančios plokštelės. Šios medžiagos apima fibronektiną, lamininą ir IV tipo kolageną.
Klinikiniais tyrimais įrodytas stiklakūnio PGM atsiskyrimas pacientams, sergantiems centrine kraujagyslių tromboze po rtPA injekcijos į stiklakūnį. Pasak Murakami T., Takagi H., Ohashi H. ir kt. (2007), 16 iš 21 akių po rtPA vartojimo buvo pastebėtas smegenų žievės atsiskyrimas, greitas regėjimo aštrumo padidėjimas ir geltonosios dėmės edemos sumažėjimas. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. ir kt. (2009), naudojant tokio tipo vitreolizę, laukiamas poveikis buvo gautas 64% atvejų. Tačiau autoriai atkreipia dėmesį į tai, kad esant tinklainės venų trombozės ir diabetinės retinopatijos deriniui, po rTPA patekimo į stiklakūnį nė vienu atveju gimdos kaklelio membrana neatsisluoksniavo.
Atrodo, kad rtPA vaistų naudojimas gydant tinklainės venų okliuzijas yra labai perspektyvi kryptis. Nustatyti indikacijas, kontraindikacijas, optimalus laikas Pradėjus gydymą ir rTPA vartojimo būdą, reikalingas daugiacentris atsitiktinių imčių tyrimas.
BIBLIOGRAFIJA
1. Varganova T. S. Centrinės tinklainės venos okliuzijos patogenetinio gydymo optimizavimas: Anotacija. diss. ... Ph.D.,
Sankt Peterburgas, 2009. - 21 psl.
2. Petrachkovas D.V. Naujas kompleksinis centrinės tinklainės venos ir jos šakų trombozės gydymo metodas // Sibiro medicinos biuletenis. - 2008. - Nr.1. - P. 99-101.
3. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S. Etiologiniai tinklainės venų trombozės vystymosi veiksniai jauniems pacientams // Regioninė kraujotaka ir mikrocirkuliacija. - 2004. - Nr.4 (12). - 39-42 p.
4. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S., Umnikova T. S. Šiuolaikiniai tinklainės venų trombozės gydymo metodai // Santraukų rinkinys. VIII Rusijos oftalmologų kongresas. Maskva, 2005 m. birželio 1-4 d. Pranešimų santraukos. - M., 2005. - P. 372-373.
5. Tultseva S. N. Fibrinolizės endotelio reguliatoriai pacientams, sergantiems tinklainės venų tromboze // Oftalmologijos leidinys. - 2009. - T. II, Nr. 1. - P. 4-11.
6. Tultseva S.N., Varganova T.S., Rakhmanov V.V. Trombolitinė terapija gydant tinklainės venų trombozę // Oftalmologijos leidinys. - 2009. - T. II, Nr. 2. - P. 6-14.
7. Tultseva S. N. Intraokulinių kraujavimų ir fibrino eksudatų gydymas rekombinantiniu audinių plazminogeno aktyvatoriumi: Autoriaus santrauka. diss. ... Ph.D. - Sankt Peterburgas, 1995. - 14 p.
8. Berker N., Batman C. Chirurginis centrinės tinklainės venos okliuzijos gydymas // Acta Ophthalmol. - 2008. - T. 86. - P. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. ir kt. Intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus toksiškumas tinklainei: atvejo ataskaita ir literatūros apžvalga // Oftalmologija. - 2003. - T. 110, N 4. - P. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Audinio tipo plazminogeno aktyvatorius: istorinė perspektyva ir asmeninė istorija // J. Thromb. Haemost. - 2004. - T. 2. - P. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., Aguilar H. E. ir kt. Audinių plazminogeno aktyvatoriaus terapijos komplikacijos po diabeto vitrektomijos // Am. J. Ophthalmolis. - 1990. - T. 110. - P. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. ir kt. Tinklainės venų okliuzijos epidemiologija ir jos ryšys su glaukoma ir padidėjusiu akispūdžiu // Ophthalmologica - 1988. - Vol. 197. - P. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Užpakalinis stiklakūnio atsiskyrimas ir farmakologinė vitreolizė: naujasis fermentinės vitrektomijos amžius // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2007. - T. 82, N 8. - P. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Intravitreal injekcija audinių plazminogeno aktyvatoriaus centrinės tinklainės venos okliuzijai // Trans. Esu. Oftalmolis. Soc. - 2001. - T. 99. - P. 219-221; diskusija 222-223.
15. Elman M. J. Centrinės tinklainės venų okliuzijos trombolizinė terapija: bandomojo tyrimo rezultatai // Trans. Esu. Oftalmolis. Soc. - 1996. - T. 94. - P. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. ir kt. Audinių plazminogeno aktyvatorius akies kraujagysliniuose audiniuose: kiekybinis jo aktyvumo tyrimas šunų, veršelių ir beždžionių ragenoje, lęšyje ir vandeniniame bei stiklakūnyje // Exp. Eye Res. - 1987. - T. 44. - P. 55-63.
17. Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. ir kt. Intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatorius gydant centrinę tinklainės venų okliuziją // Tinklainė. - 2003. - T. 23, N 6. - P. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. ir kt. Neseniai prasidėjusios centrinės tinklainės venos okliuzijos gydymas stiklakūnio audinio plazma.
minogeno aktyvatorius: bandomasis tyrimas // Br. J. Ophthalmolis. - 2000. - T. 84, N 6. - P. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. ir kt. Užpakalinio stiklakūnio atsiskyrimo sukėlimas triušiams, suleidžiant į stiklakūnį audinių plazminogeno aktyvatorių po kriopeksijos // Exp. Eye Res. - 2000. - T. 70, N 1. - P. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Stiklakūnio vaidmuo centrinės tinklainės venos okliuzijoje // Tinklainė. - 1995. - T. 15, N 1. - P. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. ir kt. Komercinio intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus tirpalo toksiškumas tinklainei kačių akyse // Arch Ophthalmol. - 2000. - T. 118, N 5. - P. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z., Zhang X. L. ir kt. Eksperimentinis tPA infuzijos tinklainės venoje tyrimas tinklainės venų okliuzijai gydyti // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. - 2003. - T. 39, N 11. - P. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. ir kt. Intravitrealinis audinių plazminogeno aktyvatoriaus klirensas triušiuose // Arch Ophthalmol. - 1988. - T. 106, N 7. - P. 969-972.
24. Johnsonas M. W., Olsenas K. R., Hernandezas E. ir kt. Rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus tinklainės toksiškumas triušiuose // Arch. Oftalmolis. - 1990. - T. 108. - P. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Fibrinolizinės sistemos // Klinikinė trombozė / Kwaan H. C., Samama M. M. eds. - Boca Raton: CRC Press, 1989. - P. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Intravitreal audinių plazminogeno aktyvatorius ūminiam centrinės tinklainės venos okliuzijai // Ophthalmic Surg Lasers. - 1999. - T. 30, N 6. - P. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Centrinės tinklainės venos okliuzijos gydymas vitrektomija su vitreopapiliarinių ir epipapilinių sąaugų lize, subretinalinio peripapilinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus injekcija ir fotokoaguliacija // Am. J. Ophthalmolis. - 2002. - T. 134, N 4. - P. 609-611.
28. Limas J. I., Fiscella R., Tessler H. ir kt. Vietinio audinių plazminogeno aktyvatoriaus įsiskverbimas į akis // Arch. Oftalmolis. - 1991. - T. 109. - P. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. ir kt. Intraokulinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus koncentracijos po subkonjunktyvinio pristatymo // Oftalmologija. - 1993. - T. 100. - P. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. ir kt. Rekombinantinis audinių plazminogeno aktyvatorius, švirkščiamas į stiklakūnio ertmę, gali prasiskverbti pro kiaulių kraujagyslių okliuzijos modelio tinklainės venas // Br. J. Ophthalmolis. - 2006. - T. 90, N 7. - P. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. ir kt. Intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatorius, skirtas geltonosios dėmės edemai, susijusiai su tinklainės venos šakos okliuzija, gydyti // Am. J. Ophthalmolis. - 2006. - T. 142, N 2. - P. 318-320.
32. Murakami T., Takagi H., Ohashi H. ir kt. Intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus sukelto užpakalinio stiklakūnio atsiskyrimo vaidmuo geltonosios dėmės edemoje su centrinės tinklainės venos okliuzija // Tinklainė. - 2007. - T. 27, N 8. - P. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. ir kt. Fotoreceptorių būklė po to, kai išnyko geltonosios dėmės edema šakos tinklainės venų okliuzijoje, gydoma audinių plazminogeno aktyvatoriumi // Am. J. Ophthalmolis. - 2007. - 143. - P. 171-173.
34. Opremcak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. ir kt. Radialinė optinė neurotomija centrinės tinklainės venos okliuzijai: retrospektyvus bandomasis 11 atvejų iš eilės tyrimas // Tinklainė. - 2001. - T. 21, N 5. - P. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Chirurginė tinklainės venų okliuzijų dekompresija // Arch Ophthalmol. - 1988. - T. 106, N 10. - P. 1469-1471.
36. Park J. K., Tripathi R. C., Tripathi B. J. ir kt. Audinių plazminogeno aktyvatorius trabekuliniame endotelyje // Invest. Oftalmolis. Vis. Sci. - 1987. - T. 28. - P. 1341-1345.
37. Rijken D. C., Otter M., Kuiper J. ir kt. Receptorių sukelta audinių tipo plazminogeno aktyvatoriaus (t-PA) endocitozė, kurią sukelia kepenų ląstelės // Tromb. Res. - 1990. - T. 10, Suppl. - P. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. ir kt. Tinklainės venų okliuzijos paplitimas: sujungti JAV, Europos, Azijos ir Australijos gyventojų tyrimų duomenys // Oftalmologija. - 2010. - T. 117, N 2. - P. 313-319.
39. Rowley S. A., Vijayasekaran S., Yu P. K. ir kt. Intravitrealinės tenekteplazės toksiškumas tinklainei triušiams // Br. J. Ophthalmolis. - 2004. - T. 88, N 4. - P. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. ir kt. Indocianine green kaip naudingas tinklainės venų kaniuliavimo ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus injekcijos vadovas triušiams // Tohoku J. Exp. Med. - 2008. - T. 214. N 4. - P. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. ir kt. Intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatorius, skirtas centrinės tinklainės venų okliuzijai, susijusiai su diabetine retinopatija, gydyti // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - T. 113. N 4. - P. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Tinklainės venų kaniuliacija su ilgalaike audinių plazminogeno aktyvatoriaus (t-PA) infuzija, skirta šunų eksperimentinei tinklainės venų okliuzijai gydyti // Am. J. Ophthalmolis. - 2004. - T. 138, N 5. - P. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toksinis dviejų fibrinolizinių vaistų poveikis akims: eksperimentinis elektroretinografinis tyrimas su triušiais albinosais // Arch. Oftalmolis. - 1983. - T. 61. - P. 322-331.
44. Tripathi R. C., Park J. K., Tripathi B. J. ir kt. Audinių plazminogeno aktyvatorius žmogaus vandeniniame skystyje ir galima jo terapinė reikšmė // Am. J. Ophthalmolis. - 1988. - T. 106. - P. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Audinių plazminogeno aktyvatoriaus injekcija į atšaką tinklainės veną akyse su centrine tinklainės venos okliuzija // Oftalmologija. - 2001. - T. 108, N 12. - P. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Centrinės tinklainės venos okliuzijos gydymas suleidžiant audinių plazminogeno aktyvatorių į tinklainės veną // Am. J. Ophthalmolis. - 1998. - T. 126, N 1. - P. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Plazminogeno aktyvatorių veikimo mechanizmas // Thromb. Haemost. - 1999. - T. 82. - P. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Intravitreal audinių plazminogeno aktyvatorius, skirtas centrinės tinklainės venos okliuzijos gydymui // Oftalmologinė chirurgija. Lazerinis vaizdavimas. - 2003. - T. 34, N 4. - P. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. ir kt. Padidėjęs intravitrealinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus toksiškumas tinklainei centrinės tinklainės venos okliuzijos modelyje // Graefes Arch. Clin. Exp. Oftalmolis. - 2008. - T. 246. - P. 509-514.
REKOMBINANTINIO AUDINIO PLAZMINOGENO AKTYVORIAUS NAUDOJIMAS GYDYTI TINKLINĖS VENŲ UŽSAKARIMUS
G santrauka. Šioje apžvalgoje atlikta lyginamoji literatūros duomenų ir savo tyrimų rezultatų analizė, susijusi su rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus vaidmeniu gydant centrinę tinklainės venų okliuziją. Pateikiama rTPA preparatų specifikacija, aprašytas jų veikimo mechanizmas, indikacijos, galimos vartojimo oftalmologinėje praktikoje komplikacijos.
G Raktažodžiai: centrinės tinklainės venos okliuzija; trombolizė; audinių plazminogeno aktyvatorius.
Tultseva Svetlana Nikolaevna – mokslų daktarė, pavadinto Sankt Peterburgo valstybinio medicinos universiteto Oftalmologijos katedros docentė. acd. I. P. Pavlova,
197089, Sankt Peterburgas, šv. L. Tolstojus, 6-8. 16 pastatas. El. [apsaugotas el. paštas]
Tultseva Svetlana Nikolaevna - medicinos mokslų kandidatė, docentė, Sankt Peterburgo I. P. Pavlovo valstybinio medicinos universiteto Oftalmologijos katedra, 197089, Sankt Peterburgas, Levas Tolstojaus g., 6-8, 16 pastatas. El. [apsaugotas el. paštas]
Audinių plazminogeno aktyvatorius yra baltymas, priklausantis išskiriamų proteazių grupei. Paverčia plazminogeną į aktyvią formą – plazminą.
Alteplazė (aktilizė)– rekombinantinis žmogaus audinių plazminogeno aktyvatorius
Liofilizuoti milteliai tirpalui: 50 mg buteliuke su tirpikliu (100 ml).
Dėl antigeniškumo stokos jis gali būti skiriamas pakartotinai, taip pat ir po ankstesnio gydymo streptokinaze, ir pasižymi dideliu trombozės fibrino tropizmu.
Standartinis vartojimo režimas: 15 mg vaisto boliusas, po to 50 mg lašelinė infuzija per 30 minučių ir 35 mg per kitą valandą.
Reteplase- trečios kartos trombolizinis. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra žymiai ilgesnis, palyginti su jo pirmtakais, todėl jį galima suleisti į veną dviem dozėmis (10 TV su 30 minučių intervalu).
Tenekteplazė (metalizacija)- trečios kartos trombolizinis.
Jis pasižymi dideliu selektyvumu, padidintu atsparumu plazminogeno antiaktyvatoriui-1 ir ilgu pusinės eliminacijos periodu. Dėl šių savybių tenekteplazę galima suleisti kaip vieną boliusą. Tenekteplazės dozė priklauso nuo svorio ir yra apie 30-50 mg (0,53 mg/kg).
Atsižvelgiant į boliuso vartojimo galimybę, vaistą patartina vartoti ikihospitalinėje stadijoje (auksinis priešhospitalinės trombolizės standartas).
Trombolizės indikacijos:
1. EKG nustato ST intervalo padidėjimą daugiau nei 1 mm dviejuose ar daugiau gretimų laidų (V 1-3 ST padidėjimas yra daugiau nei 2 mm) arba ūminę kairiojo pluošto šakos blokadą (tikriausiai kai tarpinė vainikinės arterijos okliuzija progresuoja iki totalinio) arba idioventrikulinis ritmas.
2. Pirmos 6 miokardo infarkto valandos.
3. Pirmąsias 12 valandų miokardo infarkto su nuolatiniu skausmu, ST segmento pakilimu ir Q bangos nebuvimu, jei miokardo infarktas nebaigtas ir yra „mozaikinis“ klinikinis vaizdas.Sprendimas atlikti trombolizę po 12 val. Remiantis klinikiniu vaizdu, anamneze ir EKG.
Kontraindikacijos trombolizei:
Absoliutus:
· Buvęs hemoraginis insultas.
· Struktūriniai smegenų kraujagyslių pažeidimai (arterioveninė malformacija)
· Piktybiniai smegenų augliai (pirminiai arba metastazuojantys).
· Išeminis insultas per pastaruosius 3 mėnesius.
· Įtarimas dėl disekuojančios aortos aneurizmos.
· Ūmus kraujavimas arba hemoraginė diatezė.
· Trauminis smegenų sužalojimas arba smegenų, nugaros smegenų ar veido srities neurochirurgija per pastaruosius 3 mėnesius.
· Alerginės reakcijos trombolizinio gydymo istorija.
Giminaitis
Sunkios, blogai kontroliuojamos hipertenzijos istorija
· Sunki nekontroliuojama arterinė hipertenzija, kai pacientas patenka į ligoninę (BP didesnis nei 180/110 mmHg).
· Smegenų kraujotakos sutrikimai prieš daugiau nei 3 mėnesius, demencija ar intrakranijinė patologija, neįtraukta į absoliučias kontraindikacijas.
· Netiesioginių antikoaguliantų, kurių INR didelis (3-4), vartojimas.
· Ilgalaikės (daugiau nei 10 min.) gaivinimo priemonės per pastarąsias 3 savaites.
· Chirurgija per pastarąsias 3 savaites.
· Vidinis kraujavimas prieš 2-4 savaites.
· Nėštumas.
· Pepsinė opa skrandžio arba dvylikapirštės žarnosūminėje fazėje.
· Sunkios kepenų ligos.
Vainikinių arterijų reperfuzijos veiksmingumo kriterijai
Angiografija:
0 laipsnis – nėra kraujotakos: kontrastinė medžiaga nepraeina žemiau trombozės vietos;
I laipsnis – minimali kraujotaka: kontrastinė medžiaga iš dalies prasiskverbia žemiau okliuzijos vietos, bet neužpildo vainikinių arterijų lovos;
II laipsnis – dalinė kraujotaka: kontrastinė medžiaga praeina per okliuzijos vietą, užpildo vainikinę arteriją, bet lėčiau nei įprastose kraujagyslėse;
III laipsnis – visiškas atsigavimas praeinamumas: kontrastinė medžiaga užpildo ir išvalo vainikinę arteriją tokiu pat greičiu, kaip ir virš okliuzijos vietos.
Neinvazinis:
Greita ST segmento dinamika: pirmaujančio ST segmento sumažėjimas, didžiausias pakilimas 50% ar daugiau po 1,5 valandos nuo trombolizės pradžios.
Reperfuzijos ritmo sutrikimai. Informatyviausiu laikomi pagreitėjęs idioventrikulinis ritmas ir vėlyvos skilvelių ekstrasistolės per 2-3 valandas nuo trombolizės pradžios.
Greita nekrozės biocheminių žymenų dinamika. Biocheminiais reperfuzijos kriterijais laikomas daugkartinis nekrozės žymenų kiekio padidėjimas kraujyje per 90–120 minučių nuo trombolizės pradžios („išplovimo“ reiškinys), kai didžiausias bendrojo CPK kiekis pasiekiamas iki 12 valandų. CPK-MB - iki 6 valandų, mioglobinas - iki 3 valandų nuo trombolizės pradžios.
Greitas skausmo intensyvumo sumažėjimas arba visiškas skausmo palengvėjimas iki 60 minučių nuo trombolizės pradžios.
KAI KURIE MEDIKACIJOS ASPEKTAI
PACIENTŲ GYDYMAS ŪMINIU LAIKOTARPIU
MIOKARDINIS INFARKTAS
Išemijos metu skiriami vaistai mažina miokardo deguonies suvartojimą (mažina širdies susitraukimų dažnį, kraujospūdį ir kairiojo skilvelio susitraukimą) ir (arba) sukelia vazodilataciją.
β blokatorių terapija
Pagrindiniai β blokatorių veikimo mechanizmai yra šie:
Antihipertenzinis poveikis. Susijęs su renino sekrecijos ir angiotenzino II susidarymo slopinimu, presinaptinių β-adrenerginių receptorių blokavimu, kurie padidina norepinefrino išsiskyrimą iš simpatinių nervų galūnių ir centrinio vazomotorinio aktyvumo sumažėjimą. Renino, taip pat angiotenzino II ir aldosterono gamybos sumažėjimas taip pat atsiranda blokuojant β1-adrenerginius receptorius jukstaglomeruliniame inkstų aparate.
Anti-išeminis poveikis. Beta adrenoblokatoriai mažina miokardo deguonies poreikį mažindami širdies susitraukimų dažnį, miokardo susitraukimą ir sistolinį kraujo spaudimas. Be to, dėl sumažėjusio širdies susitraukimų dažnio pailgėjusios diastolės gali padidėti miokardo perfuzija.
Antiaritminis poveikis. Dėl tiesioginio elektrofiziologinio poveikio širdžiai (širdies susitraukimų dažnio sumažėjimas, negimdinių širdies stimuliatorių spontaninių impulsų sumažėjimas, laidumo sulėtėjimas ir atrioventrikulinio mazgo atsparumo padidėjimas) sumažėja simpatinė įtaka ir miokardo išemija, pagerėja širdies ritmas. baroreflekso funkcija ir katecholaminų sukeltos hipokalemijos prevencija.
Tobulinimas koronarinė kraujotaka Vyksta dėl diastolės pailgėjimo. Miokardo metabolizmo pagerėjimas – dėl katecholaminų sukelto laisvųjų riebalų rūgščių išsiskyrimo iš riebalinio audinio slopinimo; β-adrenerginių receptorių jautrumo atkūrimas; sumažinti oksidacinį stresą miokarde.
Beta adrenoblokatoriai skiriasi savo tirpumu vandenyje ir lipiduose. Riebaluose tirpūs produktai(propranololis, metoprololis, oksprenololis, bisoprololis) lengvai absorbuojami virškinimo trakto, greitai metabolizuojami kepenyse, turi didelį pasiskirstymo tūrį ir gerai prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą. Priešingai, vandenyje tirpūs β blokatoriai (acebutololis, atenololis, betaksololis, karteololis, esmololis, nadololis, sotalolis) yra prasčiau absorbuojami, metabolizuojami lėčiau ir jų pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis. Todėl vandenyje tirpius vaistus galima gerti kartą per dieną.
Jei kepenų funkcija sutrikusi, riebaluose tirpių β adrenoblokatorių pusinės eliminacijos laikas pailgėja, o jei inkstų funkcija – vandenyje tirpių. Tai yra šios grupės vaistų pasirinkimas pacientams, sergantiems kepenų ir inkstų nepakankamumu.
Su nestabilia hemodinamika(didelė blogai kontroliuojamo kraujospūdžio rizika, pvz., ūminiu ar ūmiu miokardo infarkto laikotarpiu) racionalu naudoti trumpo veikimo beta adrenoblokatorius, nes tai leidžia kontroliuoti klinikinės apraiškos ligų.
Skirtukas. Anaprilini 20 mg 1 tabletė 3-4 kartus per dieną.
Sol. Anaprilini 0,25% tirpalas 1 ml (2,5 mg), praskiesto 1:10 0,9% NaCl tirpalasį veną lėtai frakcijomis, pradedant nuo 1 mg, vėliau, priklausomai nuo poveikio ir toleravimo, dozę didinant iki 5-10 mg.
Su stabilia hemodinamikaūminiu miokardo infarkto laikotarpiu rekomenduojama skirti ilgai veikiančių beta adrenoblokatorių pagal šią schemą:
Sol. 0,1% metoprololio 5 ml (5 mg), praskiesto santykiu 1:10 0,9% NaCl tirpalu, į veną lėtai, dalimis per 2 minutes; pakartokite 5 mg po 5 minučių; kiti 5 mg – dar po 5 minučių; Praėjus 15 minučių po paskutinės dozės, 25-50 mg per burną kas 12 valandų.
Ūminiu ir poūmiu miokardo infarkto periodais vartojami šie ilgai veikiantys β adrenoblokatoriai.
Skirtukas. Atenololi 25 mg (50 mg) 1 tabletė 1 kartą per dieną.
Skirtukas. Bisoprololis 2,5 mg (5 mg, 10 mg) 1 tabletė 1 kartą per dieną.
Skirtukas. Nebivololi 5 mg 1 tabletė 1 kartą per dieną.
Tais atvejais, kai yra kontraindikacijų vartoti beta adrenoblokatorius, nurodomas nedihidropiridininių kalcio antagonistų skyrimas. Vienintelis kalcio antagonistas, kuris laikomas saugiu pacientams, sergantiems miokardo infarktu, yra nisoldipinas.
Skirtukas. Nisoldipini 5 mg (10 mg) 1 tabletė 2 kartus per dieną.
(Alteplase, Activase, Actilyse)
Veikimo mechanizmas: audinių plazminogeno aktyvatorius (TPA) yra fiziologinis tiesioginis plazminogeno aktyvatorius. Jis pasižymi fibrino specifiškumu, nes sukelia plazminogeno pavertimą plazminu daugiausia esant fibrinui - trombų srityje. Plazminogeno aktyvacija sisteminėje kraujotakoje vyksta daug lėčiau, o antiplazminai jį greitai neutralizuoja. Tačiau skiriant dideles tPA dozes, būtinas visiškam trombui ištirpinti, dažnai lydi plazminemija, kuri gali sukelti komplikacijų, įskaitant intrakranijinius kraujavimus. IN klinikinė praktika naudojamas rekombinantinis tPA.
Veiksmas pasireiškia iškart po injekcijos į veną, didžiausias poveikis pasireiškia po 90-120 minučių.
Vaisto paruošimas: buteliuko turinį ištirpinkite tiekiamame injekciniame vandenyje (gaunama koncentracija 1 mg/ml), jei reikia, gautą tirpalą galima atskiesti 0,9% NaCL iki minimalios koncentracijos 0,2 mg/ml. .
Heparinas skiriamas kartu su tPA, nejungiant jų tame pačiame tirpale. Aspirinas skiriamas per burną prieš trombolizės pradžią arba iškart po tPA vartojimo pabaigos.
Privalumai: didelis efektyvumas (daugiau nei SC), didelis specifiškumas, geras toleravimas, mažas antigeniškumas, daugkartinis panaudojimas.
Trūkumai: didelė kaina, padidėjusi intrakranijinio kraujavimo rizika, lyginant su SC, naudojimo nepatogumai ikihospitalinėje stadijoje (ilgalaikės IV infuzijos poreikis).
Anizoilintas streptkinazės aktyvatoriaus kompleksas su plazminogenu
(APSAC) (APSAC, Anistreplase, Eminase)
Veikimo mechanizmas: APSAK – streptokinazės acilintas žmogaus plazminogeno kompleksas. Šiame komplekse plazminogenas aktyvuojamas po deacilinimo, kuris gana greitai įvyksta tik esant fibrinui, t.y. trombų srityje. Taigi užtikrinamas dalinis APSAC veikimo specifiškumas. Kraujyje cirkuliuojanti vaisto dalis deacilinama lėčiau nei trombų srityje, sukeldama labai vidutinio sunkumo sisteminę fibrinolizę.
Suleidus į veną, APSAC poveikis pasireiškia iš karto, trombų lizė stebima praėjus 45 min. nuo infuzijos pradžios, veikimo trukmė apie 6 val. (pusinės eliminacijos laikas – 90-105 min.), todėl vaistą galima vartoti kaip IV boliusas vieną kartą.
Vartojimas sergant miokardo infarktu: 30 vienetų į veną per 3-5 minutes. Vaisto paruošimas: lėtai įpilkite 5 ml injekcinio vandens į buteliuką, kuriame yra 30 vienetų vaistų, vengiant putojimo. Paruoštas tirpalas turi būti bespalvis arba šviesiai geltonos spalvos, suvartoti ne vėliau kaip per 30 minučių po paruošimo.
Privalumai: dalinis selektyvumas, retai pasitaiko hipotenzija, nereikia kartu vartoti heparino, patogus naudoti ikihospitalinėje stadijoje (boliuso skyrimas).
Trūkumai: alergiškumas, negalėjimas pakartotinai naudoti daugiau nei 5 dienas po pirminio naudojimo.
Programos
Bibliografija
1. Vavilova T.V., Kadinskaja M.I., Orlovskis P.I., Poležajevas D.A. Chirurginių pacientų gydymo antikoaguliantais laboratorinis stebėjimas. Gairės/ Red. prof. V.L. Emmanuelis ir prof. V.V. Gricenka. - Sankt Peterburgas: Sankt Peterburgo valstybinio medicinos universiteto leidykla, 2002. - 56 p.
2. Metelitsa V.I. Širdies ir kraujagyslių klinikinės farmakologijos vadovas vaistai/ 2-asis leidimas, pataisytas. ir papildomas - M.: BINOM leidykla - Sankt Peterburgas: Nevskio tarmė, 2002. - 926 p.
Temos "Eozinofilai. Monocitai. Trombocitai. Hemostazė. Kraujo krešėjimo sistema. Antikoaguliacinė sistema" turinys.:1. Eozinofilai. Eozinofilų funkcijos. Eozinofilinių leukocitų funkcijos. Eozinofilija.
2. Monocitai. Makrofagai. Monocitų – makrofagų funkcijos. Normalus monocitų – makrofagų skaičius.
3. Granulocitopoezės ir monocitopoezės reguliavimas. Granulocitų kolonijas stimuliuojantys veiksniai. Keylons.
4. Trombocitai. Trombocitų struktūra. Trombocitų funkcijos. Glikoproteinų funkcijos. Solo zona - hialoplazmos gelis.
5. Trombocitopoezė. Trombocitopoezės reguliavimas. Trombopoetinas (trombocitopoetinas). Megakariocitai. Trombocitopenija.
6. Hemostazė. Kraujo krešėjimo mechanizmai. Trombocitų hemostazė. Trombocitų reakcija. Pirminė hemostazė.
7. Kraujo krešėjimo sistema. Išorinis kraujo krešėjimo aktyvinimo kelias. Kraujo krešėjimo faktoriai.
8. Vidinis kraujo krešėjimo aktyvinimo kelias. Trombinas.
9. Antikoaguliantų kraujo sistema. Antikoaguliantiniai kraujo mechanizmai. Antitrombinas. Heparinas. Baltymai. Prostaciklinas. Trombomodulinas.
10. Audinių plazminogeno aktyvatorius. Ektofermentai. Endotelio vaidmuo antikoaguliantų sistemoje. Audinių faktorius. Plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius. von Willebrand faktorius. Antikoaguliantai.
Audinių plazminogeno aktyvatorius. Ektofermentai. Endotelio vaidmuo antikoaguliantų sistemoje. Audinių faktorius. Plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius. von Willebrand faktorius. Antikoaguliantai.
Audinių plazminogeno aktyvatorius yra baltymas, kurį dauginasi ir nuolat išskiria kraujagyslių endotelis. Suteikia tiesioginį vietinį trombolizinį aktyvumą prieš susidariusį trombą. Kraujyje palaikomas pastovus šio faktoriaus lygis, užtikrinantis sisteminį trombolizinį kraujo aktyvumą.
Ektofermentai– Tai endotelio gaminama ADPazė, ATPazė ir adenoziną konvertuojantis fermentas. Endotelio ADPazė greitai suskaido proagreguojantį ADP, kurį išskiria aktyvuoti trombocitai.
Kraujagyslių endotelio ląstelės sintezuoti ir protromboziniai veiksniai: audinių faktorius, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriai, von Willebrand faktorius.
Ryžiai. 7.11. Kraujagyslių endotelio vaidmuo kraujo krešėjimui. Po užrašu „Antikoaguliantai“ yra endotelio veiksniai, turintys antikoaguliacinį poveikį dėl trombocitų agregacijos slopinimo, fibrino krešulių susidarymo ir fibrinolizės aktyvinimo. Pavadinimu „Prokoaguliantai“ nurodomi endotelio veiksniai, susiję su trombocitų trombų, fibrino krešulių susidarymu ir fibrinolizės slopinimu.Audinių faktorius yra sudėtingas ląstelės membranos baltymas, sveriantis 46 kDa. Kai ląstelė yra pažeista, dalis jos molekulės glaudžiai jungiasi su krešėjimo faktoriumi Vila, palaikydama jos, kaip išorinio krešėjimo kelio greitintuvo, funkciją.
Plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius-I yra 52 kDa baltymas, randamas cirkuliuojančiame kraujyje. Glaudžiai prisijungdamas prie plazminogeno aktyvatoriaus, jis jį inaktyvuoja, todėl dalyvauja fibrinolizės reguliavime organizme.
von Willebrand faktorius yra daugiamatė molekulė, sverianti 1-20 milijonų Da, susintetinta endotelio ir saugoma endotelio sekrecijos granulėse. Atsipalaidavęs nuo jų, jis veikia kaip lipni molekulė trombocitams ir palaiko jų agregaciją. Padidėjusį von Willebrand faktoriaus išsiskyrimą iš endotelio sukelia trombinas.
Kraujo krešėjimas inde Lygus endotelio paviršius taip pat neleidžia patekti į vidinį aktyvios protrombinazės susidarymo kelią. Ant endotelio paviršiaus adsorbuotas monomolekulinis baltymo sluoksnis atbaido krešėjimo faktorius ir trombocitus, taip pat apsaugo nuo kraujo krešėjimo.
Antikoaguliantai naudojamas klinikinėje praktikoje. Pavyzdžiui, siekiant sumažinti padidėjusį kraujo krešėjimą pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, palaikyti skystą kraują, kai naudojamas širdies ir plaučių šuntavimo aparatas, sukeliantis kraujo ląstelių traumą, dėl kurios suaktyvėja. vidinis kelias kraujo krešėjimas.
