Oldukça iyimser bir alt başlığı olan materyal: "Tüm tür ve aşamalara yönelik genetiği değiştirilmiş ilaç" malign tümörler hastalar bunu üç ila dört yıl içinde alabilirler.
Bununla birlikte, onkolojik hastalıkların tedavisi hakkında en azından biraz bilgi sahibi olan herhangi bir kişi, en iyi ihtimalle kaşlarını şaşkınlıkla kaldıracak, en kötü ihtimalle ise böyle bir prognoz karşısında öfkelenecektir. Size en son "bilimsel sansasyon"daki sorunun ne olduğunu anlatıyoruz.
Ne oldu?
İzvestia'da açıklanan ilacın geliştirilmesi, Rusya Federal Tıbbi ve Biyoloji Ajansı'nın (FMBA) Yüksek Saflıkta İlaçlar Devlet Araştırma Enstitüsü'nde yürütülüyor. Müdür Yardımcısı bilimsel çalışma Enstitü, Rusya Bilimler Akademisi Sorumlu Üyesi ve Doktor Tıp Bilimleri Profesör Andrei Simbirtsev, "Rusya'da kansere karşı bir tedavi yarattılar ve bunu uzayda test ettiler" başlıklı makalesinde, bir İzvestia muhabirine, UUİ'de sıfır yerçekiminde kristalleşen ve şu anda mevcut olan "ısı şoku proteini"nden bahsetti. klinik öncesi testlerden geçmektedir.
Şu anda araştırma, Eğitim ve Bilim Bakanlığı'ndan alınan hibe ile yürütülüyor ve bilim adamları, özel yatırımcıların ve %50 devlet ortak finansman programının yardımıyla klinik araştırmalar için 100 milyon ruble bulmayı planlıyor. Onu cezbetmek için geliştiriciler “tüm kapıları çalacaklar çünkü ilaç benzersiz. Tamamen yeni bir kanser tedavisini keşfetmenin eşiğindeyiz. Tedavisi mümkün olmayan tümörleri olan insanlara yardımcı olacak.”
"İlacı zaten üretiyoruz" üretim tesisleri Araştırma Enstitüsü'nden ilham alan gazetecilere konuşan Andrei Simbirtsev, şu anda fareler üzerinde testlerin yapıldığını ve testlerin yalnızca üç ila dört yıl içinde hastalara ulaşacağını da sözlerine ekledi.
Amaç ne?
Bütün bunlar kulağa çok ilham verici geliyor, ancak ısı şoku proteinleri aslında uzun zamandır biliniyor, ancak bazı nedenlerden dolayı insanlar hala onları her türlü kanser için her derde deva haline getirmiyor. Bu, sıcaklık arttığında (ve bazen azaldığında) strese tepki olarak aktive olan oldukça geniş bir protein ailesidir. Hücrenin diğer proteinlerin yapısının bozulmasının sonuçlarıyla savaşmasına yardımcı olurlar. Böyle bir değişimin en ünlü örneği, yumurta beyazının ana bileşeni olan albüminin, kızartma veya kaynatma sırasında berraktan beyaza dönüştüğünde pıhtılaşmasıdır. Dolayısıyla, ısı şoku proteinleri bu değişikliklerin sonuçlarını ortadan kaldırır: Bozulmuş yapıları “onarırlar” veya sonunda kullanırlar. Birçok ısı şoku proteini aynı zamanda diğer proteinlerin doğru şekilde katlanmasına yardımcı olan şaperonlardır.
Referans:
Şaperonlar, ana işlevi proteinlerin üçüncül veya dördüncül yapısını eski haline getirmek olan bir protein sınıfıdır; ayrıca protein komplekslerinin oluşumunda ve ayrışmasında da rol oynarlar.
Isı şok proteinleri tüm hücrelerde bulunur. Bununla birlikte, farklı hücrelerde (özellikle özellikleri büyük ölçüde farklılık gösteren tümör hücrelerinde) farklı şekiller Kanserin hem birbirlerinden hem de vücuttaki normal hücrelerden kaynaklandığı durumlarda, bu proteinler farklı davranır. Örneğin bazı kanser türlerinde HSP-70 proteininin ekspresyonu artabilir (malign melanomda) veya azalabilir (böbrek kanserinde).
Ne tür bir proteinden bahsettiğimizi ve bunun gerçekten kanser tedavisinde kullanılıp kullanılmadığını ve her türlü kansere yardımcı olup olamayacağını anlamak için Biyoloji Bilimleri Doktoru Alexander Sapozhnikov ile konuştuk. Bu bilim adamı, M.M.'nin adını taşıyan Biyoorganik Kimya Enstitüsü'ndeki hücresel etkileşimler laboratuvarının başkanıdır. Shemyakin ve Yu.A. Uzun yıllardır bu yönde gelişme için en umut verici ısı şoku proteinlerinden biri üzerinde çalışan Ovchinnikov RAS. Bu yazıya şu yorumu yaptı:
“Bunun saçmalık olduğunu söylemeyeceğim ama bu kesinlikle yanlış bir bilgi. Molekül ağırlığı 70 kilodalton olan (HSP-70, İngilizce HSP70 olarak adlandırılan) ısı şoku proteinlerini kullanma fikrinin yazarı arkadaşım ve meslektaşım Boris Margulis'tir. St. Petersburg'daki Sitoloji Enstitüsü'nde çalışıyor.
O ve eşi Irina Guzhova tüm yaşamları boyunca bu protein üzerinde çalışıyorlar (ben de uzun yıllardır bunun üzerinde çalışıyorum, ancak kanser tedavisiyle ilgili araştırmalarla değil). Resmi olarak laboratuvarın başkanı, proteinlerin nörodejeneratif hastalıklarla nasıl ilişkili olduğunu inceleyen Irina'dır ve Boris ise bölümün başkanıdır. Kendisi dünyada tümörle ilişkili herhangi bir antijenle yüklü olmayan "çıplak" bir proteinin kullanımını öneren ilk kişidir.
Bu proteinin bu şekilde kullanılmasıyla ilgili fikirlerine inanmadım (aslında etkili olacağı henüz kanıtlanmadı). Eğer "ocakta dans edersek", Hindistan'da doğmuş, ancak Amerika'da eğitim almış, yaşıyor ve çalışan bir Hindu, Pramod Srivastava var. Uzun zaman önce HSP-70'i kullanarak sadece tümöre karşı "aşı" yapmakla kalmadı, aynı zamanda bir klinik açıp kanser hastalarını bununla tedavi etti. Srivastava bu proteini doğrudan tümörden izole ediyor: hastalardan biyopsi alıyor, onu doku parçalarından izole ediyor (bu proteinin çok yüksek bir kısmını elde etmenin özel yolları var).
Bununla birlikte, kanser hastalarının dokularından elde edilen protein, tümörle ilişkili peptitlerle (bağışıklık sistemi tarafından tanınan, tümörün ayırt edici özellikleri) güçlü bir temas halindedir. Dolayısıyla bu kompleks hastalara uygulandığında çok sayıda hastada bağışıklık tepkisi gelişiyor ve hasta açısından olumlu bir etki elde ediliyor.
Aslında istatistiklere göre bu etki kemoterapinin etkisini geçmiyor. Ancak yine de kemoterapi vücudu "zehirler", ancak bu tür "aşılama" vücudu "zehirlemez". Bu çok uzun bir tarihtir; bu yaklaşım klinikte uzun süredir kullanılmaktadır.
Alexander Sapozhnikov. Biyolojik Bilimler Doktoru, Profesör
Boris Margulis'e gelince, kendisi (özellikle benim laboratuvarıma dayanarak) tümör hücrelerine herhangi bir tümör yükü olmadan saf protein eklenirse, bu eksojen proteinin tümör hücrelerinin açığa çıkmasına neden olduğunu gösterdi (ve çalışmasının sonuçlarını yayınladı) normalde bu hücrelerin içinde, sitoplazmada bulunan aynı tümörle ilişkili peptitler. Daha sonra bağışıklık sistemi onları tanıyacak ve vücut bu hücreleri kendi başına reddederek tümörle savaşacaktır.
Bu kültürde gösterilmiştir laboratuvar ortamında yani vücutta değil, bir test tüpünde. Ayrıca Boris Margulis, St. Petersburg'daki klinisyenlerle bağlantısı olduğundan yalnızca çocukluk çağı lösemisi iddiasında bulundu. Simbirtsev'in röportajında söylediği şey, bu çıplak, saf protein kullanma yönteminin genişletilmesidir.
Bu saf proteinin etki mekanizması, tümörü endojen proteinleriyle birlikte bu peptitleri yüzeye çekmeye (Margulis'in kendisinin dediği gibi "sıkıştırmaya") zorlamaktır. Bu protein tüm hücrelerde mevcuttur ve dünyada bu proteine sahip olmayan tek bir hücre yoktur. Bu çok eski, çok muhafazakar bir protein, herkeste var (şu anda virüslerden bahsetmiyorum).
Margulis'in kendisi klinik öncesi araştırma yapmazdı; Yüksek Saflıkta İlaçlar Enstitüsü ile birlikte (beş yıl önce) bir hibe aldı. Görünüşe göre, bu enstitü bu Simbirtsev'in çalıştığı yer, adını birçok kez duydum, ancak burası uzun yıllar çalıştığım Kashirka İmmünoloji Enstitüsü'nü de içeren Federal Tıbbi-Biyolojik Ajans olduğundan, büyük olasılıkla burası Enstitü, klinik öncesi araştırmalar için hibe aldığı son derece saf ilaçlar. İÇİNDE Sovyet yılları Sağlık Bakanlığı Üçüncü Müdürlüğüydü. Bu enstitüyle birlikte Milli Eğitim Bakanlığı'ndan iki yıl önce sona eren üç yıl boyunca 30 milyon dolarlık klinik öncesi hibe alındı.
Yüksek Saflıkta Müstahzarlar Enstitüsü tüm evrak işlerini yaptı, hibelerini bildirdiler, bir sonraki aşama olan ilacın tanıtımı için de orada paraya ihtiyaç var. Bu ilk aşama klinik denemeler. Burada Boris Margulis, anladığım kadarıyla geliştirmeden çoktan uzaklaştı ve işi Yüksek Saflıkta Hazırlıklar Enstitüsü'ne bıraktı.
Bu proteini yaptılar, biyoteknolojiyi yaptılar, buzdolabında bile var, Boris bana test için verdi. Büyük miktarlarda üretip liyofilize formda (kuru) steril ampullerde saklıyorlar. Aslında bu ilacın belki bazı katkı maddeleri ile birlikte klinik araştırmalarda kullanılması gerekiyor. Ancak bu para gerektirir.
Yanlışlıkla Simbirtsev'in röportajını gördüğüm haberi okudum, Margulis'e gönderdim ve okuyup okumadığını sordum. Boris bana (iyi tanıdığı) Andrey'in aptalca bir şey yaptığını, yazarlardan bahsetmediğini bile söyledi. Tekrar ediyorum, bu fikrin (saf proteinin onkolojide antitümör ilacı olarak kullanılması) yazarı Boris Margulis'tir. Ancak son zamanlarda kendisinden duyduğum kadarıyla bu konudan uzaklaşmış.
Bu protein üzerinde çalışıyorum ama laboratuvarım gibi bir bağışıklık düzenleyici olarak. Fare modellerinde antitümör özellikleriyle biraz çalıştık. Orada gerçekten işe yaradı iyi sonuçlar. "Çıplak" proteini kastediyorum, sadece immün sistemi uyarıcı özelliklere sahiptir. Bu arada, büyük soru, immün sistemi uyarıcı özelliklerinin nedeninin ne olduğudur: proteinin kendisi veya bazı küçük safsızlıklar, örneğin lipopolisakkaritler. Bu protein bakteri kültüründe elde edilir ( E.coli), bu rekombinant proteinlerin üretilmesi için en yaygın tekniktir. Lipopolisakkaritler (LPS) - bileşen hücre çeperi bakteri ve kültürü bu kirlilikten tamamen arındırmak çok zordur. Elbette temizlerler, ancak bazı küçük konsantrasyonlar kalır. Bu LPS safsızlıkları aynı zamanda bağışıklık sistemini uyarıcı özelliklere de sahiptir çünkü bağışıklık sistemi bakterilere karşı kendi savunmasını geliştirecek şekilde gelişmiştir. Bakterilerin “kokusu” vücutta belirdiği anda bağışıklık sistemi harekete geçer. Bu nedenle birçok yazar artık bu proteinin aynı zamanda antitümör tepkisini de modüle eden immün sistemi uyarıcı özelliklerinin HSP'den değil, onun karışımından kaynaklandığına inanmaktadır. Ancak bu soru bilimseldir, tartışılabilir ve pratikle hiçbir ilgisi yoktur.
Şimdi tekrar ediyorum, Boris Margulis bu konudan, onkolojiden uzaklaşıyor ve bu proteinin üretimini düzenleyebilecek küçük moleküller üzerinde çalışıyor. İnhibitörlerin (örneğin spesifik kinazlar, hücrelerin içinde çalışmalarını durduran bazı enzimler) nasıl yapılacağını bilen kimyagerlerle temasa geçti. İnhibitörler bazı enzimlere şöyle diyebilir: “Hayır, senin çalışma hakkın yok.”
Bu çok basit bir şekilde yapılır: Tüm enzimlerin bir substrat bağlama merkezi vardır ve bu substrat bağlama merkezine yerleştirilmiş küçük bir molekülü alırsanız, artık bu substratı işleyemeyecektir. Boris şu anda bu HSP-70'in hücre içi sentezini engelleyen moleküller üzerinde çalışıyor. Ve gerçekten de bu tür moleküller yalnızca temel biyoloji için değil aynı zamanda uygulama ve klinik tıp için de oldukça önemlidir."
Alexander Sapozhnikov buna katılmıyor teorik temel ilacın etki mekanizması. Ona göre HSP70, üzerinde çalışılması gereken farklı bir şekilde çalışabilir, ancak gerçek şu ki, hücre kültürlerinde ve "insan" tümör hücrelerinin aşılandığı iki fare soyundaki bazı tümörlerde, protein aslında şunu gösteriyor: aktivite.
Çalışmanın yazarlarına göre, hücre kültürlerinde HSP70 ile çalıştıkları sıcaklık 43°C'dir ve canlı organizmalar için çok yüksektir, ancak başka mekanizmaların da işin içinde olduğu görülmektedir ve bunların da anlaşılması gerekmektedir. Bu aynı zamanda dışsal eylemler için de geçerlidir. hücresel protein vücutta ısı şoku. “Her birimizin yeterince yüksek seviye HSP70 - mililitre başına 900 nanograma kadar. Bunu hayvana enjekte ettik ve proteine daha sonra ne olduğunu görmeye çalıştık. 40 dakika içinde kanda HSP70'in izlerini gördük ve sonra ortadan kayboldu. Proteinin parçalandığı yönünde bir görüş var ama biz öyle düşünmüyoruz.”
Doğrulanmayı bekleyen etkileyici sonuçlar
Irina Guzhova ayrıca ilacın daha ileri testlerinden de bahsetti: "Bu mekanizmayı deri altında büyüyen fare melanomu B16 üzerinde test ettik ve bunu cilt yüzeyine uygulanan bir jel formunda kullandık. Sonuç etkileyiciydi: Farelerin hayatta kalma oranı, jel ile tedavi edilen kontrol grubuna göre çok daha yüksekti. aktif madde ya da hiç tedavi edilmiyor. Fark yaklaşık on gündü. Fareler için ve bu türden tümörler çok iyi bir gecikmedir. Benzer sonuçlar sıçan C6 gliomasında da gösterildi (bu, doğrudan beyinde büyüyen bir tümördür).
Beynine tek bir enjeksiyonla tedavi edilen hayvanlara fazladan on gün daha yaşama hakkı verilirken, üç gün boyunca bir pompa aracılığıyla sürekli olarak protein verilen hayvanlara, tümör daha yavaş büyüdükçe bu süre ek bir on gün daha uzatıldı. Tümörü olan bir faredeki T hücresi popülasyonunu tüketirseniz ve zaten "öğrenilmiş" NK hücrelerini veya CD8-pozitif lenfositleri çıkarırsanız, onların da tümörü tanımayacaklarını gösterdik. HSP70'in bu süreçteki ana fonksiyonunun aktivasyon olduğu sonucuna varılabilir. spesifik bağışıklık».
Bu veriler, bilim adamlarını Polenov Kliniğinde (St. Petersburg'daki Nöroşirürji Araştırma Enstitüsü) sınırlı bir çalışma yapmaya sevk etti. “Şu anda ekibimizde Boris Aleksandroviç'in lisansüstü çalışmaları ile eş zamanlı olarak görev yapan beyin cerrahı Maxim Shevtsov da vardı. (Margulis, - web sitesi notu) ihtisasını bu araştırma enstitüsünde tamamladı. Danışmanı Profesör Khachaturian'ı bu ilacı test etmeye ikna etti. O zamanın mevzuatına göre bilim kurulunun kararı ve hastaların bilgilendirilmiş onamları yeterliydi ve bize 25 hasta tahsis edildi. Hepsinde çeşitli beyin tümörleri vardı ve hepsi sigorta kapsamında haklarını aldılar, ama artı sonra ameliyatla alma Maxim, HSP70 solüsyonunu ameliyathaneye enjekte etti.
Sorun, beyin tümörlerinin tamamen ortadan kaldırılmasının zor olmasıdır. Her zaman çıkarılması tehlikeli olan küçük parçalar vardır, çünkü bunlarla birlikte kişilik de çıkarılabilir ve bu parçalar nüksetmeye neden olur. Ancak sonuçların kesinlikle şaşırtıcı olduğu ortaya çıktı: Ameliyattan sonra hastalardaki spesifik bağışıklık hücrelerinin sayısı arttı, pro-tümör ("tümör tarafına geçmiş") T-lenfositlerin sayısı azaldı ve interlökinlerin miktarı azaldı. 10 (bağışıklık sisteminin bir bilgi molekülü) azaldı.
Çalışma sadece pilot çalışmaydı, randomize değildi, kontrol grubu yoktu ve 2011 yılında yapıldı. Aynı yıl bu tür testleri yasaklayan bir yasa çıkarıldı ve bu testlerin başlar başlamaz durdurulması gerekti. Ameliyat olan 12 hastamız kaldı. Araştırmanın klinik kısmına aşina olan herkes, hastaların her biri klinikten ayrıldıktan sonra akıbetini takip etmenin ne kadar zor olduğunu bilir. Bu nedenle temasa geçilebilen yalnızca sekiz kişiyi biliyoruz ve hepsi hala hayatta. Geçen yıl sonbaharın başında oldukça sağlıklıydılar ve çalışmaya devam edenler sonbaharda okula gittiler, ancak tespit edilen bir glioma ile ortalama yaşam beklentisi 14 ay oldu.”
Konuşmacılara göre artık klinik öncesi denemeler sona eriyor ve ilacın hastalar üzerinde çok aşamalı testlere tabi tutulması gerekiyor, bu da birkaç yıl sürecek (bu nedenle İzvestia makalesinde ilacın piyasaya girmesinden önce inanılmaz derecede kısa bir süreye yer veriliyor). pazar - 3-4 yıl).
Alexander Sapozhnikov da klinik deneylerin önemini vurguladı: “Farelere aşılanan bir tümör ve bir insan tümörü cennet ve dünyadır. İlaç bu tümör üzerinde işe yarayabilir ancak normal bir fare tümörü veya bir insan tümörü üzerinde etkisiz olabilir. Meslektaşlarınıza güvence verin, tüm hastalıklara aynı anda çare olamaz.”
Araştırmacıların kendileri de öyle düşünüyor. Irina Guzhova, "Bu aşamalarda her şey işe yarıyor (ve çok iyi), ancak elbette Lazarus'u yükselten ilaç bu değil" diyor Irina Guzhova, "ancak oldukça etkili ve klinik denemelerden geçmeye değer. Ve bunun gerçekleşeceğini umuyoruz."
Basitçe boşluk
Okuyucunun makul bir sorusu olabilir: Uzay nereden geldi? Irina Guzhova şöyle açıklıyor: “Gerçek şu ki testler, çalışanlarının patent tescili ve makale yazma konusunda iyi deneyime sahip olduğu Yüksek Saflıkta Hazırlıklar Enstitüsü temelinde gerçekleştirildi, bu yüzden bu konuyu onlara verdik. Aynı zamanda bu proteini üretmeye başladılar ve biz de hayvanlar üzerinde deneyler yaptık. Ancak bu süreçte Roscosmos'un bir temsilcisi onlara yaklaştı ve uzayda, yörüngede kristalleştirilebilecek bir tür kristalleşmemiş proteinin olup olmadığını sordu. Ve onlara HSP70 verildi, yörüngede kristal yetiştirmeye çalıştılar ama hiçbir şey işe yaramadı.”
Sorunun proteinin yapısında olduğu ortaya çıktı. Proteinin yapısındaki çok hareketli bir kısım kristalleşmeye müdahale etti, bu yüzden onu parçalar halinde kristalleştirmeye, hareketli kısmı özel bir molekülle bağlayarak onu "tutabilmesi" için denemeye başladılar. Hala çabalıyorlar. Irina Guzhova, "Uzayda büyüyen ve herkesi kanserden iyileştiren hücreler hakkındaki hikayenin ortaya çıktığı yer burası" diyor.
Ayrıca uzayda ve farelerde yapılan testlerde proteinin çok yüksek derecede saflaştırmaya (yaklaşık %99) tabi tutulduğunu da söyledi. Bağışıklık sistemini harekete geçiren şeyin şaperon değil, bu proteinin üretildiği bakteri hücre duvarının bir bileşeni olan lipopolisakkarit (LPS) olduğu yönündeki şüphelere gelince, böyle bir olasılık çok düşüktür. LPS, HSP'ye çok güçlü bir şekilde "yapışmasına" rağmen proteini en küçük yabancı maddelerden arındırmak oldukça zordur. Bilim adamları, ilacın etkisinin nedeninin kendisi değil, refakatçi olduğunu göstermek için ek kontroller kurdular. Örneğin, LPS'yi etkilemeyen ancak protein yapısını tahrip eden ilaç kaynatılabilir. Daha sonra HSP özellikleri kaybolur ve ilaç çalışmayı durdurur; bu, esas olarak bakteriyel LPS'nin içinde etkili olması durumunda gerçekleşemezdi.
Ek olarak, araştırmacılar bakteriyel hücre duvarı bileşenlerinin eklenmesinin etkisini HSP70'in etkisi ile karşılaştırdılar ve bu karşılaştırmalar açıkça ikincisini destekledi.
"Aptalca bir şey söylemedik. Ve ne? “Sıfır duygu!”
Irina, bilim adamlarının testler sırasında henüz herhangi bir olumsuz reaksiyon keşfetmediğini ancak bunların gecikebileceğini bildirdi. “Bir araştırmacının öncelikle her şeyi kendi üzerinde denemesi gerektiğine inanıyorum ve iki kür refakatçi terapisini tamamladım. Hiçbir yan etkisi olmadı, aksine hafif yaralar geçiyor ve arkamda kanatlar büyüyor gibiydi.”
Araştırmacı, "Öte yandan, medyada yer alan her şey gerçek bir rezaletti" diye belirtiyor. - Ancak dedikleri gibi, mutluluk olmaz, ancak talihsizlik yardımcı olur: Yüksek Saflıktaki Müstahzarlar Enstitüsü halihazırda klinik deneylere yardım teklifleri içeren çağrılar alıyor. Konferanslarda ve daha mütevazı medya kuruluşlarında aynı şeyden bahsettik, ancak sözlerimizi kontrol ettik ve aptalca bir şey söylemedik. Ve ne? - Sıfır duygu! Ve sonra ekranlarda bu tür pislikler parladı ve lütfen! Ne kadar ilginç bir toplum, ne kadar ilginç bir ülke.”
Ancak sitedeki kaynaklara göre Simbirtsev her şeyi başlatan röportajı vermek zorunda kaldı. Enstitü'nün sorunlarına ilgiyi artırmak ve klinik araştırmalar için ek finansman sağlamak amacıyla bir röportaj yapmayı teklif etti. Ayrıca ülke genelinde meydana gelen bilimsel kuruluşların birleşmeleri nedeniyle enstitünün tüzel kişilik kaybına uğraması ihtimaline dair söylentiler var. Görünüşe göre bilim adamı, neler olup bittiğini gazeteye ayrıntılı ve popüler bir şekilde anlatmaya hazır değildi. Kaynak, "Bu kez yanlış anlaşılabilecek her şey yanlış anlaşıldı" diye belirtiyor.
Sonuç olarak, Roscosmos ve hibe dağıtan devlet kurumları bulutlara hücum ederken, temel bilimden anında sonuç beklerken, kanser geriye doğru ilerlerken, gazeteciler yapılandırılmış su dökerken, durum giderek daha çok bilinen bir masal haline geliyor. Ve Rus bilimi bir kez daha kendisini işlemediği suçlar için kendini haklı çıkarmaya zorlanan kıskanılacak bir konumda buluyor.
Isı şoku ısı şoku- ısı şoku.
Maruziyet sonrası vücudun stresli durumu yükselmiş sıcaklık, özellikle, T.ş. poliploidiyi teşvik etmek için kullanılır<kaynaklı poliploidi> esas olarak suda üreyen hayvanlar için (balık, kabuklu deniz ürünleri): su sıcaklığı 2-20 dakika süreyle 29-33 o C'ye çıkarılır. ( normal sıcaklık inkübasyon genellikle 15-20 o C) 3-10 dakika sonra gerçekleşir. (triploidinin indüksiyonu) veya 20-40 dakika sonra. (tetraploidinin indüksiyonu) döllenmeden sonra; aynı zamanda yetenekli T.ş. spesifik ısı şoku proteinlerinin aktivitesini analiz eder<ısı şoku proteinleri>, kabarık aktivite<şişirme> meyve sineklerinde (bu durumda T.ş. 41-43 o C'de).
(Kaynak: "İngilizce-Rusça Sözlük genetik terimler." Arefiev V.A., Lisovenko L.A., Moskova: Yayınevi VNIRO, 1995)
Diğer sözlüklerde "ısı şoku"nun ne olduğuna bakın:
Isı şoku- *CEPLAV ŞOKU*Isı şoku, yüksek sıcaklığa maruz kalma nedeniyle vücudun yaşadığı stresli bir durumdur. T.ş. kullanılan: a) balıklarda, yumuşakçalarda poliploidiyi (bkz.) indüklemek, bireylerin döllenmeden sonra tо = 29-33 °C'de kuluçkalanmasını sağlamak (bunun yerine ... ... Genetik. ansiklopedik sözlük
ısı şoku- Özellikle T.sh olmak üzere yüksek sıcaklığa maruz kaldıktan sonra vücudun stresli durumu. esas olarak su üreten hayvanlarda (balık, kabuklu deniz ürünleri) poliploidi oluşturmak için kullanılır: su sıcaklığı 2-20 dakika süreyle 29-33 oC'ye çıkarılır... ... Teknik Çevirmen Kılavuzu
Termal şok- Syn: Termal tükenme. Kalp damarlarının aşırı ısınmaya yetersiz tepki vermesi nedeniyle aşırı ısınma sonucu ortaya çıkar. Yüksek sıcaklıkÖzellikle diüretik kullanan yaşlı kişilerde sıklıkla gelişir. Zayıflık gösterir... Ansiklopedik Psikoloji ve Pedagoji Sözlüğü
AŞIRI ISINMA VE ISI ÇARPMASI- Bal Aşırı ısınma (ısı senkopu, ısı bitkinliği, ısı çökmesi) ve sıcak çarpması (hiperpireksi, güneş çarpması, vücudun aşırı ısınması) vücudun yüksek sıcaklığa verdiği patolojik reaksiyonlardır. çevre, İlgili… … Hastalıkların rehberi
- (İngilizce HSP, Isı şoku proteinleri), artan sıcaklıkla veya hücreyi strese sokan diğer koşullar altında ekspresyonu artan, işlevsel olarak benzer proteinlerin bir sınıfıdır. Termal proteinleri kodlayan genlerin artan ifadesi... ... Vikipedi
Dört özdeş p53 protein molekülünden oluşan bir tetramer. Oligomerizasyondan sorumlu alanlarla birbirine bağlanırlar (metne bakınız). p53 (p53 proteini), hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Mutasyona uğramamış bir durumda... ... Vikipedi
1962'de İtalya'da genç bir genetikçi Ferruccio Ritossa keşfetti bazı kromozom bölgelerinin şişmesi (şişmesi) Termostattaki sıcaklıkta rastgele bir artış olan Drosophila. Bunun gen aktivasyonunun bir tezahürü olduğu ortaya çıktı ve " ısı şoku tepkisi (bağlantı ),
ve uyarılabilir proteinler adlandırıldı ısı şok proteinleri, HSP (ısı şoku proteinleri , HSP).
Bu protein sınıfı daha sonra bulundu bakterilerden insanlara kadar tüm canlı organizmaların tüm hücrelerinde. Böyle bir tepkinin, ısıya ek olarak çeşitli biyolojik (enfeksiyon, iltihaplanma), fiziksel (radyasyon, hipoksi), kimyasal (alkoller, metaller) ve diğerleri altında da kendini gösterdiği bilinmektedir. stres etkileri. Bu yüzden Isı şok proteinleri de denir stres proteinleri.
HSP proteinlerinin artan ekspresyonu, denatüre veya yanlış katlanmış peptidleri stabilize ederek hücreyi korur. Çeşitli zararlı etkiler altında birikerek, Isı şoku proteinleri hücrenin stres altında homeostazisini korumasına yardımcı olur (cm). HSP proteinleri yalnızca harici stresli durumlara yanıt vermekle kalmaz, aynı zamanda birçok hastalıkta da ortaya çıkarlar: nörodejenerasyon, metabolik bozukluklar, iskemik hasar ve kanser, bu proteinlere olan ilginin artmasına ve reaksiyonlarını düzenleyen terapötik araçların araştırılmasına neden olmaktadır ( 2006
,
2007
,
2007a ).
Isı şoku proteinleri hizmet vermektedir Vücudun olumsuz durumunun biyolojik belirteçleri.
Strese hücresel tepkiöncelikle düzeyde düzenlenir transkripsiyonlar(DNA'dan RNA'ya) kullanarak ısı şoku faktörleri (ısı şok faktörü, HSF) (). HSF ailesi 4 tür içerir; bunlardan HSF1, HSF2 ve HSF4 memelilerde ve insanlarda eksprese edilir; HSF1 evrensel bir strese duyarlı aktivatördür, HSF2 ise daha çok farklılaşma süreçleriyle ilişkilidir. Stres yokluğunda bu faktörler çekirdek ve sitoplazmada bulunur. monomerik formdadır ve DNA'ya bağlanamazlar. Strese yanıt olarak HSF form düzelticiler(olası HSF1 homotrimerleri veya HSF1-HSF2 heterotrimerleri) (santimetre .) ve çekirdeğe doğru ilerleyin, nerede iletişim kuruyorlar ısı şok elemanları (HSE) - spesifik DNA dizileri Isı şoku genlerinin destekleyicileri.
Sonraki HSF trimerlerinin fosforilasyonu eşliğinde ısı şoku gen transkripsiyonunun aktivasyonu ve HSP düzeylerinde artışa yol açarak HSF-HSP komplekslerinin oluşumu. Stres sona erdiğinde HSF'nin trimerik formları DNA'dan ayrılarak tekrar inaktif monomerlere dönüşür ve hücre normal protein sentezine döner (bağlantı).
Isı şoku proteinlerinin kendilerinin, genlerinin ekspresyonunu aşağıdaki yollarla düzenleyebilecekleri varsayılmaktadır. "otoregülasyon döngüsü". Bu hipoteze göre, stres nedeniyle yanlış katlanmış proteinlerin konsantrasyonundaki artış, spesifik HSP'lerin bağlanmasına ve HSF'nin aktivasyonuna yol açmaktadır.
Moleküler şaperonlar olarak ısı şok proteinleri
HSP sınıfı üzerinde yapılan daha ileri araştırmalar, bu proteinlerin yalnızca stresle uyarılmadığını, birçoğunun da uyarıldığını gösterdi. yapısal olarak işlev görürmoleküler şaperonlarNormal büyüme sırasında olgunlaşmamış peptidlerin stabilizasyonuna ve hareketine katılmak.Örneğin, Hsp70 ve Hsp90 proteinleri, stresli olmayan hücrelerde yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve toplam hücresel proteinin %1-1,5'ini oluşturur; bu, şunu gösterir: Hücrenin proteinlerinin konformasyonel homeostazisini sürdürmeye sürekli ihtiyacı olması. Bu proteinler sitozolde, mitokondride, endoplazmik retikulumda ve çekirdekte bulunur. HSP'lerin moleküler kütleleri 15-110 kDa arasında değişir. Memelilerde en çok çalışılan proteinler, antiapoptotik etkilerden protein açılmasına ve hücre içi ticarete kadar temel hücre içi işlemlerde önemli rol oynayan 60, 70, 90 ve 110 kDa HSP proteinleridir.
HSP'lerin şaperon olarak işlevleri aşağıdakilere indirgenebilir:
1. Pıhtılaşma olgunlaşmamış polipeptit zincirleri;
2. Rahatlama hareketler farklı hücresel bölmeler yoluyla proteinler;
3. Protein aktivitesinin modülasyonu işlevsel açıdan yetkin bir yapıya stabilizasyon ve/veya olgunlaşma yoluyla;
4. Çoklu proteinlerin oluşumunu/bölünmesini destekleyin kompleksler;
5. Düzeltme yanlış katlanmış proteinler;
6. Proteinlerin topaklaşmadan korunması;
7. Yön parçalanma için tamamen hasar görmüş proteinler;
8. Organizasyon birimler yok edilmiş proteinlerden;
9. Protein agregatlarının çözünürlüğü daha fazla bozulma için.
Yardımcı refakatçiler
Isı şoku proteinlerinin aktivitesi diğer proteinler tarafından düzenlenir. yardımcı refakatçiler HSP'nin temel işlevlerine katkıda bulunan. Ko-şaperonların çoğu çözünebilir sitozolik proteinler olmasına rağmen bazıları hücre içinde lokalizedir. hücre zarları ah veya hücre iskeletinin elemanları. Bunlar uzman yardımcı refakatçiler oksilin, Tom70, UNC-45, Bag-1 homologlarını içerir. Ko-şaperonlar, salgılama, protein taşınması ve protein kompleksi oluşumu/bölünmesi (bağlantı) gibi işlevler de dahil olmak üzere HSP70 ve HSP90'ın ATP'ye bağımlı aktivitelerine dahil olabilir.
Eş refakatçiler Hip, Hop, Hup, CHIP nükleotid değişimini ve substrat bağlanmasını modüle eder HSP70 proteinleri, yeni sentezlenen proteinlerin katlanmasını koordine eder, hasarlı ve denatüre proteinlerin yanlış katlanmasını düzeltir, proteinlerin hücre zarları boyunca taşınmasını yönlendirir, protein agregasyonunu inhibe eder ve proteazomal yol boyunca bozulmayı gerçekleştirir ().
Bazı yardımcı refakatçilerin işlevleri
HSP70 proteinleri ile birlikte ortak paylaşımlar en azından gerçekleştirmek 2 alternatif aktivite: Substrat moleküllerinin hidrofobik bölgelerine bağlanırken doğal olmayan proteinlerin toplanmasını önleyerek onları moleküller arası etkileşimlerden korur (“güvenlik”, “sahip” faaliyeti) ve aynı zamanda yerli olmayan ara maddelerin yerli duruma katlanmasına da katkıda bulunur (“katlama”, “klasör” etkinliği).
HSP ve ATPase döngüsü
Memelilerdeki ısı şoku proteinleri, moleküler ağırlığa bağlı olarak 6 aile ile temsil edilir: Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60, Hsp40 ve Hsp27 dahil küçük Hsps (15 ila 30 kDa). Yüksek molekül ağırlıklı HSP'ler ATP'ye bağımlıyken, küçük HSP'lerin aktivitesi ATP'den bağımsızdır.
Genetik ve biyokimyasal veriler şunu gösteriyor: ATP hidrolizi HSP70 şaperon aktivitesinin önemli bir unsurudur. Bu ailenin proteinleri, ATP bağlanması ve hidroliz döngüleri yoluyla ara peptidlere bağlanır ve ardından gelen ADP/ATP değişimine peptidlerin salınması eşlik eder. HSP70 molekülleri iki korunmuş bölge içerir: N-terminal ATP bağlama(45 kDa) ve C-terminali (15 kDa), hidrofobik peptidleri bağlayan. Arada daha değişken alfa sarmal başlık bölgesi bulunur. ATP'ye bağlı HSP70 ("kapak" açıktır) olgunlaşmamış veya yanlış katlanmış peptitlerle serbestçe etkileşime girerek ATPaz aktivasyonuna yol açan konformasyonel değişikliklere neden olur ve ADP'ye bağlı peptitlere ("kapak") geçişi teşvik eden yardımcı şaperon HSP40 ile ilişkiyi artırır. ”kapalı) formu. ATP hidrolizinin peptit substratlarının bağlanması ve ardından salınması ile etkili bir şekilde birleştirilmesi için, JDP ailesinin ko-şaperonları (J-alan proteinleri) (; ).
İskemi sırasında ısı şok proteinleri
HSP70 sınıfı proteinlerin sitoprotektif özellikleri çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. iskemik bozuklukların modelleri in vitro ve in vivo ( , , , , , ). Başlangıçta bu koruma, HSP'lerin şaperon görevi görmesi (proteinlerin doğru şekilde katlanmasını sağlamak ve toplanmalarını önlemek) ile açıklanmıştı, ancak daha sonra HSP70'in proteinlerle doğrudan reaksiyona girebildiği ortaya çıktı. hücre ölümü yolları - apoptoz ve nekroz.
Şekilden de görülebileceği gibi, serebral iskemi apoptozu indükler Farklı yollar ve HSP70 hepsinin etkisini azaltır. Apoptozun “içsel” yolu, pro-apoptotik mitokondriyal maddelerin salınmasından, mitokondriyal gözeneklerin açılmasından ve kaspazların aktivasyonundan oluşur (bkz.). Başka bir ("harici") yol reseptör aktivasyonuyla ilişkilidir hücre zarı(Fas ve TNFR), TRAF faktörünü kullanarak kaspaz-8 yoluyla apoptozu indükler. Ayrıca kaspazdan bağımsız apoptoz mekanizmaları da bilinmektedir (bkz.).
HSP70 proteinleri, mitokondriden sitokrom c (cyt c) salınımını ve apoptoz indükleyici faktör AIF'nin çekirdeğe translokasyonunu engelleyebilir, iskemik beyin hasarını azaltabilir (bkz.) ve ayrıca pro-apoptotik protein Smac salınımını engelleyebilir. /DIABLO miyositlerin mitokondrisinden.
Astrositlerde HSP72'nin ekspresyonu, kardiyositlerdeki iskemik bozukluklar sırasında reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin azalmasına ve mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasının yanı sıra glutatyon seviyelerine ve artan süperoksit dismutaz aktivitesine yol açar.
HSP72'nin artan ekspresyonu, Bcl-2 seviyelerini artırarak ve proapoptotik faktör Bax'ın translokasyonunu inhibe ederek apoptozu doğrudan azaltabilir.
HSP70 sınıfı proteinlerin, nöronal apoptozda önemli bir rol oynayan ve felç tedavisinin hedeflerinden biri olan JNK kinazın (c-Jun N-terminal kinaz) fosforilasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
Ek olarak, Hsp proteinleri topoizomeraz 1 (apoptoz düzenleyicisi) ile etkileşime girer ve önemli antiapoptotik kinaz Akt/PKB'nin efektörleridir (bkz.). Isı şoku proteinleri tarafından glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktazın anlamlı aktivasyonu, iskemi sırasında HSP'nin sitoprotektif etkisinin mekanizmasında önemli bir unsurdur ().
Isı şoku proteinlerinin antiinflamatuar etkisi
Isı şoku proteinleri, TNF ve IL-1 gibi inflamatuar sitokinlere karşı hücre tepkilerini önleyerek güçlü bir anti-inflamatuar etkiye sahiptir.
Enflamasyonun, indüklenebilir NO sentaz (iNOS) ve NADPH oksidazın aktivasyonu yoluyla ROS ürettiği ve iNOS'un sitokin salınımına yanıt olarak meydana geldiği bilinmektedir. iNOS tarafından sentezlenen nitröz oksit (NO), süperoksit ile reaksiyona girerek oldukça toksik oksitleyici ajan peroksinitriti oluşturur: -O2− + -HAYIR → ONOO−
ve HSP72, NFkappaB aktivasyonunu (bağlantı) azaltarak iNOS ifadesini inhibe eder. Ek olarak, ısı şoku proteinleri nötrofillerdeki NADPH oksidaz aktivitesini azaltır ve fagositlerdeki süperoksit dismutazı aktive eder ve ayrıca astrositlerdeki matriks metaloproteinazların aktivitesini düzenler.
HSP proteinlerinin inflamasyon sırasındaki hücre içi etkilerinin önemli bir kısmı, nükleer faktör NFκB yolunun düzenlenmesiyle ilişkilidir, çünkü bu ailenin transkripsiyon faktörleri, inflamatuar yanıtı tetiklemede kilit katılımcılar. NFkB'yi oluşturan dimerlerin, birçok inflamatuar genin ekspresyonunu indükledikleri çekirdeğe translokasyonu, doğrudan etkileşim veya NFkB sinyal yolları üzerindeki etki yoluyla ısı şoku proteinleri tarafından inhibe edilir.
Ayrıca Hsp72'nin, NFkB'nin salınması ve çekirdeğe geçişi için gerekli olan IKK kinaz kompleksi ile etkileşime girdiği de gösterilmiştir.
Bu nedenle HSP70 sınıfı proteinler vücuttaki inflamatuar süreçleri önlemek için birçok yolu kullanır (inceleme).
Isı şoku proteinlerinin hücre dışı etkisi
HSP proteinlerinin uzun süredir sitoplazmik olduğu ve fonksiyonlarının hücre içi bölmeyle sınırlı olduğu düşünülmüştür. Ancak son zamanlarda bu proteinlerin hücre dışı ortama salınarak diğer hücreler üzerinde etkili olur. Bu ilk olarak, salınan HSP70 proteinlerinin aksona taşındığı kalamar devi aksonun glial hücrelerinde gösterildi. Çeşitli laboratuvarlarda yapılan çalışmalar, astrosit veya Schwann hücresinden türetilen HSP72'nin komşu nöronlar ve aksonlar üzerindeki etkilerini araştırdı. HSP'nin hücre dışı etkileri ayrıca epitel hücreleri, sıçan embriyonik hücreleri, B lenfositleri, dendritik ve tümör hücreleri üzerinde de elde edilmiştir.
Hücre dışı HSP72'nin, TLR2, TLR4 reseptörleri tarafından sağlanan sitokinlerin (TNF, IL-6, IL-1 beta) monositlerden salınmasını ve NFkB'nin aktivasyonunu indükleyebildiği gösterilmiştir.
Hücre dışı HSP'ler hücre zarı lipitleri ile etkileşime girebilir ve zarlara yerleşerek ATP-kapılı katyon kanalları oluşturabilir (bkz.). Ayrıca HSP72 apoptotik hücrelerin yüzeyindeki fosfatidilserin ile etkileşime girerek bu hücrelerin ölümünü hızlandırır.
arasında önemli bir korelasyon vardır. artan seviye serum HSP70 ve karotid arterin intima kalınlığı ile belirlenen ateroskleroz gelişiminde azalma ().
Koroner yetmezliği olan hastaların Serum HSP70 düzeyleri ile bu hastalığın riski arasında ters korelasyon, koroner arter anjiyogramı ile gösterilir (bkz.).
Isı şoku proteinlerinin bağışıklık tepkilerindeki rolü
HSP ve antikanser tedavisi
Isı şok proteinleri Birçok insan kanseri türünde yüksek oranda eksprese edilir ve tümör hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından çoğalması, farklılaşması, metastazı ve tanınmasında rol oynar. Onlar karsinojenezin yararlı biyobelirteçleridir bazı dokularda ve Belirli kanser türlerinin farklılaşma ve agresiflik derecesine işaret eder. Ayrıca dolaşımdaki HSP ve anti-HSP antikorlarının seviyeleri de ölçülebilir. kanser teşhisinde faydalıdır. Artan HSP ifadesi bazen sorusunun cevabını tahmin etmek antikanser tedavisi
. Örneğin, HSP27 ve HSP70'in meme kanserinde kemoterapi direncinde rol oynadığı gösterilmiştir ve yüksek HSP27 seviyeleri, lösemide kemoterapiye zayıf yanıtı öngörmektedir. Aynı zamanda HSP70 ekspresyonu, osteosarkomlarda iyi kemoterapötik etkilerin olduğunu göstermektedir. incelemeye bakın).
HSP'nin katılımıyla antikanser tedavisinin geliştirilmesindeki rolleri vücutta ikili fonksiyon: Bir tarafta - hücre içi sitoprotektif/anti-apoptotik ve diğer tarafta - hücre dışı/immünojenik.
Bu gelişmemizi sağladı Antikanser tedavisinde 2 ana strateji:
1) HSP ekspresyonunun farmakolojik modifikasyonu ve moleküler şaperonlar olarak aktiviteleri;
2) HSP'lerin immünolojik adjuvan olarak görev yapma yeteneklerine dayalı olarak kanser aşılarında kullanımı.
En antikanser farmakolojik hedefi olarak umut verici HSP90 proteini olduğu ortaya çıktı. Stres yokluğunda düzeyi toplam protein içeriğinin %1-2'si kadardır ve miktarı müşteri proteinleri 100'ü aşıyor ve bunların çoğu tümör oluşumuyla ilişkili. Meme tümörlerinde, akciğer kanserinde, lösemide, Hodgkin hastalığında, lenfomalarda ve diğer kanserlerde HSP90'ın artan ekspresyonu bulunmuştur. Bu nedenle HSP90'ın inhibisyonu aynı anda yok edebilir çok sayıda onkogenik sinyal yolları. Birçok laboratuvar HSP90 inhibitörlerinin geliştirilmesiyle uğraşmaktadır (, , 2007a, 2007b, vb.).
Doğal HSP90 İnhibitörleri - geldanamisin (GA) ve 17-alilamino-17-demetoksigeldanamisin (17-AAG)- HSP90 molekülünün ATP bağlanma bölgesi ile doğal nükleotidlerden daha yüksek afiniteyle etkileşime girer ve ATP-ADP protein geçişlerine müdahale ederek HSP90'ın bir şaperon olarak aktivitesini bozar ve müşteri proteinleri proteazom tarafından parçalanır. Bu çok önemlidir HSP90 inhibitörleri, kanser hücrelerindeki istemci proteinleri uzaklaştırırken, tümörlerden izole edilen HSP90'a olan afiniteleri 20-200 kat daha yüksek olduğundan normal dokulardaki aynı proteinleri etkilemez (bkz.).
Doğal ve yapay ısı şoku protein inhibitörleri ve bunların etki mekanizmaları hakkında daha fazla bilgi edinin incelemelerde okunabilir , .
Isı şoku proteinlerinin antijen peptidlerini bağlama yeteneği bunun temelini oluşturdu Kanser tedavisinde immünoterapötik yaklaşım. Kanser hastalarının tümörlerinden izole edilen Hsp70 ve Grp96 peptid kompleksleri, kansere karşı aşılar kanserin tedavisi ve önlenmesi için. Isı şok proteinleri, tümör peptid antijenlerine karşı şaperon aktivitesi sergilemenin yanı sıra, reseptör endositozu nedeniyle HSP-peptid komplekslerinin hücrelere girişini kolaylaştırır. Bu, HSP bazlı aşıların hayvan modellerinde çalışmadan tedaviye hızlı bir şekilde aktarılmasını mümkün kıldı. kanser hastalıkları klinikte. HSP aşılarının geliştirilmiş formları, HSP70-peptit komplekslerinin tümör hücreleriyle kaynaşmış dendritik hücrelerden izole edilmesiyle elde edilir.
Pramod K. Srivastava ( Pramod K. Srivastava, tıp profesörü ve Connecticut Üniversitesi Tıp Fakültesi Kanser ve Enfeksiyon Hastalıkları İmmünoterapi Merkezi'nin yöneticisi) Isı şoku proteinlerinin rolünü inceleyen ilk araştırmacılardan biri bağışıklık sistemi. Onun katılımıyla, bireysel hasta tümörlerinden izole edilen HSP'lere dayalı kanser karşıtı aşıları başarıyla geliştiren Antigenics şirketi kuruldu.
Çeşitli ısı şoku proteinlerine dayanan bu ilaçlar şu anda klinik denemelerde bulunmaktadır.
Yaşlanma sırasında ısı şoku proteinleri
Organizmalar yaşlandıkça, dış strese yeterli düzeyde yanıt verme ve homeostaziyi sürdürme yeteneklerini kaybederler. Yaşlı hücreler bozukluklara ve hastalıklara karşı daha duyarlıdır, dolayısıyla bu faktörlere duyarlılık yaşla birlikte artar.
Stabil bir proteinin ömrü boyunca çeşitli translasyon sonrası değişiklikler meydana gelir. Protein stabilitesi bozulurçok sayıda zararlı etki nedeniyle - yan zincirlerin oksidasyonu, glikasyon, asparaginil ve glutaminil kalıntılarının deaminasyonu, izopeptit bağlarının oluşumuna yol açar. Proteotoksik hasara duyarlılık artar transkripsiyon ve translasyondaki hatalar ve protein katlanmasında kusurlar olarak kendini gösterir. Yaşlanma, protein modifikasyonlarındaki artışla karakterizedir. pıhtılaşma homeostazisi ( santimetre. ) . Şaperonların fonksiyonları bozulur, protein yıkımına olan ihtiyaç artar, ancak Ana proteolitik aparat olan proteozomun aktivitesi de yaşla birlikte azalır. Glikasyon tehlikesine yol açar. Agregasyona ayrıca proteazom inhibisyonu ve durması da eşlik eder Hücre döngüsü. Yaşla Lizozomal protein yıkımı da bozulur(muhtemelen lipofuscin tarafından baskılanma nedeniyle). Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ve zayıflama savunma mekanizmaları sebep olur
Alexander Sapozhnikov, ilacın etki mekanizmasına ilişkin bu teorik gerekçeye katılmıyor. Ona göre HSP70, üzerinde çalışılması gereken farklı bir şekilde çalışabilir, ancak gerçek şu ki, hücre kültürlerinde ve "insan" tümör hücrelerinin aşılandığı iki fare soyundaki bazı tümörlerde, protein aslında şunu gösteriyor: aktivite.
Çalışmanın yazarlarına göre, hücre kültürlerinde HSP70 ile çalıştıkları sıcaklık 43°C'dir ve canlı organizmalar için çok yüksektir, ancak başka mekanizmaların da işin içinde olduğu görülmektedir ve bunların da anlaşılması gerekmektedir. Bu aynı zamanda vücuttaki eksojen hücresel olmayan ısı şok proteininin etkisi için de geçerlidir. "Hepimizin kan dolaşımında mililitrede 900 nanograma kadar oldukça yüksek düzeyde HSP70 var. Bunu hayvana enjekte ettik ve proteine daha sonra ne olduğunu görmeye çalıştık. 40 dakika içinde kanda HSP70'in izlerini gördük ve sonra ortadan kayboldu. Proteinin parçalandığı yönünde bir görüş var ama biz öyle düşünmüyoruz.”
Doğrulanmayı bekleyen etkileyici sonuçlar
Irina Guzhova ayrıca ilacın daha ileri testlerinden de bahsetti: "Bu mekanizmayı deri altında büyüyen fare melanomu B16 üzerinde test ettik ve bunu cilt yüzeyine uygulanan bir jel formunda kullandık. Sonuç etkileyiciydi: Farelerin hayatta kalma oranı, aktif madde içermeyen bir jel ile tedavi edilen veya hiç tedavi edilmeyen kontrol grubuna göre çok daha yüksekti. Fark yaklaşık on gündü. Fareler ve bu tür tümörler için bu çok iyi bir gecikmedir. Benzer sonuçlar sıçan C6 gliomasında da gösterildi (bu, doğrudan beyinde büyüyen bir tümördür).
Beynine tek bir enjeksiyonla tedavi edilen hayvanlara fazladan on gün daha yaşama hakkı verilirken, üç gün boyunca bir pompa aracılığıyla sürekli olarak protein verilen hayvanlara, tümör daha yavaş büyüdükçe bu süre ek bir on gün daha uzatıldı. Tümörü olan bir faredeki T hücresi popülasyonunu tüketirseniz ve zaten "öğrenilmiş" NK hücrelerini veya CD8-pozitif lenfositleri çıkarırsanız, onların da tümörü tanımayacaklarını gösterdik. HSP70'in bu süreçteki ana fonksiyonunun spesifik bağışıklığın aktivasyonu olduğu sonucuna varabiliriz."
Bu veriler, bilim adamlarını Polenov Kliniğinde (St. Petersburg'daki Nöroşirürji Araştırma Enstitüsü) sınırlı bir çalışma yapmaya sevk etti. “Şu anda ekibimizde Boris Aleksandroviç'in lisansüstü çalışmaları ile eş zamanlı olarak görev yapan beyin cerrahı Maxim Shevtsov da vardı. (Margulis, - web sitesi notu) ihtisasını bu araştırma enstitüsünde tamamladı. Danışmanı Profesör Khachaturian'ı bu ilacı test etmeye ikna etti. O zamanın mevzuatına göre bilim kurulunun kararı ve hastaların bilgilendirilmiş onamları yeterliydi ve bize 25 hasta tahsis edildi. Hepsinde çeşitli beyin tümörleri vardı ve hepsi sigorta kapsamında haklarını aldılar, ancak ayrıca tümörün ameliyatla alınmasının ardından Maxim ameliyathaneye bir HSP70 solüsyonu enjekte etti.
Sorun, beyin tümörlerinin tamamen ortadan kaldırılmasının zor olmasıdır. Her zaman çıkarılması tehlikeli olan küçük parçalar vardır, çünkü bunlarla birlikte kişilik de çıkarılabilir ve bu parçalar nüksetmeye neden olur. Ancak sonuçların kesinlikle şaşırtıcı olduğu ortaya çıktı: Ameliyattan sonra hastalardaki spesifik bağışıklık hücrelerinin sayısı arttı, pro-tümör ("tümör tarafına geçmiş") T-lenfositlerin sayısı azaldı ve interlökinlerin miktarı azaldı. 10 (bağışıklık sisteminin bir bilgi molekülü) azaldı.
Çalışma sadece pilot çalışmaydı, randomize değildi, kontrol grubu yoktu ve 2011 yılında yapıldı. Aynı yıl bu tür testleri yasaklayan bir yasa çıkarıldı ve bu testlerin başlar başlamaz durdurulması gerekti. Ameliyat olan 12 hastamız kaldı. Araştırmanın klinik kısmına aşina olan herkes, hastaların her biri klinikten ayrıldıktan sonra akıbetini takip etmenin ne kadar zor olduğunu bilir. Bu nedenle temasa geçilebilen yalnızca sekiz kişiyi biliyoruz ve hepsi hala hayatta. Geçen yıl sonbaharın başında oldukça sağlıklıydılar ve çalışmaya devam edenler sonbaharda okula gittiler, ancak tespit edilen bir glioma ile ortalama yaşam beklentisi 14 ay oldu.”
Konuşmacılara göre artık klinik öncesi denemeler sona eriyor ve ilacın hastalar üzerinde çok aşamalı testlere tabi tutulması gerekiyor, bu da birkaç yıl sürecek (bu nedenle İzvestia makalesinde ilacın piyasaya girmesinden önce inanılmaz derecede kısa bir süreye yer veriliyor). pazar - 3-4 yıl).
Alexander Sapozhnikov da klinik deneylerin önemini vurguladı: “Farelere aşılanan bir tümör ve bir insan tümörü cennet ve dünyadır. İlaç bu tümör üzerinde işe yarayabilir ancak normal bir fare tümörü veya bir insan tümörü üzerinde etkisiz olabilir. Meslektaşlarınıza güvence verin, tüm hastalıklara aynı anda çare olamaz.”
Araştırmacıların kendileri de öyle düşünüyor. Irina Guzhova, "Bu aşamalarda her şey işe yarıyor (ve çok iyi), ancak elbette Lazarus'u yükselten ilaç bu değil" diyor Irina Guzhova, "ancak oldukça etkili ve klinik denemelerden geçmeye değer. Ve bunun gerçekleşeceğini umuyoruz."
Basitçe boşluk
Okuyucunun makul bir sorusu olabilir: Uzay nereden geldi? Irina Guzhova şöyle açıklıyor: “Gerçek şu ki testler, çalışanlarının patent tescili ve makale yazma konusunda iyi deneyime sahip olduğu Yüksek Saflıkta Hazırlıklar Enstitüsü temelinde gerçekleştirildi, bu yüzden bu konuyu onlara verdik. Aynı zamanda bu proteini üretmeye başladılar ve biz de hayvanlar üzerinde deneyler yaptık. Ancak bu süreçte Roscosmos'un bir temsilcisi onlara yaklaştı ve uzayda, yörüngede kristalleştirilebilecek bir tür kristalleşmemiş proteinin olup olmadığını sordu. Ve onlara HSP70 verildi, yörüngede kristal yetiştirmeye çalıştılar ama hiçbir şey işe yaramadı.”
Sorunun proteinin yapısında olduğu ortaya çıktı. Proteinin yapısındaki çok hareketli bir kısım kristalleşmeye müdahale etti, bu yüzden onu parçalar halinde kristalleştirmeye, hareketli kısmı özel bir molekülle bağlayarak onu "tutabilmesi" için denemeye başladılar. Hala çabalıyorlar. Irina Guzhova, "Uzayda büyüyen ve herkesi kanserden iyileştiren hücreler hakkındaki hikayenin ortaya çıktığı yer burası" diyor.
Ayrıca uzayda ve farelerde yapılan testlerde proteinin çok yüksek derecede saflaştırmaya (yaklaşık %99) tabi tutulduğunu da söyledi. Bağışıklık sistemini harekete geçiren şeyin şaperon değil, bu proteinin üretildiği bakteri hücre duvarının bir bileşeni olan lipopolisakkarit (LPS) olduğu yönündeki şüphelere gelince, böyle bir olasılık çok düşüktür. LPS, HSP'ye çok güçlü bir şekilde "yapışmasına" rağmen proteini en küçük yabancı maddelerden arındırmak oldukça zordur. Bilim adamları, ilacın etkisinin nedeninin kendisi değil, refakatçi olduğunu göstermek için ek kontroller kurdular. Örneğin, LPS'yi etkilemeyen ancak protein yapısını tahrip eden ilaç kaynatılabilir. Daha sonra HSP özellikleri kaybolur ve ilaç çalışmayı durdurur; bu, esas olarak bakteriyel LPS'nin içinde etkili olması durumunda gerçekleşemezdi.
Ek olarak, araştırmacılar bakteriyel hücre duvarı bileşenlerinin eklenmesinin etkisini HSP70'in etkisi ile karşılaştırdılar ve bu karşılaştırmalar açıkça ikincisini destekledi.
"Aptalca bir şey söylemedik. Ve ne? “Sıfır duygu!”
Irina, bilim adamlarının testler sırasında henüz herhangi bir olumsuz reaksiyon keşfetmediğini ancak bunların gecikebileceğini bildirdi. “Bir araştırmacının öncelikle her şeyi kendi üzerinde denemesi gerektiğine inanıyorum ve iki kür refakatçi terapisini tamamladım. Hiçbir yan etkisi olmadı, aksine hafif yaralar geçiyor ve arkamda kanatlar büyüyor gibiydi.”
Araştırmacı, "Öte yandan, medyada yer alan her şey gerçek bir rezaletti" diye belirtiyor. - Ancak dedikleri gibi, mutluluk olmaz, ancak talihsizlik yardımcı olur: Yüksek Saflıktaki Müstahzarlar Enstitüsü halihazırda klinik deneylere yardım teklifleri içeren çağrılar alıyor. Konferanslarda ve daha mütevazı medya kuruluşlarında aynı şeyden bahsettik, ancak sözlerimizi kontrol ettik ve aptalca bir şey söylemedik. Ve ne? - Sıfır duygu! Ve sonra ekranlarda bu tür pislikler parladı ve lütfen! Ne kadar ilginç bir toplum, ne kadar ilginç bir ülke.”
Ancak sitedeki kaynaklara göre Simbirtsev her şeyi başlatan röportajı vermek zorunda kaldı. Enstitü'nün sorunlarına ilgiyi artırmak ve klinik araştırmalar için ek finansman sağlamak amacıyla bir röportaj yapmayı teklif etti. Ayrıca ülke genelinde meydana gelen bilimsel kuruluşların birleşmeleri nedeniyle enstitünün tüzel kişilik kaybına uğraması ihtimaline dair söylentiler var. Görünüşe göre bilim adamı, neler olup bittiğini gazeteye ayrıntılı ve popüler bir şekilde anlatmaya hazır değildi. Kaynak, "Bu kez yanlış anlaşılabilecek her şey yanlış anlaşıldı" diye belirtiyor.
Sonuç olarak, Roscosmos ve hibe dağıtan devlet kurumları bulutlara hücum ederken, temel bilimden anında sonuç beklerken, kanser geriye doğru ilerlerken, gazeteciler yapılandırılmış su dökerken, durum giderek daha çok bilinen bir masal haline geliyor. Ve Rus bilimi bir kez daha kendisini işlemediği suçlar için kendini haklı çıkarmaya zorlanan kıskanılacak bir konumda buluyor.
