Депакин® хроно, 300 мг
- активные вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг; вальпроевая кислота - 87 мг;
- вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 105,6 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 7,2 мг; натрия сахаринат - 6 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 32,4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 4,8 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк - 4,8 мг; титана диоксид - 0,8 мг.
Депакин® хроно, 500 мг
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия - 1 табл.:
- активные вещества: вальпроат натрия - 333 мг; вальпроевая кислота - 145 мг;
- вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 176 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 12 мг; сахаринат натрия - 10 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 50 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 7,2 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 24 мг; макрогол 6000 - 7,2 мг; тальк - 7,2 мг; титана диоксид - 1,2 мг.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг. По 50 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 2 фл. помещают в картонную пачку.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг. По 30 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 1 фл. помещают в картонную пачку.
Описание лекарственной формы
Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое, противосудорожное, нормотимическое.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме препарата Депакин® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax в плазме - (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax составляет 6,58±2,23 ч. Css достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Распределение
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста - 0,13–0,19 л/кг.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:
- отсутствием времени задержки всасывания после приема;
- продленной абсорбцией;
- идентичной биодоступностью;
- меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.
Фармакодинамика
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышение содержания ГАМК в ЦНС и активирование ГАМКергической передачи.
Показания к применению Депакин хроно
Взрослые
- лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
- лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания к применению Депакин хроно
- повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
- острый гепатит;
- хронический гепатит;
- тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
- тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
- тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
- печеночная порфирия;
- установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами (POLG), у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин®, которые предназначены для приема детьми);
- комбинация с мефлохином;
- комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
- детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; пациенты, принимающие несколько противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Депакин хроно Применение при беременности и детям
Препарат Депакин® хроно не должен применяться у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой. Следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку, планирующую беременность, до зачатия на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.
Риск, связанный с применением препарата Депакин® хроно во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадии, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.
Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.
Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержку раннего развития (в т.ч. задержка овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутичных расстройств (приблизительно 3-кратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно 5-кратное увеличение риска). Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности.
Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® хроно не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® хроно или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® хроно, планирует беременность.
Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® хроно.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже):
- при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
- при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.
По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.
Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).
Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Фертильность
В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность.
Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® хроно, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.
Депакин хроно Побочные действия
Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени, МНО). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные: редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, утяжеление судорог; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седация.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - обратимая и необратимая глухота.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна - диплопия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии (частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды); нечасто - панкреатит, иногда - с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже Со стороны половых органов и молочных желез и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже Со стороны эндокринной системы, Со стороны ногтей и ногтевого ложа); нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или наоборот - появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования, ожирение.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластические синдромы.
Со стороны сосудов: часто - кровотечения и кровоизлияния; нечасто - васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушение способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
** Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Лекарственное взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - коррекция доз.
Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости - определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (в т.ч. седативного действия); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно увеличение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.
Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности - к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости - коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых 2 мес комбинированной терапии.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.
Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Нимодипин (для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Азтреонам. Риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения этим антибактериальным препаратом и после его прекращения.
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и, соответственно
Список литературы:
- Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
- Нозологическая классификация (МКБ-10);
- Официальная инструкция от производителя.
Цены на Депакин хроно в аптеках Москвы
Форма выпуска: Депакин хроно 500мг 30 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой
| Список аптек | Адрес | Часы работы | Цена |
|---|---|---|---|
| АСНА | Флотская ул, д.76 | Пн-Пт: 08:00-21:00 Сб-Вс: 09:00-21:00 |
240.00 руб. |
| АСНА | Уральская ул, д.1 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 248.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Новоостаповская ул, д.4 кор.1 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| АВИЦЕННА ФАРМА №10 | Вокзальная ул, д.27 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Вокзальная ул, д.21 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Измайловское ш, д.13 | Круглосуточно | 249.50 руб. |
| Народная аптека | Комсомольская ул, д.3Б | Пн-Вс: 09:00-21:00 | 250.00 руб. |
| Рамфармакон | Десантная ул, д.22 | Пн-Вс: 08:00-21:00 | 250.30 руб. |
| КИТ ФАРМА | Кучино мкр., д.7А | Пн-Вс: 09:00-21:00 | 255.00 руб. |
Форма выпуска: Депакин хроно 300мг 100 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой
| Список аптек | Адрес | Часы работы | Цена |
|---|---|---|---|
| Рамфармакон | Десантная ул, д.22 | Пн-Вс: 08:00-21:00 | 665.90 руб. |
| Авиценна Фарма | Совхозная ул, д.20 | Круглосуточно | 659.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Пролетарская ул, д.1/3 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 662.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Граничная ул., д.18 стр.2 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 621.00 руб. |
| Рамфармакон | Воровского ул, д.3 | Пн-Вс: 08:00-21:00 | 664.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Центральная ул., д.40 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 627.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Пролетарская ул, д.2 кор.2 | Пн-Вс: 09:00-22:00 | 625.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Южная ул, вл.3-В | Круглосуточно | 625.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Маяковского ул, д.14А | Пн-Вс: 09:00-22:00 | 624.00 руб. |
| Радуга | Красная ул, д.170 | Пн-Вс: 09:00-21:00 | 625.00 руб. |
Депакин (вальпроат натрия) - противосудорожное лекарственное средство, используемое для лечения эпилепсии. По статистике Всемирной организации здравоохранения распространенность эпилепсии в развитых странах составляет 1-2%, т.е. этим заболеванием страдают каждые 1-2 человека из тысячи. При отсутствии адекватных терапевтических мероприятий, у таких пациентов развиваются такие нарушения психики, как бред, галлюцинация, дисфория и т.д. Если же пациент получает правильное лечение, он остается, по сути, полноправным членом общества, будучи трудоустроенным, адаптированным и преуспевающим человеком. Для стран бывшего Союза характерным является отсутствие своевременной диагностики эпилепсии, связанной с невыраженным течением заболевания (без приступов). Проблемой является и то, что в нашей стране пациенты, страдающие эпилепсией, должны наблюдаться у психиатров (в данном случае играет роль фактор стигматизации и общественного порицания). В то же самое время в арсенале современного врача имеются действенные средства для лечения эпилепсии. Одним из таких препаратов является Депакин от компании «Санофи-Синтелабо». Он используется во многих странах и рекомендован к применению Международной противоэпилептической Лигой. Препарат снижает возбудимость моторных зон коры головного мозга, а также повышает порог их судорожной готовности. Одновременно с этим у пациентов улучшается настроение и психоэмоциональное состояние. Вальпроевая кислота - действующий компонент препарата - быстро и в полном объеме всасывается в пищеварительном тракте, чем обеспечивается высокая (93%) биодоступность - неотъемлемая составляющая терапевтической эффективности любого лекарственного средства. Важно, что степень наполненности кишечника не влияет на биодоступность.
Максимальная концентрация активного компонента в крови отмечается спустя 1-3 часа после приема. Период полужизни препарата умещается в диапазон от 8 до 20 часов. Элиминация из организма осуществляется почками. Режим дозирования Депакина индивидуален. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Оптимальное время приема - вместе с едой. При беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется воздерживаться от приема Депакина. Репродуктивно активным женщинам во время приема препарата рекомендуется использовать противозачаточные лекарственные средства или иные надежные варианты контрацепции. При дисфункциях печени Депакин противопоказан, при дисфункции почек следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата. Осторожность требуется и у пациентов с патологически измененной формулой крови. У лиц, принимающих другие противоэпилептические средства, прием Депакина следует начинать плавно, соблюдая принцип постепенности повышения дозы и выходя на клинически эффективную дозу не ранее конца 2-ой недели медикаментозной терапии. После этого проводится плавная отмена других противоэпилептических препаратов. Если прием Депакина осуществляется в рамках монотерапии, то выход на клинически эффективную дозу должен приходиться на конец первой недели медикаментозного курса. Комбинированная фармакотерапия повышает риск развития нежелательных побочных реакций со стороны печени. Во время медикаментозного курса участием Депакина необходимо отслеживать функциональную активность печени, показатели крови, состояние свертывающей системы. Необходимо соблюдать особую осторожность при работе с потенциально опасными механизмами, включая вождение автомобиля.
Фармакология
Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.
Фармакокинетика
Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.
C ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.
Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T 1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.
При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.
Форма выпуска
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза 67%, сорбитол 70% (кристаллизующийся), глицерол, ароматизатор вишневый искусственный, хлористоводородная кислота концентрированная или раствор натрия гидроксида концентрированный (до pH 7.3-7.7), вода очищенная.
150 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с дозировочной ложкой - пачки картонные.
Дозировка
Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.
Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.
В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.
Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.
Взаимодействие
При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.
При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.
При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.
При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.
При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T 1/2 .
При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.
При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).
При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.
Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.
Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.
Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.
Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.
Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.
Дерматологические реакции: алопеция.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Показания
Эпилептические припадки: генерализованные, очаговые (фокальные, парциальные) с простой и сложной симптоматикой, малые. Судорожный синдром при органических заболеваниях мозга. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией. Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами. Фебрильные судороги у детей, детский тик.
Противопоказания
Нарушения функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит, порфирия; повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.
Особенности применения
Применение при беременности и кормлении грудью
Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. В период лактации применение возможно в случаях крайней необходимости.
Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при нарушении функции печени, остром и хроническом гепатите. С осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при нарушениях функции почек.Применение у детей
У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижаетсяОсобые указания
С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.
Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.
В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).
У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.
У взрослых. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания Депакин Хроно таблетки 300мг
Повышенная чувствительность к вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Способ применения и дозировка Депакин Хроно таблетки 300мг
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Инструкция по применению Депакин Хроно
Купить Депакин Хроно тб 300мг
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой пролонгированного действия 300мг
Производители
Санофи Винтроп Индустрия (Франция)
Группа
Противосудорожные средства - вальпроаты
Состав
Действующие вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг, вальпроевая кислота - 87,0 мг.
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Синонимы
Ацедипрол, Вальпарин ХР, Депакин, Депакин Хроносфера, Депакин энтерик 300, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат
Фармакологическое действие
Фармакодинамика.
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное
миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую
активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия,
по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на
ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной
кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирование
ГАМК-ергической передачи. Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность
вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме таблеток в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная
концентрация составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная
концентрация составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной
концентрации составляет 6,58±2,23 часа. Равновесная концентрация
достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата. Средний
терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты
составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более
высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать
соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в
особенности дозозависимых, так как при концентрациях свыше 100 мг/л
ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы
препарата. Распределение. Объем распределения зависит от возраста и
обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого
возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови
(преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и
насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и
печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается.
При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной
(терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться
до 8,5-20 %. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты
(свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не
изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной
(не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной
мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от
соответствующей концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота
проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения
равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее
концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее
концентрации в сыворотке крови. Метаболизм. Метаболизм осуществляется в
печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-
окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после
омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая
кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в
метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других
противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на
степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм
других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые
антикоагулянты. Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится
почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией
составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения составляет 15-17 часов. При
комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими
микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты
увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения
зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими
противоэпилептическими препаратами. Значения периода полувыведения у
детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых. У
пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой
кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода
полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная
фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %). Особенности фармакокинетики
при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой
кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный
клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе,
возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме
этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с
белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в
сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой
кислоты. По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой,
форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется
следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема;
продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением
максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно
на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после
приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата
в плазме.
Показания к применению
У взрослых. Для лечения
генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические,
тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных
эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной
генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики
биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения
генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические,
тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп
илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических
приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее
(в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими
средствами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к
вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия,
вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит;
хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный
гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой
кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения
функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация
с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст
до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Побочное действие
Врожденные,
наследственные и генетические нарушения. Тератогенный риск. Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы. Частые: тромбоцитопения;
редкие: панцитопения, анемия, лейкопения, нарушения костномозгового
кроветворения, включая изолированную аплазию клеток красного кровяного
ростка; агранулоцитоз. Сообщалось об изолированном снижении содержания
фибриногена в крови и удлинении протромбинового времени, обычно не
сопровождающихся клиническими проявлениями, особенно при применении
высоких доз (вальпроевая кислота оказывает ингибирующее действие на
вторую фазу агрегации тромбоцитов). Нарушения со стороны нервной
системы. Нечастые: атаксия; очень редкие: деменция, сочетающаяся с
атрофией головного мозга, обратимые в течение нескольких недель или
месяцев после отмены препарата. Несколько случаев развития ступора и
летаргии, иногда приводящие к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут
быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных
припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или
уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время
проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или
топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, включая
обратимый паркинсонизм. Преходящие и/или дозозависимые легкий
постуральный тремор и сонливость. Гипераммониемия, сочетающаяся с
неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется
дополнительное обследование). Нарушения со стороны органа слуха и
лабиринтные нарушения. Редкие: обратимая или необратимая глухота.
Нарушения со стороны органа зрения. Неизвестная частота: диплопия,
нистагм, мелькание «мушек» перед глазами. Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта; частые: в начале лечения тошнота, рвота,
боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата
обычно исчезают через несколько дней; очень редкие: панкреатит, иногда с
летальным исходом. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень редкие: энурез. Имелось несколько отдельных сообщений о развитии
обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: преходящая или
дозозависимая алопеция; очень редкие:Токсический эпидермальный некролиз,
синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, сыпь. Нарушения со
стороны обмена веществ и питания. Частые: изолированная и умеренная
гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб
печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата;
очень редкие: гипонатриемия. Синдром нарушения секреции
антидиуретического гормона. Нарушения со стороны сосудов. Васкулит.
Общие расстройства. Очень редкие: небольшие периферические отеки.
Увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для
развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за
пациентками с увеличением массы тела. Нарушения со стороны иммунной
системы. Ангионевротический отек, синдром лекарственной сыпи с
эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), аллергические
реакции, например, крапивница. Нарушения со стороны печени и
желчевыводящих путей. Редкие: поражение печени. Нарушения со стороны
половых органов и молочной железы. Неизвестная частота: аменорея и
дисменорея. Мужское бесплодие. Нарушения психики. Нечастые:
раздражительность, гиперактивное состояние, спутанность сознания,
особенно в начале лечения; редкие: изменения поведения, настроения,
депрессия, чувство усталости, агрессивность, психозы, необычное
возбуждение, двигательное беспокойство, дизартрия. Неизвестная частота.
Галлюцинации.
Взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на
другие препараты. Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО),
антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать
действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики,
ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их
одновременном применении с препаратом рекомендуется тщательное
медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз. Препараты
лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации
фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с
чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у
детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за
пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным
снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и,
при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации
примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное
действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале
комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации
фенитоина. Кроме этого вальпроевая кислота повышает концентрацию
свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов
передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками
плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому
рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и
определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и
карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений
токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может
потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в
начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы
карбамазепина. Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм
ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина
почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению
токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций,
включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция
(снижение) дозы ламотриджина. Зидовудин. Вальпроевая кислота может
повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению
токсичности зидовудина. Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать
средние значения клиренса фелбамата на 16%. Нимодипин (для приема внутрь
и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление
гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной
концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой
кислотой). Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту.
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные
ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной
терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости
от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс
вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Мефлохин. Мефлохин ускоряет
метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги,
поэтому при их одновременном применении возможно развитие
эпилептического припадка. Препараты зверобоя продырявленного. При
одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя
продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности
вальпроевой кислоты. Препараты, имеющие высокую и сильную связь с
белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае
одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих
высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая
кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой
кислоты. Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении
вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный
контроль протромбинового индекса. Пиметидин, эритромицин. Сывороточные
концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае
одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате
замедления ее печеночного метаболизма). Карбапенемы (панипенем,
меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови
при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100%
снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за два дня совместной
терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует
избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с
подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и
интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если
нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный
мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин.
Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что
приводит к потере терапевтического действия препарата. Поэтому может
потребоваться увеличение дозы препарата при одновременном применении
рифампицина. Другие взаимодействия. С топираматом. Одновременное
применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с
энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно
эти два препарата должны находиться под тщательным медицинским
наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической
энцефалопатии. С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая
кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и
вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность
эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными
способами контрацепции. С этанолом и другими потенциально
гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с
вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта
вальпроевой кислоты. С клоназепамом. Одновременное применение
клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к
усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными
лекарственными средствами. При их одновременном применении с вальпроевой
кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Способ применения и дозировка
Данный
препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с
массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для
детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при
глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения
действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное
высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации
вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно
поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в
течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для
облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования
при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития
приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза
должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела.
Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения
минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между
суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом.
Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому
ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить
дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается
контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон
терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л
(300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет
5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно
повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы
тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами
эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей
6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела
(600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой
кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов
пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг
вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза
определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует
принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к
вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их
можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации
вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический
эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение
4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше
рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза
может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.
Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму
препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на
лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же
или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать
принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших
ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин
хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата
примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза
принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно
фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат
отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие
противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать
микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после
приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов
мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при
необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих
препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости
комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими
средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования
при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые.
Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная
начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических
исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг
массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы
выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в
сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения
минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический
эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000
мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45
мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах
должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной
эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность
применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных
расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение
препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной
недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность
увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции
вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать
дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом
на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в
сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы
крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Передозировка
Клинические
проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с
гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания,
метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии,
связанной с отеком головного мозга. При массивной передозировке возможен
летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии
судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях
вальпроевой кислоты. Неотложная помощь при передозировке в стационаре
должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение
10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием
сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного
диуреза. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень
тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и
гемоперфузия.
Особые указания
С осторожностью. При
заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе. При беременности.
При врожденных ферментопатиях. При угнетении костномозгового
кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия). При почечной
недостаточности (требуется коррекция доз). При гипопротеинемии. У
пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за
повышенного риска поражения печени. При одновременном приеме препаратов,
провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной
готовности, таких как трициклическис антидепрессанты, селективные
ингибиторы повторного захвата серотонина, производные фенотиазина,
производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск
провоцирования судорожных припадков). При одновременном приеме
нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов,
бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов). При
одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина,
зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых
антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина,
нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне
метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных
концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее
см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При
одновременном применении карбамазепина риск потенцирования токсических
эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой
кислоты). При одновременном применении топирамата (риск развития
энцефалопатии). Беременность и период кормления грудью. Беременность.
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время
беременности. Во время беременности развитие генерализованных
тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с
развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и
для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с
применением препарата во время беременности. Экспериментальные
исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и
кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного
действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей,
родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту,
наблюдается повышенная частота встречаемости нарушений внутриутробного
развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки;
черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей,
сердечно-сосудистой системы; а также множественные пороки
внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по
сравнению с частотой их встречаемости при приеме беременными женщинами
некоторых других противоэпилептических препаратов. Имеющиеся данные
предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием
вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого
развития) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших
вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками
развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у
таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с
приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия
других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих
родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды;
недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение
эпилептических приступов у матери во время беременности. Также
сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей,
подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как
монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с
включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом
беременности, но по имеющимся данным комбинированная
противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту,
ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода
беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой. В связи с
вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у
женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение
возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические
препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Вопрос о
необходимости применения препарата или возможности отказа от его
применения должен решаться до начала применения препарата или
пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует
беременность. Женщины детородного возраста должны использовать
эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины
детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от
применения вальпроевой кислоты во время беременности. Если женщина
планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то
следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в
зависимости от показаний. При показании биполярные расстройства следует
рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой. При
показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой
или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если
после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки
должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется
применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на
несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности
предпочтительным является применение лекарственных форм препарата
медленного высвобождения. За месяц до зачатия и в течение 2-х месяцев
после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую
кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск
пороков развития нервной трубки. Следует осуществлять постоянный
специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков
формирования нервной трубки или других пороков развития плода. Риск для
новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического
синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту
во время беременности. Этот геморрагический синдром, связан с
гипофибриногенемией и возможно обусловлен снижением содержания факторов
свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с
летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от
дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами
микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных
матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно
определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию
фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о
случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время
третьего триместра беременности вальпроевую кислоту. Период кормления
грудью. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее
концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке
крови. Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при
монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание,
но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов
препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Тяжелое
поражение печени. Предрасполагающие факторы. Клинический опыт
показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие
одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше
трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне
поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или
врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний. После
трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и
прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В
большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6-ти
месяцев лечения. Симптомы, подозрительные на поражение печени. Для
ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение
за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление
следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи,
особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, особенно
внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость,
которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе;
возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией. Следует
предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата
детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого
из симптомов лечащему врачу. В случае их появления пациентам следует
немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование
показателей функции печени. Выявление. Определение функциональных проб
печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в
течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее
информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической
функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения
от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями
от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение
содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение
концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует
прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае,
если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть
также прекращен, так как они метаболизируются по тому же метаболическому
пути, что и вальпроевая кислота. Панкреатит. Дети находятся в группе
повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка
риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или
противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития
панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом,
увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают
сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть
немедленно о
