Терапия вирусных гепатитов. Анализ реальной практики фармакотерапии хронического гепатита в г. Подольск Кто находится в зоне риска по заражению ВГС

– реактивное воспалительное поражение печени, вызванное приемом гепатотоксичных медикаментов. Признаками лекарственного гепатита может служить появление тошноты, рвоты, снижения аппетита, запоров или диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления кала. Диагностика лекарственного гепатита производится на основании анамнеза, определения уровня печеночных проб, УЗИ печени. Лечение лекарственного гепатита требует отмены фармпрепарата, вызвавшего поражение печени, проведения дезинтоксикационной терапии, назначения гапатопротекторов.

Общие сведения

Медикаментозный (лекарственный) гепатит – это поражение тканей печени в результате токсического повреждения гепатоцитов метаболитами лекарственных веществ, с развитием реактивного воспаления и некроза клеток печени. Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1-28% случаев и в 12-25% случаев приводят к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Женщины болеют лекарственными гепатитами в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Изучением и лечением лекарственных гепатитов занимается специальный раздел гастроэнтерологии – гепатология.

Причины

Важнейшей функцией печени в организме является нейтрализация и обезвреживание токсических веществ, поступающих в нее с током крови. Метаболизм и утилизация химических и биологических токсинов происходит под действием ферментативной обезвреживающей системы гепатоцитов, с последующим выведением вредных продуктов из организма. Процесс утилизации токсичных веществ протекает в печени в несколько этапов, в ходе чего образуются метаболиты - промежуточные продукты биотрансформации. Метаболиты некоторых лекарств являются еще более гепатотоксичными, чем сами фармпрепараты. Длительный прием таких медикаментов или их высокая дозировка приводит к истощению обезвреживающих ферментативных систем и повреждению гепатоцитов, в результате чего развивается лекарственный гепатит.

На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.

К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита , вирусного гепатита , аутоиммунного гепатита , асцита ; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность , сердечную недостаточность и др.

В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:

• Средства для лечения туберкулеза (рифампицин, изониазид)
• Антибиотики: тетрациклины (тетрациклин, хлортетрациклин, диксициклин), пенициллины (бензилпенициллин, амоксициллин, и др.), макролиды (эритромицин)
• Сульфаниламиды (сульфаметоксазол + триметоприм, сульфадиметоксин и др.)
• Гормоны (стероидные гормоны, оральные контрацептивы и др.)
• НПВС (диклофенак, ибупрофен)
• Противосудорожные и противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, клоназепам и т. д.)
• Противогрибковые препараты (амфотерицин В, кетоконазол, фторцитозин)
• Диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид и др.)
• Цитостатики (метотрексат)
• Препараты для лечения аритмии, сахарного диабета, язвенной болезни и мн. др.

Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.

Симптомы лекарственного гепатита

Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.

Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота , отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия , болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.

В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность .

Диагностика

В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь , опухоли печени , рак поджелудочной железы . При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.

При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.

УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.

Лечение лекарственного гепатита

Первым шагом в лечении лекарственного гепатита является отмена препарата, предположительного вызвавшего поражение печени и его замена на более безопасный аналог. Самостоятельно заменять лекарства пациенту категорически воспрещается. С целью выведения из организма токсичных метаболитов проводится дезинтоксикационная инфузионная терапия, плазмаферез, в тяжелых случаях - гемодиализ.

Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.

Прогноз и профилактика

В тяжелых случаях, при молниеносном развитии лекарственного гепатита или массивном некрозе печеночной паренхимы, развивается цирроз, печеночная недостаточность, иногда – печеночная кома и смерть. При своевременной отмене гепатотоксичного препарата в большинстве случаев, наступает полное выздоровление.

Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.

Медикаментозный (лекарственный) гепатит характеризуется воспалением тканей печени вследствие приема гепатотоксичных медикаментозных средств.

По статистике медикаментозному гепатиту больше подвержены женщины, они в два раза чаще страдают этим недугом, нежели мужчины.

Диагностику и лечебную терапию заболевания проводит специалист гастроэнтеролог-гепатолог.

Причины и симптомы

Длительный прием некоторых групп лекарственных препаратов, передозировка, использование одновременно более двух лекарственных средств, может привести к истощению обезвреживающей ферментативной системы печени и, как следствие, к ее повреждению метаболитами.

Высокий риск получения данного недуга имеется у людей с генетической повышенной чувствительностью к каким-либо лекарственным средствам; людей с наличием заболеваний печени на момент приема гепатотоксичных препаратов; людей, принимающих алкогольные напитки; у беременных женщин; у людей, чья деятельность связана с токсическими растворителями, ядовитыми газами, стрессами; а также у людей с почечной или сердечной недостаточностью и дефицитом белковой пищи в рационе.

К медикаментозному гепатиту может привести использование таких групп лекарств, как:

Делятся эти группы препаратов на препараты прямого токсического воздействия, когда пациенту известно о гепатотоксических свойствах, и препараты непрямого воздействия, когда токсическое воздействие на печень больного происходит ввиду индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

Разделяют две формы медикаментозного гепатита: острую и хроническую, которая, в свою очередь, подразделяется на холестатическую, цитолитическую и смешанную формы.

Хроническая форма недуга может стать следствием острой формы, если не ограничить поступление в организм токсичных средств.

Симптоматика при медикаментозном гепатите может не проявляться вообще, а заболевание выявит себя лишь в результатах анализов на биохимический состав крови.

Но, в большинстве случаев, лекарственный гепатит проявляется следующими симптомами:

Диагностика и лечение

При обнаружении первых признаков лекарственного гепатита необходимо немедленно обратиться в медицинское учреждение для проведения диагностических процедур и назначения соответствующего, своевременного и адекватного лечения.

Виды исследований заболевания:

Анализ крови на биохимический состав – первое, что назначит врач при проявлении симптомов для диагностики недуга.

О повреждении печени свидетельствует повышенное содержание в крови ферментов печени, показателя трансаминаз АЛТ и АСТ.

Повышенные показатели трансаминаз АЛТ и АСТ показывают нарушения в печени еще до появления первых симптомов, именно по этой причине, людям, постоянно принимающим лекарственные препараты, рекомендуется периодически сдавать кровь на анализ для контроля показателей АЛТ и АСТ.

Важно! Нормальные показатели АЛТ и АСТ не исключают заболеваний печени. При алкогольном циррозе в некоторых случаях показатели АЛТ и АСТ остаются в пределах нормы. Поэтому данные показатели не всегда информативны, и следует уделять внимание смежным симптомам.

Показатели АЛТ и АСТ при медикаментозном гепатите позволяют судить об активности и стадии развития недуга. Так, повышающиеся показатели АЛТ и АСТ, могут свидетельствовать о хронической форме недуга. Быстрое же снижение показателей АЛТ и АСТ является верным признаком выздоровления пациента.

Также о наличии заболевания свидетельствует повышение таких показателей в крови, как билирубин, фракций глобулинов, щелочной фосфатазы.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости позволит зафиксировать тотальное увеличение размеров печени.

Важным условием диагностики заболевания является исключение гепатита вирусной, алкогольной, аутоиммунной и ишемической этиологии, желчнокаменной болезни, раковых образований, опухолей. Для этой цели применяется ПЦР и серологическое исследование.

Необходимо также выяснить у пациента о возможных приемах лекарственных препаратов. При медикаментозном гепатите отмена приема лекарственного средства даст положительную реакцию, функции печени улучшатся, состояние больного нормализуется. Повторный прием данных препаратов приведет к более тяжелым формам поражения органа.

Зачастую в целях дифференциальной диагностики недуга применяется пункционная биопсия. При лекарственном гепатите будет наблюдаться существенное количество примесей эозинофилов, гранулем в тканях. Имеется четкая граница между участками непораженных клеток и участками некроза.

Основные принципы лечения и профилактики

Медикаментозный гепатит является крайне опасным заболеванием, которое, без должного лечения, приводит к серьезным поражениям печени, циррозу и недостаточности. Любое терапевтическое воздействие при недуге необходимо выполнять под строгим контролем специалиста.

Лечебная терапия заболевания проводится по следующим основным принципам:

Прогноз недуга различен, зависит от формы, своевременности терапии, но при развитии желтухи процент смертельных случаев достигает 10 и более.

Адекватная и актуальная лечебная терапия в большинстве случаев приводит к полному восстановлению функций печени и выздоровлению больного.

Терапевтической профилактики данного заболевания нет.

Профилактика недуга заключается в самоконтроле используемых медицинских препаратов, изучении их побочных действий. Прием необходимых препаратов осуществлять под постоянным мониторингом показателей АЛТ и АСТ.

При вынужденном длительном приеме лекарств совмещать их с приемом гепатопротекторов. А также выяснять, нет ли индивидуальной непереносимости к тем или иным компонентам потребляемых препаратов.

В основе Диеты № 5 по Певзнеру – исключение любых алкогольных напитков, употребление в необходимых пропорциях фруктов, овощей, рыбы и мяса. Принимать пищу необходимо маленькими порциями, не реже пяти раз в день. Обязательным условием диеты является ежедневный прием чистой питьевой воды, не менее 2,5 литров.

Пища должна обладать оптимальной для употребления температурой, категорически не рекомендуется прием холодной еды. Способ приготовления блюд при данной диете исключает жарку. Только отваривать, запекать и готовить на пару.

Обязательно следует исключить из рациона жирные, соленые, пряные, острые, копченые, консервированные, маринованные блюда, крепкий чай и кофе.

Печень является одним из самых крупных и сложных органов человека, она играет важнейшую роль практически в каждой функции организма. Печень – "первая линия обороны", ключевое звено системы детоксикации, мощный фильтр, очищающий кровь от вредных веществ и, таким образом, защищающий весь организм. Печень вовлечена во многие патологические процессы. Ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты.

Печень – самая крупная пищеварительная железа. Она вырабатывает желчь, которая, поступая в двенадцатиперстную кишку, способствует перевариванию и всасыванию жиров и жирорастворимых витаминов. Нарушение оттока желчи не только отрицательно сказывается на процессах пищеварения, но также неблагоприятно воздействует на состояние нервной системы (недаром о раздражительном человеке говорят "желчный человек"), вызывает зуд и изменение цвета кожи.

Печень участвует в процессах обмена белков, аминокислот, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов, витаминов), от которых во многом зависит внешний вид и упругость кожи. Немаловажна ее роль в иммунных, защитных реакциях, в том числе защиты кожи от внешнего воздействия микроорганизмов. Достаточно сказать, что в печени концентрируется, а затем обезвреживается до 95% веществ, обладающих антигенными, т.е. чужеродными для организма свойствами, и способными поражать и внутренние органы, и кожные покровы.

Печень состоит из структурных компонентов – долек. Количество долек в печени достигает 500 тыс. Эти структурные и функциональные элементы имеют форму многогранной призмы высотой 1,5–2 мм. Каждая такая долька, состоящая из множества печеночных клеток – гепатоцитов, имеет свою систему желчевыводящих протоков, нервных волокон и кровеносных сосудов.

Строение кровеносного русла печени необычно. В отличие от других органов здесь имеются два приносящих кровеносных сосуда: воротная вена, через которую поступает 70–80% общего объема притекающей в печень крови, и печеночная артерия, доставляющая остальные 20–30% крови.

Кровь, притекающая к гепатоцитам по этим сосудам, чрезвычайно богата различными питательными веществами. Незначительную их часть печеночные клетки расходуют на свои энергетические и строительные нужды, другую часть используют в качестве сырья для производства желчи, а третью, переработав и обезвредив, вновь возвращают в кровоток.

Выносящие сосуды впадают в центральную вену, расположенную в середине дольки. Постепенно укрупняясь, они образуют 2–3 печеночные вены, которые впадают в нижнюю полую вену, несущую кровь к правому предсердию.

Желчь, которую синтезируют гепатоциты, оттекает по специальной системе протоков, которая начинается желчными капиллярами, расположенными между рядами печеночных клеток. Сливаясь, капилляры образуют желчные ходы, укрупняющиеся и соединяющиеся затем в общий печеночный проток. Выйдя из ворот печени, этот проток сливается с пузырным протоком и формирует общий желчный проток. По общему желчному протоку желчь поступает в двенадцатиперстную кишку.

Непосредственно из печени в кишечник желчь попадает лишь во время переваривания пищи. Если кишечник пуст, желчь, которую печень секретирует непрерывно, по пузырному протоку направляется в желчный пузырь – резервуар грушевидной формы, вмещающий примерно 40–60 см3 желчи. Топография печени, желчного пузыря представлена на рис. 9.6.

Тяжелыми поражениями печени являются вирусные гепатиты – инфекционные заболевания, причиной которых являются гепатотропные вирусы нескольких типов.

Рис. 9.6.

Вирусные гепатиты – группа инфекционных заболеваний с преимущественным поражением печени. Заболевание характеризуется значительным полиморфизмом клинических проявлений (от субклинических до тяжелых). В случаях тяжелого течения характерны общая интоксикация, желтуха, геморрагии и другие признаки печеночной недостаточности.

Этиология . Причиной вирусного гепатита могут быть вирусы А, В, С и других типов.

Резервуаром и единственным источником инфекции является больной человек или вирусоноситель.

Механизм передачи вирусного гепатита А – фекально-оральный. Пути передачи – алиментарный, водный, контактно-бытовой. Восприимчивость к заболеванию высокая.

Механизм передачи вирусного гепатита В – парентеральный. Передача инфекции происходит при переливании крови (12–20 случаев на каждую тысячу гемотрансфузий), микротравмах. Возможны половой, трансплацентарный пути передачи.

Механизм передачи вирусного гепатита С – парентеральный, характерно хроническое течение.

Перекрестный иммунитет между различными формами отсутствует.

Патогенез . Выделяют фазы внедрения возбудителей: энтеральная (или назофарингиальная) фаза, региональный лимфаденит и запое вирусов в печень по лимфатическим путям, первичную виремию и гематогенный занос возбудителей в печень, фазу паренхиматозной диффузии, нестойкой локализации в печени и вторичной виремии, стойкую локализацию и освобождение от возбудителя.

Некроз гепатоцитов вызывает выход в кровь печеночных ферментов.

Нарушение образования и экскреции желчи сопровождается повышением содержания билирубина и появлением желчных кислот в моче, повышением фосфатазы и холестерина в крови.

Воспалительный процесс характеризуется повышением уровня гамма- глобулинов и изменением белковых осадочных проб.

Нарушение функций печени приводит к накоплению ароматических соединений, аммиака, индола, ПВК, молочной кислоты в крови. Эндотоксинемия может приводить к энцефалопатии, геморрагическому синдрому.

Изменяется белковый, ферментативный, электролитный, гормональный обмен.

Клиника . Инкубационный период вирусного гепатита типа А составляет 7–50 (чаще 14–30) дней, вирусного гепатита типа В – 40–180 (чаще 60–120) дней, вирусного гепатита типа С – 14–50 дней.

Прсджслтушный период в 70% случаев сопровождается диспсптическим синдромом (плохой аппетит, тошнота, рвота, боли в животе), повышением температуры до 38–39°С, возможны астеновегетативный, арталгический, катаральный синдромы и смешенный вариант течения. Уже па данном этапе развития заболевания увеличивается печень.

Желтушный период отмечается в течение 2–6 педель, но может составлять от 1 дня до нескольких месяцев. При этом температура тела нормализуется, темнеет моча и обесцвечивается кал. В крови отмечается повышение уровня АЛТ и билирубина, что отражает степень тяжести процесса. При легком течении уровень билирубина не превышает 85 ммоль/л, АЛТ – 10–12 нмоль/л. При течении средней тяжести уровень билирубина не превышает 170 ммоль/л, АЛТ – 12 нмоль/л и выше. При тяжелом течении уровень билирубина повышается до 170–300 ммоль/л, отмечается диспротеинемия, развивается прекома и печеночная кома.

Грозным осложнением вирусного гепатита может стать острая печеночная недостаточность (ОПН).

При молниеносной форме грозными признаками грозящей гибели становятся кровотечения, отек мозга и легких, присоединение сепсиса.

В 5–12% случаев формируется хронический гепатит, чаще протекающий со скудной симптоматикой (диспепсия, умеренная гепатомегалия, периодически возникающая легкая желтуха). Возможен и тяжелый, активный вариант течения хронического вирусного гепатита.

Лечение . Чрезвычайно важен постельный режим в остром периоде.

Диета исключает трудноперевариваемые жиры. Жидкость – в объеме 2–3 л в день. Щелочные минеральные воды устраняют диспептические явления.

При легком течении гепатита на фоне диеты и соответствующего режима показаны поливитаминные препараты, калия оротат, метилурацил, незаменимая аминокислота метионин.

При течении гепатита средней степени тяжести на фоне диеты и соответствующего режима показаны внутривенное капельное введение 5%-ного раствора глюкозы, 5–10%-ного раствора альбумина, гемодез, реополиглюкин и другие инфузионные растворы, цитохром С. При гепатите В больным с высокими уровнями АЛТ и ДНК HBV, а также с гистологическими признаками некроза и воспаления в печени назначают препараты интерферонов (прежде всего пегилированные) и аналоги нуклеозида (ламивудин (Эпивир®), энтекавир (Бараклюд)). Пегилированные интерфероны обладают рядом преимуществ перед стандартными интерферонами – улучшенными параметрами фармакокинетики, более высокой противовирусной активностью, низкой антигенностью, удобством применения. При конъюгации полиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном а-2а образуется пэгинтерферон а-2а (Пегасис®). Интерферон а-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. Coli.

Существует шесть генотипов вируса гепатита С, которые могут по-разному реагировать на лечение. Прежде чем начать лечение гепатита, необходимо провести тщательный скрининг для определения наиболее подходящего подхода к пациенту. В основе лечения гепатита С лежит комбинированная противовирусная терапия на базе интерферона и рибавирина. Интерферон нс всегда хорошо переносится, не все генотипы реагируют на него одинаково хорошо и многие получающие его люди не доводят лечение до конца. Телапревир (Инсиво), боцепревир (Виктрелис®) – новые противовирусные препараты для лечения гепатита С.

В фазе реконвалесценции применяют гепатопротекторы.

При тяжелом течении гепатита назначают глюкокортикоиды 40–90 мг преднизолона в сутки.

При хроническом активном гепатите используют преднизолон 15–20 мг в сочетании с азатиоприном 50–150 мг в сутки.

Профилактика острого вирусного гепатита включает целый ряд мероприятий, в том числе вакцинация. Вакцины против гепатита С нет. Риск инфицирования можно снизить, избегая таких действий, как:

• проведение не являющихся необходимыми и небезопасных инъекций;
• переливание небезопасных продуктов крови;
• сбор и утилизация небезопасных остроконечных предметов и осколков;
• использование запрещенных наркотиков и совместное пользование инъекционным оборудованием;
• незащищенный секс с лицами, инфицированными гепатитом С;
• совместное пользование остроконечными личными предметами, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью;
• осуществление татуировок, пирсинга и акупунктуры загрязненным оборудованием.

Гепатит неинфекционный (неинфекционная желтуха) – воспалительное заболевание печени, вызванное разными причинами, среди которых:

• токсические вещества (алкоголь, лекарственные препараты, яды);
• аутоиммунная агрессия на собственные клетки печени и эпителий желчных канальцев при некоторых заболеваниях;
• нарушения обмена меди и железа.

При первых признаках гепатита: боли в правом подреберье, тяжести или дискомфорт в животе (справа, где расположена печень), желтушность склер глаз и кожных покровов, слабость и утомляемость, потеря аппетита, тошнота, потемнение мочи, изменение цвета кала (становится светлым) – важно немедленно обратиться к врачу.

Чтобы поставить правильный диагноз, врач после проведения осмотра направляет пациента на дополнительные исследования:

• биохимический анализ крови;
• анализ крови на маркеры вирусного гепатита;
• УЗИ печени и других органов брюшной полости;
• гастроскопию (ЭГДС) – для оценки состояния вен пищевода и определения риска кровотечения;
• сцинтиграфию печени – радиоизотопное исследование, которое позволяет оценить работу различных отделов органа;
• компьютерную томографию – для оценки изменений печени и других органов брюшной полости;
• в некоторых случаях – биопсию печени.

Диета при поражениях печени и профилактике ее изменений основана на исключении жирных, жареных блюд, алкоголя, ограничении соли и белка, отказе от алкоголя.

Фитотерапия гепатитов замедляет воспалительные и дистрофические процессы в тканях печени. Средства на основе растений уменьшают вероятность осложнений, ускоряют выздоровление, уменьшают желтуху, недомогания, боли в правом подреберье, сыпь, сопровождающуюся зудом.

Мята перечная обладает успокаивающим, спазмолитическим, антисептическим, болеутоляющим и желчегонным действием, усиливает секрецию пищеварительных желез, повышает желчеотделение, способствует регенерации печеночных клеток.

Фенхель повышает секрецию пищеварительных желез, оказывает желчегонное, спазмолитическое и диуретическое действие и некоторый антибактериальный эффект, повышает секрецию панкреатического сока и желчевыделение.

Календула оказывает противовоспалительное действие и вместе с тем усиливает секреторную активность, увеличивает желчеобразование и желчевыделение, а также активизирует процессы регенерации.

Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы. Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества и ксенобиотики (лекарственные препараты). Химическое повреждение может приводить к апоптозу или даже некрозу клеток печени. Апоптоз или "запрограммированная гибель клеток" является физиологическим процессом клеточного обновления. Апоптоз обнаруживают в процессе различных повреждений печени. В отличие от некроза он развивается в отдельных клетках.

Для улучшения функции печени используются лекарственные препараты, оказывающие избирательное действие на печень, – гепатопротекторы . Их действие направлено на восстановление печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию его основных функций. Алгоритм выбора гепатопротекторов представлен на рис. 9.7.

Рис. 9.7.

Гепатопротекторы па основе расторопши. Лекарственное растение расторопша пятнистая (Silybum marianum) – эффективный геиатонротектор. Расторопша традиционно использовалась в Европе на протяжении многих веков и до сих пор занимает лидирующую позицию в защите печени.

Название Silybum произошло от древнегреческого слова silly bon – хохолок, обозначающего чертополох, листья которого отмечены белыми пятнами. Древняя легенда гласит, что эти белые пятна – капли молока, упавшие с груди Марии, когда она кормила младенца Христа во время бегства в Египет. В Средние века растение выращивалось в монастырях и использовалось в медицинских целях: корни и листья рекомендовались против опухолей и рожистых воспалений, а также для лечения печени. Гепатопротекторы на основе расторопши пятнистой необходимы для лечения заболеваний печени и для профилактики различных заболеваний, возникающих в результате воздействия на организм неблагоприятных факторов окружающей среды. Улучшая функции печени, эти препараты тем самым оказывают положительное влияние на состояние кожи.

Основным компонентом расторопши пятнистой является силимарин (силибинин).

Силибинин блокирует места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы благодаря фенольной структуре.

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза белков (протеинов) и ускорении регенерации поврежденных печеночных клеток (гепатоцитов).

Производные силимарина проявляют иммуномодулирующую активность у больных алкогольным циррозом печени.

Расторопши пятнистой плодов экстракт (Карсил® и Леталон® 140) применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсикометаболических поражениях печени. Препараты дают антиоксидантный эффект и подавляют пероксидное окисление полиненасыщенных жирных кислот в составе мембран фосфолипидов, усиливают репаративные процессы. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым повышая защиту органа от окислительного стресса и поддерживая его нормальную дезинтоксикационную функцию.

Гепатопротекторы на основе других растений. Другие растения, защищающие печень, – дымянка лекарственная, бессмертник песчаный, крапива двудомная. Гепатопротекторным действием обладают подорожник большой, артишок колючий, тысячелистник обыкновенный, цикорий обыкновенный.

Гепабене (экстракт дымянки, сухой экстракт плодов расторопши пятнистой) оказывает желчегонное, спазмолитическое, гепатопротективное действие. Нормализует количество секретируемой желчи, расслабляет гладкую мускулатуру желчных протоков и желчного пузыря, обладает антиоксидантной, мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов. Также используется в составе комплексной терапии хронических гепатитов, хронических токсических поражений печени.

Важно помнить, что препарат не применяют при гиперчувствительности, острых воспалительных заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

Возможно и побочное действие: послабляющий эффект, увеличение диуреза, аллергические реакции. Во время лечения следует соблюдать диету, воздерживаться от употребления алкоголя.

Артишока листьев экстракт (Хофитол) – гепатопротектор растительного происхождения с желчегонным, мочегонным и гипоазотемическим действием.

Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов, регулирует жировой обмен, повышает антитоксическую функцию печени.

Широкое применение хофитола в различных областях медицины обусловлено:

• эффективным и многогранным действием на органы и ткани человеческого организма:
• отсутствием побочных эффектов;
• возможностью использовать препарат без возрастных ограничений, во время беременности.

Хофитол включен в стандарты диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения, а также в ассортиментный перечень лекарственных средств и медицинских изделий, обязательных для аптечных учреждений "Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств". Препарат обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, нормализует липидный, белковый, азотистый и углеводный обмен, оказывает лечебное действие на печень и почки.

Каперсы колючей экстракт + кассии западной экстракт + паслена черного плодов экстракт + тамарикса двудомного плодов экстракт + термина- лии чебулы плодов экстракт (Лив.52® К) – комплексный препарат, содержит растения, произрастающие в Индии.

Лив.52® защищает паренхиму печени от токсических агентов. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. Действует как лечебное или профилактическое средство.

Применяют для улучшения функции печени при инфекционных и токсических гепатитах, хроническом гепатите и других заболеваниях печени. Препарат повышает также аппетит, улучшает пищеварение, способствует отхождению газов из кишечника.

При применении возможны диспепсические явления.

Тыквы обыкновенной семян масло (Тыквеол®) обладает мембраностабилизирующими свойствами. Кроме того, препарат уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени.

Тыквеол обладает желчегонным действием, нормализует химический состав желчи, снижает риск развития желчнокаменной болезни и благоприятно влияет на ее течение.

Тыквеол применяют при хронических заболеваниях печени различной этиологии: хронических поражениях печени (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, в послеоперационном периоде холицистэктомии, для профилактики желчнокаменной болезни.

Гепатопротективным действием обладают и компоненты клеточных мембран гепатоцитов, экстрагированных из печени крупного рогатого скота или свиньи. Гепатосан является единственным препаратом лиофилизированных гепатоцитов из печени свиньи в Российской Федерации.

При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Поперечный разрез плазматической мембраны представлен на рис. 9.8. Патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил – фосфагидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен.

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

Гепатозащитное действие ЭФЛ основывается на ингибировании процессов пероксидного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени.

Фосфолипиды (Эссенциале® форте Н) содержат только субстанцию ЭФЛ высокой степени очистки.

В клинической практике используется по трем основным направлениям:

• при заболеваниях печени и ее токсических поражениях;
• при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени;
• как метод "медикаментозного прикрытия" при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.).

Эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчнокаменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. В то же время, применение эссенци- але при активных гепатитах требует осторожности, так как в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Побочные действия: очень редко может возникнуть желудочно-кишечное расстройство.

Поливитамины + фосфолипиды (Эссливер® форте): содержит эссенциальные фосфолипиды. В состав препарата входят лечебные дозы витаминов (В1, В2, B6, В12, токоферол и никотинамид).

Действие препарата направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративнорегенерационных процессов.

Применяется препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации, радиационном синдроме, псориазе.

Побочное действие: редко – чувство дискомфорта в области живота.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.

Особенность препарата заключается в содержании эссенциальных фосфолипидов природного происхождения, которые легко усваиваются организмом.

Отечественный препарат глицирризиновая кислота + фосфолипиды (Фосфоглив®) – состоит из фосфатидилхолина и тринатриевой соли глицирризиновой кислоты. За счет входящего в состав препарата ЭФЛ уменьшаются выраженность воспалительных реакций, некроз печеночных клеток, их жировая инфильтрация. Глицирризиновая кислота обладает иммуностимулирующим действием, стимулируя фагоцитоз и индукцию γ-интерферона. Кроме того, она обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома, в пред- и послеоперационный период холецистэктомии.

Технология изготовления препарата базируется на ноу-хау, позволяющем добиться формирования наношариков (мицелл) из молекул фосфолипида. Для этого используются режимы гомогенизации под давлением более 1000 атм.

Препарат изготавливается в двух формах – для внутривенных инъекций и в виде капсул для перорального применения.

Гепатопротектор фосфоглив удостоен Государственной премии Российской Федерации 2003 г.

Адеметионин (Гсптрал®) – оказывает гспатопротективное, антидепрессивное, дезиитоксикациониое, регенерирующее, антиоксидантное, нейропротективное действия.

Восполняет дефицит метионина и стимулирует его выработку в организме.

Показания: внутри печеночный холестаз, токсические поражения печени, включая алкогольные, вирусные, лекарственные, энцефалопатия, депрессивный и абстинентный синдром.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность (I и II триместры).

Побочное действие: при приеме внутрь – изжога, боль или неприятные ощущения в эпигастральной области, диспептические явления, аллергические реакции.

Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан®) оказывает мембраностабилизирующее действие, способствует растворению холестериновых камней.

Показания: холестериновые желчные камни в желчном пузыре; хронический и острый гепатит. Препарат эффективен при токсических (в том числе алкогольных, лекарственных) поражениях печени; дискинезии желчевыводящих путей.

Побочное действие: диарея, кальцинирование желчных камней, аллергические реакции.

Противопоказания: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Применять препарат с целью растворения желчных камней следует только при наличии холестериновых (рентгенонегативных) камней размером не более 15–20 мм, при сохраненной проходимости пузырного и общего желчного протока.

Нестероидные анаболики диоксометилтетрагидропиримидин (Метилурацил), оротовая кислота (калия оротат), натрия нуклеинат, инозин (Рибоксин) – продолжают применяться при различной патологии печени благодаря низкой токсичности и малой стоимости.

Рибоксин является пуриновым производным. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

Калия оротат – является единым биохимическим предшественником всех пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. Наибольшее действие он оказывает на белковосинтетическую функцию, при этом сокращается длительность "желтушного" периода. Дезинтоксикационное действие препарата нередко оказывается недостаточным. Назначают при острых вирусных гепатитах.

Метилурацил является аналогом пиримидиновых нуклеотидов, но практически не включается в обмен в качестве предшественника при синтезе нуклеотидов; ускоряет восстановление протеинсинтетической функции печени, уменьшает симптомы интоксикации и диспептические явления.

Натрия нуклеинат – активирует протеинсинтез. Применяется в основном при острых гепатитах. Препарат малотоксичен и очень редко вызывает побочные эффекты.

В последние годы увеличилась частота лекарственных поражений печени. Среди всех медикаментозных гепатитов большой процент падает на гепатиты, вызванные антибиотиками (тетрациклин, эритромицин, олеандомицин и др.). Механизмы повреждений печени многообразны, что обусловливает различные клинические формы лекарственных поражений:

• изолированное повышение уровня трансаминазы;
• острый (вирусоподобный) гепатит, протекающий с желтухой;
• хронический персистирующий гепатит;
• хронический активный гепатит;
• холестатический гепатит;
• гранулематозный гепатит;
• сосудистые и опухолевые поражения печени и др.

Клинические проявления поражения печени лекарствами неспецифичны. Данные объективного обследования многообразны и возможны при хронических гепатитах любого другого генеза.

Медикаменты могут индуцировать активность монооксигеназ в реакциях гидроксилирования алифатических и ароматических соединений (барбитураты, мепробамат, этанол, рифампицин, гризеофульвин, препараты гипогликемического действия), другие – ингибировать. Цитохрома Р450-зависимые монооксигеназы – мультиферментная электрон-транспортная система. Все цитохромы Р450 – гемсодержащие белки. Обычно гемовое железо находится в окисленном состоянии (Fe3+). Восстанавливаясь до состояния Fe2+, цитохром Р450 способен связывать лиганды, такие как кислород или монооксид углерода. Этапы гидроксилирования субстрата цитохромом Р450 представлены на рис. 9.9. Комплекс восстановленного цитохрома Р450 с СО имеет максимум поглощения 450 нм, что и явилось основанием для названия этих ферментов. Существует множество изоформ цитохрома Р450, осуществляющих окислительный, восстановительный метаболизм стероидов, жирных кислот, ретиноидов, желчных кислот, биогенных аминов, лейкотриенов, а также экзогенных соединений, в том числе лекарств, загрязняющих агентов из окружающей среды, химических канцерогенов.

Рис. 9.9.

Ряд цитохромов Р450 активируется при участии специфичных рецепторов. Лишь для Р450 1А1 и, соответственно, Аh-рецептора известен детальный механизм действия. Для остальных Р450, как правило, идентифицирован специфичный рецептор, но механизм действия к настоящему времени детально не описан.

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема – например, спиронолактон, эритромицин. Цимстидип замедляет элиминацию диазепама и других бензодиазепинов, увеличивая седативный эффект и усиливая токсичность. Оценку микросомального окисления можно проводить по фармакокинетике препаратов и с помощью метаболических маркеров.

Аминазин, сульфаниламиды, индометацин, мерказолил, изафенин и др. вызывают некроз гепацнтов.

Лабораторные показатели у части больных характеризуются повышением активности трансаминаз и незначительным увеличением активности ферментов холестаза. У другой части пациентов па передний план выступает "холестатический тип" поражений печени, напоминающий таковой при первичном билиарном циррозе. При этом типе поражения наблюдаются изменения активности ферментов, свойственные больным с внутрипеченочным холестазом. Препараты, вызывающие лекарственный холестаз, представлены в табл. 9.5.

Таблица 9.5

Лекарственный холестаз

Развитию холецистита способствует застой желчи в желчном пузыре. Нарушение нормального оттока желчи может быть связано с дискинезией, вызванной гиподинамией; алиментарными факторами (нерегулярные, с большими интервалами приемы пищи, обильная еда на ночь с предпочтением мясных, острых, жирных блюд, избыток мучных и сладких продуктов и др.), эмоциональным перенапряжением, желчнокаменной болезнью и другими факторами.

Патогенез . Возбудители проникают в желчный пузырь энтерогенным (из кишечника), гематогенным (с током крови), лимфогенным (по лимфатическим сосудам) путями.

В зависимости от характера воспаления выделяют острый катаральный, флегмонозный и гангренозный холецистит. Для хронического холецистита характерно длительное течение с периодическими обострениями. Фаза обострения характеризуется усилением хронического воспалительного процесса слизистой желчного пузыря, что приводит к повышению температуры тела и другим признакам воспалительного процесса.

Клиника . В клинике острого холецистита преобладает болевой синдром с признаками воспаления и раздражения брюшины.

Для клинической картины хронического холецистита в фазе обострения типичны боли (возникают в правом подреберье, распространяются в правую лопатку, ключицу, плечо). Возникновение боли и ее усиление обычно связано с нарушением диеты – обильный прием жирных, острых, жареных блюд, алкогольных напитков и др. Интенсивность боли усиливается в период обострения, сохраняются периодические боли и в период ремиссии в виде незначительной, тянущей боли. Боли могут усиливаться при изменении положения тела, движении. При пальпации определяют болезненность в правом подреберье, положительные болевые симптомы холецистита.

Больные жалуются на отрыжку горечью, горький и металлический привкус во рту, тошноту, вздутие кишечника, нарушение стула; возможна рвота горечью.

Температура тела повышается в фазе обострения. В анализе крови в фазе обострения определяют увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, эозинофилию.

Обязательные лабораторные исследования: однократно холестерин, амилаза, сахар крови, группа крови и Rh -фактор, копрограмма, бактериологическое, цитологическое и биохимическое исследование дуоденального содержимого. Двукратно: общий анализ крови, общий анализ мочи, билирубин и его фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГГП, общий белок и белковые фракции, С-реактивный белок. Обязательные инструментальные исследования: однократно УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, дуоденальное зондирование (ЭХДЗ или другие варианты), эзофагогастро- дуоденоскопия, рентгеновское исследование грудной клетки.

Лечение . При остром бескаменном холецистите и обострении хронического бактериального холецистита в первые 2–3 дня показаны голод и питье (горячий чай, теплые минеральные воды). Затем назначают щадящее дробное (5–6 раз в день) питание. Диета должна быть полноценна по калорийности с нормальным содержанием белков, некоторым ограничением жиров, в первую очередь тугоплавких, повышенным содержанием углеводов.

Лекарственная терапия (варианты антибактериального лечения с использованием одного из них).

• 1. Ципрофлоксацин внутрь по 500–750 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.
• 2. Доксициклин внутрь или внутривенно капельно. В 1-й день назначают 200 мг в сутки, в последующие дни по 100–200 мг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Продолжительность приема препарата – до 2 недель.

• 3. Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим®, Бисептол®) по 480–960 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Курс лечения – 10 дней.
• 4. Цефалоспорины для приема внутрь, например, цефуроксим (Зиннат®) по 250–500 мг 2 раза в сутки после еды. Курс лечения – 10–14 дней.

Симптоматическая лекарственная терапия (используется по показаниям).

• 1. Домперидон 10 мг 3–4 раза в сутки или тримебутин (Тримедат®) 100–200 мг 3–4 раза в сутки или Метеоспазмил по 1 капе. 3 раза в сутки. Продолжительность курса – не менее 2 недель.
• 2. Артишока листьев экстракт (Хофитол) по 2–3 табл. 3 раза в сутки перед едой или аллохол по 2 табл. 3–4 раза в сутки после еды или другие препараты, усиливающие холерез и холекинез.

Продолжительность курса – не менее 3–4 недель.

При хроническом холецистите желчегонные средства применяют до устранения факторов, вызвавших застой в желчном пузыре. Если причины нарушения оттока желчи неустранимы (например, опущение внутренних органов, перегиб желчного пузыря), желчегонные средства следует принимать непрерывно длительно. Выбор препарата зависит от сопутствующей дискинезии желчевыводящих путей и остроты процесса. При остром воспалительном процессе и обострении хронического единственно возможными средствами становятся миотронные спазмолитики и холинолитики (холеспазмолитики). Эти препараты также являются препаратами выбора при гипермоторной дискинезии, характерной для молодых людей, беспорядочно питающихся и ведущих стреесорный образ жизни. Таким пациентам не противопоказаны и холеретики. При гииомоторной дискинезии (полные, пожилые, гинодинамичные пациенты) вне обострения хронического холецистита возможно применение холеретиков и очень осторожный прием холекинетиков только в случае исключения желчекаменной болезни (ЖКБ).

Холеретики – препараты, стимулирующие образование желчи. Истинные холеретики (холесекретики) повышают секрецию желчи вследствие увеличения ее образования.

Препараты, содержащие желчные кислоты или нативную желчь.

Урсодсзоксихолевая кислота (Урсосан®) обладает высокой холесекретирующей активностью, а также увеличивает соотношение холаты/ холестерин. При применении возможны нарушения стула, чаще диарея, повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Противопоказана при обострении холецистита, холангите, остром и хроническом гепатите, а также при обтурации желчных протоков, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых кишечных заболеваниях, тяжелом нарушении функций ночек, беременности.

Холензим: содержит желчь + поджелудочной железы порошок + слизистой тонкой кишки порошок.

Препараты растительною происхождения.

Аира корневища + мяты перечной листья + ромашки аптечной цветки + + солодки корни + укропа огородного плоды входят в состав Фитогастрола (желудочно-кишечного сбора).

Препараты бессмертника – бессмертника песчаного цветки, бессмертника песчаного цветков сумма флавоноидов (Фламин), бессмертника песчаного цветки + тысячелистника обыкновенного трава + мяты перечной листья + кориандра плоды (Желчегонный сбор № 2).

Растительные холеретики – горца птичьего трава, золототысячника трава, кориандра плоды, кукурузы столбики с рыльцами, лопуха корни, рябины плоды.

Препараты пижмы – пижмы обыкновенной цветки (пижмы цветки), пижмы обыкновенной цветков экстракт (Танацехол®), березы листьев экстракт + зверобоя продырявленного травы экстракт + расторопши пятнистой плодов экстракт + пижмы обыкновенной цветков экстракт (Сибектан®), календулы лекарственной цветки + мяты перечной листья + пижмы обыкновенной цветки + ромашки аптечной цветки + тысячелистника обыкновенного трава (Желчегонный сбор № 3)).

Препараты полыни – полыни горькой трава, белладонны настойка + + валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + полыни горькой травы настойка (валерианы настойка 10 мл, полыни настойка 8 мл, красавки настойка 2 мл).

Уролесан и урохолесан содержат душицы обыкновенной травы экстракт + клещевины обыкновенной семян масло + моркови дикой семян экстракт + мяты перечной листьев масло + пихты масло + хмеля соплодия.

Комбинированный фитопрепарат холагол содержит флавоноиды куркумы, франгуломодин, мятное эфирное масло, эвкалиптовое эфирное масло, салицилат натрия, оливковое масло.

Желчегонное действие проявляют также плоды барбариса обыкновенного, почки и листья березы, трава володушки длиннолистной.

Механизм действия растительных препаратов заключается, в частности, в непосредственной стимуляции секреторной функции гепатоцитов. Так действуют эфирные масла можжевельника (можжевельника плоды), кориандра, душицы, тмина (тмина обыкновенного плоды). Входящие в состав растительных лекарственных препаратов ионы магния могут стимулировать секрецию холецистокинина клетками эпителия двенадцатиперстной кишки, с чем, вероятно, связано холекинетическое действие препаратов арники, березы, бессмертника, шиповника (шиповника плоды, шиповника плодов сироп, шиповника плоды низковитаминные, шиповника семян масло), фенхеля. Рефлекторное усиление выброса холецистокинина вызывают горечи. Это препараты одуванчика (одуванчика лекарственного корни), тысячелистника (тысячелистника обыкновенного трава).

При сочетании растений с разными механизмами холекинетического действия эффект усиливается. Кроме желчегонной активности многие растения оказывают противомикробное, противовоспалительное и антигипоксическое действие, некоторые обладают гепатопротекторными свойствами.

Гидрохолеретики – препараты, увеличивающие объем желчи за счет увеличения ее водного компонента (разведение желчи). Так действует питье минеральной воды (бальнеотерапия).

Холекинетики – средства, повышающие тонус желчного пузыря и расслабляющие желчевыводящие протоки и сфинктер Одди. К ним относятся магния сульфат, ксилит, сорбит, извлечения из корневища аира обыкновенного, цветков бессмертника песчаного, листьев брусники, цветков василька, листьев вахты трехлистной, травы горца птичьего. Холекинетиками также являются: трава душицы обыкновенной, пастушьей сумки, цветки календулы лекарственной, ромашки аптечной (ромашки экстракт жидкий), плоды кориандра посевного, можжевельника обыкновенного, корни одуванчика лекарственного, ревеня тангутского. Холекинетические свойства проявляют тимьяна ползучего трава (чабреца трава, чабреца экстракт жидкий), плоды тмина обыкновенного, фенхеля обыкновенного, шиповника майского, трава тысячелистника обыкновенного.

Холекинетический эффект наиболее выражен у магния сульфата, вызывающего при приеме внутрь усиление секреции холецистокинина. В результате повышается тонус гладких мышц желчного пузыря, расслабляются желчные протоки и сфинктер Одди и желчь выделяется в двенадцатиперстную кишку. Аналогичным механизмом действия обладают ксилит, сорбит, маннит. Перечисленные препараты оказывают также слабительное действие. Нельзя назначать холекинетики при обострении холецистита и при наличие камней в желчном пузыре. Оптимально применение холекинетиков для так называемого слепого (или беззондового) дюбажа (противопоказан при желчнокаменной болезни). Пациент выпивает натощак, лежа на нравом боку, в течение 30 мин небольшими глотками 100 мл 10%-ного (при отсутствии эффекта – до 25%-ного) теплого раствора магния сульфата, затем в этом положении лежит в течение 1,5–2 ч с грелкой на области печени. Во время процедуры возможно появление признаков диспепсии, неприятных ощущения или боли в правом подреберье. Если после дюбажа нс произойдет освобождение кишечника, необходимо сделать очистительную клизму. Как лечебную процедуру дюбаж делают 1 раз в 5–7 дней, для профилактики обострений холецистита – 1 раз в 2–4 недели. Вместо магния сульфата можно использовать 200 мл 1 –2%-иого раствора соли карловарской, 100 мл 20%-ного раствора сорбита или ксилита.

Холеспазмолитики – препараты, расслабляющие гладкие мышцы желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Среди холеспазмолитиков выделяют М-холиноблокаторы: атропин, беллалгин (белладонны листьев экстракт + бензокаин + метамизол натрия + + натрия гидрокарбонат), бесалол (белладонны листьев экстракт + фенилсалицилат), метацин, платифиллин, а также миотропные спазмолитики синтетического и растительного происхождения (бенциклан (галидор), дротаверин, папаверин) и комбинированные препараты (например никошпан).

Алгоритм выбора спазмолитической терапии представлен на рис. 9.10.

Рис. 9.10.

Спазмолитики растительного происхождения – извлечения из цветков арники горной, корневищ и корней валерианы лекарственной и девясила, травы зверобоя продырявленного, травы мелиссы лекарственной (мелиссы настойка), листьев мяты перечной, цветков календулы лекарственной, травы сушеницы топяной, листьев шалфея лекарственного, холагол.

Распределение желчегонных препаратов на группы имеет условный характер, так как большинство из них обладает сочетанием вышеперечисленных эффектов, особенно фитопрепараты.

Барбарис обыкновенный (Berberis vulgaris), сем. барбарисовые (Berbe- ridaceae ). Из листьев готовят настойку, принимают по 15–30 капель 2–3 раза в день до еды. Эффекты препарата: холеретический, спазмолитический, противомикробный, противовоспалительный, мочегонный, слабый противогипоксический. При длительном применении отмечается повышение свертываемости крови. Препарат противопоказан при беременности.

Бессмертник песчаный (Helichrysum arenarium), сем. сложноцветные (Compositae ). Из цветков готовят настой (1: 10), принимают по 1/3 стакана 3–4 раза в день до еды. Экстракт назначают по 1 г 3 раза в день до еды. Содержит извлечения бессмертника песчаного препарат фламин, его принимают по 0,05 г 3 раза в день до еды. Бессмертник сочетает холеретический, холекинетический, противовоспалительный, гепатопротекторный, стимулирующий секрецию пищеварительных желез, спазмолитический, нормализующий обмен веществ, умеренно выраженный противогипоксический эффекты. При длительном применении возможно повышение свертываемости крови. Противопоказан при гастрите с повышенной секрецией, осторожно применяют при желчнокаменной болезни.

Золототысячник малый (Centaurium minus), сем. горечавковые (Gentia- пасеае ) применяется в виде настоя из травы (1: 10) по 1/3 стакана 3 раза в день до еды. Эффект пpeпарата – холеретический, холекинетический, анальгезирующий, гспатопротскторный, стимулирующий секрецию пищеварительных желез, противовоспалительный, противомикробный, противоглистный, иммунотропный, противогипоксический. В лечебных дозах переносится хорошо. При передозировке возникает диспепсия. Противопоказаниями являются гиперсекреторный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осторожно применяют при желчнокаменной болезни.

Кукуруза (Zea mays), сем. злаки (Роасеае ). Используют кукурузные рыльца, применяют в виде настоя (1: 10) по 1/3–1/2 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холеспазмолитический, противовоспалительный, гепатопротекторный, умеренный седативный, мочегонный, литолитический, нормализующий обмен веществ, гипогликемический, кровоостанавливающий, умеренный противогипоксический. Осторожно назначают при желчнокаменной болезни, необходим контроль свертываемости крови при длительном назначении.

Мята перечная (Mentha piperita), сем. яснотковые (Lamiaceae ). Настой травы (1: 10) назначают по 1/3–1/2 стакана 3 раза до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холеспазмолитический, седативный, сосудорасширяющий, анальгезирующий, отхаркивающий, умеренный бронхолитической и противовоспалительный, противогипоксический. Редко возникает аллергическая реакция на ментол, у детей при ингаляциях возможен бронхоспазм. Противопоказаны препараты мяты перечной при непереносимости компонентов эфирного масла.

Пижма обыкновенная (Tanacetum vulgare), сем. астровые (Asteraceae ). Настой цветков (1: 10–1: 30) принимают по 1/3 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, противовоспалительный, жаропонижающий, противомикробный, противоглистный, выраженный противогипоксический. При передозировке возникают тошнота, рвота, понос, судороги. Противопоказаниями являются беременность, детский возраст (до 5 лет), гиперсекреторный гастрит.

Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus), сем. астровые (Asteraceae ). Отвар корней (1: 10) принимают по 1/4–1/3 стакана 3–4 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, противомикробный, противовоспалительный, мочегонный, седативный, умеренный кардиотонический и противогипоксический. При передозировке редко возникает тахикардия.

Шиповник майский (Rosa majalis), сем. розовые (Rosaceae ). Шиповника плодов экстракт (Холосас) принимают по 1 чайной ложке 3 раза в день до еды. Отвар плодов шиповника (1:10) принимают по 1/3–1/2 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, гепатопротекторный, противовоспалительный, нормализующий обмен веществ.

Артишок испанский (Cynara scolymus), сем. сложноцветные (Compositae ). Сухой экстракт артишока содержит препарат хофитол. Действующими веществами являются цинарин и кофейная, хлорогеновая, кофеинхинная кислоты. Они обеспечивают поддержание функций гепатоцитов, вызывают желчегонный и мочегонный эффекты.

Расторопша пятнистая (Silybum marianum), сем. астровые (Asteraceae ). Плоды, трава содержат силибин, дегидросилибин и другие флаволигнаны, оказывают холеретическое и холеспазмолическое действие, флавоноиды расторопши обеспечиваю гепатопротекторное, антиоксидантное и анаболическое действие (стимулируют РНК-полимеразу), блокируют выработку ацетальдегида. Побочные действия: понос, увеличение диуреза. Противопоказаны препараты расторопши (Карсил®, Силибинин®, Легалон®, Сили- мар®, Силимарин) при острых воспалительных заболеваниях печени, повышенной чувствительности к препаратам, при беременности и лактации применяют только по жизненным показаниям.

Чистотел (Chelidonium ), сем. маковые (Papaveraceae ). Алкалоид чистотела хелидопин вызывает обезболивающий, спазмолитический, желчегонный эффекты.

Тыква (Cucurbita ), сем. тыквенные (Cucurbitaceae ). Тыквы семена (препарат Тыквеол®) содержат каротиноиды, фосфолипиды, токоферолы, флавоноиды, витамины В, В2, С, РР, F, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты. Действующие вещества оказывают противоязвенное, гепатопротекторное, желчегонное действие, угнетают пролиферацию клеток предстательной железы.

Эффективны комбинированные лекарственные средства. 11ациенту подбирают 3–4 прописи сборов, которые следует чередовать каждые 1,5–2 мес., что обеспечивает длительную ремиссию и профилактику образования камней желчного пузыря. Существуют и патентованные комбинации.

Аллохол содержит активированный уголь + желчь + крапивы двудомной листья + чеснока посевного луковицы. Применяют при хронических гепатитах, холангитах, бескаменных холециститах, привычном запоре.

Холагол, флаконы но 10 мл, содержит красящее вещество корня куркумы, эмодин, магния салицилат, эфирные масла, оливковое масло. Алгоритм выбора желчегонных средств представлен на рис. 9.11.

Рис. 9.11.

Для улучшения процессов пищеварения назначают препараты пищеварительных ферментов.

Панкреатин (фестал, креон, панзинорм) принимают в течение 3 недель перед едой по 1–2 дозы.

• Биохимия: учебник для вузов / под ред. E. С. Северина. М., 2009.

«Базисной» терапией при поражении печени является насыщение ее глюкозой (+ препараты калия, витамины) для достаточного образования гликогена.

К мембранопротекторам (хотя эффективность этих препаратов многими берется под сомнение) относят эссенциале, силимарин (карсил, гепабене, силибор и т.д.), цианиданол.

Эссенциале назначают при жировых гепатозах, циррозе печени алкогольной этиологии, токсических гепатитах, а также при псориазе, токсикозах беременности, заболеваниях почек.

Адеметионин (гептрал) – производное метионина. Участвует в синтезе фосфолипидов, глютатиона (антиоксидант) и полиаминов (пролиферация гепатоцитов и регенерация печени). Обладает антидепрессивным действием.

Хронические вирусные гепатиты.

Для лечения хронического вирусного гепатита В и гепатитов смешанной этиологии с участием вируса гепатита В используют α2а и α2 b -интерфероны и ламивудин (зеффикс).

Интерфероны предотвращают репликацию вируса в клетке и обладают иммуномодулирующим эффектом. Кроме того, способны стимулировать фагоцитарную активность макрофагов и цитокинетическую активность Т-клеток. Назначаются под контролем уровня биохимических показателей, анти-HBe-Ag. Имеются данные, что эффект интерферонов выше при сочетании с ламивудином, рибаверином. Ламивудин – аналог нуклеозидов. Включение метаболита ламивудина в цепочку вирусной ДНК блокирует дальнейшее образование вирусной ДНК.

Для лечения хронического вирусного гепатита С и циррозов печени вирусной этиологии используют комбинации α-интерферона с рибаверином . Рибаверин – аналог нуклеозидов. Способен ингибировать вирусную РНК-полимеразу.

При лечении хронического гепатита С, в т.ч. форм, резистентных к лечению обычными α-интерферонами, применяют пегилированные интерфероны (Пег-ИНФ-ИНФ, соединенные с молекулой монометоксиполиэтиленгликоля, поэтому они медленнее элиминируются из организма).

Симптоматическая терапия при заболеваниях печени

Асцит. В основе его развития лежит портальная гипертензия, гипопротеинемия, активация РААС.

Поэтому при асците ограничивают прием натрия, жидкости и назначают мочегонные: наиболее показано применение антагонистов альдостерона, нередко в сочетании с петлевыми диуретиками (см. раздел «Недостаточность кровообращения»)

Кожный зуд . Происхождение зуда при холестазе связывают с накоплением желчных кислот. Поэтому применяют препараты, связывающие желчные кислоты (холестирамин, холестипол, урсодезоксихолевая кислота); индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин); эффективен опиоидный антагонист налоксон, антагонист серотониновых рецепторов онданситрон.

С целью купирования и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода при портальной гипертензии применяют аналоги соматостатина (октреотид) и вазопрессина. Введение через эндоскоп склерозирующих средств.

У пациентов с варикозным расширением вен без кровотечений препаратами выбора являются неселективные β-блокаторы , которые снижают риск развития кровотечения на 40%. При непереносимости β-блокаторов назначают изосорбида мононитрат .

Энцефалопатия. Ее прогрессирование может быть уменьшено ограничением потребления белка , назначением лактулозы (способствует ускорению транзита через кишечник азотистых соединений), антибактериальных препаратов (неомицин, метронидазол, ванкомицин), которые уменьшают образование аммония бактериями, орнитина , который снижает гипеаммониемию за счет усиления метаболизма аммония.

Основой терапии хронического активного (аутоиммунного) гепатита (ХАГ) являются ГКС. Чаще всего назначают преднизолон или метилпреднизолон. Нередко к лечению добавляют цитостатик - азатиоприн , снижая при этом дозу каждого препарата вдвое.

Сотни поставщиков везут лекарства от гепатита С из Индии в Россию, но только M-PHARMA поможет вам купить софосбувир и даклатасвир и при этом профессиональные консультанты будут отвечать на любые ваши вопросы на протяжении всей терапии.

Гепатитами называют острые и хронические воспалительные заболевания печени, носящие не очаговый, а распространенный характер. У разных гепатитов способы заражения различные, отличаются они также по скорости прогрессирования болезни, клиническим проявлениям, способам и прогнозам терапии. Даже симптоматика у различных видов гепатитов разная. Причем одни симптомы проявляются сильнее, чем другие, что определяется видом гепатита.

Главные симптомы

1. Желтушность. Симптом встречается часто и обусловлен тем, что в кровь больного при повреждениях печени попадает билирубин. Кровь, циркулируя по организму, разносит его по органам и тканям, окрашивая их в желтый цвет.
2. Появление боли в районе правого подреберья. Возникает она из-за увеличения размеров печени, приводящих к появлению болей, которые бывают тупыми и длительными или же носят приступообразный характер.
3. Ухудшение самочувствия, сопровождаемое повышением температуры, головными болями, головокружением, расстройством пищеварения, сонливостью и вялостью. Все это следствие действия на организм билирубина.

Гепатиты острые и хронические

Гепатиты у больных имеют острую и хроническую формы. В острой форме они проявляются в случае вирусного поражения печени, а также, если имело место отравление разными видами ядов. При острых формах течения болезни состояние больных быстро ухудшается, что способствует ускоренному развитию симптомов.

При такой форме заболевания вполне возможны благоприятные прогнозы. За исключением ее превращения в хроническую. В острой форме болезнь легко диагностируется и проще лечится. Невылеченный острый гепатит легко развивается в хроническую форму. Иногда при сильных отравлениях (например, алкоголем) хроническая форма возникает самостоятельно. При хронической форме гепатитов происходит процесс замещения соединительной тканью клеток печени. Выражен он слабо, идет медленно, а потому иногда остается недиагностированным до момента возникновения цирроза печени. Хронический гепатит лечится хуже, да и прогноз его излечения менее благоприятный. При остром течении заболевания значительно ухудшается самочувствие, развивается желтушность, появляется интоксикация, снижается функциональная работа печени, в крови увеличивается содержание билирубина. При своевременном выявлении и эффективном лечении гепатитов в острой форме пациент чаще всего выздоравливает. При продолжительности заболевания более шести месяцев гепатиты переходят в хроническую форму. Хроническая форма болезни приводит к серьезным нарушениям в организме - увеличиваются селезенка и печень, нарушается метаболизм, возникают осложнения в виде цирроза печени и онкологических образований. Если у больного пониженный иммунитет, схема терапии подобрана неправильно или имеется алкогольная зависимость, то переход гепатита в хроническую форму угрожает жизни пациента.

Разновидности гепатитов

Гепатит имеет несколько видов: А, B, C, D, E, F, G, их называют еще вирусными гепатитами, так как причиной их возникновения является вирус.

Гепатит А

Эту разновидность гепатита называют еще болезнью Боткина. Она имеет инкубационный период, длящийся в течение от 7 дней и до 2 месяцев. Ее возбудитель - РНК-вирус - может передаваться от больного человека здоровому при помощи некачественных продуктов и воды, контакта с бытовыми предметами, которыми пользовался больной. Гепатит А возможен в трех формах, их подразделяют по силе проявления заболевания:

• при острой форме с желтухой серьезно повреждается печень;
• при подострой без желтухи можно говорить о более легком варианте болезни;
• при субклинической форме можно даже не заметить симптомов, хотя зараженный является источником вируса и способен заражать других.

Гепатит В

Эту болезнь называют еще сывороточным гепатитом. Сопровождается увеличением печени и селезенки, появлением болей в суставах, рвоты, температуры, поражением печени. Протекает либо в острой, либо в хронической формах, что определяется состоянием иммунитета заболевшего. Пути заражения: во время инъекций с нарушением санитарных правил, половых контактов, во время переливания крови, применения плохо продезинфицированных мединструментов. Длительность инкубационного периода 50 ÷ 180 дней. Заболеваемость гепатитом В снижается при использовании вакцинации.

Гепатит С

Данный вид болезни относится к наиболее тяжелым заболеваниям, так как часто сопровождается циррозом или раком печени, приводящим впоследствии к смертельному исходу. Заболевание плохо поддается терапии, и более того, переболев один раз гепатитом С, человек повторно может подвергнуться заражению этим же недугом. Излечить ВГС непросто: после заболевания гепатитом С в острой форме 20% заболевших выздоравливают, а у 70% больных организм самостоятельно не в состоянии излечиться от вируса, и заболевание становится хроническим. Установить причину, по которой одни излечиваются сами, а другие нет, пока не удалось. Хроническая форма гепатита С сама не исчезнет, в потому нуждается в проведении терапии. Диагностику и лечение острой формы ВГС проводит врач-инфекционист, хронической формы заболевания - гепатолог или гастроэнтеролог. Заразиться можно во время переливания плазмы или крови от зараженного донора, при использовании некачественно обработанных мединструментов, половым путем, а больная мать передает инфекцию ребенку. Вирус гепатита С (ВГС) стремительно распространяется по миру, число больных уже давно превысило полторы сотни миллионов человек. Ранее ВГС плохо поддавался терапии, но теперь заболевание можно вылечить, используя современные антивирусники прямого действия. Только терапия эта достаточно дорогостояща, а потому по карману далеко не каждому.

Гепатит D

Этот вид гепатита D возможен только при коинфекции с вирусом гепатита В (коинфекция - случай заражения одной клетки вирусами различных видов). Его сопровождает массовое поражение печени и острое течение болезни. Пути заражения - попадание вируса болезни в кровь здорового человека от вирусоносителя или заболевшего человека. Инкубационный период тянется 20 ÷ 50 дней. Внешне течение болезни напоминает гепатит В, но форма его более тяжелая. Может стать хроническим, перейдя потом в цирроз. Возможно проведение вакцинации, аналогичной применяемой при гепатите В.

Гепатит Е

Слегка напоминает гепатит А течением и механизмом передачи, так как точно также передается через кровь. Его особенностью является возникновение молниеносных форм, вызывающих смертельный исход за срок, не превышающий 10 дней. В остальных случаях его удается эффективно излечивать, да и прогноз на выздоровление чаще всего благоприятный. Исключением может быть беременность, так как риск потерять ребенка приближается к 100%.

Гепатит F

Этот вид гепатита исследован пока недостаточно. Известно только, что болезнь вызывается двумя разными вирусами: один выделили из крови доноров, второй обнаружили в фекалиях больного, получившего гепатит после переливания крови. Признаки: появление желтухи, лихорадки, асцита (скопления жидкости в брюшной полости), увеличение размеров печени и селезенки, возрастание уровней билирубина и печеночных ферментов, возникновение изменений в моче и кале, а также общая интоксикация организма. Результативных методов терапии гепатита F пока не разработано.

Гепатит G

Эта разновидность гепатита похожа на гепатит С, но не столь опасна, так как не способствует возникновению цирроза и рака печени. Цирроз может появиться только в случае коинфекции гепатитов G и С.

Диагностика

Вирусные гепатиты по своей симптоматике похожи один на другой, точно также как и на некоторые иные вирусные инфекции. По этой причине точно установить диагноз у заболевшего бывает затруднительно. Соответственно для уточнения вида гепатита и правильного назначения терапии требуются лабораторные анализы крови, позволяющие выявить маркеры - показатели, индивидуальные для каждого вида вируса. Выявив наличие таких маркеров и их соотношение, можно определить стадию заболевания, его активность и возможный исход. С целью отслеживания динамики процесса, спустя промежуток времени обследования повторяют.

Как лечат гепатит С

Современные схемы лечения хронических форм ВГС сводятся к комбинированной противовирусной терапии, включающей антивирусники прямого действия типа софосбувира, велпатасвира, даклатасвира, ледипасвира в различных сочетаниях. Иногда для усиления эффективности к ним добавляются рибавирин и интерфероны. Такое сочетание действующих веществ останавливает репликацию вирусов, спасая печень от их разрушительного воздействия. Подобная терапия обладает рядом недостатков:

1. Стоимость лекарств для борьбы с вирусом гепатита высока, приобрести их сможет далеко не каждый.
2. Прием отдельных препаратов сопровождается неприятными побочными эффектами, в том числе повышением температуры, тошнотой, диареей.

Продолжительность лечения хронических форм гепатита занимает от нескольких месяцев до года в зависимости от генотипа вируса, степени поражения организма и используемых препаратов. Поскольку гепатит С в первую очередь поражает печень, пациентам требуется соблюдать строгую диету.

Особенности генотипов ВГС

Гепатит С относится к числу наиболее опасных вирусных гепатитов. Заболевание вызывается РНК-содержащим вирусом, получившим название Flaviviridae. Вирус гепатита С называют еще «ласковый убийца». Столь нелестный эпитет он получил из-за того, что на начальном этапе болезнь не сопровождается вообще никакими симптомами. Отсутствуют признаки классической желтухи, нет и болезненности в районе правого подреберья. Выявить наличие вируса удается не ранее, чем через пару месяцев после инфицирования. А до этого полностью отсутствует реакция иммунной системы и в крови невозможно обнаружить маркеры, а потому и провести генотипирование нет возможности. К особенности ВГС относится также то, что после попадания в кровь в процессе размножения вирус начинает стремительно мутировать. Такие мутации мешают иммунной системе зараженного подстраиваться и бороться с болезнью. В результате болезнь может несколько лет протекать без всяких симптомов, вслед за чем почти срезу появляется цирроз или злокачественная опухоль. Причем в 85% случаев заболевание из острой формы переходит в хроническую. У вируса гепатита С есть важная особенность – разнообразие генетического строения. Фактически гепатит С является совокупностью вирусов, классифицируемых в зависимости от вариантов их строения и подразделяемых на генотипы и подтипы. Генотип - это сумма генов, кодирующих наследственные признаки. Пока медицине известны 11 генотипов вируса гепатита С, имеющих собственные подтипы. Генотип обозначают цифрами от 1 до 11 (хотя в клинических исследованиях используют в основном генотипы 1 ÷ 6), а подтипы, используя буквы латинского алфавита:

• 1a, 1b и 1с;
• 2a, 2b, 2с и 2d;
• 3a, 3b, 3с, 3d, 3e и 3f;
• 4a, 4b, 4с, 4d, 4e, 4f, 4h, 4i и 4j;

В разных странах генотипы ВГС распространены по-разному, например, в России наиболее часто можно встретить с первого по третий. От разновидности генотипа зависит тяжесть протекания болезни, они определяют схему терапии, ее продолжительность и результат лечения.

Как по планете распространены штаммы ВГС

По территории земного шара генотипы гепатита С распространены разнородно, причем чаще всего можно встретить генотипы 1, 2, 3, а по отдельным территориям это выглядит так:

• в Западной Европе и в ее восточных регионах наиболее часто встречаются генотипы 1 и 2;
• в США - подтипы 1a и 1b;
• в северной части Африки самым распространенным является генотип 4.

В зоне риска возможного заражения ВГС находятся люди с заболеваниями крови (опухоли кроветворной системы, гемофилия и др.), а также больные, лежащие на излечении в отделениях диализа. Наиболее распространенным по странам мира считается генотип 1 - на его долю приходится ~50% от общего числа заболевших. На втором месте по распространенности - генотип 3 с показателем чуть больше 30%. Распространение ВГС по территории России имеет существенные отличия от мирового или европейского вариантов:

• на генотип 1b приходится ~50% случаев;
• на генотип 3a ~20%,
• гепатитом 1a заражены ~10% больных;
• гепатит с генотипом 2 обнаружен у ~5% зараженных.

Но не только от генотипа зависят трудности терапии ВГС. На результативность лечения оказывают влияние еще и следующие факторы:

• возраст пациентов. Шанс на излечение у молодых значительно выше;
• женщинам вылечиться проще, чем мужчинам;
• немаловажна степень повреждения печени - благоприятность исхода выше при меньшем ее повреждении;
• величина вирусной нагрузки - чем меньше в организме вирусов на момент начала лечения, тем эффективнее терапия;
• вес больного: чем он выше тем сильнее усложняется лечение.

Потому и схему терапии выбирает лечащий врач, основываясь на вышеперечисленных факторах, генотипировании и рекомендациях EASL (Европейской ассоциации, занимающейся болезнями печени). Свои рекомендации EASL постоянно поддерживает в актуальном состоянии и по мере появления новых эффективных препаратов для лечения гепатита С корректирует рекомендуемые схемы терапии.

Кто находится в зоне риска по заражению ВГС?

Как известно вирус гепатита С передается через кровь, а потому с наибольшей вероятностью заразиться могут:

• пациенты, которым делают переливание крови;
• больные и клиенты в стоматологических кабинетах и медучреждених, где ненадлежащим образом стерилизуют мединструменты;
• из-за нестерильных инструментов может оказаться опасным посещение маникюрного и косметического салонов;
• от плохо обработанных инструментов могут пострадать также любители пирсинга и татуировок,
• велик риск инфицирования у тех, кто употребляет наркотики из-за многократного употребления нестерильных игл;
• плод может инфицироваться от матери, зараженной гепатитом С;
• при половом акте инфекция также может попасть в организм здорового человека.

Чем лечат гепатит С?

Вирус гепатита С не зря считали «ласковым» вирусом-убийцей. Он способен годами не проявлять себя, после чего внезапно обнаружиться в виде осложнений, сопровождаемых циррозом или раком печени. А ведь диагноз ВГС поставили более чем 177 млн. человек в мире. Лечение, которое применяли до 2013 г., сочетавшее инъекции инетрферона и рибавирин, давало больным шанс на исцеление, не превышавший 40-50%. Да к тому же сопровождалось оно серьезными и мучительными побочными эффектами. Ситуация изменилась летом 2013 г. после того, как фармгигантом из США Gilead Sciences было запатентовано вещество софосбувир, выпускавшееся в виде препарата под брендом Sovaldi, в состав которого входило 400 мг лекарственного средства. Он стал первым противовирусным препаратом прямого действия (ПППД), предназначенным для борьбы с ВГС. Итоги клинических испытаний sofosbuvir порадовали медиков результативностью, которая достигала в зависимости от генотипа величины 85 ÷ 95%, при этом продолжительность курса терапии по сравнению с лечением интерферонами и рибавирином сократилась более чем вдвое. И, хотя запатентовала софосбувир фармкомпания Gilead, синтезирован он был в 2007 г. Майклом София, работником компании Pharmasett, приобретенной впоследствии Gilead Sciences. От фамилии Майкла синтезированное им вещество получило название sofosbuvir. Сам же Майкл София вместе с группой ученых, сделавших ряд открытий, раскрывших природу ВГС, что позволило создать эффективный препарат для его лечения, получил премию Ласкера-Дебейки по клиническим медицинским исследованиям. Ну а прибыль от реализации нового эффективного средства почти вся в основном досталась Gilead, установившей на Совалди монопольно высокие цены. Тем более, что свою разработку компания защитила спецпатентом, согласно которому Gilead и некоторые ее партнерские компании стали обладателями исключительного права на изготовление оригинального ПППД. В результате прибыли Gilead только за первые два года реализации препарата многократно перекрыли все затраты, которые компания понесла на приобретение Pharmasett, получение патента и последующие клинические испытания.

Что такое Софосбувир?

Эффективность этого лекарственного средства в борьбе с ВГС оказалась столь высока, что сейчас практически ни одна схема терапии не обходится без его применения. Софосбувир не рекомендуют применять в качестве монотерапии, но при комплексном использовании он показывает исключительно высокие результаты. Первоначально препарат применяли в сочетании с рибавирином и интерфероном, что позволяло в неосложненных случаях добиваться излечения всего за 12 недель. И это при том, что терапия только интерфероном и рибавирином была в два раза менее результативна, да и продолжительность ее порой превышала 40 недель. После 2013 г. каждый последующий год приносил известия о появлении все новых и новых лекарственных средств, успешно сражающихся с вирусом гепатита С:

• в 2014 появился даклатасвир;
• 2015 стал годом рождения ледипасвира;
• 2016 обрадовал созданием велпатасвира.

Даклатасвир выпустила компания Bristol-Myers Squibb в виде препарата Daklinza, содержащего 60 мг действующего вещества. Два следующих вещества созданы были силами ученых Gilead, а поскольку ни одно из них не годилось для монотерапии, применяли лекарственные средства только в сочетании с sofosbuvir. Для облегчения проведения терапии Gilead предусмотрительно вновь созданные лекарства выпустила сразу же в сочетании с софосбувиром. Так появились препараты:

• Harvoni, сочетающий софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг;
• Epclusa, в которую входили sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг.

При терапии с применением даклатасвира принимать приходилось два различных препарата Совалди и Даклинзу. Каждое из парных сочетаний действующих веществ применялось для лечения определенных генотипов ВГС согласно схемам терапии рекомендованным EASL. И только сочетание софосбувира с велпатасвиром оказалось пангенотипным (универсальным) средством. Эпклюса излечивала все генотипы гепатита С практически с одинаково высокой результативностью приблизительно 97 ÷ 100%.

Появление дженериков

Клинические испытания подтверждали результативность лечения, но у всех этих высокоэффективных лекарств был один существенный недостаток - слишком высокие цены, не позволяющие их приобрести основной массе заболевших. Монопольно высокие цены на продукцию, установленные Gilead, вызвали возмущения и скандалы, что заставило патентодержателей пойти на определенные уступки, предоставив некоторым компаниям из Индии, Египта и Пакистана лицензии на производство аналогов (дженериков) столь эффективных и востребованных препаратов. Причем борьбу с патентодержателями, предлагающими для лечения препараты по необъективно завышенным ценам, возглавила Индия, как страна, в которой проживают миллионы больных гепатитом С в хронической форме. В результате этой борьбы - Gilead выдала 11 индийским компаниям лицензии и патентные разработки для самостоятельного выпуска сначала софосбувира, а потом и других своих новых препаратов. Получив лицензии, индийские производители быстро наладили изготовление дженериков, присваивая выпускаемым препаратам собственные торговые наименования. Так появились сначала дженеркики Sovaldi, потом и Daklinza, Harvoni, Epclusa, а Индия стала мировым лидером по их производству. Индийские производители по лицензионному соглашению выплачивают 7% заработанных средств в пользу патентодержателей. Но даже с этими выплатами стоимость выпускаемых в Индии дженериков оказалась в десятки раз меньше, чем у оригиналов.

Механизмы действия

Как уже сообщалось выше, появившиеся новинки терапии ВГС относятся к ПППД и воздействуют непосредственно на вирус. Тогда как применяемые ранее для лечения интерферон с рибавирином усиливали иммунную систему человека, помогая организму противостоять заболеванию. Каждое из веществ действует на вирус по-своему:

1. Sofosbuvir блокирует РНК-полимеразу, тормозя тем самым репликацию вируса.

1. Даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир являются ингибиторами NS5A, мешающими распространению вирусов и их проникновению в здоровые клетки.

Такое направленное воздействие позволяет успешно бороться с ВГС, применяя для терапии софосбувир в паре с daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Иногда для усиления воздействия на вирус к паре добавляют третий компонент, в качестве которого чаще всего выступает рибавирин.

Производители дженериков из Индии

Фармкомпании страны воспользовались предоставленными им лицензиями, и теперь Индия выпускает следующие дженерики Sovaldi:

• Hepcvir - изготовитель Cipla Ltd.;
• Hepcinat - Natco Pharma Ltd.;
• Cimivir - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• MyHep - производитель Mylan Pharmaceuticals Private Ltd.;
• SoviHep - Zydus Heptiza Ltd.;
• Sofovir - изготовитель Hetero Drugs Ltd.;
• Resof - производит компания Dr Reddy"s Laboratories;
• Virso - выпускает Strides Arcolab.

Изготавливают в Индии также и аналоги Даклинзы:

• Natdac от Natco Pharma;
• Dacihep от Zydus Heptiza;
• Daclahep от Hetero Drugs;
• Dactovin от Strides Arcolab;
• Daclawin от Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• Mydacla от Mylan Pharmaceuticals.

Вслед за Gilead индийские производители лекарств освоили также производство Harvoni, в результате чего появились такие дженерики:

• Ledifos - выпускает Hetero;
• Hepcinat LP - Natco;
• Myhep LVIR - Mylan;
• Hepcvir L - Cipla Ltd.;
• Cimivir L - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• LediHep - Zydus.

И уже в 2017 году было освоено производство следующих индийских дженериков Эпклюсы:

• Velpanat выпустила фармкомпания Natco Pharma;
• выпуск Velasof освоила Hetero Drugs;
• SoviHep V начала производить компания Zydus Heptiza.

Как видите, индийские фармкомпании не отстают от американских производителей, достаточно оперативно осваивая вновь разработанные ими препараты, соблюдая при этом все качественные, количественные и лечебные характеристики. Выдерживая в том числе и фармакокинетическую биоэквивалентность по отношению к оригиналам.

Требования к дженерикам

Дженериком называют препарат, способный по основным фармакологическим свойствам заменить лечение дорогими оригинальными лекарствами с патентом. Выпускать их могут как при наличии, так и при отсутствии лицензии, только ее наличие делает выпускаемый аналог лицензионным. В случае выдачи лицензии индийским фармкомпаниям, Gilead обеспечила для них также и технологию производства, предоставив владельцам лицензии права на самостоятельную ценовую политику. Чтобы аналог лекарственного средства считался дженериком, он должен соответствовать ряду параметров:

1. Необходимо соблюдать соотношение по важнейшим фармацевтическим компонентам в препарате по качественному, а также количественному нормативам.

1. Следует придерживаться выполнения соответствующих международных норм.

1. Требуется обязательное соблюдение надлежащих условий производства.

1. В препаратах следует выдержать соответствующий эквивалент параметров всасывания.

Стоит отметить, что на страже обеспечения доступности медикаментов стоит ВОЗ, стремящаяся с помощью бюджетных дженериков заместить ими дорогостоящие брендированные лекарственные средства.

Египетские дженерики софосбувира

В отличие от Индии, фармкомпании Египта не выбились в мировые лидеры по производству джененриков от гепатита С, хотя и они освоили производство аналогов sofosbuvir. Правда, в основной массе выпускаемые ими аналоги являются нелицензионными:

• MPI Viropack, производит препарат Marcyrl Pharmaceutical Industries - один из самых первых египетских дженериков;

• Heterosofir, выпускает компания Pharmed Healthcare. Является единственным лицензионным дженериком в Египте . На упаковке под голограммой запрятан код, позволяющий проконтролировать оригинальность препарата на сайте производителя, исключив тем самым его подделку;

• Grateziano, изготавливаемый Pharco Pharmaceuticals;

• Sofolanork, производимый Vimeo;

• Sofocivir, выпускаемый ZetaPhar.

Дженерики для борьбы с гепатитом из Бангладеш

Еще одной страной, в больших объемах производящая дженерики против ВГС, является Бангладеш. Причем этой стране даже не требуются лицензии на производство аналогов брендированных лекарственных средств, так как до 2030 г. ее фармацевтическим компаниям разрешено выпускать такие медпрепараты без наличия соответствующих лицензионных документов. Наиболее известной и оборудованной по последнему слову техники является фармкомпания Beacon Pharmaceuticals Ltd. Проект производственных мощностей ее создавался европейскими специалистами и соответствует мировым стандартам. Beacon выпускает следующие дженерики для терапии вируса гепатита С:

• Soforal - дженерик софосбувира, содержит активного вещества 400 мг. В отличие от традиционных упаковок во флаконы по 28 штук, Софорал выпускают в виде блистеров по 8 таблеток в одной пластине;
• Daclavir - дженерик даклатасвира, одна таблетка препарата содержит 60 мг действующего вещества. Выпускают его также в виде блистеров, но в каждой пластинке содержится по 10таблеток;
• Sofosvel - дженерик Epclusa, содержит sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг. Пангенотипный (универсальный) препарат, эффективен при терапии ВГС генотипов 1 ÷ 6. И в этом случае нет привычной упаковки во флаконы, таблетки упакованы в блистеры по 6 штук в каждой пластине.
• Darvoni - комплексный препарат, сочетающий в себе софосбувир 400 мг и даклатасвир 60 мг. При необходимости сочетать терапию sofosbuvir с daklatasvir, применяя препараты других производителей, необходимо принимать по таблетке каждого вида. А Beacon соединила их в одну пилюлю. Упаковывается Дарвони в блистеры по 6 таблеток в одной пластинке, отправляется только на экспорт.

При покупке препаратов от Beacon из расчета на курс терапии следует учесть оригинальность их упаковки, чтобы приобрести необходимое для лечения количество. Самые известные индийские фармкомпании Как было указано выше, после получения фармкомпаниями страны лицензий на выпуск дженериков для терапии ВГС, Индия превратилась в мирового лидера по их производству. Но среди множества всех компаний стоит отметить несколько, продукция которых в России пользуется наибольшей известностью.

Natco Pharma Ltd.

Наиболее популярна фармкомпания Natco Pharma Ltd., препараты которой спасли жизни нескольким десяткам тысяч заболевших хронической формой гепатита С. Она освоила выпуск практически всей линейки антивирусных лекарственных средств прямого действия, включая софосбувир с даклатасвиром и ледипасвир с велпатасвиром. Появилась Natco Pharma в 1981 г. в городе Хайдарабаде с первоначальным капиталом 3,3 млн. рупий, тогда количество работающих составляло 20 человек. Сейчас в Индии на пяти предприятиях Натко работает 3,5 тыс. человек, а ведь есть еще филиалы в других странах. Кроме производственных подразделений в компании имеются хорошо оснащенные лаборатории, позволяющие заниматься разработкой современных медпрепаратов. Среди ее собственных разработок стоит отметить лекарства для борьбы с онкологическими заболеваниями. Одним из наиболее известных препаратов в этой сфере, считается Veenat, выпускаемый с 2003 г. и применяемый при лейкемии. Да и выпуск дженериков для лечения вируса гепатита С относится к приоритетному направлению деятельности Natco.

Hetero Drugs Ltd.

Эта компания своей целью поставила выпуск дженериков, подчинив этому стремлению собственную сеть производств, включающих в себя заводы с филилалами и офисы с лабораториями. Производственная сеть Hetero заточена на выпуск лекарственных средств по получаемым компанией лицензиям. Одним из направлений ее деятельности являются медпрепараты, позволяющие бороться с серьезными вирусными заболеваниями, лечение которых для многих больных стало невозможным из-за высокой стоимости оригинальных лекарств. Приобретаемая лицензия позволяет Гетеро оперативно приступить к выпуску дженериков, продаваемых потом по доступной для пациентов цене. Создание Hetero Drugs относится к 1993 году. За прошедшие 24 года на территории Индии появился десяток заводов и несколько десятков производственных подразделений. Наличие собственных лабораторий позволяет компании проводить опытные работы по синтезу веществ, что способствовало расширению производственной базы и активному экспорту лекарств в зарубежные государства.

Zydus Heptiza

Zydus - индийская компания, поставившая своей целью формирование здорового общества, за которым, по мнению ее владельцев, последует изменение в лучшую сторону качества жизни людей. Цель благородная, а потому для ее достижения компания ведет активную просветительскую деятельность, затрагивающую беднейшие слои населения страны. В том числе и путем бесплатной вакцинации населения от гепатита В. Зидус по объемам выпускаемой продукции на индийском фармацевтическом рынке находится на четвертом месте. К тому же 16 ее препаратов попали в перечень 300 важнейших лекарственных средств индийской фармотрасли. Продукция Zydus востребована не только на внутреннем рынке, ее можно найти в аптеках 43 государств нашей планеты. А производимый на 7 предприятиях ассортимент лекарств превышает 850 препаратов. Одно из самых мощных ее производств находится в штате Гуджарат и относится к крупнейшим не только в Индии, но также и в Азии.

Терапия ВГС 2017

Схемы лечения гепатита С для каждого пациента выбираются врачом индивидуально. Для правильного, эффективного и безопасного подбора схемы врачу необходимо знать:

• генотип вируса;
• продолжительность болезни;
• степень поражения печени;
• наличие /отсутствие цирроза, сопутствующей инфекции (например, ВИЧ или другого гепатита), негативного опыта предыдущего лечения.

Получив эти данные после проведения цикла анализов, врач на базе рекомендаций EASL выбирает оптимальный вариант терапии. Рекомендации EASL из года в год корректируются, в них добавляются вновь появившиеся лекарственные средства. Перед тем, как рекомендовать новые варианты терапии, их представляют на рассмотрение Конгресса или специального заседания. В 2017 г. спецзаседание EASL рассматривало в Париже обновления рекомендуемых схем. Было принято решение полностью прекратить использовать в Европе при лечении ВГС интерфероновую терапию. Кроме того не осталось ни одной рекомендованной схемы, использующей один единственный препарат прямого действия. Приводим несколько рекомендуемых вариантов схем лечения. Все они даны исключительно для ознакомления и не могут стать руководством к действию, так как назначение терапии может дать только врач, под наблюдением которого она и будет потом проходить.

1. Возможные схемы лечения, предложенные EASLв случае моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ+ВГС у больных, не имеющих цирроза и не проходивших ранее лечения:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

- sofosbuvir + ledipasvir, без рибавирина, продолжительность 12 недель; - софосбувир + даклатасвир, тоже без рибавирина, срок лечение 12 недель; - или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, длительность курса 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют без рибавирина в течение 12 недель:

- sofosbuvir + dklatasvir; - или же софосбувир + велпатасвир.

• при лечении генотипа 3 без применения рибавирина при сроке терапии 12 недель используют:

- софосбувир + даклатасвир; - или же sofosbuvir + velpatasvir.

• при терапии генотипа 4 можно без рибавирина в течение 12 недель применять:

- sofosbuvir + ledipasvir; - софосбувир + даклатасвир; - или же sofosbuvir + velpatasvir.

1. Рекомендованные EASL схемы терапии при моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ/ВГС у больных, имеющих компенсированный цирроз, ранее не лечившихся:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

- sofosbuvir + ledipasvir с рибавирином, продолжительность 12 недель; - или же 24 недели без рибавирина; - и еще один вариант - 24 недели с рибавирином при неблагоприятном прогнозе ответа; - софосбувир + даклатасвир , если без рибавирина, то 24 недели, а с рибавирином срок лечения 12 недель; - или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют:

- sofosbuvir + dklatasvir без рибавирина продолжительность 12 недель, а с рибавирином при неблагоприятном прогнозе - 24 недели; - или же софосбувир + велпатасвир без сочетания с рибавирином в течение 12 недель.

• при лечении генотипа 3 используют:

- софосбувир + даклатасвир в течение 24 недель с рибавирином; - или же sofosbuvir + velpatasvir опять же с рибавирином, срок лечения 12 недель; - как вариант возможен софосбувир + велпатасвир 24 недели, но уже без рибавирина.

• при терапии генотипа 4 применяют те же схемы, что и при генотипах 1a и 1b.

Как видите, на результат терапии оказывают влияние кроме состояния больного и особенностей его организма также еще и выбранная врачом комбинация назначенных лекарств. Кроме того, от выбранной медиком комбинации зависит и продолжительность лечения.

Лечение современными препаратами от ВГС

Принимают таблетки препаратов прямого антивирусного действия по назначению врача перорально раз в сутки. Их не делят на части, не жуют, а, запивают простой водой. Лучше всего делать это в одно и то же время, так поддерживается постоянная концентрация в организме активных веществ. Привязываться к срокам приема пищи не требуется, главное - не делать это на голодный желудок. Начав принимать препараты, обращайте внимание на самочувствие, так как в этот период проще всего заметить возможные побочные явления. У самих ПППД их не очень много, а вот у назначаемых в комплексе лекарств значительно меньше. Чаще всего побочные эффекты проявляются в виде:

• головных болей;
• рвоты и головокружения;
• общей слабости;
• ухудшения аппетита;
• боли в суставах;
• изменении био-химических показателей крови, выраженном в низком уровне гемоглобина, уменьшения тромбоцитов и лимфоцитов.

Побочные проявление возможны у небольшого числа пациентов. Но все равно обо всех замеченных недомоганиях следует ставить в известность лечащего врача для принятия им необходимых мер. Чтобы не возникло усиление побочных эффектов, следует исключить из употребления алкоголь и никотин, так как они вредно воздействуют на печень.

Противопоказания

В некоторых случаях прием ПППД исключен, касается это:

• индивидуальной сверхчувствительности больных к некоторым ингредиентам лекарственных средств;

• пациентов, не достигших 18 лет, так как нет точных данных об их воздействии на организм;

• женщин, вынашивающих плод и кормящих младенцев грудью;

• женщины должны применять надежные способы контрацепции во избежание зачатия в период проведения терапии. Причем распространяется это требование и на женщин, партнеры которых также проходят терапию ПППД.

Хранение

Хранят антивирусные препараты прямого действия в местах недоступных для детей и действия прямых солнечных лучей. Температура хранения должна находиться в интервале 15 ÷ 30ºС. Начиная прием препаратов, проверяйте их сроки изготовления и хранения, указываемые на упаковке. Просроченные препараты принимать запрещается. Как приобрести ПППД жителям России К сожалению, найти в российских аптеках индийские дженерики не удастся. Фармкомпания Gilead, предоставив лицензии на выпуск препаратов, предусмотрительно запретила их экспорт во многие страны. В том числе и во все европейские государства. Желающие приобрести бюджетные индийские дженерики для борьбы с гепатитом С могут воспользоваться несколькими путями:

• заказать их через российские интернет-аптеки и получить товар через несколько часов (или дней) в зависимости от места доставки. Причем в большинстве случаев даже предоплата не потребуется;
• заказать их через индийские интернет-магазины с доставкой на дом. Здесь понадобится предоплата в валюте, и время ожидания продлится от трех недель до месяца. Плюс добавится еще необходимость общения с продавцом на английском языке;
• отправиться в Индию и привезти препарат самостоятельно. На это тоже потребуется время, плюс языковый барьер, плюс сложности проверки оригинальности купленного в аптеке товара. Ко всему еще добавится проблема самостоятельного вывоза, требующая термоконтейнера, наличия заключения врача и рецепта на английском языке, а также копии чека.

Заинтересованные в приобретении лекарств люди решают сами, какой из возможных вариантов доставки выбрать. Только не забывайте, что в случае с ВГС благоприятный исход терапии зависит от быстроты ее начала. Здесь в прямом смысле промедление смерти подобно, а потому не стоит затягивать начало процедуры.