1. Faktori rasta(makrofagi, limfociti, fibroblasti, trombociti i dr.) – stimulacija proliferacije i ograničenje apoptoze.

2. Keyloni– glikoproteinski tkivno specifični inhibitori rasta.

3. fibronektin- fibroblast kemoatraktant.

4. Laminin-glavni adhezivni protein bazalnih membrana.

5. Syndekan-integralni proteoglikan stanične membrane, veže kolagen, fibronektin i trombospondin.

6. Trombospondin– glikoprotein, stvara komplekse sa sindekanom, kolagenom i heparinom, ima značajnu ulogu u sastavljanju koštano tkivo.

Formiranje i provedba učinaka biološki aktivnih tvari (BAS) jedna je od ključnih karika upale. BAS osiguravaju prirodni razvoj upale, nastanak njezinih općih i lokalnih manifestacija, kao i ishod upale. Zato se biološki aktivne tvari često nazivaju "upalnih medijatora".

Upalni medijatori- to su lokalni kemijski signali koji se stvaraju, oslobađaju ili aktiviraju na mjestu upale, djeluju i uništavaju se i unutar mjesta. Medijatori upale (medijatori) shvaćaju se biološki djelatne tvari, odgovoran za nastanak ili održavanje određenih upalnih pojava, na primjer, povećana vaskularna propusnost, emigracija itd.

To su iste tvari koje se u uvjetima normalnog funkcioniranja organizma stvaraju u različitim organima i tkivima u fiziološkim koncentracijama i odgovorne su za regulaciju funkcija na staničnoj i tkivnoj razini. Tijekom upale, lokalno oslobađajući (zbog aktivacije stanica i tekućih medija) u velikim količinama, oni dobivaju novu kvalitetu - medijatore upale. Gotovo svi medijatori također su modulatori upale, tj. sposobni su povećati ili smanjiti težinu upalnih pojava. To je zbog složenosti njihovog utjecaja i njihove interakcije kako sa stanicama koje proizvode te tvari tako i međusobno. Sukladno tome učinak medijatora može biti aditivni (aditivni), potencirajući (sinergistički) i slabeći (antagonistički), a međudjelovanje medijatora moguće je na razini njihove sinteze, sekrecije ili učinaka.

Medijatorska veza je glavna u patogenezi upale. Koordinira međudjelovanje mnogih stanica – efektora upale, izmjenu staničnih faza na mjestu upale. Sukladno tome, patogenezu upale možemo zamisliti kao lanac višestrukih međustaničnih interakcija koje reguliraju medijatori-modulatori upale.

Upalni medijatori određuju razvoj i regulaciju alteracijskih procesa (uključujući promjene u metabolizmu, fizikalno-kemijskim parametrima, strukturi i funkciji), razvoj vaskularnih reakcija, eksudaciju tekućine i emigraciju krvnih stanica, fagocitozu, proliferaciju i reparativne procese na mjestu upale.

Većina medijatora radi svoje biološke funkcije specifično djelujući na receptore ciljnih stanica. Međutim, neki od njih imaju izravnu enzimsku ili toksičnu aktivnost (npr. lizosomske hidrolaze i reaktivni kisikovi radikali). Funkcije svakog medijatora regulirane su odgovarajućim inhibitorima.

Krvna plazma i upalne stanice mogu poslužiti kao izvori upalnih medijatora. U skladu s tim razlikuju se 2 velike skupine medijatora upale: humoralni i stanični. Humoralnu

medijatori su uglavnom predstavljeni polipeptidima koji stalno cirkuliraju u krvi u neaktivnom stanju i sintetiziraju se uglavnom u jetri. Ovi posrednici čine tzv "sentinel polisustav krvne plazme". Stanični medijatori mogu se sintetizirati de novo (npr. metaboliti arahidonske kiseline) ili otpustiti iz staničnih zaliha (npr. histamin). Izvori staničnih medijatora na mjestu upale uglavnom su makrofagi, neutrofili i bazofili.

Od humoralnih medijatora upale najvažniji su derivati ​​komplementa. Među gotovo 20 različitih proteina nastalih tijekom aktivacije komplementa, njegovi fragmenti C5a, C3a, C3b i kompleks C5b-C9 izravno su povezani s upalom. Istovremeno, C5a i, u manjoj mjeri, C3a su medijatori akutne upale. C3b opsonizira patogenog agensa i prema tome potiče imunološku adheziju i fagocitozu. Kompleks C5b-C9 odgovoran je za lizu mikroorganizama i patološki promijenjenih stanica. Izvor komplementa je krvna plazma i manjim dijelom tkivna tekućina. Pojačana opskrba tkiva komplementom plazme jedna je od važnih svrha eksudacije. C5a, koji nastaje iz njega u plazmi i tkivnoj tekućini pod utjecajem karboksipeptidaze N, C5a des Arg i C3a povećavaju propusnost postkapilarnih venula. Istovremeno, C5a i C3a, kao anafilatoksini (tj. oslobađači histamina iz mastocita), povećavaju propusnost i izravno i neizravno preko histamina.Učinak C5a des Arg nije povezan s histaminom, već je ovisan o neutrofilima, tj. , provodi se zbog čimbenika propusnosti koji se oslobađaju iz polimorfonuklearnih granulocita - lizosomskih enzima i neenzimskih kationskih proteina, aktivnih metabolita kisika. Osim toga, C5a i C5a des Arg privlače neutrofile. Nasuprot tome, C3a praktički nema kemotaktička svojstva. Aktivne komponente komplementa oslobađaju ne samo produkte histamina i granulocita, već i interyaukin-1, prostaglandine, leukotriene, čimbenik aktivacije trombocita i djeluju sinergistički s prostaglandinima i supstancom P.

Kinins- vazoaktivni peptidi nastali iz kininogena (alfa2-globulini) pod utjecajem kalikreina u plazmi (nonapeptid bradikinin) i u tkivnoj tekućini (dekapeptid lizilbradikinin ili kalidin). Pokretač aktivacije kalikrein-kinin sustava je aktivacija Hagemanova faktora (faktor koagulacije krvi XII) tijekom oštećenja tkiva, koji pretvara prekalikreine u kalikreine.

Kinini posreduju arteriolarnu dilataciju i povećanu venularnu propusnost kontrahiranjem endotelnih stanica. Oni kontrahiraju glatke mišiće vena i povećavaju intrakapilarni i venski tlak. Kinini inhibiraju emigraciju neutrofila, moduliraju distribuciju makrofaga, stimuliraju migraciju i mitogenezu T limfocita i sekreciju limfokina. Oni također pojačavaju proliferaciju fibroblasta i sintezu kolagena i stoga mogu biti važni u reparativnim fenomenima i u patogenezi kronične upale.

Jedan od najznačajnijih učinaka kinina je aktivacija refleksa iritacijom završetaka osjetilni živci a time i posredovanje upalne boli. Kinini uzrokuju ili pospješuju otpuštanje histamina iz mastocita i sintezu prostaglandina kod mnogih vrsta stanica, pa su neki od njihovih glavnih učinaka - vazodilatacija, kontrakcija glatkih mišića, bol - povezani s otpuštanjem drugih medijatora, posebice prostaglandina.

Aktivacija Hagemanova faktora pokreće ne samo proces stvaranja kinina, već i zgrušavanje krvi i fibrinolizu. U tom slučaju nastaju medijatori kao što su fibrinopeptidi i produkti razgradnje fibrina, koji su snažni hematraktanti. Osim toga, fibrinoliza i stvaranje krvnih ugrušaka u žilama lezije bitni su i za patološke i zaštitne pojave upale.

Od staničnih medijatora primarni interes je eikosanoida budući da su najvjerojatnije središnji medijator upalne reakcije. Tome ide u prilog dugotrajno održavanje proizvodnje eikosanoida u leziji, njihova bliska povezanost s ključni događaj upalni proces- infiltracija leukocita, snažan protuupalni učinak inhibitora njihove sinteze.

Glavnu ulogu u stvaranju eikosanoida na mjestu upale imaju leukociti, osobito monociti i makrofagi, iako ih stimulacijom potonjih stvaraju gotovo sve vrste jezgrinih stanica. Dominantni eikozanoidi na mjestu upale su gotovo uvijek prostaglandin (PG) E2, leukotrien (LT) B4 i 5-hidroksieikozatetraenska kiselina (5-HETE). Tromboksan (Tx) A2, PGF2alpha, PGD2, prostaciklin (PG12), LTC4, LTD4, LTE4 i drugi GETE također se stvaraju, ali u manjim količinama.

Glavni učinci eikosanoida na upalu su njihovi učinci na leukocite. PG, Tx i posebno LT su moćni hematraktanti i stoga igraju važnu ulogu u mehanizmima samoodržanja infiltracije leukocita. Sami PG ne povećavaju vaskularnu propusnost, ali, kao jaki vazodilatatori, povećavaju hiperemiju i, posljedično, eksudaciju. LTS4, JITD4, LTE4 povećavaju vaskularnu propusnost izravnom kontrakcijom endotelnih stanica, a LTV4 djeluje kao medijator ovisan o neutrofilima. PG i LT važni su u nastanku upalne boli. Istodobno, PGE2, bez izravne aktivnosti boli, povećava osjetljivost receptora aferentnih živčanih završetaka boli na bradikinin i histamin. PGE2 je snažan antipiretik, a povišena temperatura tijekom upale može biti djelomično posljedica njegovog oslobađanja. PG imaju ključnu ulogu u modulaciji upalnog procesa, provodeći dvosmjernu regulaciju eksudacije, emigracije i degranulacije leukocita te fagocitoze. Na primjer, PGE može potencirati razvoj edema uzrokovanog histaminom ili bradikininom, a PGF2alfa, naprotiv, može ga oslabiti. Sličan odnos između PGE i PGF2alfa također se odnosi na emigraciju leukocita.

Posebno širok raspon interakcije s drugim upalnim medijatorima karakteristične su za RT. Oni djeluju sinergistički u odnosu na bronhospazam s histaminom, acetilkolinom, PG i Tx, te stimuliraju otpuštanje PG i Tx. Modulacijska funkcija eikosanoida ostvaruje se promjenama u omjeru cikličkih nukleotida u stanicama.

Izvori histamin su bazofili i mastociti. Serotonin(neurotransmiter) kod ljudi, osim u malim količinama u mastocitima, nalazi se i u trombocitima i enterokromafinim stanicama. Zbog brzog oslobađanja tijekom degranulacije mastocita , sposobnost promjene lumena mikrožila i izazivanja izravne kontrakcije endotelnih stanica venula, histamin i serotonin smatraju se glavnim medijatorima početnih mikrocirkulacijskih poremećaja u žarištu akutne upale i neposrednoj fazi povećane vaskularne propusnosti. Histamin ima dvostruku ulogu u krvnim žilama i stanicama. Preko H2 receptora širi arteriole, a preko H1 receptora sužava venule i time povećava intrakapilarni tlak. Preko Hi receptora histamin stimulira, a preko Hg receptora inhibira emigraciju i degranulaciju leukocita. U normalnom tijeku upale, histamin djeluje pretežno preko Hg receptora na neutrofilima, ograničavajući njihovu funkcionalnu aktivnost, te preko Hi receptora na monocite, stimulirajući ih. Dakle, uz proupalne vaskularne učinke, ima i protuupalne stanične učinke. Serotonin također stimulira monocite na mjestu upale. Histamin provodi dvosmjernu regulaciju proliferacije, diferencijacije i funkcionalne aktivnosti fibroblasta te stoga može biti važan u reparativnim fenomenima. Modulacijski učinci histamina također su posredovani cikličkim nukleotidima.

Što se tiče interakcija biogenih amina na mjestu upale, poznato je da histamin preko Hi receptora može potaknuti ili pojačati sintezu prostaglandina, a preko Na receptora je inhibirati. Biogeni amini djeluju međusobno i s bradikininom, nukleotidima i nukleozidima te supstancom P kako bi povećali vaskularnu propusnost. Vazodilatacijski učinak histamina pojačan je u kombinaciji s acetilkolinom, serotoninom i bradikininom.

Glavni izvor lizosomski enzimi u žarištu upale su fagociti - granulociti i monociti-makrofagi. Unatoč golemom značaju fagocitoze u patogenezi upale, fagociti su prvenstveno mobilni prijenosnici medijatora-modulatora koji se luče izvanstanično. Oslobađanje lizosomskog sadržaja događa se tijekom njihove kemotaktičke stimulacije, migracije, fagocitoze, oštećenja i smrti. Glavne komponente lizosoma kod ljudi su neutralne proteinaze - elastaza, katepsin G i kolagenaze sadržane u primarnim, azurofilnim, granulama neutrofila. U procesima antimikrobne zaštite, uključujući upale, proteinaze se smatraju čimbenicima “drugog reda” nakon mehanizama ovisnih o kisiku (mijeloperoksidaza - vodikov peroksid) i mehanizama neovisnih o kisiku kao što su laktoferin i lizozim. Oni uglavnom osiguravaju lizu već ubijenih mikroorganizama. Glavni učinci proteinaza su posredovanje i modulacija upalnih pojava, uključujući i oštećenje vlastitih tkiva. Posrednički i modulacijski učinci proteinaza javljaju se u odnosu na vaskularnu propusnost, emigraciju i fagocitozu.

Povećanje vaskularne propusnosti pod utjecajem lizosomskih enzima nastaje zbog lize subendotelnog matriksa, stanjivanja i fragmentacije endotelnih stanica i praćeno je krvarenjem i trombozom. Stvaranjem ili razgradnjom najvažnijih kemotaktičkih tvari, lizosomski enzimi su modulatori infiltracije leukocita. Prije svega, to se odnosi na komponente sustava komplementa i kalikrein-kinin.

Lizosomski enzimi, ovisno o njihovoj koncentraciji, mogu sami pospješiti ili inhibirati migraciju neutrofila. U odnosu na fagocitozu, neutralne proteinaze također imaju niz učinaka. Konkretno, elastaza može formirati opsonin C3b; C3b je također važan za adheziju čestica na površinu neutrofila. Posljedično, sam neutrofil osigurava mehanizam za pojačavanje fagocitoze. I katepsin G i elastaza povećavaju afinitet Fc receptora neutrofilne membrane za imunoglobulinske komplekse i, prema tome, povećavaju učinkovitost preuzimanja čestica.

Također zahvaljujući sposobnosti lizosomskih enzima da aktiviraju sustav komplementa, kalikrein-kinin, koagulaciju i fibrinolizu te otpuštaju citokine i limfokine, razvija se upala koja se dugo vremena samoodrži.

Najvažnije svojstvo neenzimski kationski proteini, sadržan u azurofilnim i specifičnim granulama neutrofila, njihova su visoka mikrobicidna svojstva. S tim u vezi, oni su u sinergističkoj interakciji sa sustavom mijeloperoksidaza - vodikov peroksid. Kationski proteini se elektrostatskom interakcijom adsorbiraju na negativno nabijenu membranu bakterijske stanice. Zbog toga se narušava propusnost i struktura membrane te dolazi do smrti mikroorganizma, što je preduvjet za kasniju učinkovitu lizu lizosomskim proteinazama. Izvanstanično otpušteni kationski proteini posreduju kod povećane vaskularne propusnosti (uglavnom induciranjem degranulacije mastocita i oslobađanja histamina), adhezije i emigracije leukocita.

Glavni izvor citokini(monokini) tijekom upale stimuliraju se monociti i makrofagi. Osim toga, ove polipeptide proizvode neutrofili, limfociti, endotelne i druge stanice. Najviše proučavani citokini su interleukin-1 (IL-1) i faktor nekroze tumora (TNF). Citokini povećavaju vaskularnu propusnost (na način ovisan o neutrofilima), adheziju i emigraciju leukocita. Uz proupalna svojstva, citokini također mogu biti važni u izravnoj obrani tijela, potičući neutrofile i monocite da ubijaju, apsorbiraju i probavljaju invazivne mikroorganizme, kao i pojačavajući fagocitozu opsoniziranjem patogena.

Poticanjem čišćenja rana, proliferacije i diferencijacije stanica, citokini pospješuju reparativne procese. Uz to, mogu posredovati u destrukciji tkiva (degradacija matriksa hrskavice i resorpcija kosti) i tako igrati ulogu u patogenezi bolesti vezivno tkivo, posebno reumatoidni artritis.

Djelovanje citokina uzrokuje i niz metaboličkih učinaka koji su u osnovi općih manifestacija upale - vrućica, pospanost, anoreksija, metaboličke promjene, stimulacija hepatocita na povećanu sintezu proteina akutna faza, aktiviranje krvotvornog sustava itd.

Citokini međusobno djeluju, s prostaglandinima, neuropeptidima i drugim medijatorima.

Upalni medijatori također uključuju niz limfokini- polipeptidi koje proizvode stimulirani limfociti. Najviše proučavani limfokini koji moduliraju upalni odgovor su faktor inhibicije makrofaga, faktor aktivacije makrofaga i interleukin-2. Limfokini koordiniraju interakciju neutrofila, makrofaga i limfocita, čime reguliraju upalni odgovor u cjelini.

aktivni metaboliti kisika, Prije svega, slobodni radikali - superoksidni anionski radikal, hidroksilni radikal HO, perhidroksilni, zbog prisutnosti jednog ili više nesparenih elektrona u svojoj vanjskoj orbiti, imaju povećanu reaktivnost s drugim molekulama i stoga značajan destruktivni potencijal, što je važno u patogeneza upale. Izvor slobodnih radikala, kao i drugih posrednika i modulatora upale koji potiču iz kisika - vodikov peroksid (H 2 0 2), singletni kisik (f0 2), hipoklorid (HOC1) su: respiratorna eksplozija fagocita tijekom njihove stimulacije, kaskada arahidonske kiseline u procesu stvaranja eikosanoida, enzimski procesi u endoplazmatskom retikulumu i peroksisomima, mitohondrijima, citosolu, kao i autooksidacija malih molekula poput hidrokinona, leukoflavina, kateholamina itd.

Uloga aktivnih metabolita kisika u upali je, s jedne strane, povećanje baktericidne sposobnosti fagocita, as druge strane, njihova medijatorska i modulatorska funkcija. Posrednička uloga aktivnih metabolita kisika je zbog njihove sposobnosti da uzrokuju peroksidaciju lipida, oksidaciju proteina, ugljikohidrata i oštećenja nukleinskih kiselina. Ove molekularne promjene u pozadini su fenomena uzrokovanih aktivnim metabolitima kisika koji su karakteristični za upalu - povećana vaskularna propusnost (zbog oštećenja endotelnih stanica), stimulacija fagocita.

Modulacijska uloga , aktivni metaboliti kisika mogu se sastojati od pojačavanja upalnih pojava (poticanjem otpuštanja enzima i interakcijom s njima u oštećenju tkiva; ne samo iniciranjem, već i modulacijom kaskade arahidonske kiseline), i protuupalnim učincima (zbog inaktivacije lizosomalnih hidrolaze i drugi medijatori upale).

Reaktivni metaboliti kisika važni su u održavanju kronične upale.

Medijatori i modulatori upale također uključuju neuropeptidi- tvari koje oslobađaju C-vlakna kao rezultat aktivacije upalnog agensa multimodalnih nociceptora, koji igraju važnu ulogu u nastanku aksonskih refleksa u završnim granama primarnih aferentnih (osjetljivih) neurona. Najviše su proučavane supstanca P, peptid povezan s genom kalcitonina, neurokinin A. Neuropeptidi povećavaju vaskularnu propusnost, a ta je sposobnost uvelike posredovana posrednicima koji potječu iz mastocita. Između nemijeliniziranih živaca i mastocita postoje membranski kontakti koji osiguravaju komunikaciju sa središnjim živčani sustav s žarištem upale.

Neuropeptidi međusobno djeluju sinergistički kako bi povećali vaskularnu propusnost kako međusobno tako i s histaminom, bradikininom, C5a, faktorom aktivacije trombocita, leukotrienom B4; antagonistički – s ATP-om i adenozinom. Oni također imaju potencirajući učinak na regrutiranje i citotoksičnu funkciju neutrofila i pojačavaju adheziju neutrofila na endotel venula. Osim toga, neuropeptidi povećavaju osjetljivost nociceptora na djelovanje različitih medijatora, posebice prostaglandina E2 i prostaciklina, te tako sudjeluju u rekreaciji upalne boli.

Uz gore navedene tvari, upalni medijatori također uključuju acetilkoliv i kateholamini, oslobađaju se stimulacijom kolina i adrenergičkih struktura. Acetilkolin uzrokuje vazodilataciju i igra ulogu u mehanizmu refleksa aksona arterijske hiperemije tijekom upale. Norepinefrin i adrenalin inhibiraju rast vaskularne propusnosti, djelujući uglavnom kao modulatori upale.

. poglavlje II
Razmnožavanje stanica. Problemi proliferacija stanica u medicini.
2.1. Životni ciklus stanice.
Stanična teorija kaže da stanice nastaju iz stanica dijeljenjem izvorne. Ovaj položaj isključuje stvaranje stanica iz nestanične tvari. Diobi stanica prethodi reduplikacija njihovog kromosomskog aparata, sinteza DNA i kod eukariotskih i kod prokariotskih organizama.

Vrijeme trajanja stanice od diobe do diobe naziva se stanica ili životni ciklus. Njegova veličina značajno varira: za bakterije je 20-30 minuta, za cipelu 1-2 puta dnevno, za amebu oko 1,5 dana. Višestanične stanice također imaju različite sposobnosti do podjele. U ranoj embriogenezi često se dijele, a u odraslom organizmu najvećim dijelom gube ovu sposobnost kako se specijaliziraju. Ali čak iu organizmu koji je dostigao puni razvoj, mnoge se stanice moraju podijeliti kako bi zamijenile istrošene stanice koje se neprestano gule i, konačno, nove su stanice potrebne za zacjeljivanje rana.

Stoga se u nekim populacijama stanica diobe moraju događati tijekom života. Uzimajući to u obzir, sve se ćelije mogu podijeliti u tri kategorije:

1. Do rođenja djeteta živčane stanice postižu visoko specijalizirano stanje, gube sposobnost reprodukcije.Tijekom ontogeneze njihov se broj kontinuirano smanjuje. Ova okolnost također ima jedan dobra strana; ako su živčane stanice podijeljene, onda više funkcije živaca(pamćenje, razmišljanje) bi bili oslabljeni.

2. Druga kategorija stanica je također visoko specijalizirana, ali zbog njihovog stalnog ljuštenja, one se zamjenjuju novima i tu funkciju obavljaju stanice iste linije, ali još nisu specijalizirane i nisu izgubile sposobnost diobe. Te se stanice nazivaju obnavljajuće stanice. Primjer su stalno obnavljane stanice crijevnog epitela, hematopoetske stanice. Čak se i stanice koštanog tkiva mogu formirati od nespecijaliziranih (to se može uočiti tijekom reparativne regeneracije prijeloma kostiju). Populacije nespecijaliziranih stanica koje zadržavaju sposobnost diobe obično se nazivaju matičnim stanicama.

3. Treća kategorija stanica je iznimka, kada visoko specijalizirane stanice pod određenim uvjetima mogu ući u mitotski ciklus. Riječ je o stanicama koje imaju dug životni vijek i kod kojih nakon potpunog rasta rijetko dolazi do diobe stanica. Primjer su hepatociti. Ali ako se pokusnoj životinji ukloni 2/3 jetre, tada se za manje od dva tjedna ona vraća na prijašnju veličinu. Iste su i stanice žlijezda koje proizvode hormone: u normalnim uvjetima samo ih se nekoliko može razmnožavati, a u izmijenjenim uvjetima većina ih se može početi dijeliti.

Stanični ciklus znači ponovljeno ponavljanje uzastopnih događaja tijekom određenog vremenskog razdoblja. Tipično, ciklički procesi su grafički prikazani kao krugovi.

Stanični ciklus dijelimo na dva dijela: mitozu i interval između kraja jedne mitoze i početka sljedeće – interfaza. Metoda autoradiografije omogućila je utvrđivanje da u interfazi stanica ne samo da obavlja svoje specijalizirane funkcije, već i sintetizira DNA. Ovaj period interfaze naziva se sintetski (S). Počinje otprilike 8 sati nakon mitoze i završava nakon 7-8 sati. Interval između S-periode i mitoze nazvan je presintetski (G1 - 4 sata) nakon sintetskog razdoblja, prije same mitoze - postsintetski (G2). događa se tijekom otprilike sat vremena.

Dakle, postoje četiri faze u ciklusu čelične ćelije; mitoza, G1 razdoblje, S razdoblje, G2 razdoblje.

Utvrđivanje činjenice udvostručenja DNA u interfazi znači da tijekom nje stanica ne može obavljati specijalizirane funkcije, već je zauzeta izgradnjom stanične strukture, sinteza građevnih materijala koji osiguravaju rast stanica kćeri, akumulacija energije potrošene tijekom same mitoze, sinteza specifičnih enzima za replikaciju DNA. Dakle, interfazne stanice, da bi ispunile svoje funkcije propisane genetskim programom (postale visoko specijalizirane), moraju privremeno ili trajno napustiti ciklus tijekom G0 razdoblja, ili ostati u produženom G1 (nema značajnih razlika u stanju stanica zabilježene su G0 i G1 periode, budući da je moguće vratiti se iz G0 stanica u ciklusu). Posebno treba istaknuti da je kod višestaničnih zrelih organizama većina stanica u G0 razdoblju.

Kao što je već spomenuto, povećanje broja stanica događa se samo zbog diobe izvorne stanice, kojoj prethodi faza točne reprodukcije genetskog materijala, molekula DNA, kromosoma.

Mitotička dioba uključuje nova stanična stanja: interfaza, dekondenzirani i već reduplicirani kromosomi prelaze u kompaktni oblik mitotskih kromosoma, formira se akromatski mitotički aparat koji sudjeluje u prijenosu kromosoma, kromosomi se divergiraju na suprotne polove i dolazi do citokineze. Proces neizravne diobe obično se dijeli na sljedeće glavne faze: profaza, metafaza, anafaza i telofaza. Podjela je uvjetna, budući da je mitoza kontinuirani proces, a promjena faza događa se postupno. Jedina faza koja ima pravi početak je anafaza, u kojoj

kromosomi se počinju odvajati. Trajanje pojedinih faza je različito (u prosjeku profaza i telofaza - 30-40", anafaza i metafaza - 7-15"). Na početku mitoze ljudska stanica sadrži 46 kromosoma od kojih se svaki sastoji od 2 identične polovice – kromatide (kromatida se naziva i S-kromosom, a kromosom koji se sastoji od 2 kromosoma naziva se d-kromosom).

Jedan od najznačajnijih fenomena uočenih u mitozi je formiranje vretena. Osigurava poravnanje d-kromosoma u jednoj ravnini, u sredini stanice, te pomicanje S-kromosoma prema polovima. Vreteno tvore centrioli staničnog središta. Mikrotubule nastaju u citoplazmi iz proteina tubulina.

U razdoblju G1 svaka stanica sadrži dva centriola; do prijelaza u razdoblje G2 u blizini svakog centriola formira se centriol kćer i formiraju se ukupno dva para.

U profazi se jedan par centriola počinje kretati prema jednom polu, a drugi prema drugom.

Između parova centriola, skup interpolarnih i kromosomskih mikrotubula počinje se formirati jedan prema drugom.

Na kraju profaze nuklearna membrana se raspada, jezgrica prestaje postojati, kromosomi (d) se spiraliziraju, vreteno se pomiče u sredinu stanice i d-kromosomi se nalaze u međuprostorima između mikrotubula vretena.

Tijekom profaze, D kromosomi prolaze kroz put kondenzacije od končastih struktura do štapićastih. Skraćivanje i zadebljanje (d-kromosoma) nastavlja se neko vrijeme u metafazi, zbog čega metafazni d-kromosomi imaju dovoljnu gustoću. U kromosomima je jasno vidljiva centromera koja ih dijeli na jednake ili nejednaka ramena, koji se sastoji od 2 S-kromosoma koji se nalaze jedan uz drugi (kromatide). Na početku anafaze S kromosomi (kromatide) počinju se kretati od ekvatorijalne ravnine prema polovima. Anafaza počinje cijepanjem centromerne regije svakog kromosoma, uslijed čega su dva S kromosoma svakog d kromosoma potpuno odvojena jedan od drugog. Zahvaljujući tome, svaka stanica kćer dobiva identičan set od 46 S kromosoma. Nakon odvajanja centromera, jedna polovica 92 S kromosoma počinje se kretati prema jednom polu, a druga polovica prema drugom.

Do danas nije točno utvrđeno pod kojim silama dolazi do pomicanja kromosoma prema polovima. Postoji nekoliko verzija:

1. Vreteno sadrži filamente koji sadrže aktin (kao i druge mišićne proteine), moguće je da se ova sila stvara na isti način kao kod mišićne stanice.

2. Kretanje kromosoma uzrokovano je klizanjem kromosomskih mikrotubula duž kontinuiranih (interpolarnih) mikrotubula suprotnog polariteta (McItosh, 1969., Margolis, 1978.).

3. Brzina kretanja kromosoma regulirana je mikrotubulima kinetohora kako bi se osigurala uredna segregacija kromatida. Najvjerojatnije svi navedeni mehanizmi za postizanje matematički precizne raspodjele nasljedne tvari stanicama kćerima surađuju.

Pred kraj anafaze i početak telofaze u sredini produljene stanice počinje se stvarati suženje koje tvori takozvanu brazdu cijepanja koja, idući dublje, stanicu dijeli na dvije stanice kćeri. U formiranju brazde sudjeluju aktinski filamenti. Ali kako se brazda produbljuje, stanice se međusobno povezuju snopom mikrotubula koji se naziva srednje tijelo, čiji je ostatak prisutan neko vrijeme u interfazi. Paralelno s citokinezom, odvija se odmotavanje kromosoma na svakom polu obrnutim redoslijedom od kromosomske do nukleosomske razine. Konačno, nasljedna tvar poprima oblik nakupina kromatina, bilo čvrsto zbijenih ili dekondenziranih. Ponovno se stvara jezgrica, jezgrina ovojnica, okolni kromatin i karioplazma. Dakle, kao rezultat mitotske stanične diobe, novostvorene stanice kćeri su identične jedna drugoj i kopija su matične stanice, što je važno za kasniji rast, razvoj i diferencijaciju stanica i tkiva.
2.2. Mehanizam regulacije mitotičke aktivnosti
Održavanje broja stanica na određenoj, konstantnoj razini osigurava ukupnu homeostazu. Na primjer, broj crvenih krvnih stanica i bijelih krvnih stanica u zdravo tijelo relativno stabilne, unatoč činjenici da te stanice odumiru, stalno se obnavljaju. Stoga se brzina stvaranja novih stanica mora regulirati tako da odgovara brzini kojom one umiru.

Za održavanje homeostaze potrebno je da broj različitih specijaliziranih stanica u tijelu i funkcije koje moraju obavljati budu pod kontrolom različitih regulacijskih mehanizama koji sve to održavaju u stabilnom stanju.

U mnogim slučajevima stanicama se daje signal da trebaju povećati svoju funkcionalnu aktivnost, a to može zahtijevati povećanje broja stanica. Na primjer, ako sadržaj Ca u krvi padne, tada stanice paratireoidne žlijezde pojačavaju lučenje hormona, a razina kalcija doseže normalu. Ali ako životinjskoj prehrani nedostaje kalcija, tada dodatna proizvodnja hormona neće povećati sadržaj ovog elementa u krvi.U ovom slučaju stanice Štitnjača počinju se intenzivno dijeliti, tako da povećanje njihovog broja dovodi do daljnjeg povećanja sinteze hormona. Stoga smanjenje određene funkcije može dovesti do povećanja populacije stanica koje obavljaju te funkcije.

Kod ljudi koji se nađu u visokim planinama naglo raste broj crvenih krvnih zrnaca (na nadmorskoj visini manjoj od 02) kako bi se tijelu osigurala potrebna količina kisika. Bubrežne stanice reagiraju na smanjenje kisika i povećavaju lučenje eritropoetina koji pospješuje hematopoezu. Nakon stvaranja dovoljnog broja dodatnih crvenih krvnih stanica, hipoksija nestaje, a stanice koje proizvode ovaj hormon smanjuju njegovo lučenje na normalnu razinu.

Stanice koje su potpuno diferencirane ne mogu se dijeliti, ali se njihov broj ipak može povećati pomoću matičnih stanica iz kojih potječu. Živčane stanice se ni pod kojim uvjetima ne mogu dijeliti, ali mogu povećati svoju funkciju povećanjem svojih procesa i umnožavanjem veza među njima.

Treba napomenuti da je kod odraslih pojedinaca omjer ukupnih veličina raznih organa ostaje više-manje konstantan. Kada se postojeći omjer veličina organa umjetno poremeti, on teži normalnom (uklanjanje jednog bubrega dovodi do povećanja drugog).

Jedan od koncepata koji objašnjava ovaj fenomen je da je proliferacija stanica regulirana posebnim tvarima koje se nazivaju keloni. Pretpostavlja se da imaju staničnu specifičnost različiti tipovi, tkiva organa. Vjeruje se da smanjenje broja kelona potiče proliferaciju stanica, na primjer, tijekom regeneracije. Trenutno ovaj problem pažljivo proučavaju razni stručnjaci. Dobiveni su podaci da su keyloni glikoproteini molekulske mase 30.000 - 50.000.

2.3. Nepravilni tipovi stanične reprodukcije
Amitoza. Izravna podjela ili amitoza, opisana ranije od mitotičke diobe, ali je mnogo rjeđa. Amitoza je dioba stanice u kojoj je jezgra u interfaznom stanju. U tom slučaju ne dolazi do kondenzacije kromosoma i stvaranja vretena. Formalno, amitoza bi trebala dovesti do pojave dviju stanica, ali najčešće dovodi do diobe jezgre i pojave dvo- ili višejezgrenih stanica.

Amitotska dioba počinje fragmentacijom jezgrice, nakon čega slijedi dioba jezgre stezanjem (ili invaginacijom). Može postojati višestruka nuklearna fisija, obično nejednake veličine (sa patoloških procesa). Brojna opažanja pokazala su da se amitoza gotovo uvijek javlja u stanicama koje su zastarjele, degeneriraju se i ne mogu proizvesti punopravne elemente u budućnosti. Dakle, normalno se amitotička dioba događa u embrionalnim membranama životinja, u folikularnim stanicama jajnika i u divovskim stanicama trofoblasta. Pozitivna vrijednost amitoza nastaje u procesu regeneracije tkiva ili organa (regenerativna amitoza). Amitoza u stanicama koje stare popraćena je poremećajima u biosintetskim procesima, uključujući replikaciju, popravak DNK, kao i transkripciju i translaciju. Mijenjaju se fizikalno-kemijske karakteristike kromatinskih proteina stanične jezgre, sastava citoplazme, strukture i funkcije organela, što za sobom povlači funkcionalne poremećaje na svim sljedećim razinama - staničnoj, tkivnoj, organskoj i organskoj. Kako se uništavanje povećava, a obnavljanje blijedi, dolazi do prirodne stanične smrti. Amitoza se često javlja tijekom upalnih procesa i malignih neoplazmi (inducirana amitoza).

Endomitoza. Kada su stanice izložene tvarima koje uništavaju vretenaste mikrotubule, dioba prestaje, a kromosomi će nastaviti ciklus svojih transformacija: replicirati se, što će dovesti do postupnog stvaranja poliploidnih stanica - 4 p. 8 p., itd. Ovaj proces transformacije inače se naziva endoreprodukcija. Sposobnost stanica da se podvrgnu endomitozi koristi se u uzgoju biljaka za dobivanje stanica s višestrukim nizom kromosoma. U tu svrhu koriste se kolhicin i vinblastin koji uništavaju filamente akromatinskog vretena. Poliploidne stanice(a zatim odrasle biljke) razlikuju velike veličine, vegetativni organi iz takvih stanica su veliki, s velikom rezervom hranjivim tvarima. Kod ljudi se endoreprodukcija događa u nekim hepatocitima i kardiomiocitima.

Drugi, rjeđi rezultat endomitoze su politenske stanice. Tijekom politenije u S-periodi, kao rezultat replikacije i nerazdvajanja kromosomskih niti, nastaje višelančana, politenska struktura. Od mitotskih kromosoma razlikuju se po većoj veličini (200 puta dulji). Takve se stanice nalaze u žlijezdama slinovnicama dvokrilnih insekata i u makronukleusima ciliata. Na politenim kromosomima vidljive su otekline i puffs (transkripcijska mjesta) - izraz aktivnosti gena. Ti su kromosomi najvažniji objekt genetskih istraživanja.
2.4. Problemi proliferacije stanica u medicini.
Kao što je poznato, tkiva s visokom stopom stanične izmjene osjetljivija su na djelovanje raznih mutagena od tkiva u kojima se stanice sporije obnavljaju. Međutim, primjerice, oštećenje zračenjem ne mora se pojaviti odmah i ne mora nužno slabiti s dubinom; ponekad čak više oštećuje duboko ležeća tkiva nego površinska. Kada su stanice ozračene X-zrakama ili gama-zrakama, dolazi do velikih poremećaja u životnom ciklusu stanice: mitotski kromosomi mijenjaju oblik, pucaju, praćeno nepravilnim spajanjem fragmenata, a ponekad i pojedini dijelovi kromosoma potpuno nestaju. Mogu se pojaviti anomalije vretena (neće se formirati dva pola u stanici, već tri), što će dovesti do nejednake divergencije kromatida. Ponekad je oštećenje stanice (velike doze zračenja) toliko značajno da su svi pokušaji stanice da započne mitozu neuspješni i dioba prestaje.

Ovaj učinak zračenja djelomično objašnjava njegovu primjenu u terapiji tumora. Cilj zračenja nije ubiti tumorske stanice u interfazi, već uzrokovati da one izgube sposobnost podvrgavanja mitozi, što će usporiti ili zaustaviti rast tumora. Zračenje u dozama koje nisu smrtonosne za stanicu može izazvati mutacije koje dovode do pojačane proliferacije promijenjenih stanica i uzrokuju maligni rast, kao što se često događalo onima koji su radili s X-zrakama, ne znajući za njihovu opasnost.

Na proliferaciju stanica utječu mnogi kemijske tvari, uključujući lijekove. Na primjer, alkaloid kolhicin (sadržan u corms colchicum) bio je prvi lijek, koji je ublažavao bolove u zglobovima zbog gihta. Pokazalo se da ima i još jedan učinak - zaustavlja diobu tako što se veže na proteine ​​tubulina iz kojih nastaju mikrotubule. Dakle, kolhicin, kao i mnogi drugi lijekovi, blokira stvaranje vretena.

Na temelju toga, alkaloidi poput vinblastina i vinkristina koriste se za liječenje određenih vrsta maligne neoplazme, postajući dio arsenala suvremenih kemoterapijskih lijekova protiv raka. Treba napomenuti da se sposobnost tvari kao što je kolhicin da zaustave mitozu koristi kao metoda za naknadnu identifikaciju kromosoma u medicinskoj genetici.

Za medicinu je od velike važnosti sposobnost diferenciranih (i zametnih) stanica da zadrže svoj potencijal proliferacije, što ponekad dovodi do razvoja tumora u jajnicima, u čijem presjeku su vidljivi slojevi stanica, tkiva i organi kao "kaša". Otkrivaju se ostaci kože, folikuli dlake, dlake, ružni zubi, komadići kostiju, hrskavice, živčanog tkiva, fragmenti oka itd., što zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju.

2.5. Patologija reprodukcije stanica
Abnormalnosti mitotskog ciklusa.. Mitotski ritam, obično adekvatan potrebi za obnavljanjem starenja, mrtvih stanica, može se promijeniti u patološkim uvjetima. Usporenje ritma primjećuje se kod starenja ili slabo prokrvljenih tkiva, pojačanje ritma u tkivima pod raznim vrstama upala, hormonalnim utjecajima, kod tumora itd.

Stanica je elementarna jedinica svih živih bića. Izvan ćelije nema života. Razmnožavanje stanica događa se samo diobom izvorne stanice, kojoj prethodi reprodukcija njezinog genetskog materijala. Aktivacija diobe stanica nastaje zbog utjecaja vanjskih ili unutarnjih čimbenika na njega. Proces diobe stanice od trenutka njezine aktivacije naziva se proliferacija. Drugim riječima, proliferacija je umnožavanje stanica, tj. povećanje broja stanica (u kulturi ili tkivu) koje se događa mitotskim diobama. Razdoblje postojanja stanice kao takve, od diobe do diobe, obično se naziva staničnim ciklusom.

UVOD 3
POGLAVLJE I. Širenje 4
Stanični ciklus 5
Regulacija staničnog ciklusa 6
Egzogeni regulatori proliferacija 7
Endogeni regulatori proliferacije 7
CDK 8 regulacijski putovi
Regulacija G1 faza 10
S faza regulacije 11
Regulacija G2 faza 12
Regulacija mitoze 12
Oštećenje DNK 13
1.10.1 Načini popravka dvolančanih prekida DNA 13
1.10.2 Stanični odgovor na oštećenje DNA i njegova regulacija 14
1.11. Regeneracija tkiva 15
1.11.1 Oblici regeneracije 16
1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17
POGLAVLJE II. APOPTOZA 18
2.1. Karakteristični znakovi apoptoza 19
2.2. Mehanizam apoptoze 19
2.3. Uloga apoptoze u zaštiti od onkološke bolesti 20
2.4. Regulacija apoptoze 21
LITERATURA 24

Rad sadrži 1 datoteku

Rusko državno pedagoško sveučilište nazvano po A. I. Herzenu

Biološki fakultet

NASTAVNI RAD

Proliferacija stanica

Sankt Peterburg 2010
SADRŽAJ

UVOD 3

POGLAVLJE I. Proliferacija 4

1. Stanični ciklus 5
2. Regulacija staničnog ciklusa 6
3. Egzogeni regulatori proliferacije 7
4. Endogeni regulatori proliferacije 7
5. Putovi regulacije CDK 8
6. G1 fazna regulacija 10
7. Regulacija S faze 11
8. G2 fazna regulacija 12
9. Regulacija mitoze 12
10. oštećenje DNK 13

1.10.1 Putovi za popravak dvolančanih lomova DNA 13

1.10.2 Stanični odgovor na oštećenje DNA i njegova regulacija 14

1.11. Regeneracija tkiva 15

1.11.1 Oblici regeneracije 16

1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17

POGLAVLJE II. APOPTOZA 18

2.1. Karakteristični znakovi apoptoze 19

2.2. Mehanizam apoptoze 19

2.3. Uloga apoptoze u zaštiti od raka 20

2.4. Regulacija apoptoze 21

BIBLIOGRAFIJA 24

Uvod

Stanica je elementarna jedinica svih živih bića. Izvan ćelije nema života. Razmnožavanje stanica događa se samo diobom izvorne stanice, kojoj prethodi reprodukcija njezinog genetskog materijala. Aktivacija diobe stanica nastaje zbog utjecaja vanjskih ili unutarnjih čimbenika na njega. Proces diobe stanice od trenutka njezine aktivacije naziva se proliferacija. Drugim riječima, proliferacija – to je reprodukcija stanica, tj. povećanje broja stanica (u kulturi ili tkivu) koje se događa mitotskim diobama. Obično se naziva životni vijek stanice kao takve, od diobe do diobestaničnog ciklusa.

U tijelu odraslog čovjeka stanice različitih tkiva i organa imaju različite sposobnosti diobe. Osim toga, starenjem se smanjuje intenzitet stanične proliferacije (tj. interval između mitoze ). Postoje populacije stanica koje su potpuno izgubile sposobnost diobe. To su, u pravilu, stanice koje su u terminalnoj fazidiferencijacija, na primjer, zreli neuroni, zrnati leukociti krvi, kardiomiociti . U tom smislu, izuzetak je imunitetMemorijske B i T stanice, koji, budući da je u završnoj fazi diferencijacije, kada se određeni podražaj pojavi u tijelu u obliku prethodno naiđenog antigen , mogu se početi razmnožavati. Tijelo ima tkiva koja se stalno obnavljaju - razne vrste epitela, hematopoetska tkiva. U takvim tkivima postoji skup stanica koje se neprestano dijele, zamjenjujući potrošene ili umiruće tipove stanica (npr.stanice crijevnih kripti, stanice bazalnog sloja pokrovnog epitela, hematopoetske stanice koštana srž ). Postoje i stanice u tijelu koje se ne razmnožavaju normalnim uvjetima, ali opet steći ovu imovinu pod određenim uvjetima, posebno, ako je potrebno regeneracija tkiva i organa.

Proces stanične proliferacije strogo regulira i sama stanica (regulacija staničnog ciklusa, prestanak ili usporavanje sinteze autokrini čimbenici rasta i njihovi receptori), te njegovo mikrookruženje (nedostatak stimulirajućih kontakata sa susjednim stanicama i matriksom, prestanak sekrecije i/ili sinteze parakrini čimbenici rasta). Disregulacija proliferacije dovodi do neograničene diobe stanica, što zauzvrat inicira razvoj onkološkog procesa u tijelu.

Proliferacija

Glavnu funkciju povezanu s inicijacijom proliferacije preuzimaplazma membranaStanice. Na njegovoj se površini događaju događaji koji su povezani s prijelazom stanica u stanju mirovanja u aktivirano stanje koje prethodi diobi. plazma membrana stanica, zahvaljujući receptorskim molekulama koje se nalaze u njoj, percipira različite izvanstanične mitogene signale i osigurava transport u stanicu potrebnih tvari uključenih u inicijaciju proliferativnog odgovora. Mitogeni signali mogu biti kontakti između stanica, između stanice i matrice, kao i interakcija stanica s različitim spojevima koji potiču njihov ulazak u staničnog ciklusa , koji se nazivaju faktori rasta. Stanica koja je primila mitogeni signal za proliferaciju započinje proces diobe.

Stanični ciklus

Cijeli stanični ciklus sastoji se od 4 faze: predsintetske (G1),
sintetička (S), postsintetička (G2) i vlastita mitoza (M).
Osim toga, postoji takozvano razdoblje G0, koje karakterizira
stanje mirovanja stanice. U razdoblju G1 stanice imaju diploidan
Sadržaj DNA po jezgri. U tom razdoblju počinje rast stanica
uglavnom zbog nakupljanja staničnih proteina, što je zbog
povećanje količine RNA po stanici. Osim toga, počinju pripreme za sintezu DNA. U sljedećoj S-periodi količina se udvostručuje DNK te se sukladno tome broj kromosoma udvostručuje. Postsintetička G2 faza naziva se i premitotička. U ovoj fazi dolazi do aktivne sinteze mRNA (glasnička RNA). Nakon ove faze slijedi sama stanična dioba ili mitoza.

Podjela svih eukariotske stanicepovezan s kondenzacijom udvostručenih (replicirano) kromosomi. Kao rezultat podjele ovih kromosoma prenose se u stanice kćeri. Ova vrsta diobe eukariotskih stanica - mitoza (od grčkog mitos - niti) - jedini je cjeloviti način povećanja broja stanica. Proces mitotičke diobe dijeli se na nekoliko faza: profaza, prometafaza, metafaza, anafaza, telofaza.

Regulacija staničnog ciklusa

Svrha regulacijskih mehanizama staničnog ciklusa nije regulirati prolazak staničnog ciklusa kao takvog, već osigurati, u konačnici, besprijekornu distribuciju nasljednog materijala tijekom procesa stanične reprodukcije. Regulacija stanične reprodukcije temelji se na promjeni stanja aktivne proliferacije iproliferativno mirovanje. Regulacijski čimbenici koji kontroliraju staničnu reprodukciju mogu se podijeliti u dvije skupine: izvanstanične (ili egzogene) i intracelularne (ili endogene).Egzogeni čimbenicinalaze se u staničnom mikrookruženju i u interakciji su s površinom stanice. Čimbenici koje sama stanica sintetizira i djeluju unutar nje nazivaju se
endogeni faktori. Ova je podjela vrlo proizvoljna, budući da neki čimbenici, budući da su endogeni u odnosu na stanicu koja ih proizvodi, mogu je napustiti i djelovati kao egzogeni regulatori na druge stanice. Ako regulatorni čimbenici djeluju na iste stanice koje ih proizvode, tada se ova vrsta kontrole naziva autokrinom. Uz parakrinu kontrolu, sintezu regulatora provode druge stanice.

Egzogeni regulatori proliferacije

U višestaničnim organizmima regulacija proliferacije različitih tipova stanica događa se djelovanjem ne jednog faktora rasta, već njihove kombinacije. Osim toga, nekičimbenici rasta, kao stimulatori za neke vrste stanica, ponašaju se kao inhibitori u odnosu na druge. klasičnačimbenici rastapredstavljati polipeptidi s molekulskom težinom od 7-70 kDa. Do danas je poznato više od stotinu takvih faktora rasta.

PDGF trombociti. Oslobođen uništenjem vaskularni zid PDGF je uključen u procese stvaranja tromba i cijeljenja rana. PDGF je snažan čimbenik rasta za neaktivne fibroblasti . Zajedno s PDGF, epidermalni faktor rasta nije manje temeljito proučavan ( EGF ), koji je također sposoban stimulirati proliferaciju fibroblasta. No, osim toga, djeluje stimulativno i na druge vrste stanica, posebice na hondrociti.

Velika skupina faktora rasta su citokini (interleukini, čimbenici nekroze tumora, faktori koji stimuliraju kolonijeitd.). Svi citokini su multifunkcionalni. Oni mogu pojačati ili inhibirati proliferativne odgovore. Na primjer, različite subpopulacije CD4+ T limfocita, Th1 i Th2 , proizvodeći različiti spektar citokina, međusobno su antagonisti. Odnosno, Th1 citokini potiču proliferaciju stanica koje ih proizvode, ali istovremeno suzbijaju diobu Th2 stanica, i obrnuto. Dakle, tijelo normalno održava stalnu ravnotežu ove dvije vrste T-limfocita. Interakcija čimbenika rasta s njihovim receptorima na površini stanice dovodi do pokretanja cijele kaskade događaja unutar stanice. Kao rezultat toga, transkripcijski faktori se aktiviraju i geni proliferativnog odgovora se eksprimiraju, što u konačnici inicira replikaciju DNA i stanica ulazi u mitozu.

Endogeni regulatori staničnog ciklusa

U normalnim eukariotskim stanicama napredovanje kroz stanični ciklus je strogo regulirano. Razlogonkološke bolesti je transformacija stanica, obično povezana s kršenjem regulatornih mehanizama staničnog ciklusa. Jedna od glavnih posljedica defekata staničnog ciklusa je genetska nestabilnost, budući da stanice s neispravnom kontrolom staničnog ciklusa gube sposobnost ispravnog umnožavanja i distribucije svojihgenom . Genetska nestabilnost dovodi do stjecanja novih značajki koje su odgovorne za progresiju tumora.

Proliferativni procesi tijekom akutna upala počinju ubrzo nakon utjecaja flogogenog čimbenika na tkivo i izraženiji su duž periferije zone upale. Jedan od uvjeta za optimalan tijek proliferacije je slabljenje procesa alteracije i eksudacije.

Proliferacija

Fagociti također proizvode i otpuštaju u međustaničnu tekućinu brojne biološki aktivne tvari koje reguliraju razvoj imuniteta, alergija ili stanja tolerancije. Dakle, upala je izravno povezana s formiranjem imuniteta ili imunopatološkim reakcijama u tijelu.

Proliferaciju - komponentu upalnog procesa i njegovu završnu fazu - karakterizira povećanje broja stromalnih i, u pravilu, parenhimskih stanica, kao i stvaranje međustaničnu tvar na mjestu upale Ovi procesi su usmjereni na regeneraciju promijenjenih i/ili zamjenu uništenih elemenata tkiva. U ovoj fazi upale bitne su različite biološki aktivne tvari, posebice one koje potiču staničnu proliferaciju (mitogeni).

Oblici i stupanj proliferacije stanica specifičnih za organe su različiti i određeni su prirodom stanične populacije (vidi članak “Stanična populacija” u Dodatku “Referenca pojmova”).

U nekim organima i tkivima (na primjer, jetra, koža, gastrointestinalni trakt, dišni put) stanice imaju visoku proliferativnu sposobnost, dovoljnu za uklanjanje strukturnih defekata na mjestu upale.

U drugim organima i tkivima ta je sposobnost vrlo ograničena (na primjer, u tkivima tetiva, hrskavice, ligamenata, bubrega itd.).

U nizu organa i tkiva parenhimske stanice nemaju praktički nikakvu proliferativnu aktivnost (na primjer, miociti srčanog mišića, neuroni). U tom smislu, nakon završetka upalnog procesa u tkivima miokarda i živčanog sustava, stromalne stanice, uglavnom fibroblasti, koji također tvore nestanične strukture, proliferiraju na mjestu upale. Kao rezultat toga nastaje ožiljak vezivnog tkiva. Istodobno je poznato da parenhimske stanice ovih tkiva imaju visoka sposobnost do hipertrofije i hiperplazije subcelularnih struktura.

Aktivacija proliferativnih procesa povezana je s stvaranjem biološki aktivnih tvari koje imaju protuupalni učinak (neke vrste protuupalnih medijatora). Najučinkovitiji među njima uključuju:

Inhibitori hidrolaza, posebno proteaza (na primjer, antitripsin), mikroglobulina, plazmina ili faktora komplementa;

Antioksidansi (npr. ceruloplazmin, haptoglobin, peroksidaze, SOD);

Poliamini (npr. putrescin, spermin, kadaverin);

Glukokortikoidi;

Heparin (suzbija adheziju i agregaciju leukocita, aktivnost kinina, biogenih amina, faktora komplementa).

Zamjena mrtvih i oštećenih elemenata tkiva tijekom upale bilježi se nakon njihovog uništenja i eliminacije (ovaj proces se naziva čišćenje rane).

Reakcije proliferacije i stromalnih i parenhimskih stanica regulirane su različitim čimbenicima. Najznačajniji među njima su:

Mnogi upalni medijatori (na primjer, TNF, koji suzbija proliferaciju; leukotrieni, kinini, biogeni amini, koji stimuliraju diobu stanica).

Specifični metabolički produkti leukocita (na primjer, monokini, limfokini, IL, faktori rasta), kao i trombociti, koji mogu aktivirati proliferaciju stanica.

Niskomolekularni peptidi koji se oslobađaju tijekom razaranja tkiva, poliamini (putrescin, spermidin, spermin), kao i produkti razgradnje nukleinskih kiselina koji aktiviraju reprodukciju stanica.

Hormoni (GH, inzulin, T4, kortikoidi, glukagon), mnogi od njih sposobni i aktivirati i suzbiti proliferaciju ovisno o njihovoj koncentraciji, aktivnosti, sinergističkim i antagonističkim interakcijama; na primjer, glukokortikoidi u malim dozama inhibiraju, a mineralokortikoidi aktiviraju reakcije regeneracije.

Na procese proliferacije utječu i brojni drugi čimbenici, na primjer, enzimi (kolagenaza, hijaluronidaza), ioni, neurotransmiteri i drugi.