Aktywatory plazminogenu (PA) to wysoce specyficzne proteazy serynowe typu regulatorowego. Istnieje wiele znanych AP izolowanych z krwi i innych płynów biologicznych oraz tkanek ludzkich. Dzielą się na aktywatory fizjologiczne, którymi w zależności od źródła produkcji mogą być tkanki (narządy), naczyniowe (tkankowy aktywator plazminogenu), osocze, krew, mocz (urokinaza) itp. i wyizolowany z mikroorganizmów (streptokinaza). Prawie wszystkie AP powstają w postaci proenzymów (proaktywatorów plazminogenu).
Aktywacja plazminogenu może być:
zewnętrzne - pod wpływem aktywatorów tkanek, krwi, ściany naczyń, które są uwalniane do krwi pod wpływem różnych czynników;
wewnętrzne – z udziałem białek osocza – czynnik Hagemana, prekalikreina, kininogen wielkocząsteczkowy;
egzogenny - po wprowadzeniu do organizmu aktywatorów plazminogenu (streptokinaza i leki wytworzone na jej bazie, urokinaza, kompleks streptokinaza-lys-plazminogen; tkankowy aktywator plazminogenu uzyskany metodą inżynierii genetycznej i inne leki) w celach terapeutycznych.
Wewnętrzna droga aktywacji fibrynolizy(Fibrynoliza zależna od Hagemana) jest inicjowana przez czynnik Hagemana (czynnik CP) w osoczu krwi. Po utrwaleniu czynnika XII i kompleksu kininogen-prekalikreina o dużej masie cząsteczkowej na obcej lub zmienionej powierzchni (kolagen lub inna), aktywna kalikreina powstaje w wyniku ograniczonej proteolizy, która katalizuje konwersję czynnika XII do jego aktywna forma–czynnik XIIa. Ten ostatni sprzyja konwersji plazminogenu do plazminy. Wolna kalikreina jest także bezpośrednim aktywatorem plazminogenu.
Fibrynoliza zależna od Hagemana aktywowana jest jednocześnie z aktywacją kaskady reakcji tworzenia protrombinazy na drodze mechanizmu wewnętrznego, a jej głównym celem jest oczyszczenie łożyska naczyniowego ze skrzepów fibrynowych powstałych w procesie krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. APG zawarty w komórkach krwi może brać udział w aktywacji fibrynolizy zależnej od Hagemana.
Zewnętrzna droga aktywacji plazminogenu– wiodący szlak uszkodzenia tkanek, stymulowany przez różne tkankowe aktywatory plazminogenu. Najważniejszym z nich jest tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) , który jest syntetyzowany przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych i w razie potrzeby jest zużywany na aktywację fibrynolizy (ryc. 13.15).
Rys. 13.15.Schemat struktury tPA
Jego molo. masa 70 kDa, ma jedną domenę, strukturalnie podobną do EGF, 2 kringle i domenę palcową, która przypomina strukturą plazminę. Wydzielanie tPA przez komórki śródbłonka zachodzi nie tylko podczas zakrzepicy naczyń, ale także podczas ucisku mankietu, podczas wysiłku fizycznego, pod wpływem substancji wazoaktywnych (adrenaliny, noradrenaliny) i niektórych leki. Aktywator ten i jego inhibitory zapewniają stałą regulację aktywności fibrynolitycznej. tPA odpowiada za 85% zewnętrznej aktywności fibrynolitycznej krwi.
Pod względem budowy i mechanizmu działania tPA jest podobny do innych aktywatorów fibrynolizy zawartych w różnych tkankach, które dostają się do krwi podczas uszkodzenia tkanek (urazu, zniszczenia tkanki, patologii położniczej itp.). Szczególne miejsce wśród tkankowych (narządowych) czynników fibrynolizy zajmują te wytwarzane przez tkankę nerek i nabłonek dróg moczowych urokinaza, większość jest wydalana z moczem. Urokinaza zapewnia około 10-15% zewnętrznej aktywności fibrynolitycznej krwi. Jest w stanie wniknąć do wnętrza skrzepu krwi i tam katalizować przemianę plazminogenu w plazminę, niszcząc w ten sposób skrzep nie tylko od zewnątrz, ale także od wewnątrz.
Aktywatory plazminogenu we krwi zawarte w komórkach krwi (erytrocytach, płytkach krwi i leukocytach) i są uwalniane podczas ich aktywacji i niszczenia, a także podczas tworzenia skrzepliny, zwłaszcza indukowanej przez endotoksyny.
Spośród aktywatorów egzogennych najbardziej zbadany streptokinaza – białko nieenzymatyczne (masa molowa 47 kDa), wytwarzane przez paciorkowce β-hemolizujące i w normalnych warunkach nieobecne we krwi. Streptokinaza, podobnie jak dekaza, celeaza, awelizyna i inne, nie mają niezależnej aktywności enzymatycznej w stosunku do plazminy, ale gdy łączą się z plazminogenem, tworzą kompleks, który inicjuje konwersję plazminogenu do plazminy. Zatem streptokinaza aktywuje plazminogen związany ze skrzepem fibrynowym, a także plazminogen w fazie rozpuszczalnej, czemu towarzyszy tworzenie wolnej plazminy. W przypadku infekcji paciorkowcami możliwe jest tworzenie streptokinazy w dużych ilościach, co może prowadzić do zwiększonej fibrynolizy (fibrynogenolizy) i rozwoju skazy krwotocznej. Na powierzchni tych skrzepów zachodzi przemiana plazminogenu w plazminę, a także sam proces lizy skrzepów fibrynowych. Skrzepy fibrynowe selektywnie adsorbują i zatrzymują plazminogen. Regiony bogate w lizynę (LN), zlokalizowane w centralnej części cząsteczki fibryny(ogenu), wiążą się z domenami kringle plazminogenu, natomiast jedna cząsteczka plazminogenu wiąże się z kilkoma cząsteczkami fibryny(ogenu), co pozwala cząsteczce plazminy oddziaływać na nowe nienaruszone cząsteczki fibryny, pozostające związane z podłożem i unikające rozpuszczenia i inaktywacji w kontakcie z α2-antyplazminą. Razem z plazminogenem skrzep fibrynowy specyficznie wiąże aktywatory plazminogenu. Tkankowe aktywatory plazminogenu mają niską aktywność katalityczną w przypadku braku fibryny i są aktywowane po związaniu się z nią. Aktywatory tkankowe, z wyjątkiem urokinazy, mają większe powinowactwo do fibryny w porównaniu do fibrynogenu, co wyjaśnia dominującą fibrynolizę i bardzo słaby stopień fibrynogenolizy. Jednoczesna obecność plazminogenu i jego aktywatorów na powierzchni fibryny zapewnia naturalne powstawanie plazminy, a fibryna ulega rozszczepieniu na rozpuszczalne fragmenty zwane produkty degradacji fibryny(PDF).
Różne pliki PDF wykazują właściwości antykoagulantowe, antypolimeryzacyjne, antyagregacyjne i inne. Oznaczenie wczesnych i późnych PDF przeprowadza się w celu wczesnej diagnostyki zmian aktywności fibrynolitycznej, stadiów zespołów DIC, różnicowania fibrynolizy pierwotnej i wtórnej. Ani plazmina, ani aktywator plazminogenu nie wiążą się z PDP i po rozpuszczeniu skrzepu przedostają się do osocza, gdzie są inaktywowane przez naturalne inhibitory.
zastosowanie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu w leczeniu niedrożności żył siatkówki
UDC 616.145.154-065.6 GRNTI 76.29.56 VAK 14.01.07
© S. N. Tultseva
Katedra Okulistyki z kliniką Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu im. Akademik I. P. Pavlov, St. Petersburg
W prezentowanym przeglądzie analizowano dane literaturowe oraz wyniki badań własnych nad rolą rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu w leczeniu niedrożności żyły środkowej siatkówki. Podano charakterystykę leków rtPA, mechanizm działania, wskazania i możliwe komplikacje podczas stosowania w praktyce okulistycznej.
f Słowa kluczowe: niedrożność żyły środkowej siatkówki; tromboliza; tkankowy aktywator plazminogenu.
Częstość występowania zakrzepicy żył siatkówki wynosi około 2,14 na 1000 osób w wieku powyżej 40 lat i 5,36 przypadków na 1000 osób w grupie powyżej 64 roku życia. Jednocześnie częstość występowania niedrożności gałęzi żyły środkowej siatkówki (4,42 na 1000 osób) znacznie przewyższa częstość występowania niedrożności żyły środkowej siatkówki (0,8 na 1000 osób). Wiek pacjentów waha się od 14 do 92 lat. Największą grupę pacjentów z zakrzepicą żył siatkówki stanowią pacjenci w wieku 40 lat i starsi (średnia wieku 51,4-65,2 lat).
Obecnie można zaobserwować wyraźną tendencję do „odmładzania” choroby. Tak więc, według naszych danych, w północno-zachodniej Rosji w 2000 roku niedrożność żył siatkówkowych obserwowano najczęściej u osób starszych - 74% przypadków. W grupie wiekowej poniżej 40. roku życia choroba występowała jedynie w 1% przypadków, a w wieku 41–60 lat – w 25% przypadków. W 2009 roku odsetek ten wynosił już odpowiednio 59%, 2% i 39%.
Około 16,4 miliona dorosłych w Europie i Azji ma niedrożność żył siatkówkowych, z czego 2,5 miliona cierpi na zakrzepicę żyły centralnej, a 13,9 miliona na zakrzepicę żyły centralnej odgałęzionej.
Za główne przyczyny rozwoju niedrożności środkowej żyły siatkówki uważa się mechaniczne ściskanie żyły przez sklerotyczną tętnicę środkową siatkówki w obszarze blaszki siatkówkowej twardówki; miejscowe zaburzenie trofizmu ściany żylnej w miejscu ucisku, a w konsekwencji ubytek śródbłonka i zakrzepica. Dodatkowe czynniki ryzyka obejmują nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię, hiperglikemię, trombofilię, nadciśnienie oczne itp.
Aby przywrócić prawidłowy przepływ krwi w żyle środkowej siatkówki, należy działać w oparciu o dwie główne przyczyny, które to spowodowały
okluzja. Najpierw rozpakuj statek. Po drugie, wykonaj trombolizę. Pierwszy kierunek leczenia tej patologii był przedmiotem wielu badań eksperymentalnych i klinicznych, których celem jest wykonanie neurotomii dekompresyjnej. Drugi kierunek w naszym kraju rozwija się powoli, a publikacji na ten temat jest zaledwie kilka. Naszym zdaniem główną przyczyną jest mała dostępność nowoczesnych leków trombolitycznych, a także niewystarczający poziom przygotowania teoretycznego lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i specjalistów zajmujących się doraźną opieką nad pacjentami.
Aby zrozumieć, na które ogniwo hemostazy wpływa dany lek trombolityczny i w jakim czasie od wystąpienia choroby należy go zastosować, należy wziąć pod uwagę mechanizmy naturalnej fibrynolizy.
Tromboliza zachodzi pod wpływem plazminy, która powstaje w wyniku aktywacji jej prekursora plazminogenu pod wpływem aktywatorów.
Istnieją dwie drogi aktywacji plazminogenu – wewnętrzna i zewnętrzna (ryc. 1). Wiodący mechanizm wewnętrzny uruchamiany jest przez te same czynniki, które inicjują krzepnięcie krwi, czyli czynnik X11a, który oddziałując z prekal-lykreiną i kininogenem osocza o dużej masie cząsteczkowej (HMK), aktywuje plazminogen. Ten szlak fibrynolizy jest szlakiem podstawowym, zapewniającym aktywację układu plazminowego nie po krzepnięciu krwi, ale jednocześnie z nim. Działa w „cyklu zamkniętym”, gdyż powstające pierwsze porcje kalikreiny i plazminy ulegają proteolizie pod wpływem czynnika XII, odszczepiając fragmenty,
Ryż. 1. Wewnętrzne i zewnętrzne drogi aktywacji fibrynolizy
Pro-u-PA - prourokinaza; u-PA – aktywator plazminogenu urokinazy; t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu; PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu; KK - kali-kreina; Pre-KK - prekalikreina; HMK – kininogen o dużej masie cząsteczkowej; Cl-ing - inhibitor pierwszego składnika dopełniacza; PDF - Produkty degradacji fibryny
pod wpływem którego wzrasta przemiana prekalikreiny w kalikreinę.
Aktywacja drogą zewnętrzną odbywa się za pomocą tkankowego aktywatora plazminogenu (TPA), który powstaje w komórkach śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne. Wydzielanie 1PA z komórek śródbłonka jest stałe i wzrasta pod wpływem różnych bodźców: trombiny, szeregu hormonów i leków, stresu, niedotlenienia tkanek, urazu.
Plazminogen i 1PA mają wyraźne powinowactwo do fibryny. Kiedy pojawia się fibryna, plazminogen i jego aktywator wiążą się z nią, tworząc trójskładnikowy kompleks (fibryna + plazminogen + 1PA), którego wszystkie składniki są rozmieszczone tak, że następuje skuteczna aktywacja plazminogenu. W ten sposób plazmina powstaje bezpośrednio na powierzchni fibryny, która ulega dalszej degradacji proteolitycznej. Drugim naturalnym aktywatorem plazminogenu jest aktywator typu urokinazy, syntetyzowany przez nabłonek nerek i makrofagi. Aktywacja plazminogenu zachodzi na specyficznych receptorach na powierzchni komórek śródbłonka i szeregu komórek krwi bezpośrednio zaangażowanych w tworzenie skrzepu krwi. Zwykle poziom urokinazy w osoczu jest kilkakrotnie wyższy niż poziom 1PA.
Plazmina powstająca pod wpływem aktywatorów plazminogenu jest aktywnym, krótkotrwałym enzymem (okres półtrwania w krwiobiegu 0,1 s), prowadzącym do proteolizy nie tylko fibryny, ale także fibrynogenu, czynników krzepnięcia V, VIII i innych białek osocza. Działanie plazminy jest kontrolowane przez kilka inhibitorów, z których głównym jest szybko działająca a2-antyplazmina, syn-
syntetyzowany w wątrobie, α2-makroglobulina i inhibitor C1-esterazy.
Drugim mechanizmem ograniczającym fibrynolizę jest hamowanie aktywatorów plazminogenu. Najbardziej istotny fizjologicznie jest inhibitor aktywatora plazminogenu PAL1. Inaktywuje aktywatory zarówno tkankowe, jak i urokinazy i jest syntetyzowany w komórkach śródbłonka, płytkach krwi i monocytach. Jego wydzielanie jest wzmagane przez działanie tkankowego aktywatora plazminogenu, trombiny, cytokin pośredniczących w zapaleniu i endotoksyn bakteryjnych.
Leki trombolityczne (od greckich thombos - skrzep krwi, lytikos - rozpuszczanie) leki dzielą się na trombolityki bezpośrednie i pośrednie (fibrynolityki). Do pierwszej grupy zaliczają się substancje bezpośrednio wpływające na fibrynę. Przedstawicielem tej grupy farmakologicznej jest fibrynolizyna. Do drugiej grupy zaliczają się leki stymulujące fibrynolizę poprzez aktywację plazminogenu (ryc. 2). Należą do nich różne aktywatory plazminogenu - streptokinaza, urokinaza itp. Są to pierwsze pośrednie leki trombolityczne, od których rozpoczęła się historia terapii trombolitycznej.
Streptokinazę uzyskuje się z paciorkowców β-hemolizujących grupy C, a urokinazę uzyskuje się z ludzkiego moczu. Wraz z pozytywne cechy Substancje te miały szereg wad: wywoływały reakcję alergiczną, ze względu na trudność oczyszczania stwarzały niebezpieczeństwo skażenia wirusowego, ich produkcja była nieopłacalna ze względu na wysoki koszt. W latach 80. ubiegłego wieku zastąpiono je pośrednimi trombolitykami drugiej generacji. Należą do nich rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rTPA) i rekombinowana prourokinaza. Leki te powstają w wyniku inżynierii genetycznej i w rzeczywistości są naturalnymi proteazami serynowymi,
Ryż. 2. Zasada działania pośrednich leków trombolitycznych
iTPA – inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu;
PDF - produkty degradacji fibryny
czyli substancje biorące udział w procesie trombolizy w warunkach naturalnych. Przedstawicielami trombolityków drugiej generacji są aktiliza, hemaza itp.
Obecnie, zmieniając natywną cząsteczkę rtPA, udało się poprawić właściwości tej proteazy. Tak pojawiły się trombolityki pośrednie trzeciej generacji – reteplaza, monteplaza, la-neteplaza i tenekteplaza.
W okulistyce najczęściej stosuje się trombolityki pośrednie drugiej (actilyse, hemase) i trzeciej (tenekteplaza) generacji.
Tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) zwykle znajduje się we wszystkich strukturach gałki ocznej. Według niektórych naukowców głównymi źródłami tPA w gałce ocznej są siatka beleczkowa, ciało rzęskowe i nabłonek barwnikowy siatkówki. Tylko 10% tkankowego aktywatora plazminogenu obecnego w cieczy komorowej jest w stanie aktywnym, pozostałe 90% jest związane z inhibitorem PAI-1. Jakie funkcje pełni tkankowy aktywator plazminogenu wydzielany przez struktury wewnątrzgałkowe i w jakich procesach bierze udział? Obecnie nie ma dokładnych odpowiedzi na te pytania.
Brak tPA w płynie łzowym, wilgoci w komorze przedniej i osoczu krwi często wiąże się z chorobami narządu wzroku, którym towarzyszą zaburzenia krążenia w łożysku żylnym siatkówki. W związku z tym stosowanie leków stworzonych na bazie tPA wydaje się najbardziej naturalnym sposobem leczenia tej patologii. Właściwie takie leczenie można nazwać terapią zastępczą.
Od 1986 roku okuliści w USA, a następnie naukowcy na całym świecie, w tym w Rosji, badają wpływ leku Actilyse (Boehringer Ingelheim Pharma), zawierającego rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rTPA), na przebieg różnych chorób choroby oczu. Głównymi wskazaniami do stosowania rtPA w okulistyce są patologie, którym towarzyszy pojawienie się wysięku włóknistego, skrzepy krwi i powstawanie skrzeplin.
Kwestie dotyczące dawek i optymalnych sposobów podawania tej substancji leczniczej są aktywnie dyskutowane do dziś. Jak każdy inny enzym, tPA ma wysoką masę cząsteczkową. W związku z tym założono, że jego przenikanie przez włóknistą błonę gałki ocznej może być trudne. Jednakże badania eksperymentalne wykazały, że rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu dobrze penetruje
do wnętrza oka przez rogówkę i twardówkę, drogą podawania nadopuszkową i podspojówkową. Już po 10 minutach od wstrzyknięcia 25 µg rtPA do przestrzeni podspojówkowej następuje dziesięciokrotny wzrost stężenia enzymu w płynie komory przedniej (od 0,8 ng/ml do 7,5 ng/ml). Aktywność tPA pozostaje wystarczająca do lizy patologicznego substratu przez co najmniej 6 godzin.
Podczas leczenia patologii tylnego odcinka gałki ocznej stosuje się zastrzyki doszklistkowe, aby uzyskać szybszy efekt trombolityczny. Ostatnio okuliści uważają, że w przypadku trombolizy doszklistkowej zaleca się stosowanie minimalnych dawek rtPA. Do takiego wniosku wyciągnięto po zbadaniu wpływu różnych dawek enzymu na siatkówkę. Badanie histologiczne wykonywane po podaniu
25, 50, 75 i 100 mcg rTPA (Actilyse) w szklisty na zwierzętach laboratoryjnych (szczury, króliki, koty, świnie) wykazała działanie toksyczne przy zastosowaniu dawki przekraczającej 50 mcg. Nasze badania wykazały, że wprowadzenie rTPA do ciała szklistego królika w dawkach przekraczających 20 µg powoduje zmiany w warstwie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Zmienia się kształt komórek, komórki RPE migrują do innych warstw, integralność poszczególnych komórek zostaje zakłócona wraz z uwolnieniem pigmentu.
Nie jest jasne, czy sam tPA lub substancje pomocnicze zawarte w Actilyse są toksyczne. Dane dotyczące toksyczności rTPA uzyskane z badań na zwierzętach mogą jedynie pośrednio pomóc w dobraniu odpowiedniej i bezpiecznej dawki leku do leczenia ludzi. Po pierwsze, parametry gałki ocznej są niewspółmierne (objętość ciała szklistego, architektura siatkówki itp.). Po drugie, obecność patologicznego substratu w ciele szklistym (skrzepy krwi, fibryna) zmniejsza ilość wolnego rtPA i tym samym może zmniejszyć jego toksyczność. Po trzecie, udowodniono, że w chorobach związanych z niedokrwieniem siatkówki (retinopatia cukrzycowa, niedokrwienna niedrożność żyły centralnej) dawka rtPA powinna być jeszcze niższa, gdyż już po wprowadzeniu 50 mcg leku dochodzi do apoptozy komórek w pojawia się zewnętrzna warstwa siatkówki. Szczególnym przypadkiem jest zastosowanie rtPA po witrektomii i przy wypełnianiu jamy ciała szklistego mieszaninami gazowo-powietrznymi. Co więcej, nawet małe dawki leku mogą powodować działanie toksyczne.
W badaniach klinicznych od 1986 roku preparaty rTPA są stosowane przez okulistów w różnych sytuacjach klinicznych. Najczęstszymi objawami są obecność
fibryna i skrzepy krwi w przedniej komorze oka
na: wysięk i krew włóknikową w ciele szklistym, fibrynę w obszarze poduszki filtracyjnej i przetoki po zabiegach przeciwjaskrowych, krwotoki przed- i podsiatkówkowe, niedrożność żył siatkówkowych. Stosowane dawki i metody podawania leku różnią się nieco. Wczesne badania skupiały się na podanie dożylne Actilyse zgodnie ze schematem opracowanym do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego. Jednak ze względu na ryzyko powikłań krwotocznych, a także problem związany z krótkim okresem półtrwania rtPA we krwi (około 5 minut) odstąpiono od tej techniki. Obecnie preparaty rtPA w praktyce okulistycznej podawane są wyłącznie miejscowo.
Do podawania podspojówkowego zalecana dawka rtPA wynosi 25 mcg, wstrzyknięcie do komory przedniej oka – od 3 do 10 mcg, wstrzyknięcie do ciała szklistego – 50 mcg leku. W wielu badaniach wykazano dobre działanie trombolityczne po wprowadzeniu roztworu rTPA (20 µg/ml) do gałęzi żyły centralnej w przypadku niedrożności głównego pnia żylnego. Większość okulistów opisuje szybką trombolizę, brak reakcji alergicznych i powikłań ogólnoustrojowych podczas miejscowego stosowania leku. Istnieje tylko jedno doniesienie wskazujące na toksyczność rtPA podanego dwukrotnie do jamy ciała szklistego w dawce 50 mcg po witrektomii i zastosowaniu mieszaniny gazowo-powietrznej w celu przemieszczenia krwotoku podsiatkówkowego.
Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu ma znacznie lepszą jakość niż inne leki trombolityczne - hemaza, plazminogen, streptokinaza itp. Jest praktycznie niezastąpione narzędzie w leczeniu ostrego niedrożności żył siatkówki.
W warunkach zwiększonej przepuszczalności ściany naczyń, która występuje podczas okluzji CVS, rTAP ma zdolność przenikania do strumienia krwi żylnej z ciała szklistego. To właśnie ta właściwość jest podstawą opracowania nowej metody leczenia tej patologii - doszklistkowego podawania leków na bazie rTPA (Actylise - aiertase, Metalyse - Intercept, Monteplase). Ponieważ leki te działają na plazminogen utrwalony na skrzepie fibrynowym (podstawa „świeżego” skrzepu krwi) w leczeniu chorób, którym towarzyszy zakrzepica tętnicza (ostry zawał mięśnia sercowego i udar), stosuje się je w ciągu pierwszych 6 godzin od wystąpienia choroby. W późniejszych stadiach efekt trombolityczny jest minimalny. Podczas leczenia żylnego
zakrzepicę, okres rozpoczęcia leczenia można wydłużyć do kilku dni.
Według badania histologicznego, w dniach 7-14 po zamknięciu CVS rozpoczyna się tworzenie skrzepliny. Z tego powodu najlepszy efekt leczenia trombolitycznego można spodziewać się w pierwszym tygodniu od wystąpienia objawów choroby.
Większość zagranicznych badań poświęconych badaniu trombolitycznego działania rtPA w zakrzepicy żyły centralnej nie uwzględnia ten fakt. I tak J. M. Lahey, D. S. Fong, J. Kearney (1999), A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine i in. (2000), M. J. Elman, R. Z. Raden i in. (2001), J. S. Weizer, S. Fekrat (2003), K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe i in. (2009) podali rtPA do ciała szklistego średnio 21 dni od pierwszych objawów niedrożności naczyń żylnych. To prawdopodobnie wyjaśnia wątpliwy efekt terapeutyczny uzyskany przez autorów. Po 6 miesiącach od wstrzyknięcia wzrok poprawił się u około 36% pacjentów. Dotyczyło to głównie pacjentów ze zgryzem innym niż niedokrwienny. Nie jest jasne, czy jest to konsekwencja stosowania rtPA, czy przejaw naturalnego przebiegu choroby, gdyż nie istniała grupa kontrolna i analiza statystyczna.
W literaturze istnieje tylko jedno doniesienie wskazujące na doszklistkowe podanie rtPA w ciągu pierwszych 3 dni od wystąpienia okluzji żylnej siatkówki. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad i in. (2003) zastosowali doszklistkowe podanie rtPA 12 pacjentom z okluzją CVS, z których 4 miało charakter niedokrwienny. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem niedokrwiennego niedrożności żyły centralnej, zaobserwowano znaczną poprawę funkcji wzrokowych. U 55% pacjentów z początkową ostrością wzroku mniejszą niż 20/200, pod koniec okresu obserwacji wzrok poprawił się do 20/50.
W 2009 roku przeprowadziliśmy podobne badanie. Cechami charakterystycznymi pracy była liczba pacjentów wystarczająca do oceny wiarygodności uzyskanych danych; obecność grupy kontrolnej; stosowanie minimalnej dawki rTPA (50 mcg); czas rozpoczęcia leczenia adekwatny do terapii. Oryginalność leczenia polegała na połączeniu doszklistkowego podania rtPA z ogólnoustrojowym podaniem Wessel Due F (Alfa Wassermann). Lek ten należy do grupy heparynoidów i ma właściwość przywracania funkcji śródbłonka naczyniowego. Jednym ze znanych efektów uzyskiwanych przy stosowaniu Wessel Due F jest zwiększenie produkcji własnej substancji aktywnej tkankowo –
torus plazminogenu i zmniejszoną aktywność PAI-1. Dzięki temu możliwe jest ograniczenie zjawiska hiperkoagulacji i hipofibrynolizy, które występuje najczęściej u pacjentów z niedrożnością żył siatkówkowych.
Jak wykazały nasze badania, ostrość wzroku po doszklistkowym wstrzyknięciu rtPA zwiększała się nierównomiernie: maksymalny skok zaobserwowano następnego dnia po wprowadzeniu enzymu u prawie wszystkich pacjentów (średnio o 0,08 -
0,1). Następnie większość pacjentów z nieniedokrwienną okluzją CVS doświadczyła powolnej poprawy widzenia w ciągu następnych 6 miesięcy. W przypadku niedokrwiennej okluzji CVS ostrość wzroku stabilizuje się lub pogarsza z czasem.
Wyniki optycznej tomografii koherentnej siatkówki wykazały związek pomiędzy poprawą widzenia w ciągu kolejnych 24 godzin po doszklistkowym wstrzyknięciu rtPA a ustąpieniem obrzęku plamki. Być może efekt ten wyjaśniono stymulacją odwarstwienia tylnej błony szklistej ciała szklistego.
Wszystkie dane z badań klinicznych oceniających wpływ rtPA wstrzykiwanego do ciała szklistego na przebieg zakrzepicy żył siatkówki przedstawiono w tabeli zbiorczej (tab. 1).
Inną metodą leczenia okluzji CVS jest wewnątrznaczyniowa terapia trombolityczna. Po raz pierwszy trombolizę wewnątrznaczyniową wykonał N. J. Weiss w 1998 roku u pacjenta z niedokrwienną niedrożnością żyły centralnej. Proponowana operacja polegała na standardowej witrektomii trójportowej, następnie kaniulacji jednej z gałęzi żyły siatkówkowej i podaniu w bolusie rTPA w dawce 20 µg/0,1 ml. Następnie J. N. Weiss i L. A. Bynoe opublikowali wyniki leczenia 28 pacjentów, u których wykonano okluzję CVS i leczono w podobny sposób. Ze względu na brak doświadczenia w interwencji chirurgicznej, a także nieprzewidywalność końcowego wyniku leczenia, operację wykonywano jedynie w ciężkich przypadkach, praktycznie beznadziejnych pod względem przywrócenia funkcji wzrokowych. U wszystkich pacjentów całkowita okluzja CVS trwała średnio 4,9 miesiąca (zakres od 0,25 do 30 miesięcy). 12 miesięcy po operacji ostrość wzroku poprawiła się o co najmniej 1 linię u 22 pacjentów. Powikłania w postaci krwotoku do ciała szklistego stwierdzono u 7 osób, przy czym tylko u jednego pacjenta konieczne było przeprowadzenie dodatkowych zabiegów chirurgicznych. Autorzy argumentowali, że metoda ta ma szereg zalet w porównaniu z innymi metodami podawania.
leki trombolityczne: lek jest dostarczany dokładnie tam, gdzie jest potrzebny – do miejsca powstania skrzepu krwi; podczas podawania istnieje kontrola wizualna; podanie bardzo małej dawki może zapewnić wystarczające stężenie w pobliżu skrzepu; W zależności od szybkości przepływu leku, jego podanie może wywołać efekt „przepłukiwania”, przemieszczając skrzeplinę i umożliwiając poszerzenie żyły centralnej.
Równolegle z badaniami klinicznymi, w latach 2002 - 2008 kontynuowano prace eksperymentalne mające na celu rozwój techniki chirurgicznej i opracowanie specjalnej szklanej kaniuli służącej do cewnikowania żyłki okołobrodawkowej. Na podstawie badania histologicznego dobrano także dawkę leku niezbędną do trombolizy i obliczono szybkość podawania roztworu bezpieczną dla naczyń siatkówki.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang i in. (2003) udowodnili eksperymentalnie skuteczność trombolizy wewnątrznaczyniowej w leczeniu okluzji CVS. Zauważono, że efektem terapeutycznym nie jest „efekt zmywania” wstrzykniętego roztworu, jak sugerują J. N. Weiss i L. A. Bynoe, ale raczej działanie trombolityczne rtPA. Autorzy doszli do wniosku, że najbardziej optymalna szybkość podawania roztworu rTPA wynosi 60 ml/godz., a czas infuzji nie powinien przekraczać 20 minut. M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii i in. (2004) dla uzyskania dobrego efektu trombolitycznego konieczne było podanie 200-1000 µg rTPA z szybkością 0,05 ml/min przez 25-45 minut. Główną trudnością w cewnikowaniu żyłki PVS jest nakłucie ściany naczynia. Ponadto, ze względu na przezroczystość wstrzykiwanego roztworu, trudno jest ocenić dokładność trafienia i kierunek ruchu cieczy. Obecność efektu przepływu wstecznego po usunięciu kaniuli czasami prowadzi do krwawienia do ciała szklistego. Aby ułatwić manipulację, K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi i in. (2008) zasugerowali użycie zbilansowanej mieszaniny rTPA roztwór soli(BSS) i zieleń indocyjaninowa (ICG) w proporcji 50 µg/1 ml/0,5 mg. Dzięki fluorescencji w zakresie podczerwieni barwnik pozwala na pełną kontrolę manipulacji, a zastosowanie specjalnej szklanej mikrokuli o średnicy 30-40 mikronów ogranicza uraz naczynia do minimum.
Obecnie na całym świecie wiele uwagi poświęca się badaniu roli rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu w witreolizie farmakologicznej. Pojęcie „witreolizy farmakologicznej” oznacza
Tabela 1
Badania kliniczne poświęcony badaniu wpływu rTPA
Doszklistkowe podanie rtPA Rodzaj i rodzaj okluzji Liczba pacjentów; okres obserwacji; liczba rtPA Rozpoczęcie leczenia Wyniki i powikłania
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) Okluzja PCV - 23; niedrożność półsiatkówkowa – 3 Razem 26 pacjentów; okres obserwacji 6 miesięcy Do 21 dni włącznie U 69,6% pacjentów ostrość wzroku poprawiła się lub ustabilizowała; u 30,4% nastąpiło pogorszenie; u 1 pacjenta wystąpił krwotok do ciała szklistego; nie było powikłań neowaskularnych
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. i in. (2000) Niedokrwienne zamknięcie żyły centralnej – 10; niedokrwienne zamknięcie żyły centralnej - 3; nieniedokrwienne zamknięcie żyły centralnej i tętnicy rzęskowo-siatkówkowej – 2 Razem 15 pacjentów; okres obserwacji – 6 miesięcy; 75-100 mcg rtPA 1. dzień - 1 pacjent; 2. dzień - 1 pacjent; 4-6 dni - 7 pacjentów; Dzień 8 – 2 pacjentów; 14 dzień - 2 pacjentów; Dzień 21 - 2 pacjentów W 2 przypadkach zgryz inny niż niedokrwienny przeszedł w niedokrwienny; w 4 przypadkach nastąpiło pogorszenie początkowego niedokrwienia siatkówki; w 1 przypadku rozwinęła się neowaskularyzacja tęczówki; w 1 przypadku - neowaskularyzacja siatkówki; U wszystkich pacjentów uzyskano początkową ostrość wzroku< 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения >20/30; w 36% – nie uległo zmianie; w 28%< 20/200; между 1-7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elman M. J., Robert Z. i in. (2001) Niedokrwienne zamknięcie żyły centralnej – 5; niedokrwienna niedrożność żyły centralnej – 4 Razem 9 chorych; okres obserwacji – 6 miesięcy; 100 mcg rTPA Co najmniej 1 miesiąc od początku choroby Poprawa widzenia u wszystkich pacjentów z okluzją inną niż niedokrwienna i niewielka poprawa widzenia u 2 pacjentów z okluzją niedokrwienną; w 1 przypadku rozwinęła się neowaskularyzacja tęczówki (u chorego na cukrzycę)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Nieniedokrwienna niedrożność żyły centralnej - 1 Razem 1 pacjent; okres obserwacji – 14 dni; 50 mcg rtPA 21 dni od wystąpienia choroby. Po 14 dniach nastąpiła poprawa ostrości wzroku; całkowita resorpcja obrzęku plamki; przywrócenie przepływu krwi w żyle
Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. i in. (2003) Niedokrwienne i niedokrwienne niedrożność żyły centralnej, łącznie 12 pacjentów; okres obserwacji 6 miesięcy 1-3 dni od wystąpienia choroby Początkowa ostrość wzroku u 9 pacjentów 20/200; dla reszty - mniej niż 20/50; pod koniec okresu obserwacji 8 (67%) pacjentów miało wzrok równy lub lepszy niż 20/50; u 4 (33%) pacjentów wzrok nie uległ zmianie lub pogorszeniu (okluzja niedokrwienna)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. i in. (2009) Niedrożność ośrodkowego układu nerwowego – 37; Niedrożność CVS i retinopatia cukrzycowa – 5 Razem 42 pacjentów; nie określono okresu obserwacji Nie określono rozpoczęcia leczenia Najlepszą ostrość wzroku uzyskano u pacjentów bez retinopatii cukrzycowej; U 62% pacjentów z okluzją CVS rozwinęło się tylne odwarstwienie ciała szklistego; w przypadku retinopatii cukrzycowej nie zaobserwowano dodatniej dynamiki
Varganova T. S., Astakhov Yu. S., Tultseva S. N. (2009) Nieniedokrwienna niedrożność centralnego układu naczyniowego - 24; niedokrwienne zamknięcie żyły centralnej – 28; grupa kontrolna – 52 Razem 52 pacjentów; okres obserwacji 6 miesięcy; 50 mcg rtPA 1-3 dni - 17 pacjentów; 4-7 dni - 20 pacjentów; 8-14 dni - 15 pacjentów Zwiększenie widzenia z 0,2 do 0,4 w 10. dniu i do 0,6 6 miesięcy po wstrzyknięciu w przypadku okluzji innej niż niedokrwienna; od 0,04 do 0,1 w 10. dniu i do 0,3 po 6 miesiącach z okluzją niedokrwienną; brak powikłań; neowaskularyzacja na tarczy nerwu wzrokowego u 2 chorych, siatkówka u 1 pacjenta z okluzją niedokrwienną
nie stymuluje odwarstwienia tylnej błony szklistej (PHM) ciała szklistego poprzez doszklistkowe wstrzyknięcie różnych leki farmakologiczne. Udowodniono, że w oczach z niedokrwiennym niedrożnością żyły centralnej i całkowitym odwarstwieniem ciała szklistego, neowaskularyzacja siatkówki i tarczy wzrokowej praktycznie nie rozwija się, a uporczywy obrzęk plamki obserwuje się znacznie rzadziej. W związku z tym leczenie mające na celu usunięcie lub stymulację odwarstwienia jamy szyjnej zmniejszy wymienione powikłania do minimum.
Badania eksperymentalne wykazały, że wprowadzenie nawet małych dawek rtPA (25 mcg) do ciała szklistego prowadzi w 100% przypadków do całkowitego odwarstwienia błony szyjnej oczu zwierząt doświadczalnych. Najwyraźniej efekt ten jest związany z gwałtownym wzrostem stężenia plazminy w ciele szklistym. Stężenie pozostałych substancji (kwasu hialuronowego, transglutaminazy, witronektyny) po podaniu rTPA nie ulega zmianie. Tkankowy aktywator plazminogenu upłynnia ciało szkliste i najwyraźniej zwiększając ilość plazminy, wpływa na substancje, które działają jak bioklej między błoną osmotyczną a przednią płytką ograniczającą. Substancje te obejmują fibronektynę, lamininę i kolagen typu IV.
Badania kliniczne wykazały występowanie odwarstwienia PGM ciała szklistego u pacjentów z zakrzepicą naczyń ośrodkowych po doszklistkowym wstrzyknięciu rtPA. Według Murakami T., Takagi H., Ohashi H. i in. (2007) w 16 z 21 oczu po podaniu rtPA zaobserwowano odwarstwienie kory mózgowej, szybki wzrost ostrości wzroku i zmniejszenie obrzęku plamki żółtej. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. i in. (2009) stosując ten rodzaj witreolizy uzyskali oczekiwany efekt w 64% przypadków. Autorzy zwracają jednak uwagę, że w przypadku współistnienia zakrzepicy żył siatkówki i retinopatii cukrzycowej po wprowadzeniu rTPA do ciała szklistego w żadnym przypadku nie doszło do złuszczania się błony szyjnej.
Zastosowanie leków rtPA w leczeniu niedrożności żył siatkówki wydaje się bardzo obiecującym kierunkiem. Ustalenie wskazań, przeciwwskazań, optymalny czas rozpoczęcia leczenia i drogi podania rTPA, potrzebne jest wieloośrodkowe, randomizowane badanie.
BIBLIOGRAFIA
1. Varganova T. S. Optymalizacja leczenia patogenetycznego niedrożności żyły środkowej siatkówki: Streszczenie. diss. ...doktorat,
Petersburg, 2009. - 21 stron.
2. Petrachkov D.V. Nowa kompleksowa metoda leczenia zakrzepicy żyły środkowej siatkówki i jej gałęzi // Biuletyn Medycyny Syberyjskiej. - 2008. - nr 1. - s. 99-101.
3. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S. Czynniki etiologiczne w rozwoju zakrzepicy żył siatkówki u młodych pacjentów // Regionalne krążenie krwi i mikrokrążenie. - 2004. - nr 4 (12). - s. 39-42.
4. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S., Umnikova T. S. Nowoczesne metody leczenia zakrzepicy żył siatkówki // Zbiór abstraktów. VIII Kongres Rosyjskich Okulistów. Moskwa, 1-4 czerwca 2005 Streszczenia raportów. - M., 2005. - s. 372-373.
5. Tultseva S. N. Śródbłonkowe regulatory fibrynolizy u pacjentów z zakrzepicą żył siatkówki // Gazeta Okulistyczna. - 2009. - T. II, nr 1. - s. 4-11.
6. Tultseva S.N., Varganova T.S., Rakhmanov V.V. Terapia trombolityczna w leczeniu zakrzepicy żył siatkówki // Gazeta Okulistyczna. - 2009. - T. II, nr 2. - s. 6-14.
7. Tultseva S. N. Leczenie krwotoków wewnątrzgałkowych i wysięków fibrynowych za pomocą rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu: streszczenie autora. diss. ...doktorat - Petersburg, 1995. - 14 s.
8. Berker N., Batman C. Chirurgiczne leczenie niedrożności żyły środkowej siatkówki // Acta Ophtalmol. - 2008. - Cz. 86. - s. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. i in. Toksyczność siatkówki doszklistkowego aktywatora plazminogenu w tkance: opis przypadku i przegląd literatury // Okulistyka. - 2003. - Cz. 110, N 4. – s. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Tkankowy aktywator plazminogenu: perspektywa historyczna i relacja osobista // J. Thromb. Hemost. - 2004. - Cz. 2. - s. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., Aguilar H. E. i in. Powikłania terapii tkankowym aktywatorem plazminogenu po witrektomii z powodu cukrzycy // Am. J. Oftalmol. - 1990. - Cz. 110. - s. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. i in. Epidemiologia niedrożności żył siatkówki i jej związek z jaskrą i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym // Ophtalmologica - 1988. - Vol. 197. - s. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Tylne odwarstwienie ciała szklistego i witreoliza farmakologiczna: nowa era witrektomii enzymatycznej // Arch. Towarzystwo Szczególnie. Oftalmol. - 2007. - Cz. 82, N 8. - s. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Doszklistkowa iniekcja tkankowego aktywatora plazminogenu w celu zamknięcia żyły centralnej siatkówki // Trans. Jestem. Oftalmol. Towarzystwo - 2001. - Cz. 99. - s. 219-221; dyskusja 222-223.
15. Elman M. J. Terapia trombolityczna niedrożności żyły centralnej siatkówki: wyniki badania pilotażowego // Trans. Jestem. Oftalmol. Towarzystwo - 1996. - Cz. 94. - s. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. i in. Tkankowy aktywator plazminogenu w jałowych tkankach oka: ilościowe badanie jego aktywności w rogówce, soczewce oraz cieczy wodnistej i szklistej psa, cielęcia i małpy // Exp. Rozdzielczość oka - 1987. - Cz. 44. - s. 55-63.
17. Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. i in. Doszklistkowy aktywator plazminogenu w tkankach w leczeniu niedrożności żyły centralnej siatkówki // Siatkówka. - 2003. - Cz. 23, N 6. - s. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. i in. Leczenie niedawnej niedrożności żyły środkowej siatkówki za pomocą doszklistkowej plastyki tkanki
aktywator minogenu: badanie pilotażowe // Br. J. Oftalmol. - 2000. - Cz. 84, N 6. - s. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. i in. Indukcja tylnego odwarstwienia ciała szklistego u królików poprzez doszklistkowe wstrzyknięcie tkankowego aktywatora plazminogenu po kriopeksji // Exp. Rozdzielczość oka - 2000. - Cz. 70, N 1. - s. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Rola ciała szklistego w okluzji żyły środkowej siatkówki // Retina. - 1995. - Cz. 15, N 1. - s. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. i in. Toksyczność siatkówkowa komercyjnego roztworu aktywatora plazminogenu do tkanki doszklistkowej w oczach kota // Arch Ophtalmol. - 2000. - Cz. 118, N 5. – s. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z., Zhang X. L. i in. Badanie eksperymentalne dotyczące podawania tPA do żyły siatkówkowej w celu leczenia niedrożności żyły siatkówkowej // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. - 2003. - Cz. 39, N 11. - s. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. i in. Doszklistkowy klirens tkankowego aktywatora plazminogenu u królika // Arch Ophtalmol. - 1988. - Cz. 106, N 7. – s. 969-972.
24. Johnson M. W., Olsen K. R., Hernandez E. i in. Toksyczność siatkówki rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu u królika // Arch. Oftalmol. - 1990. - Cz. 108. - s. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Systemy fibrynolityczne // Zakrzepica kliniczna / Kwaan H. C., Samama M. M. wyd. - Boca Raton: CRC Press, 1989. - s. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Doszklistkowy aktywator plazminogenu tkanki do leczenia ostrej niedrożności żyły centralnej siatkówki // Lasery chirurgii okulistycznej. - 1999. - Cz. 30, N 6. - s. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Leczenie niedrożności żyły centralnej siatkówki metodą witrektomii z lizą zrostów witreopapilarnych i nasadowych, wstrzyknięciem aktywatora plazminogenu do tkanki okołobrodawkowej podsiatkówkowej i fotokoagulacją // Am. J. Oftalmol. - 2002. - Cz. 134, N 4. - s. 609-611.
28. Lim J. I., Fiscella R., Tessler H. i in. Wewnątrzgałkowa penetracja miejscowego tkankowego aktywatora plazminogenu // Arch. Oftalmol. - 1991. - Cz. 109. - s. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. i in. Stężenia aktywatora plazminogenu w tkance wewnątrzgałkowej po porodzie podspojówkowym // Okulistyka. - 1993. - Cz. 100. - s. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. i in. Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu wstrzyknięty do jamy ciała szklistego może przenikać do żył siatkówki świńskiego modelu okluzji naczyń // Br. J. Oftalmol. - 2006. - Cz. 90, N 7. - s. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. i in. Doszklistkowy aktywator plazminogenu w tkance do leczenia obrzęku plamki związanego z niedrożnością gałęzi żyły siatkówkowej // Am. J. Oftalmol. - 2006. - Cz. 142, N 2. – s. 318-320.
32. Murakami T., Takagi H., Ohashi H. i in. Rola tylnego odwarstwienia ciała szklistego wywołanego przez doszklistkowy aktywator plazminogenu w tkance żółtej w obrzęku plamki z niedrożnością żyły środkowej siatkówki // Siatkówka. - 2007. - Cz. 27, N 8. - s. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. i in. Stan fotoreceptorów po ustąpieniu obrzęku plamki w niedrożności żyły odgałęzionej siatkówki leczonego tkankowym aktywatorem plazminogenu // Am. J. Oftalmol. - 2007. - 143. - s. 171-173.
34. Opremcak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. i in. Promieniowa neurotomia wzrokowa w przypadku niedrożności żyły środkowej siatkówki: retrospektywne badanie pilotażowe 11 kolejnych przypadków // Siatkówka. - 2001. - Cz. 21, N 5. - s. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Chirurgiczna dekompresja niedrożności gałęzi żyły siatkówkowej // Arch Ophtalmol. - 1988. - Cz. 106, N 10. – s. 1469-1471.
36. Park J. K., Tripathi R. C., Tripathi B. J. i in. Tkankowy aktywator plazminogenu w śródbłonku beleczkowym // Invest. Oftalmol. Wisz. Nauka. - 1987. - Cz. 28. - s. 1341-1345.
37. Rijken D. C., Otter M., Kuiper J. i in. Endocytoza za pośrednictwem receptora tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) przez komórki wątroby // Thromb. Rozdzielczość - 1990. - Cz. 10, dodatek - s. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. i in. Częstość występowania niedrożności żył siatkówkowych: zbiorcze dane z badań populacyjnych ze Stanów Zjednoczonych, Europy, Azji i Australii // Okulistyka. - 2010. - Cz. 117, N 2. – s. 313-319.
39. Rowley SA, Vijayasekaran S., Yu P. K. i in. Toksyczność siatkówkowa doszklistkowej tenekteplazy u królika // Br. J. Oftalmol. - 2004. - Cz. 88, N 4. - s. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. i in. Zieleń indocyjaninowa jako przydatny przewodnik po kaniulacji żył siatkówki i wstrzykiwaniu tkankowego aktywatora plazminogenu u królików // Tohoku J. Exp. Med. - 2008. - Cz. 214. N 4. - s. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. i in. Doszklistkowy aktywator plazminogenu w tkance do leczenia niedrożności żyły środkowej siatkówki związanej z retinopatią cukrzycową // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - Cz. 113. N 4. - s. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Kaniulacja żyły siatkówki z przedłużonym wlewem tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) w leczeniu eksperymentalnego niedrożności żyły siatkówki u psów // Am. J. Oftalmol. - 2004. - Cz. 138, N 5. – s. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toksyczne działanie na oczy dwóch leków fibrynolitycznych: eksperymentalne badanie elektroretinograficzne na królikach albinosach // Arch. Oftalmol. - 1983. - Cz. 61. - s. 322-331.
44. Tripathi R. C., Park J. K., Tripathi B. J. i in. Tkankowy aktywator plazminogenu w cieczy wodnistej ludzkiej i jego możliwe znaczenie terapeutyczne // Am. J. Oftalmol. - 1988. - Cz. 106. - s. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Wstrzyknięcie tkankowego aktywatora plazminogenu do gałęzi żyły siatkówkowej w oczach z niedrożnością żyły środkowej siatkówki // Okulistyka. - 2001. - Cz. 108, N 12. – s. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Leczenie niedrożności żyły środkowej siatkówki poprzez wstrzyknięcie tkankowego aktywatora plazminogenu do żyły siatkówki // Am. J. Oftalmol. - 1998. - Cz. 126, N 1. - s. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Mechanizm działania aktywatorów plazminogenu // Thromb. Hemost. - 1999. - Cz. 82. - s. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Doszklistkowy aktywator plazminogenu tkankowego do leczenia niedrożności żyły środkowej siatkówki // Ophtalmic Surg. Obrazowanie laserowe. - 2003. - Cz. 34, N 4. - s. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. i in. Zwiększona toksyczność dla siatkówki aktywatora plazminogenu w tkance doszklistkowej w modelu okluzji żyły środkowej siatkówki // Graefes Arch. Clin. Do potęgi. Oftalmol. - 2008. - Cz. 246. - s. 509-514.
ZASTOSOWANIE REKOMBINOWANEGO TKANKOWEGO AKTYWATORA PLASMINOGENU W LECZENIU ZAMKNIĘCIA ŻYŁ SIATKOWNIKÓW
Podsumowanie G. W niniejszym przeglądzie dokonano analizy porównawczej danych literaturowych oraz wyników badań własnych dotyczących roli rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu w leczeniu niedrożności żyły środkowej siatkówki. Podano charakterystykę preparatów rTPA, opisano mechanizm ich działania, wskazania i możliwe powikłania ich stosowania w praktyce okulistycznej.
G Słowa kluczowe: niedrożność żyły środkowej siatkówki; tromboliza; tkankowy aktywator plazminogenu.
Tultseva Svetlana Nikolaevna - dr, profesor nadzwyczajny, Katedra Okulistyki, Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu im. wg. I. P. Pavlova,
197089, Petersburg, ul. L. Tołstoj, 6-8. budynek 16. E-mail: [e-mail chroniony]
Tultseva Svetlana Nikolaevna - kandydat nauk medycznych, adiunkt, Katedra Okulistyki Państwowego Uniwersytetu Medycznego im. I. P. Pawłowa w St. Petersburgu, 197089, Sankt-Petersburg, ul. Lwa Tołstoja, 6-8, budynek 16. E-mail: [e-mail chroniony]
Tkankowy aktywator plazminogenu jest białkiem należącym do grupy proteaz wydzielanych. Przekształca plazminogen w jego aktywną formę - plazminę.
Alteplaza (aktyliza)– rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu ludzkiego
Liofilizowany proszek do sporządzania roztworu: 50 mg w butelce z rozpuszczalnikiem (100 ml).
Ze względu na brak antygenowości może być podawany wielokrotnie, także po wcześniejszym leczeniu streptokinazą i wykazuje wysoki tropizm w stosunku do fibryny skrzepowej.
Standardowy schemat podawania: podanie 15 mg leku w bolusie, następnie wlew kroplowy 50 mg przez 30 minut i 35 mg przez następną godzinę.
Reteplaza- trombolityczny trzeciej generacji. Okres półtrwania leku jest znacznie dłuższy w porównaniu do jego poprzedników, co pozwala na podawanie go dożylnie w dwóch dawkach (10 j.m. w odstępie 30 minut).
Tenekteplaza (metalizacja)- trombolityczny trzeciej generacji.
Ma wysoką selektywność, zwiększoną odporność na antyaktywator plazminogenu-1 i długi okres półtrwania. Dzięki tym właściwościom tenekteplazę można podawać w pojedynczym bolusie. Dawka tenekteplazy zależy od masy ciała i wynosi około 30-50 mg (0,53 mg/kg).
Ze względu na możliwość podania w bolusie, wskazane jest stosowanie leku w fazie przedszpitalnej (złoty standard trombolizy przedszpitalnej).
Wskazania do trombolizy:
1. W EKG stwierdza się wydłużenie odcinka ST o więcej niż 1 mm w dwóch lub więcej sąsiadujących ze sobą odprowadzeniach (w V 1-3 uniesienie ST o więcej niż 2 mm) lub obecność ostrej blokady lewej odnogi pęczka Hisa (prawdopodobnie gdy częściowa okluzja tętnicy wieńcowej przechodzi w całkowitą) lub rytm idiokomorowy.
2. Pierwsze 6 godzin zawału mięśnia sercowego.
3. Pierwsze 12 godzin zawału serca z utrzymującym się bólem, uniesieniem odcinka ST i brakiem załamka Q, jeśli zawał serca nie jest zakończony i obraz kliniczny jest „mozaikowy”. Decyzję o wykonaniu trombolizy po 12 godzinach podejmuje się dokonywane na podstawie obrazu klinicznego, wywiadu i EKG.
Przeciwwskazania do trombolizy:
Absolutny:
· Przebyty udar krwotoczny.
· Strukturalne uszkodzenia naczyń mózgowych (malformacje tętniczo-żylne)
· Złośliwe nowotwory mózgu (pierwotne lub przerzutowe).
· Udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
· Podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty.
· Ostre krwawienie lub skaza krwotoczna.
· Urazowe uszkodzenie mózgu lub operacja neurochirurgiczna mózgu, rdzenia kręgowego lub okolicy twarzy w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
· Reakcje alergiczne historia leczenia trombolitycznego.
Względny
Historia ciężkiego, źle kontrolowanego nadciśnienia
· Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze przy przyjęciu (ciśnienie tętnicze powyżej 180/110 mmHg).
· Wypadki naczyniowo-mózgowe sprzed ponad 3 miesięcy, otępienie lub patologie wewnątrzczaszkowe nie wymienione w bezwzględnych przeciwwskazaniach.
· Przyjmowanie pośrednich antykoagulantów o wysokim INR (3-4).
· Długotrwałe (ponad 10 minut) działania resuscytacyjne w ciągu ostatnich 3 tygodni.
· Operacja w ciągu ostatnich 3 tygodni.
· Krwawienie wewnętrzne 2-4 tygodnie temu.
· Ciąża.
· Wrzód trawiennyżołądek lub dwunastnica w fazie ostrej.
· Ciężkie choroby wątroby.
Kryteria skuteczności reperfuzji wieńcowej
Angiograficzne:
Stopień 0 – brak przepływu krwi: środek kontrastowy nie przechodzi poniżej miejsca zakrzepicy;
I stopień – minimalny przepływ krwi: środek kontrastowy częściowo przenika poniżej miejsca zwarcia, ale nie wypełnia łożyska wieńcowego;
II stopień - częściowy przepływ krwi: środek kontrastowy przechodzi przez miejsce okluzji, wypełnia tętnicę wieńcową, ale wolniej niż w normalnych naczyniach;
III stopień – pełne wyzdrowienie drożność: środek kontrastowy wypełnia i udrażnia tętnicę wieńcową z taką samą szybkością, jak powyżej miejsca zamknięcia.
Nieinwazyjne:
Szybka dynamika odcinka ST: zmniejszenie odcinka ST w odprowadzeniu z największym wzrostem o 50% lub więcej po 1,5 godzinie od rozpoczęcia trombolizy.
Zaburzenia rytmu reperfuzyjnego. Za najbardziej pouczające uważa się przyspieszony rytm idiokomorowy i późne dodatkowe skurcze komorowe w ciągu 2-3 godzin od rozpoczęcia trombolizy.
Szybka dynamika biochemicznych markerów martwicy. Za biochemiczne kryteria reperfuzji uważa się wielokrotny wzrost poziomu markerów martwicy we krwi w ciągu 90-120 minut od rozpoczęcia trombolizy (zjawisko „wymywania”) z osiągnięciem maksymalnego poziomu całkowitej CPK do 12 godzin, CPK-MB – do 6 godzin, mioglobina – do 3 godzin od rozpoczęcia trombolizy.
Szybkie zmniejszenie intensywności lub całkowite ustąpienie bólu do 60. minuty od rozpoczęcia trombolizy.
NIEKTÓRE ASPEKTY LEKU
LECZENIE PACJENTÓW W OKRESIE Ostrym
ZAŁ MIĘŚNIA SERCOWEGO
Leki przepisywane podczas niedokrwienia zmniejszają zużycie tlenu przez mięsień sercowy (zmniejszają częstość akcji serca, ciśnienie krwi i kurczliwość lewej komory) i/lub powodują rozszerzenie naczyń.
Terapia β-blokerami
Wiodącymi mechanizmami działania β-blokerów są:
Działanie przeciwnadciśnieniowe. Związany z hamowaniem wydzielania reniny i tworzenia angiotensyny II, blokadą presynaptycznych receptorów β-adrenergicznych, które zwiększają uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych i zmniejszeniem ośrodkowej aktywności naczynioruchowej. Spadek produkcji reniny, a także angiotensyny II i aldosteronu następuje także poprzez blokowanie receptorów β1-adrenergicznych w aparacie przykłębuszkowym nerek.
Działanie przeciw niedokrwieniu. Beta-blokery zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen poprzez zmniejszenie częstości akcji serca, kurczliwości mięśnia sercowego i skurczu ciśnienie krwi. Ponadto wydłużenie rozkurczu spowodowane zmniejszeniem częstości akcji serca może spowodować zwiększenie perfuzji mięśnia sercowego.
Działanie antyarytmiczne. W wyniku bezpośredniego oddziaływania elektrofizjologicznego na serce (zmniejszenie częstości akcji serca, zmniejszenie spontanicznych impulsów ektopowych rozruszników serca, spowolnienie przewodzenia i zwiększenie okresu refrakcji węzła przedsionkowo-komorowego) prowadzi do zmniejszenia wpływów współczulnych i niedokrwienia mięśnia sercowego, poprawy Funkcja barorefleksu i zapobieganie hipokaliemii wywołanej katecholaminą.
Poprawa przepływ krwi wieńcowej dzieje się z powodu wydłużenia rozkurczu. Poprawa metabolizmu mięśnia sercowego – poprzez hamowanie indukowanego katecholaminami uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej; przywrócenie wrażliwości receptorów β-adrenergicznych; zmniejszenie stresu oksydacyjnego w mięśniu sercowym.
Beta-blokery różnią się rozpuszczalnością w wodzie i lipidach. Produkty rozpuszczalne w tłuszczach(propranolol, metoprolol, oksprenolol, bisoprolol) łatwo wchłaniają się przewód pokarmowy, są szybko metabolizowane w wątrobie, mają duże objętości dystrybucji i dobrze przenikają przez barierę krew-mózg. Natomiast β-blokery rozpuszczalne w wodzie (acebutolol, atenolol, betaksolol, karteolol, esmolol, nadolol, sotalol) są słabiej wchłaniane, wolniej metabolizowane i mają dłuższy okres półtrwania. Dlatego leki rozpuszczalne w wodzie można przyjmować raz dziennie.
W przypadku zaburzenia czynności wątroby okres półtrwania β-adrenolityków rozpuszczalnych w tłuszczach ulega wydłużeniu, a w przypadku zaburzeń czynności nerek wydłuża się okres półtrwania rozpuszczalnych w wodzie. Na tej podstawie dokonuje się wyboru leków z tej grupy u chorych z niewydolnością wątroby i nerek.
Z niestabilną hemodynamiką(wysokie ryzyko źle kontrolowanego ciśnienia krwi, np. w ostrych lub ostrych okresach zawału mięśnia sercowego) racjonalne jest stosowanie krótko działających beta-adrenolityków, ponieważ pozwala to na kontrolę objawy kliniczne choroby.
Patka. Anaprilini 20 mg 1 tabletka 3-4 razy dziennie.
Sol. Anaprilini 0,25% roztwór 1 ml (2,5 mg) rozcieńczony 1:10 o 0,9% Roztwór NaCl dożylnie powoli we frakcjach, zaczynając od 1 mg, następnie w zależności od efektu i tolerancji, zwiększając dawkę do 5-10 mg.
Ze stabilną hemodynamiką w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego zaleca się przepisywanie długo działających beta-blokerów według następującego schematu:
Sol. Metoprololi 0,1% 5 ml (5 mg) rozcieńczony 1:10 w 0,9% roztworze NaCl dożylnie powoli, ułamkowo w ciągu 2 minut; powtórzyć 5 mg po 5 minutach; kolejne 5 mg – po kolejnych 5 minutach; 15 minut po ostatniej dawce 25-50 mg doustnie co 12 godzin.
W ostrych i podostrych okresach zawału mięśnia sercowego stosuje się następujące długo działające β-blokery.
Patka. Atenololi 25 mg (50 mg) 1 tabletka 1 raz dziennie.
Patka. Bisoprololi 2,5 mg (5 mg, 10 mg) 1 tabletka 1 raz dziennie.
Patka. Nebivololi 5 mg 1 tabletka 1 raz dziennie.
W przypadkach, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania β-blokerów, wskazane jest przepisanie niedihydropirydynowych antagonistów wapnia. Jedynym antagonistą wapnia uważanym za bezpieczny u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego jest nisoldypina.
Patka. Nisoldipini 5 mg (10 mg) 1 tabletka 2 razy dziennie.
(Alteplaza, Aktywaza, Actilyse)
Mechanizm działania: Tkankowy aktywator plazminogenu (TPA) jest fizjologicznym, bezpośrednim aktywatorem plazminogenu. Ma specyficzność wobec fibryny, ponieważ powoduje konwersję plazminogenu do plazminy głównie w obecności fibryny – w obszarze skrzepliny. Aktywacja plazminogenu w krążeniu ogólnoustrojowym zachodzi znacznie wolniej i jest szybko neutralizowana przez antyplazminy. Jednakże podaniu dużych dawek tPA, niezbędnych do całkowitego rozpuszczenia skrzepliny, często towarzyszy plazminemia, która może powodować powikłania, w tym krwotoki śródczaszkowe. W praktyka kliniczna stosuje się rekombinowany tPA.
Działanie rozwija się natychmiast po podaniu dożylnym, maksymalne działanie występuje po 90-120 minutach.
Przygotowanie leku: zawartość butelki rozpuścić w dołączonej wodzie do wstrzykiwań (otrzymane stężenie wynosi 1 mg/ml), w razie potrzeby powstały roztwór można rozcieńczyć 0,9% NaCl do minimalnego stężenia 0,2 mg/ml .
Heparynę przepisuje się jednocześnie z tPA, bez łączenia ich w tym samym roztworze. Aspirynę przepisuje się doustnie przed rozpoczęciem trombolizy lub bezpośrednio po zakończeniu podawania tPA.
Zalety: wysoka skuteczność (większa niż SC), wysoka specyficzność, dobra tolerancja, niska antygenowość, możliwość ponownego użycia.
Wady: wysoki koszt, zwiększone ryzyko krwotoku śródczaszkowego w porównaniu do SC, niedogodności w stosowaniu na etapie przedszpitalnym (konieczność długotrwałego wlewu dożylnego).
Anisoilowany kompleks aktywatora streptkinazy z plazminogenem
(APSAC) (APSAC, anistreplaza, eminaza)
Mechanizm działania: APSAK – kompleks plazminogenu acylowanego streptokinazą. W kompleksie tym plazminogen ulega aktywacji po deacylacji, która następuje dość szybko dopiero w obecności fibryny, tj. w obszarze skrzepliny. W ten sposób zapewniona jest częściowa specyficzność działania APSAC. Frakcja leku krążąca we krwi ulega deacylacji wolniej niż w obszarze skrzepliny, powodując bardzo umiarkowaną fibrynolizę ogólnoustrojową.
Po podaniu dożylnym działanie APSAC następuje natychmiast, lizę skrzepliny obserwuje się po 45 minutach od rozpoczęcia wlewu, czas działania wynosi około 6 godzin (okres półtrwania – 90-105 minut), zatem lek można podawać jako jeden bolus dożylny.
Stosowanie w zawale mięśnia sercowego: 30 jednostek dożylnie w ciągu 3-5 minut. Przygotowanie leku: powoli dodawać 5 ml wody do wstrzykiwań do butelki zawierającej 30 jednostek leku, unikając pienienia. Gotowy roztwór powinien być bezbarwny lub mieć jasnożółty odcień, podaje się go nie później niż 30 minut po przygotowaniu.
Zalety: częściowa selektywność, rzadko występuje niedociśnienie, brak konieczności jednoczesnego stosowania heparyny, łatwość stosowania w fazie przedszpitalnej (podawanie bolusa).
Wady: alergenność, niemożność ponownego użycia dłużej niż 5 dni od pierwszego użycia.
Aplikacje
Bibliografia
1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Monitorowanie laboratoryjne leczenia przeciwzakrzepowego u chorych chirurgicznych. Wytyczne/ wyd. prof. V.L. Emmanuela i prof. V.V. Gritsenko. - St. Petersburg: Wydawnictwo Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu, 2002. - 56 s.
2. Metelitsa V.I. Podręcznik farmakologii klinicznej układu sercowo-naczyniowego leki/ wyd. 2, poprawione. i dodatkowe - M.: Wydawnictwo BINOM - St. Petersburg: Dialekt Newski, 2002. - 926 s.
Spis treści tematu "Eozynofile. Monocyty. Trombocyty. Hemostaza. Układ krzepnięcia krwi. Układ antykoagulacyjny.":1. Eozynofile. Funkcje eozynofilów. Funkcje leukocytów eozynofilowych. Eozynofilia.
2. Monocyty. Makrofagi. Funkcje monocytów - makrofagów. Normalna liczba monocytów - makrofagów.
3. Regulacja granulocytopoezy i monocytopoezy. Czynniki stymulujące kolonię granulocytów. Keylony.
4. Płytki krwi. Struktura płytek krwi. Funkcje płytek krwi. Funkcje glikoprotein. Strefa zolu - żel hialoplazmy.
5. Trombocytopoeza. Regulacja trombocytopoezy. Trombopoetyna (trombocytopoetyna). Megakariocyty. Trombocytopenia.
6. Hemostaza. Mechanizmy krzepnięcia krwi. Hemostaza płytek krwi. Reakcja płytkowa. Pierwotna hemostaza.
7. Układ krzepnięcia krwi. Zewnętrzna droga aktywacji krzepnięcia krwi. Czynniki krzepnięcia krwi.
8. Wewnętrzna droga aktywacji krzepnięcia krwi. Trombina.
9. Antykoagulant układu krwionośnego. Mechanizmy antykoagulacyjne krwi. Antytrombina. Heparyna. Białka. Prostacyklina. Trombomodulina.
10. Tkankowy aktywator plazminogenu. Ektoenzymy. Rola śródbłonka w układzie antykoagulantowym. Czynnik tkankowy. Inhibitor aktywatora plazminogenu. czynnik von Willebranda. Antykoagulanty.
Tkankowy aktywator plazminogenu. Ektoenzymy. Rola śródbłonka w układzie antykoagulantowym. Czynnik tkankowy. Inhibitor aktywatora plazminogenu. czynnik von Willebranda. Antykoagulanty.
Tkankowy aktywator plazminogenu jest białkiem wytwarzanym i stale wydzielanym przez śródbłonek naczyń. Zapewnia bezpośrednie miejscowe działanie trombolityczne przeciwko utworzonemu skrzeplinie. We krwi utrzymuje się stały poziom tego czynnika, co zapewnia ogólnoustrojowe działanie trombolityczne krwi.
Ektoenzymy- Są to wytwarzane przez śródbłonek ADPazy, ATPazy i enzymy konwertujące adenozynę. Śródbłonkowa ADPaza szybko rozkłada proagregacyjny ADP, wydzielany przez aktywowane płytki krwi.
Komórki śródbłonka naczyń syntetyzować i czynniki prozakrzepowe: czynnik tkankowy, inhibitory aktywatora plazminogenu, czynnik von Willebranda.
Ryż. 7.11. Rola śródbłonka naczyń krwionośnych w krzepnięciu krwi. Pod napisem „Antykoagulanty” znajdują się czynniki śródbłonkowe, które mają działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, tworzenia skrzepów fibrynowych i aktywacji fibrynolizy. Pod nazwą „Prokoagulanty” wskazane są czynniki śródbłonkowe biorące udział w tworzeniu skrzepliny płytkowej, skrzepie fibrynowym i hamowaniu fibrynolizy (Czynnik tkankowy jest złożonym białkiem błony komórkowej o masie 46 kDa. Kiedy komórka ulega uszkodzeniu, część jej cząsteczki wiąże się ściśle z czynnikiem krzepnięcia Vila, wspierając jego funkcję przyspieszacza w zewnętrznym szlaku krzepnięcia.
Inhibitor aktywatora plazminogenu-I jest białkiem o masie 52 kDa występującym w krążącej krwi. Ściśle wiążąc się z aktywatorem plazminogenu, inaktywuje go, uczestnicząc w ten sposób w regulacji fibrynolizy w organizmie.
czynnik von Willebranda jest wielowymiarową cząsteczką o masie 1-20 milionów Da, syntetyzowaną przez śródbłonek i przechowywaną w śródbłonkowych ziarnistościach wydzielniczych. Uwolniona z nich pełni funkcję cząsteczki adhezyjnej dla płytek krwi i wspomaga ich agregację. Zwiększone uwalnianie czynnika von Willebranda ze śródbłonka jest indukowane przez trombinę.
Krzepnięcie krwi w naczyniu Gładka powierzchnia śródbłonka zapobiega również włączeniu wewnętrznej ścieżki tworzenia aktywnej protrombinazy. Jednocząsteczkowa warstwa białka zaadsorbowana na powierzchni śródbłonka odpycha czynniki krzepnięcia i płytki krwi, a także zapobiega krzepnięciu krwi.
Antykoagulanty stosowane w praktyce klinicznej. Na przykład, aby zmniejszyć zwiększoną krzepliwość krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, aby utrzymać krew w stanie płynnym podczas korzystania z urządzenia do krążenia pozaustrojowego, powodując uraz komórek krwi, w wyniku czego aktywacja ścieżka wewnętrzna krzepnięcie krwi.
