а) Ингибиторы Н + /К + -АТФ-азы или ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных ЛС. Во-первых, это связано с тем, что по антисекреторной активности, а следовательно, и по клинической эффективности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного эффекта АБ, поэтому они включены во все схемы эрадикации H.pylori. Из препаратов этой группы в педиатрической практике в настоящее время используется омепразол , в интернистской клинике широко используются пантопразол, лансопразол, рабепразол.
Фармакодинамика. Антисекреторный эффект этих ЛС реализуется не посредством блокирования рецепторов, участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез HCl. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (рисунок 3).
Рисунок 3 - Механизмы действия антисекреторных средств
ИПН исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н + /К + -АТФ-азы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 часов. Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н 2 -блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н 2 -блокаторов – на 55-70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3,0 более 18 часов и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств. ИПН не оказывают прямого влияния на выработку пепсина и желудочной слизи, но в соответствии с законом «обратной связи» повышают (в 1,6-4 раза уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется после прекращения лечения.
Фармакокинетика. При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в кислотоустойчивых капсулах. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3-х месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), диарея (2%), запоры (1% пациентов). В редких случаях – аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой желудка. Но необходимость длительного приема таких доз имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и при тяжелом течении эрозивно-язвенного эзофагит, что в педиатрической практике наблюдается крайне редко. Омепразол и лансопразол умеренно иингибируют цитохром Р-450 в печени и, вследствие этого, замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов (диазепам, варфарин). В то же время, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается.
Форма выпуска и дозы.
Омепразол (омез, лосек, зероцид, ультоп) выпускается в капсулах по 0,01; 0,02; 0,04, во флаконах по 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) для внутривенного введения. Применяется с 6 лет по 10-20 мг 1 раз в день перед завтраком. При синдроме Золлингера-Эллисона максимально допустимая суточная доза может составлять 120 мг, при приеме более 80 мг/сут доза делится на 2 раза. В настоящее время на фармацевтическом рынке РБ появились новые формы омепразола: омез инста (20 мг омепразола + 1680 мг натрия бикарбоната), омез ДСР (20 мг омепразола +30 мг домперидона замедленного действия).
Эзомепразол (нексиум)– единственныйлевовращающийся изомер омепразола (все остальные – рацематы), выпускается в таблетках по 0,02, разрешен к применению с 12 лет по 1 таблетке 1 раз в день перед завтраком. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать или дробить, можно растворять в негазированной воде.
б) блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов стали применяться в клинической практике с середины 70-х годов, после того как в 1972 году Дж. Блэк синтезировал первыеблокаторы Н 2 -гистаминовыхрецепторов (буримамид и метиамид), однако при клинических испытаниях они оказались малоэффективны и вызывали большое количество побочных эффектов. Известно несколько поколений этих ЛС, после циметидина (1974г.) были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин . По химической структуре препараты этой группы несколько различаются между собой: циметидин содержит в своей структуре имидазольное кольцо, а все остальные препараты – фурановое, что в несколько раз повышает их эффективность и снижает количество нежелательных побочных эффектов.
Фармакодинамика. Главным эффектом Н 2 -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н 2 -гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка они подавляют выработку соляной кислоты. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта (таблица 15).
Таблица 15 – Сравнительная фармакодинамика Н 2 -гистаминоблокаторов
Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н 2 -блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последние годы было показано, что Н 2 -блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.
Фармакокинетика. При приеме внутрь Н 2 -блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметидина составляет 60-80%, ранитидина – 50-60%, фамотидина – 30-50%, низатидина – 70%, роксатидина – 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы – в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 12 часов, фамотидина – 25-35 часов, роксатидина – 16 часов.
Циметидинв настоящее время не используется в виду большого количества побочных реакций. Следующие поколения – ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин – переносятся значительно лучше, они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут отмечаться лишь диспепсические расстройства (запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%). При длительном применении Н 2 -блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромафинных клеток в слизистой оболочке желудка.
Форма выпуска и дозы.
Ранитидин (зонтак, ранисан, гистак, ги-кар) – II поколение. Выпускается в таблетках по 0,15 и 0,3, ампулах по 50 мг/2 мл. Назначается в педиатрической практике из расчета 4-8 мг/кг/сут, но не более 300 мг, разделенных на 2 приема.
Фамотидин (фамоцид, квамател, ульфамид, фамо, фамосан, паналба) – III поколение. Выпускается в таблетках по 0,02 и 0,04, ампулах по 0,02. Назначается однократно из расчета 0,5-1,0 мг/кг/сут, но не более 40 мг в сутки. Препараты IV (низатидин) и V (роксатидин) поколений в педиатрической практике не используются.
N.B! Применяя Н 2 -гистаминоблокаторы, следует помнить:
При длительном их приеме может наблюдаться транзиторное повышение активности трансаминаз печени,
При быстром внутривенном введении ранитидина возможно развитие брадикардии, гипотензии, аллоритмии и даже асистолии,
После основного курса лечения, необходим переход на поддерживающую дозу во избежание синдрома «рикошета».
Противоя́звенные препара́ты и препара́ты для лече́ния гастроэзофагеа́льного рефлю́кса (англ. Drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) ) - группа лекарственных препаратов под кодом A02B анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ).
В данной статье свойства лекарственных препаратов даются только в отношении их использования в терапии кислотозависимых заболеваний. Все упоминаемые в статье лекарственные препараты называются только по их действующим веществам (международным непатентованным названиям). Торговые наименования конкретных лекарств, при необходимости, можно уточнить по «Реестру лекарственных средств» или по базе данных ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ .Состав группы «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса»
По классификации АТХ в группу A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» входят пять подгрупп:
- A02BA Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (синоним : Н 2 -блокаторы).
- A02BC Ингибиторы протонового насоса (синонимы : ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонной помпы; наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП - в том числе, по аналогии с англ. IPP ).
- A02BX Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса .
Антисекреторные препараты
Механизмы секреции соляной кислоты и её ингибирования
H 2 -блокаторы
H 2 -блокаторы (синоним: блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов) конкурентным образом воздействуют на гистаминовые Н 2 -рецепторы, блокируя, тем самым, стимулирующее действие гистамина. Наиболее известны H 2 -блокаторы: циметидин , ранитидин и фамотидин .
См. основную статью «Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов ».Ингибиторы протонного насоса
Ингибиторы протонного насоса, встраиваясь в Н+/К±АТФазу, блокируют транспортировку ею ионов водорода Н + в просвет желудка. Наиболее известный ингибитор протонного насоса - омепразол .
См. основную статью «Ингибиторы протонного насоса ».Блокаторы гастриновых рецепторов
Несмотря на многолетний поиск ингибиторов гастриновых рецепторов и создание нескольких препаратов этого типа, до широкого их использования в практической медицине далеко. Неселективный блокатор гастриновых рецепторов проглумид , код A02BX06, блокирует оба подтипа гастриновых рецепторов: CCK A и CCK B . По степени угнетения кислотопродукции он эквивалентен первому поколению Н 2 -блокаторов, но не имеет такого числа побочных эффектов. Селективные антагонисты гастриновых рецепторов лорглумид и девазипид , позиционированные при разработке как противоязвенные препараты, пока не нашли своего применения в клинической практике. В России ни один из перечисленных препаратов-блокаторов гастриновых рецепторов не зарегистрирован .
Новые классы антисекреторных средств
В настоящее время ведутся исследовательские работы, направленные на создание новых антисекреторных средств:
Простагландины
В данной статье рассматриваются простагландины - противоязвенные препараты, простагландины - липидные физиологически активные вещества описываются в статье «Простагландины ».Энпростил - синтетический аналог простагландина Е 2
Простагландины в широком смысле - гормоноподобные вещества, которые синтезируются почти во всех тканях организма. Они участвуют в регуляции кровяного давления , сокращениях матки , снижают секрецию желудочного сока и уменьшают его кислотность , являются медиаторами воспаления и аллергических реакций , принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы , играют важную роль в регуляции деятельности почек , оказывают влияние на различные эндокринные железы и ряде других физиологических процессов. В зависимости от химической структуры, простагландины относятся к той или иной серии: A, B, C, D, E, F, G, H, I.
Без участия простагландинов серии Е (Е 1 и Е 2) невозможна продукция адекватной по количеству и качеству гастродуоденальной слизи, секреция в просвет желудка бикарбонатов , сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто-подслизистом слое, обеспечение восстановления слизистой . Недостаток простагландинов Е 1 и Е 2 решающим образом снижает защитные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки.
Часто, когда терапия НПВС необходима, для компенсации ингибированных НПВС простагландинов применяются лекарственные средства - химические аналоги природных простагландинов . Они оказывают избирательное воздействие и не вызывают ряд серьёзных побочных эффектов, а также не инактивируются столь быстро, как природные. Группу противоязвенных лекарственных препаратов «A02BB Простагландины» составляют мизопростол и энпростил - синтетические аналоги простагландинов, соответственно, Е 1 и Е 2 .
Мизопростол и энпростил обладают антисекреторными и цитопротекторными свойствами. Связываясь с рецепторами париетальных клеток желудка, они угнетают базальную, стимулированную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты, усиливают образование бикарбоната и слизи, улучшает кровоток. Уменьшают базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина . Повышают устойчивость слизистой оболочки желудка и предупреждают развитие эрозивно-язвенных поражений, способствует заживлению пептических язв. У больных, принимающих НПВС, уменьшают частоту развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки, снижают риск язвенного кровотечения.
Побочные действия мизопростола и энпростила: преходящая диарея , легкая тошнота , головная боль, боль в животе .
В педиатрии простагландины применяются в исключительных случаях .
Мизопростол в увеличенной дозе используется при медикаментозных абортах .
Существуют другие противоязвенные препараты - аналоги природных простагландинов: риопростил (аналог Е 1), арбапростил и тимопростил (аналоги Е 2). Из всех перечисленных в данной статье простагландинов в России разрешён к применению только мизопростол . Food and Drug Administration (государственный орган США) мизопростол одобрен к применению, как рецептурное средство, только для профилактики НПВС-индуцированных язв.
Кроме простагландинов - противоязвенных препаратов, существуют иные синтетические аналоги простагладинов, предназначенные для других медицинских применений и не относящиеся к группе «A02BB Простагландины»: алпростадил (аналог простагландина Е 1), динпрост (аналог F 2) и другие .
Гастропротекторы, обволакивающие, вяжущие средства
Сукралфат
Сукралфат
Сукралфат (другое написание: сукральфат ), код АТХ A02BX02. По «Фармакологическому указателю » относится к группе «Антациды и адсорбенты» . При попадании в желудок, под действим кислоты желудочного сока , сукралфат образует пастообразную массу, выполняющую для язвы роль протектора. Антацидными свойствами не обладает .
Висмута трикалия дицитрат
Висмута трикалия дицитрат (синоним: висмута субцитрат ), код АТХ A02BX05. По «Фармакологическому указателю» относится к группе «Антациды и адсорбенты» . Цитопротектор. Увеличивает синтез простагландина Е 2 , стимулирующего образование слизи и секрецию бикарбоната. Оказывает местное бактерицидное действие на Helicobacter pylori , нарушая целостность стенки микробных клеток, препятствуя адгезии Helicobacter pylori на эпителиальных клетках, ингибируют его уреазу , фосфолипазу и протеолитическую активность. Сочетание обволакивающих, цитопротективных и антибактериальных свойств висмута трикалия дицитрата позволяет использовать его в схеме эрадикационной терапии .
Висмута субнитрат
Висмута субнитрат, код АТХ A02BX12. По «Фармакологическому указателю» относится к группам «Антациды и адсорбенты» и «Антисептики и дезинфицирующие средства» . Цитопротектор. Вяжущее. Антисептическое средство. Применяется при лечении гастродуоденита, язвенной болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагита , энтерита , колита . Подавляет рост и развитие Helicobacter pylori (эффективность подавления небольшая). Слабый антацид . Применяется также при лечении воспалений кожи.
Альгиновая кислота
Альгиновая кислота, код АТХ A02BX13. По «Фармакологическому указателю» альгинаты относятся к группам «Антациды и адсорбенты». Антирегургитант. При взаимодействии препарата с кислотой желудочного сока , под действием альгинатов происходит нейтрализация последней, образуются гель, который предохраняет слизистую пищевода, предохраняя её от дальнейшего воздействия соляной кислоты и пепсина , что проявляется в значительном ослаблении диспепсических и болевых ощущений. Одновременно обеспечивает защиту от щелочных рефлюксов желудочного содержимого в пищевод.
Алгелдрат + магния гидроксид
Комбинированное лекарственное средство, распространяемое под торговой маркой Маалокс и несколькими другими. Оказывает антацидное , адсорбирующее , обволакивающее, ветрогонное и желчегонное действие .
Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori
Состав группы A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori отражает классический подход к эрадикации Helicobacter pylori , заключающийся в том, что для эрадикации необходимо использование «тройной терапии», включающей ингибитор протонного насоса и два антибиотика, однако современный подход («Маастрихтские консенсусы») к эрадикации Helicobacter pylori допускает применение в основных схемах и иных препаратов, например, ранитидина висмута цитрат . Эрадикационная терапия отличаются довольно высокой агрессивностью, поскольку включают не менее двух антибактериальных препаратов. Подобное вмешательство небезразлично для детского или ослабленного организма и нередко сопровождается развитием побочных эффектов . Кроме того, применение стандартных схем часто оказывается недостаточно эффективным в связи с широко распространенной и постоянно растущей резистентностью штаммов Helicobacter pylori к применяемым антибактериальным препаратам, в первую очередь, к метронидазолу и кларитромицину . Поэтому круг применяемых на практике препаратов для эрадикации Helicobacter pylori заметно шире представленных в группе A02BD.
См. основную статью «Эрадикация Helicobacter pylori ».Сравнение препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний
Для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки необходимо поддержание рН в желудке больше 3 не менее 18 часов в сутки в течение 3 - 6 недель. Для заживления эрозии пищевода - рН в пищеводе должно быть более 4 в течение 16 часов от 8 до 12 недель . Оптимальное значение рН (в течение не менее 16 часов в сутки) для функциональной диспепсии и поддерживающей терапии ГЭРБ - не менее 3, при эрозивной ГЭРБ и повреждениях слизистой оболочки желудка, вызванной НПВС - не менее 4, при тройной антихеликобактерной терапии язвенной болезни - не менее 5, при язвенном кровотечении и экстрапищеводных проявлениях ГЭРБ - не менее 6 .
Препараты базисной и поддерживающей терапии
Единственным классом препаратов, способными обеспечить требуемое кислотоподавление, являются ингибиторы протонного насоса (ИПП). Поэтому они, в значительно большей степени, чем другие препараты могут претендовать на роль основных препаратов базисной терапии кислотозависимых заболеваний. Среди ИПП наибольший антисекреторный эффект дают эзомепразол и рабепразол . Кроме ИПП, согласно современным взглядам, в качестве основного препарата базисной терапии допускается применение Н 2 -блокатора фамотидина . Циметидин и ранитидин, не имея никаких преимуществ перед фамотидином, обладают заметно большим числом побочных эффектов. Н 2 -блокаторы 4-го и 5-го поколений не превосходят фамотидин по кислотоподавляющему действию .
В составе антихеликобактерной терапии ИПП также имеют преимущество перед остальными антисекреторными средствами . При этом разница по эффективности действия между различными ингибиторами протонного насоса при эрадикации Helicobacter pylori не обнаружена .
При поддерживающей терапии в качестве основного средства также рекомендуются ингибиторы протонного насоса, обычно в половинной дозе по отношению к базисной .
Препараты «дополняющие» и «по требованию»
Однако ингибиторы протонного насоса имеют целый ряд недостатков. Большой латентный период (начало действия препарата после приёма), эффект «ночного кислотного прорыва », индивидуальная и расовая резистентность к различным ИПН (особенно «омепразоловая резистентность ») доходящая, в отдельных ситуациях, до 40% пациентов . Поэтому приходится применять препараты других классов: при резистентности к ИПН - Н 2 -блокатор фамотидин, для коррекции ночного кислотного прорыва - дополнительная к ИПН вечерняя доза Н 2 -блокатора . Для профилактики язв, вызываемых приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов - простагландины и т. д.
Отдельный класс составляют «препараты по требованию» - при возникновении симптомов того или иного заболевания: изжоги , болей в животе для их купирования применяют не препараты базисной терапии (в связи большим латентым периодом последних), а антациды или прокинетики (стимуляторы моторики ЖКТ) типа домперидона или метоклопрамида .
В настоящее время в клинической практике для лечения только язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки применяется более 500 различных препаратов .
Препараты из группы A02BX, не зарегистрированные в России
В группу «A02BX Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса», кроме тех, кто уже упомянут выше, входит целый ряд препаратов, созданных более 25 лет назад, не способных конкурировать по своим свойствам с современными антисекреторными препаратами и хотя часть из них ещё используется в некоторых странах, сегодня они представляют не более, чем исторический интерес. В России все перечисленные в этом разделе препараты не зарегистрированы . Ниже даны их краткие характеристики:
Карбеноксолон
Карбеноксолон
Карбеноксолон, код АТХ A02BX01. Синтетическое производное глицирризиновой кислоты , в природе получаемой из корня солодки ; противовоспалительное средство для лечения изъязвлений и воспалений слизистой оболочки рта, пищевода. Иногда рассматривается как цитопротектроное средство . В Великобритании рекомендован для лечения язв и воспалений пищевода (эзофагита).
Ацетоксолон
Метиосульфония хлорид
Метиосульфония хлорид
Сулгликотид
Сулгликотид, код АТХ A02BX08. Цитопротектор. Производится из двенадцатиперстных кишок свиней .
Золмидин
Золмидин (вариант наименования: золимидин ), код АТХ A02BX10. Цитопротектор, применяемый при лечении дуоденальных язв .
Троксипид
Троксипид, код АТХ A02BX11. Используется при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни .
Препараты группы А02B в перечне «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства»
Несколько препаратов из данной группы: ранитидин (раствор для внутривенного и внутримышечного введения; раствор для инъекций; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой), фамотидин (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного ведения; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой), омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой), висмута трикалия дицитрат (таблетки, покрытые оболочкой) включены в «
Подразделяют на следующие группы: Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин Блокаторы Н+К+-АТФазы Омепразол (Омез, Лосек), лансопразол М-холиноблокаторы
а) неселективные М-холиноблокаторы Атропин, метацин, платифиллин
б) селективные М-холиноблокаторы Пирензепин (Гастроцепин)
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов - одна из наиболее эффективных и часто применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выраженное антисекреторное действие - снижают базальную (в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку пепсина.
Циметидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов I поколения. Эффективен при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кислотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность лечения 4-8 нед), применяется редко.
Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин - ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р-450. Резкая отмена препарата приводит к «синдрому отмены» - рецидиву язвенной болезни.
Ранитидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов II поколения; как антисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжительно (10-12 ч), поэтому принимается 2 раза в день. Практически не вызывает побочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальных ферментов печени.
Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера-Эллисона), гиперацидные состояния.
Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия.
Фамотидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов III поколения. При обострении язвенной болезни может назначаться 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится, реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.
Низатидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов IV поколения и р о к - сатидин - Н2-гистаминоблокатор V поколения, которые являются средства
ми, практически лишенными побочных эффектов. Кроме того, они стимулируют выработку защитной слизи, нормализуют моторную функцию ЖКТ.
Блокаторы Н, К+-АТФазы
Н+/К+-АТФаза (протоновый насос) является основным ферментом, обеспечивающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы контролируется некоторыми медиаторами - гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. ЗОЛ).
Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блокаторы протонового насоса ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.
Омепразол - производное бензимидазола, эффективно подавляющее секрецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н+/К+-АТФазы париетальных клеток желудка. Однократный прием препарата приводит к угнетению секреции более чем на 90% в течение 24 ч.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р-450, возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка.
Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секреция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток
Рис. 30.1. Локализация действия средств, угнетающих секрецию хлористоводородной кислоты желудка.
ЭХП - энтерохромаффиноподобная клетка; Г - рецепторы, взаимодействующие с гастрином; ПГ - простагландиновые рецепторы; М - М-холинорецепторы; Н2 - гистаминовые Н2 - рецепторы.
желудка (у 10-20% больных), препарат назначают только при обострении язвенной болезни (не более 4-8 нед).
Лансопразол обладает сходными с омепразолом свойствами. Учитывая, что в возникновении язвы желудка существенное значение имеет инфицирование Helicobacter pylori, блокаторы Н+/К+-АТФазы комбинируют с антибактериальными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).
М-холиноблокаторы
М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток. В связи с этим М-холи- ноблокаторы снижают секрецию соляной кислоты.
Неселективные М-холиноблокаторы в дозах, в которых угнетают секрецию НС1, вызывают сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию и поэтому в настоящее время при язвенной болезни применяются редко.
Пирензепин избирательно блокирует М,-холинорецепторы энтерохромаф- финоподобных клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффиноподобные клетки выделяют гистамин, который стимулирует гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Таким образом, блокада М,-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток приводит к угнетению секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистагематические барьеры и практически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).
Еще по теме Антисекреторные средства:
- АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА И СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ (антисекреторные средства)
- АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Водородно-калиевая-аденозинтрифосфатаза (Н+/К+-АТФаза, «протонный насос», «протонная помпа») играет важную роль в кислотообразующей функции желез желудка. Это основной фермент, обеспечивающий эквивалентный обмен ионов К+ и транспорт ионов Н+. Перенос ионов осуществляется путем активного транспорта против градиента концентрации и разности электрохимического потенциала с затратой энергии, выделившейся при расщеплении АТФ. Одновременно с ионами Н+ переносятся ионы CI − через каналы, расположенные в апикальной мембране париетальных клеток. Обкладочные (париетальные) клетки тела и дна желудка секретируют соляную кислоту (НСl).
Лекарственные средства (ЛС), ингибирующие этот фермент, оказывают блокирующее влияние на заключительную стадию образования соляной кислоты, что приводит к подавлению базальной и стимулированной секреции (вне зависимости от типа стимуляции) на 80-97%, одновременно уменьшается объем секрета. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) эффективно угнетают как ночную, так и дневную кислотопродукцию. Секрецию соляной кислоты они уменьшают, не влияя на холинергические, Н2-гистаминовые и др. рецепторы.
Данную группу ЛС подразделяют по поколениям:
- первое поколение - омепразол (Гастрозол, Омез, Омефез, Лосек, Ультоп);
- второе поколение - лансопразол (Акриланз, Ланзап, Лансофед, Эпикур);
- третье поколение - пантопразол (Контролок, Санпраз), рабепразол (Париет). Синтезированы оптические изомеры омепразола - эзомепразол (Нексиум) и лансопразола - декслансопразол.
ИПП являются производными сульфинилбензимидазолов, отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах. Препарат Пантопразол содержит две, Лансопразол - три молекулы фтора.
Омепразол был синтезирован в 1979 г. в Швеции группой исследователей фирмы «Хессле». В 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме был представлен коммерческий препарат омепразола под ТН «Лосек». В 1991 г. специалисты крупной японской фармацевтической фирмы «Такеда» синтезировали лансопразол, который поступил в продажу в 1995 г. В 1999 г. - рабепразол, в 2000 г. -пантопразол, выпуск эзомепразола был осуществлен в 2001 г., а в 2009 г. - декслансопразол.
При очень низком рН препараты быстро разрушаются, поэтому их выпускают в желатиновых капсулах или в таблетках, покрытых кислотоустойчивой оболочкой. Омепразол выпускается в капсулах по 20 мг в виде гранул и в таблетках, покр. обол., 10 и 20 мг. Рабепразол в таблетках, покр. обол., 10 мг и 20 мг; Эзомепразол, Пантопразол в таблетках, покр. обол., по 20 мг и 40 мг; Лансопразол в капсулах по 30 мг. ЛС принимают внутрь (перорально), желательно утром, натощак, за 30-40 минут до еды. Таблетки следует проглатывать целиком, нельзя разжевывать или измельчать. В ургентных состояниях и при невозможности приема внутрь вводят внутривенно. Выпускают лиофилизированный порошок Омепразола, Эзомепразола, Пантопразола для приготовления раствора во флаконах по 40 мг. В щелочной среде тонкого кишечника лекарственные формы почти полностью всасываются, биодоступность Омепразола 40%, Эзомепразола - 64%, Рабепразола - 51,8%, Пантопразола - 77% и у Лансопразола - 81-91%. В системном кровотоке препараты, обладая выраженным физико-химическим сродством с белками плазмы крови, связываются с ними на 95-98%, что необходимо учитывать при применении их с другими препаратами.
ИПП являются пролекарствами (неактивными предшественниками). За счет своей липофильности они легко проникают в париетальные клетки слизистой оболочки желудка и накапливаются в просвете секреторных канальцев, где резко кислая среда (рН~0,8-1,0). Концентрация препарата в кислой среде в 1000 раз выше, чем в крови. ИПП трансформируются в кислой среде, превращаясь в высокореактивный тетрациклический сульфенамид, приобретают положительный заряд, который не дает им проходить через клеточные мембраны и оставляет внутри секреторных канальцев. Протонированный препарат ковалентно связывает SH -группы цистеинового аминокислотного остатка Н+/К+-АТФазы и вызывает необратимую инактивацию фермента. В париетальных клетках фундальных желез водородно-калиевая-аденозинтрифосфатаза встроена в апикальную мембрану, которая направлена в просвет желудка. Ингибирование фермента вызывает прекращение выхода ионов водорода. Скорость наступления эффекта связана со скоростью конвертации препарата в активную сульфенамидную форму. По скорости образования активных метаболитов, ИПП распределяются таким образом: рабепразол > омепразол > эзомепразол > лансопразол > пантопразол. Рабепразол ингибирует фермент частично обратимо, и этот комплекс может диссоциироваться. Антисекреторный эффект ИПП проявляется дозозависимо, чем выше его концентрация, тем сильнее и эффективнее они угнетает ночную и дневную выработку соляной кислоты. Действие препаратов развивается в течение часа и продолжается 24-72 ч. Продолжительность действия препаратов, их влияние на длительность торможения кислотного образования в желудке определяется скоростью ресинтеза и встраивания в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФазы. Возобновляется секреция ионов водорода только после замещения заблокированных ферментов на новые. У человека ≈50% молекул Н+/К+-АТФазы обновляются в течение 30-48 часов, остальные за 72-96 часов. Восстановление активности Н+/К+-АТФазы происходит в зависимости от применяемого ИПП от 2 до 5 дней. Антисекреторный эффект достигает максимума через 2-4 часа, возрастает к 4 дню и стабилизируется на 5 сутки, в дальнейшем усиление эффекта не происходит. Препараты этой группы проявляют сходную эффективность и хорошую переносимость. Курс лечения достигает 4-8 недель, некоторым пациентам требуется поддерживающая терапия.
ИПП обладают антисекреторной, гастроцитопротекторной и антихеликобактериальной активностью. При пептических язвах, осложненных желудочными кровотечениями, уменьшают интенсивность кровотечений, купируют болевой синдром, исчезают диспептические явления и убыстряют рубцевание язв. При их применении уменьшается риск развития осложнений. Омепразол, эзомепразол, рабепразол в дозах по 20 мг, лансопразол 30 мг и пантопразол 40 мг 1 раз в день равноэффективны по силе, продолжительности действия и частоте заживления дуоденальных язв и язв желудка через 2 и 4 недели лечения. Эзомепразол считается более эффективным омепразола по степени подавления желудочной секреции. Применение комбинированных схем лечения (трехкомпонентных или четырехкомпонентных) с ИПП позволяет в короткие сроки на 80% достигнуть снижения базальной и стимулированной кислотной продукции, независимо от стимулирующего фактора и эрадикации инфекции Helicobacter pylori .
Необходимо учитывать, что большинство реакций метаболизма у человека опосредованы, и катализируются изоферментами, входящими в систему CYP 450. Эти ферменты обнаруживаются в гепатоцитах, энтероцитах тонкого кишечника, в тканях почек, легких, мозга и др. На их активность влияют множество факторов: возраст, генетический полиморфизм, питание, употребление алкоголя, курение и сопутствующие заболевания. Курение значительно снижает эффективность препаратов, используемых в антисекреторной и антихеликобактерной терапии. Биотрансформация ИПП происходит в печени при участии изоферментов CYP 2C 19, CYP 3A 4 системы цитохром Р-450. Генетические особенности людей (3-10%) изменяют метаболизм, клиренс и значительно влияют на фармакологический эффект препаратов. Так, полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYP 2С19, определяет скорость метаболизма взаимодействующих препаратов. Врожденный полиморфизм гена CYP 2С19 встречается у японцев в 19-23% случаев и 2-6% в европейских расах. У лиц с мутацией в обеих аллелях гена CYP 2С19 значительно замедляется метаболизм и увеличивается период полувыведения в 3-3,5 раза. У омепразола снижается клиренс в 10-15 раз, у рабепразола - в 5раз, что существенно сказывается на эффективности лечения. Биотранформация происходит в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся из организма. Омепразол, эзомепразол, пантопразол выводятся до 75-82%, рабепразол - до 90% через почки; элиминация с желчью достигает 18-25% и 10%, соответственно. Лансопразол экскретируется в основном с желчью 75%, остальная часть с мочой.
После отмены препаратов этой группы отсутствует «феномен отдачи» или «синдром отмены», секреция соляной кислоты не увеличивается, но могут появляться изжога, загрудинные боли. При применении этих препаратов наблюдаются побочные эффекты, их частота связана с возрастом, длительностью терапии и индивидуальными особенностями организма. Со стороны ЖКТ можно наблюдать : сухость во рту, отсутствие аппетита и нарушение вкуса - от 1 до 15%, тошнота 2-3%, рвота 1,5%, запоры 1%, метеоризм, вздутие живота, боли в животе 2,4%, диарея 1-7%. Со стороны нервной системы : головная боль 4,2-6,9%, головокружение 1,5%, нарушение сна, зрения, беспокойство. Возможно появление кожных реакций, зуда 1,5%, аллергических реакций - 2% и мышечная слабость, судороги икроножных мышц - более 1%. При длительном применении препаратов этой группы существует опасность развития узелковой гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, образование желудочных гландулярных кист возникает в 20% случаев (носит доброкачественный обратимый характер).
Невозможно добиться 100% безкислотной среды желудка. В просвете желудка кислотность повышается до значений рН = 4, реже до рН = 5-7. Для усиления антисекреторного и гастроцитопротекторного эффекта ИПП может быть рекомендовано их сочетание с синтетическим аналогом ПГ (мизопростол) или М1-холиноблокатором (пирензепин).
Изжога представляет собой заброс в пищевод желудочного сока. Этот симптом зачастую является следствием неправильного образа жизни (употребления алкоголя, ожирения, курения) или указывает на заболевание пищеварительных органов (язвенную болезнь, гастриты с повышенной кислотностью), особенно с одновременным возникновением боли в желудке.
Огромное количество лекарств от изжоги в аптеках, рекламные заверения о быстром устранении неприятного симптома могут вселить растерянность. При их выборе следует знать особенности приема тех или иных средств, существующие противопоказания и ориентироваться на оптимальное соотношение эффективности и стоимости.
Антациды
Препараты от изжоги, нейтрализующие кислотность, по действию схожи с содой. Однако в отличие от последней, не стимулируют дальнейшее усиление выработки кислоты и раздражение слизистой из-за выброса углекислого газа. Группу антацидов представляют средства на основе магния и алюминия.
Важно! Антациды показаны при непродолжительной изжоге, облегчение наступает через нескольких минут. Прием большинства средств ограничен 5 днями.
Список снижающих кислотность медикаментов:
- Гидроокись магния и алюминия - Гастрацид (недорогое средство), Альмагель, Маалокс (одноразовые пакетики для приема), Гастал. Кислотность при их приеме снижается достаточно плавно, минимален риск развития запоров/поносов, однако эффект сохраняется лишь до 2 часов. Данные средства совершенно противопоказаны до 6 лет, детям старшего возраста назначаются только врачом и с соблюдением точной дозировки и длительности лечения.
- Фосфалюгель. Пакетики, рассчитанные на один прием (можно разбавить водой). Фосфат алюминия нередко провоцирует запор, поэтому на протяжении употребления данного препарата следует увеличить количество выпиваемой жидкости.
- Ренни. Жевательные таблетки Ренни - лучшее антацидное средство, позволяющее быстро устранить изжогу даже у беременных женщин (подтвержденная безопасность рекомендованных доз). Данный препарат предпочитают при неприятии специфического вкуса других антацидов (Альмагеля, Маалокса). Противопоказан до 12 лет. Нежелателен одновременный прием с антибиотиками, сердечными гликозидами, железосодержащими средствами (уменьшает их всасываемость).
- Викаир, Викалин. Самое дешевое средство, применяемое в медицинской практике с советских времен. Имеют в составе растительный компонент - корневища аира. Хорошо снимают спазм; наряду с антацидным, оказывают слабительное действие. Противопоказаны детям и беременным, больным с почечной недостаточностью. Не стоит пугаться темного кала, такой эффект исчезнет после отмены препарата.
- Релцер. Жидкое средство оказывает антацидное и ветрогонное (борется с метеоризмом) действие. Одно из немногих средств, разрешенных к приему маленьким детям и беременным. Во избежание нежелательных последствий (рвоты, запора, почечной дисфункции) следует строго соблюдать возрастную дозировку.
- Иберогаст. Растительный препарат регулирует перистальтику ЖКТ, снижает кислотность и защищает слизистую желудка от изъязвления. Противопоказан детям и подросткам до 18 лет, беременным и кормящим грудью.
- Гевискон. Считается самым легким антацидом. Отличительная особенность - возможность применения у детей от 1 года. Выпускается в сиропе, порошке, жевательных таблетках с мятным/лимонным вкусом.
Антисекреторные препараты
Медикаменты, снижающие выработку соляной кислоты, назначаются исключительно врачом. Лечение изжоги антисекреторными препаратами целесообразно при длительных неприятных симптомах, не устраняющихся коррекцией диеты и приемом антацидов.
Важно! Антисекреторные медикаменты более эффективны, нежели антациды. Однако эффект после приема заметен лишь спустя 1 час. Противопоказаны детям, беременным.
- Омепразол (Омез, Гастрозол, Ультоп). Относятся к блокаторам протонной помпы. Таблетки/капсулы эффективны при затянувшейся изжоге.
- Рабепрозол. Аналоги - Париет, Берета, Нофлюкс. Это достаточно дорогие средства, однако более эффективные, чем препараты омепразола.
- Эзомепразол (Эманера – более дешевый, чем Нексиум). Антисекреторные средства нового поколения, результативны при отсутствии эффекта от вышеуказанных средств. Значительное улучшение состояния наблюдается уже спустя 5 дней приема, средний курс при язве желудка - 1 месяц.
Противоязвенные средства (Ранитидин, Гистак, Квамател)
Длительный прием противоязвенного лекарства от изжоги нередко сопровождается побочными симптомами: сухостью во рту, головной болью, спазмами в животе, тахикардией. Курение и одновременное употребление антацидов (разница между приемом должна быть больше 2 часов) значительно снижает эффективность данных средств.
Стоит помнить, что любое средство от изжоги является лишь симптоматическим. Самостоятельный прием данных средств целесообразен только при непродолжительной изжоге. При этом лечебный результат будет только в случае соблюдения следующих рекомендаций:
- отказ от курения;
- коррекция питания (исключение жирного/острого, молока, спиртного, кофе);
- контроль над приемом НПВС (особенно агрессивен в отношении желудка аспирин);
- правильный режим работы-отдыха (полноценный сон);
- свободная одежда (отказ от ремней, узких брюк, корсетов).
При возникновении изжоги на фоне сильных болей в эпигастрии, повторяющейся рвоты и других серьезных симптомов следует незамедлительно обратиться в медицинское учреждение. Отсутствие улучшения в течение 5 дней регулярного приема антацидных/антисекреторных медикаментов указывает на развитие патологического состояния и требует высокоточной диагностики и последующего комплексного лечения.
