Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.
Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.
ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы.
Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов
1.Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;
вазоконстрикция в очаге воспаления;
уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;
подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;
индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;
угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);
подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.
антипролиферативных эффектов. подавление синтеза нуклеиновых кислот;
нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
уменьшение функциональной активности фиброцитов
2. Иммунодепрессивный эффект: уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно накопления их в костном мозге;
усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;
подавление пролиферации Т-клеток;
снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;
угнетение активности системы комплемента;
торможение образования фиксированных иммунных комплексов;
снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);
угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;
нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;
нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;
уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.
Пoбoчныe эффекты системой rлюкoкoртикoстeрoиднoй терапии
Е.О. Борисова
Глюкокортикостероиды (ГКС) оказывают сложное и многогранное действие на функции организма. Они вмешиваются в углеводный, белковый, жировой, водно-электролитный обмен, играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, почек, скелетных мышц, нервной системы и других органов и тканей. Поэтому неудивительно, что системная терапия ГКС в фармакологических дозах вызывает разнообразные нежелательные побочные эффекты (ПЭ) со стороны многих органов и систем, которые в среднем развиваются у 50% больных .
Многие побочные эффекты, так же, как и терапевтические, являются дозозависимыми и развиваются в диапазоне низких и средних доз. ПЭ ГКС-терапии можно разделить на 2 группы: развивающиеся в процессе лечения (проявления экзогенного гиперкорти-цизма) и являющиеся результатом быстрой отмены препаратов после продолжительной терапии (синдром отмены).
К первой группе относятся такие проявления экзогенного гиперкорти-цизма, как задержка жидкости и электролитные нарушения, артериальная гипертензия, гипергликемия и глюко-зурия, повышенная восприимчивость к инфекциям (включая туберкулез). пептические язвы, остеопороз, мио-патия, психические нарушения, задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, задержка роста у детей, кушингоидный хабитус (ожирение с характерным перераспределением жировой
Елена Олеговна Борисова - канд.
мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.
ткани, стрии, экхимозы, акне и гирсу-тизм).
Симптомы экзогенного гиперкор-тицизма по своему спектру мало отличаются от эндогенного синдрома Кушинга - болезни Кушинга (аденома гипофиза, продуцирующая адрено-кортикотропный гормон - АКТГ). Однако при эндогенном синдроме Кушинга практически не встречаются доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и асептический некроз костей, которые характерны для длительного приема больших доз ГКС. В то же время при болезни Кушинга чаще наблюдаются артериальная гипертен-
массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Эти различия связывают с тем, что при болезни Кушинга происходит увеличение синтеза АКТГ, а при ятрогенном гиперкорти-цизме наблюдается подавление синтеза этого гормона (секреция андрогенов и минералокортикоидов при этом не увеличивается) .
В начале лечения ГКС часто развиваются такие ПЭ, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышение аппетита и массы тела. При длительном приеме больших доз у многих больных развиваются кожно-трофические изменения: сухость и истончение кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка на ладонях. Частой реак-
Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные:
Бессонница;
Эмоциональная лабильность;
Повышенный аппетит и/или прибавка в весе.
Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:
Артериальная гипертензия;
Гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
Язвообразование в желудке
и двенадцатиперстной кишке;
Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:
“кушингоидный” внешний вид;
Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
Склонность к инфекционным заболеваниям;
Остеонекроз;
Миопатия;
Плохое заживление ран.
Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):
Остеопороз;
Катаракта;
Атеросклероз;
Задержка роста у детей;
Жировой гепатоз.
Редкие и непредсказуемые:
Доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);
Глаукома;
Эпидуральный липоматоз;
Панкреатит.
Время и условия развития ПЭ при лечении ГКС .
зия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и
Побочные эффекты системной терапии ГКС развиваются у половины больных.
вирилизация у женщин, импотенция у мужчин, стрии и пурпура. Увеличение
цией на лечение ГКС является лейкоцитоз. Может наблюдаться гипокалие-мия . Указанные изменения не несут в себе угрозы для здоровья, но их, как правило, трудно избежать.
Вероятность ПЭ гормональной терапии связана со многими факторами. Их чаще вызывают ГКС длительного действия (триамцинолон, бетаме-тазон и дексаметазон), чем препараты с меньшим периодом полувыведения (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон). Большая часть ПЭ дозозависима, поэтому назначение даже короткодействующих препаратов в больших дозах значительно повышает частоту их развития. Продолжительность терапии наряду с дозой имеет определяющее значение в развитии ПЭ. Длительная терапия ГКС даже в небольших дозах способна привести к развитию ПЭ. Риск ПЭ, связанный с длительным назначением или применением больших доз ГКС, можно уменьшить путем рационального использования доз, щадящих режимов назначения и тщательного монитори-рования ожидаемых ПЭ. Многие ПЭ зависят не только от дозы и продолжительности лечения, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. Эти ПЭ чаще развиваются у больных, уже имеющих соответствующие заболевания или склонных к их развитию. Некоторые ПЭ встречаются достаточно редко, но их развитие бывает трудно предсказать (рисунок).
Метаболические нарушения
Гипергликемия связана со снижением чувствительности тканей к инсулину и контринсулярным действием ГКС. Хотя лечение ГКС может осложнить контроль гликемии у больных с имеющимся сахарным диабетом и спровоцировать гипергликемию у предрасположенных к этому больных, появление глюкозурии не препятствует продолжению приема ГКС, равно как и наличие сахарного диабета не является противопоказанием для начала ГКС-терапии . При появлении
глюкозурии обычно ограничиваются соблюдением диеты, и лишь при необходимости назначаются пероральные противодиабетические препараты или инсулин. Наиболее часто стероидный диабет развивается при использовании дексаметазона и бетаметазона.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется резким перераспределением жира с конечностей на туловище и лицо. Считается, что адипоциты конечностей и туловища различаются по своей чувствительности к инсулину и липолитическим стимулам других эндогенных веществ. Адипоциты туловища преимущественно реагируют на повышение уровня инсулина в ответ на гипергликемию, вызванную ГКС. Адипоциты конечностей менее чувствительны к инсулину и в присутствии ГКС отвечают в основном на липоли-тические стимулы других гормонов. В результате отложения жира на задней поверхности шеи, надключичных областях и лице и потери жировой ткани на конечностях развивается характерный кушингоидный хабитус.
Нарушения водно-электролитного обмена проявляются гипокалие-мией, гипокальциемией, задержкой натрия и воды. Задержка жидкости и гипохлоремический алкалоз редко выявляется у больных, получающих синтетические ГКС, и еще реже - при приеме ГКС с низкой минералокорти-коидной активностью . Риск гипо-калиемии возрастает при приеме диуретиков.
Артериальная гипертензия
Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, принимающих ГКС длительное время или в больших дозах. Механизм гипер-тензивного действия ГКС изучен недостаточно. Вероятно, оно обусловлено способностью ГКС повышать экспрессию адренергических рецепторов сосудистой стенки . Угрожающая ги-
пертензия возможна при проведении пульс-терапии. Для ее лечения можно использовать антагонисты кальция, калийсберегающие диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II .
Ульцерогенный эффект
Язва желудка или двенадцатиперстной кишки является нечастым, но серьезным ПЭ. Считается (хотя однозначных данных в литературе нет), что терапия ГКС повышает риск развития язв почти в 2 раза, чаще они вызываются преднизолоном. Однако в большинстве случаев это происходит при сочетанном применении нестероидных противовоспалительных препаратов . Образование язв может проявляться болями в эпигастральной области и диспепсией, но нередко протекает мало- или бессимптомно, манифестируя кровотечением или перфорацией. Механизм ульцероген-ного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении синтеза слизи и торможении регенерации эпителия.
Больные, получающие системные ГКС, должны обязательно обследоваться на предмет исключения стероидных язв (фи-брогастроскопия, рентгеноскопия желудка). Профилактика язвооб-разования у больных с язвенным анамнезом или предрасположенных к этому заболеванию заключается в назначении антисекреторных средств.
Миопатия
Изредка у больных, принимающих высокие дозы ГКС, диагностируется миопатия, характеризующаяся слабостью и атрофией скелетных мышц плечевого пояса, ног и тазовых мышц. Механизм ее развития связывают с отрицательным действием ГКС на белковый и минеральный обмен. Мио-патия не относится к специфичным ПЭ синтетических ГКС, так как она может наблюдаться и при эндогенном синдроме Кушинга. Наиболее часто это осложнение вызывают фторированные ГКС - триамцинолон (чаще, чем другие), дексаметазон и бетаме-тазон.
Побочные эффекты чаще вызывают ГКС длительного действия: триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон.
Миопатия развивается вскоре после начала терапии и может быть достаточно тяжелой, ограничивая передвижение больных. Процесс может распространяться и на дыхательную мускулатуру (межреберные мышцы, диафрагму), способствуя развитию дыхательной недостаточности. Развитие миопатии считается показанием к прекращению ГКС-терапии. Восстановление происходит медленно и может быть неполным. Для лечения используют препараты калия и анаболические стероиды.
Нарушения психики
Легкие нарушения психики (нервозность, беспокойство, легкая эйфория, другие изменения настроения, нарушения сна) часто наблюдаются уже в начале лечения ГКС. Их частота может составлять от 4 до 36% . Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного или шизофренического типа встречаются редко. При этом возможны суицидальные тенденции. Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не повышает риск развития данных ПЭ, и, наоборот, отсутствие психических нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время ГКС-терапии .
Заболевания глаз
При длительном лечении ГКС возможно развитие задней субкапсуляр-ной катаракты и вторичной открытоугольной глаукомы.
Катаракта относится к числу поздних, однако хорошо известных осложнений ГКС-терапии и способна приводить к снижению остроты зрения. Ее развитию, возможно, способствует определенная предрасположенность больных. Помутнение хрусталика обусловлено как применением высоких доз ГКС, так и длительностью лечения. Этому осложнению особенно подвержены дети, у которых офтальмологические нарушения встречаются в 28-44% случаев . Прекращение терапии не всегда ведет к восстановлению прозрачности хрусталика, более того, возможно прогрессирование
катаракты. Больные, длительно получающие преднизолон в дозе 10 мг в день и выше, должны проходить периодическое обследование у окулиста.
Глаукома является редким и непредсказуемым осложнением длительной терапии ГКС. Риск этого ПЭ наиболее высок при наличии открытоугольной глаукомы в семейном анамнезе больного. У больных с отягощенной наследственностью почти в 90% случаев возникает повышение внутриглазного давления, а при отсутствии такого анамнеза - не более чем в 5% случаев . Патофизиологические механизмы “стероидной” глаукомы до конца не выяснены. Хотя заболевание может протекать по-разному, в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения ГКС-терапии.
Поражения скелета
Остеопороз и компрессионный перелом позвоночника являются частыми тяжелыми осложнениями ГКС-терапии у больных всех возрастов. По имеющимся оценкам, у 30-50% всех больных, требующих длительного лечения, в конечном счете развивается остеопороз . (Эта проблема подробно рассматривается в статье И.А. Барановой в данном номере журнала. - Прим. ред.)
Асептические некрозы кости могут осложнять длительную терапию ГКС, но при назначении высоких доз могут развиваться и за короткое время. Механизм развития этого осложнения неизвестен. Чаще других костей поражается головка бедренной кости. Первыми симптомами могут быть боль в суставе и скованность. Это осложнение необратимо, часто процесс прогрессирует и может потребовать трансплантации сустава. Необходимо предупреждать больных о возможности такого осложнения. При появлении любых новых болей в суставах (особенно в тазобедренном, плечевом или коленном) следует исключать асептический некроз кости.
Задержка роста
Назначение даже относительно небольших доз ГКС может приводить к
задержке линейного роста у детей. Этот ПЭ наиболее выражен у мальчиков. Хотя его точный механизм неизвестен, считается, что он может быть обусловлен уменьшением продукции половых гормонов и образования костной ткани. В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный рост могут быть восстановлены назначением гормона роста , но для уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования. Задержка роста может сохраняться и после отмены ГКС.
Снижение синтеза половых гормонов
Лечение ГКС сопровождается снижением концентрации эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что связано с подавлением синтеза АКТГ и гонадотропного гормона. Возможные ПЭ включают нарушения менструального цикла у женщин и импотенцию у мужчин. Помимо этого, дефицит половых гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития ос-теопороза .
Инфекционные осложнения
Иммуносупрессивное действие ГКС (подавление активности нейтро-филов и моноцитов, клеточных иммунологических реакций, лимфопения) приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и риску реактивизации латентно протекающих заболеваний, таких как ветряная оспа, опоясывающий лишай, микозы, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез. Инфекционным осложнениям особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. Как правило, в связи с противовоспалительным действием ГКС инфекции протекают малосимп-томно и имеют склонность к генерализации и развитию осложнений.
Наиболее часто у больных развиваются бактериальные инфекции. Они проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафило-
кокки и грамотрицательные бактерии кишечной группы .
Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии ГКС они должны с профилактической целью получать изониазид.
Применение ГКС повышает риск диссеминации вирусных инфекций, в том числе описано тяжелое течение ветряной оспы. Для профилактики вирусных инфекций применяются специфические иммуноглобулины, которые назначаются в первые 48 ч после контакта с контагиозным больным.
При наличии инфекционного процесса ГКС-терапия может проводиться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных антибактериальных или противогрибковых препаратов. Благодаря такой профилактике в настоящее время инфекционные осложнения гормональной терапии встречаются нечасто .
Изменения со стороны крови
Тромбоэмболические осложнения обусловлены способностью ГКС подавлять образование тучными клетками гепарина и, как следствие, повышать свертываемость крови. Образование тромбов в глубоких венах возможно при назначении высоких доз ГКС больным с гиповолемией и гиперкоагуляцией. Поэтому у тяжелых больных, прежде всего с нефротическим синдромом, для профилактики тромбоэмболии легочной артерии необходим постоянный контроль за объемом циркулирующей крови, коррекция ги-поволемии, назначение антикоагулянтов и антитромботических средств.
Возможен нейтрофильный лейкоцитоз без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что он обусловлен стимулирующим влиянием ГКС на гранулопоэз.
Стероидные васкулиты чаще вызываются фторированными ГКС (дек-саметазоном и триамцинолоном). Наблюдается повышенная проницаемость сосудов, геморрагии на предплечьях, слизистых оболочках полос-
ти рта, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы глаз.
Угнетение функции коры надпочечников
Особым и труднопреодолимым ПЭ терапии ГКС является угнетение функции коры надпочечников, которое вызывается подавлением секреции АКТГ гипофизом в ответ на циркуляцию экзогенных ГКС в дозах, превышающих физиологические. При всяком длительном лечении высокими дозами ГКС приходится считаться с возможностью снижения реактивности гипо-
таламо-гипофизарно-надпочечнико-вой (ГГН) системы, хотя выраженность супрессии подвержена большим индивидуальным колебаниям, что затрудняет определение риска у конкретного пациента. Вначале нарушения носят функциональный характер, позднее могут наступить морфологические изменения коры надпочечников вплоть до ее атрофии. К общим факторам риска угнетения ГГН-системы относят высокие дозы ГКС, длительное лечение, неправильный режим назначения препаратов и применение длительнодействующих ГКС .
При приеме ГКС в физиологических дозах (2,5-5 мг/сут преднизолона для взрослых) угнетения продукции кортизола не происходит. Однако более высокие дозы (5-7,5 мг и более), применяемые в течение 1-2 нед, уже в состоянии вызвать функциональное угнетение коры надпочечников. При более длительной (например, 4-5-месячной) терапии развитие атрофии коры надпочечников следует ожидать у 40% больных .
Очевидно, что чем продолжительнее лечение, тем выше вероятность подавления функции надпочечников. Лечение даже очень высокими дозами ГКС в течение короткого срока (1-3 дня) может не иметь серьезных последствий, что допускает резкое прекращение лечения без нежелательных последствий при проведении
пульс-терапии. Восстановление функции надпочечников, подавление которой наблюдается при этом, происходит в течение примерно 4 нед. Назначение умеренных доз на протяжении 7-14 дней считается также достаточно безопасным. Поэтому коротким курсом лечения с одномоментной отменой ГКС часто пользуются, например, при обострении бронхиальной астмы . Если терапию необходимо продолжить дольше 2 нед, то отмену ГКС следует проводить уже постепенно под контролем состояния больного. Чем выше были дозы и длиннее курс лечения, тем медленнее должна проводиться отмена препарата. У многих больных восстановление функции коры надпочечников происходит уже через несколько месяцев, у других для этого требуется год и даже больше.
В наибольшей степени угнетение ГГН-системы отмечается при приеме фторированных (длительнодействующих) ГКС - триамцинолона, дексаме-тазона и бетаметазона. Длительный подавляющий эффект вызывают и депо-препараты (кеналог, дипроспан).
Синдром отмены
При быстрой отмене высоких доз ГКС возможно развитие синдрома отмены, который чаще всего проявляется обострением основного заболевания. Тяжесть синдрома отмены зависит от того, насколько сохранена функция коры надпочечников.
В легких случаях возможны слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, тошнота, мышечные и головные боли, бессонница, повышение температуры тела.
В тяжелых случаях, при значительном подавлении функции надпочечников, может развиться клиника острой надпочечниковой недостаточности, сопровождающейся рвотой, коллапсом, судорогами. Такое состояние угрожает жизни больного, особенно при стрессовых нагрузках.
В редких случаях при отмене ГКС может наблюдаться повышение внутричерепного давления с отеком диска
При длительности терапии более 2 нед ГКС отменяют постепенно.
зрительного нерва, являющееся симптомом доброкачественной псевдоопухоли мозга.
Режим приема ГКС
Наибольший риск ПЭ при системном применении ГКС возникает, когда ГКС принимают равными дозами в течение всего дня. Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает число ПЭ . Это объясняется тем, что в утренние часы и первую половину дня чувствительность ГГН-системы к
угнетающим влияниям экзогенных ГКС наименьшая, а в вечерние часы - наибольшая. Прием 5 мг преднизолона вечером оказывает больший угнетающий эффект на ГГН-систему, чем 20 мг утром. В большинстве случаев всю суточную дозу ГКС назначают утром (прежде всего препараты длительного действия) либо 2/3-3/4 суточной дозы - утром, а оставшуюся часть -около полудня. Равномерное распределение суточной дозы имеет смысл на ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний, а затем нужно стремиться перевести больного в течение 1-2 нед на однократный утренний прием всей суточной дозы .
Снижению угнетающего действия фармакологических ГКС на функцию коры надпочечников способствует альтернирующий режим приема препаратов. Он заключается в приеме двойной суточной дозы ГКС каждый второй день утром за один раз, основываясь на предположении, что противовоспа-
лительное действие ГКС длится дольше, чем подавляющее действие на синтез АКТГ Режим с 48-часовым интервалом между приемами ГКС позволяет сохранить их противовоспалительный эффект и уменьшить супрессивное действие на ГГН-систему .
Наиболее эффективными и безопасными при альтернирующем режиме оказались препараты со средним периодом полувыведения (преднизолон и метилпреднизолон). Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон) циркулируют в системном кровотоке более длительное время и в большей степени угнетают секрецию АКТГ, поэтому они не используются для альтернирующей терапии.
Хотя альтернирующий прием ГКС в определенной степени снижает риск подавления функции надпочечников, во многих случаях, например при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, такой режим оказывается недостаточно эффективным. Его также не следует применять в начальной стадии лечения, когда не достигнута стабилизация состояния больного, или в период обострения заболевания. К сожалению, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия в промежуточный между приемами день.
Заключение
Хотя развитие недостаточности ГГН-системы чаще связывают с назначением высоких доз и проведени-
ем длительной терапии ГКС, достоверно предсказать ее возникновение невозможно ни по принимаемой дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню эндогенного кортизола плазмы . К сожалению, на сегодняшний день приходится констатировать, что полностью избежать развития нежелательных явлений при проведении системной терапии ГКС нельзя. Поэтому врач должен предупредить больного о возможных последствиях длительной системной терапии ГКС. Следует особо предостеречь о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы без соответствующих врачебных рекомендаций.
Список литературы
1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб., 2001. С. 281.
2. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 377.
3. Коровина Н.А. и др. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М., 2002. С. 17.
4. Boumpas D.T. et al. // Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198.
5. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by Hardman J.G. et al. New York,
6. Piper J.M. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 735.
7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюко-кортикоидные препараты. Смоленск,
8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 371.
9. Boulet L. et al. // Canadian Med. Association J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1.
10. Березняков И.Г. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/ htm
Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает риск побочных эффектов.
0 АТМОСФЕРА
os^^h-ere Посетите наш сайт!
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).
Глюкокортикоидные средства (ГКС) занимают особое место не только в аллергологии и пульмонологии, но и в целом в медицине. Нерациональное назначение ГКС может привести к появлению большого количества побочных эффектов и резко изменить качество и образ жизни больного. В таких случаях риск осложнений от назначения ГКС значительно превышает тяжесть самого заболевания. С другой стороны, страх перед гормональными препаратами, возникающий не только у больных, но и у малокомпетентных медицинских работников, является второй крайностью данной проблемы, требующей повышения квалификации врачей и проведения специальной работы среди контингента больных, нуждающихся в назначении глюкокортикоидной терапии. Таким образом, основной принцип терапии ГКС состоит в достижении максимального эффекта при использовании минимальных доз; при этом необходимо помнить, что применение недостаточных доз увеличивает сроки лечения и соответственно повышает вероятность развития побочных эффектов.
Классификация. ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после приема разовой дозы (табл. 2).
Таблица 2. Классификация ГКС по продолжительности действия
|
Препарат |
Эквивалент ная доза |
ность ГКС |
Минерало кортикоидная активность |
|
|
Короткого действия: |
||||
|
Кортизол (гидрокортизон) | ||||
|
Кортизон | ||||
|
Преднизон | ||||
|
Средней продолжительности действия |
||||
|
Преднизолон | ||||
|
Метилпреднизолон | ||||
|
Триамцинолон | ||||
|
Длительного действия |
||||
|
Бекламетазон | ||||
|
Дексаметазон | ||||
Более 40 лет на рынке широко используются глюкокортикоидные препараты с высокой активностью при их местном использовании. Созданный новый класс ГКС для ингаляционной терапии должен отвечать следующим требованиям: с одной стороны, иметь высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и, с другой стороны, крайне низкую биодоступность, снижение которой может быть достигнуто уменьшением липофильности ГКС и соответственно степени всасывания. Ниже приводится классификация ГКС по способу применения с указанием форм выпуска, торговых названий и дозовых режимов (табл. 3).
Таблица 3 . Классификация ГКС по способу введения
|
Препарат |
Торговые названия |
Формы выпуска |
|
|
ГКС для перорального использования |
|||
|
Бетаметазон |
Целестон |
Таб.0,005 № 30 |
|
|
Дексаметазон |
Дексазон Дексамед Фортекортин Дексаметазон |
Таб.0,005 № 20 Таб.0,005 № 10 и № 100 Таб.0,005 № 20 и № 100, таб. 0, 0015 № 20 и № 100, эликсир 100 мл во флаконе (5 мл = 500 мкг) Таб. 0,005 № 100 Таб.0,005 № 20, 0,0015 №50 и 0,004 №50 и 100 Таб.0,005 № 20 и № 1000 |
|
|
Метил-преднизолон |
Метипред |
Таб.0,004 №30 и №100, таб. 0,016 № 50, таб. 0,032 №20 и таб.0,100 №20 Таб.0,004 №30 и 100, таб.0,016 № 30 |
|
|
Преднизолон |
Преднизолон Декортин Н Медопред Преднизол |
Таб.0,005 № 20, №30, № 100, № 1000 Таб.0,005 №50 и № 100, таб.0,020 №10, №50, №100, таб.0,05 №10 и №50 Таб.0,005 №20 и №100 Таб.0,005 №100 |
|
|
Преднизон |
Апо-преднизон |
Таб.0,005 и 0,05 № 100 и №1000 |
|
|
Триамцинолон |
Полькортолон Триамцинолон Берликорт Кенакорт |
Т аб.0,004 №20 Таб.0,002 и 0,004 №50, 100, 500 и 1000 Таб.0,004 № 25 Таб.0,004 № 100 Таб.0,004 № 50 Таб.0,004 № 100 |
|
|
ГКС для инъекций |
|||
|
Бетаметазон |
Целестон |
В 1 мл 0,004, № 10 ампул по 1 мл |
|
|
Дексаметазон |
Дексавен Дексабене Дексазон Дексамед Дексаметазон Фортекортин моно |
В 1 мл 0,004, № 10 ампул по 1 и 2 мл В 1 мл 0,004 , во флаконе 1 мл В 1 мл 0,004, №3 ампулы по1мл и 2 мл В 1 мл 0,004, № 25 ампул по 1 мл В 2 мл 0,008, № 10 ампул по 2 мл В 1 мл 0,004, № 5 ампул по 1 мл В 1 мл 0,004, № 10 ампул по 1 мл В 1 мл 0,004, № 100 ампул по 1 мл В 1 мл 0,004, №3 ампулы по 1мл и 2 мл, в 1 мл 0,008, №1 ампула по 5 мл |
|
|
Гидрокортизон |
Гидрокортизон Солу-кортеф Сополькорт Н |
Суспензия во флаконах, в 1 флаконе 5 мл (125 мг)* Лиофилизированный порошок во флаконах, в 1 флаконе 2 мл (100 мг) Раствор для инъекций, по 1 мл в ампуле (25 мг) и по 2 мл (50 мг) |
|
|
Преднизолон |
Метипред Солу-медрол |
Суспензия для инъекций, по 1 мл в ампуле (40 мг) Лиофилизированный порошок во флаконах, в 1 флаконе 40, 125, 250, 500 или 1000 мг Сухое вещесто с растворителем в ампулах № 1 или № 3 по 250 мг, № 1 по 1000 мг |
|
|
Преднизолон |
Медопред Преднизол Преднизолон хафслунд никомед Преднизолон Преднизолон ацетат Преднизолон гемисукцинат Солю-декортин Н |
В 1 мл 0,020, № 10 ампул по 2 мл В 1 мл 0,030, № 3 ампулы по 1 мл В 1 мл 0,025, №3 ампулы по 1 мл В 1 мл 0,030, №3 ампулы по 1 мл В 1 мл 0,025, №10 или №100 ампул по 1 мл В 5 мл 0,025, № 10 лиофилизиро-ванный порошок в ампулах по 5 мл В 1 ампуле 0,010, 0,025, 0,050 или 0,250, № 1 или №3 ампулы |
|
|
Триамцинолон |
Триам-денк 40 для инъекций Триамцинолон |
В 1 мл 0,010 или 0,040 во флаконах В 1 мл 0,040, № 100 суспензия в ампулах В 1 мл 0,010 или 0,040, суспензия в ампулах |
|
|
Депо – форма: Триамцинолон |
Триамцинолон ацетонид |
В 1 мл 0,040, №5 в ампулах по 1 мл В 1 мл 0,010, 0,040 или 0,080, суспензия в ампулах |
|
|
Депо-форма: Метилпреднизолона ацетат |
Депо-медрол Метилпредни-золона ацетат |
В 1 мл 0,040, флаконы по 1, 2 или 5 мл В 1 мл 0,040, № 10 ампул, по 1 мл суспензии в ампуле |
|
|
Сочетание депо-формы и быстродействующей формы |
|||
|
Бетаметазон |
Дипроспан Флостерон |
В 1 мл 0,002 динитрата фосфата и 0,005 дипропионата, № 1 или 5 ампул по 1 мл Состав аналогичен дипроспану |
|
|
ГКС для ингаляций |
|||
|
Бекламетазон |
Альдецин Беклазон Бекломет-Изихейлер Бекодиск Беклокорт Беклофорт Плибекорт |
В 1 дозе 50, 100 или 250 мкг, в аэрозоле 200 доз В 1 дозе 200 мкг, в Изихейлере 200 доз В 1 дозе 100 мкг или 200 мкг, в дискхалере 120 доз В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 200 доз В 1 дозе 50 мкг (мите), в аэрозоле 200 доз и 250 мкг (форте), в аэрозоле 200 доз В 1 дозе 250 мкг, в аэрозоле 80 или 200 доз В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 200 доз |
|
|
Будесонид |
Бенакорт Пульмикорт Будесонид |
В 1 дозе 200 мкг, в ингаляторе «Циклохалер» 100 или 200 доз В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 200 доз и в 1 дозе 200 мкг, в аэрозоле 100 доз Аналогичны пульмикорту |
|
|
Флутиказон |
Фликсотид |
В 1 дозе 125 или 250 мкг, в аэрозоле 60 или 120 мкг; порошок для ингаляций в ротадисках: блистерах 4 х 15, в 1 дозе 50, 100, 250 или 500 мкг |
|
|
Триацинолон |
Азмакорт |
В 1 дозе 100 мкг, в аэрозоле 240 доз |
|
|
ГКС для интраназального применения |
|||
|
Беклометазон |
Альдецин Беконазе |
Тот же (см. выше) аэрозоль с носовым мундштуком В 1 дозе 50 мкг, водный аэрозоль на 200 доз для интраназального применения В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 50 доз |
|
|
Флунизолид |
Синтарис |
В 1 дозе 25 мкг, в аэрозоле 200 доз |
|
|
Флутиказон |
Фликсоназе |
В 1 дозе 50 мкг, в водном спрее для интраназального применения 120 доз |
|
|
Мометазон |
Назонекс |
В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 120 доз |
|
|
ГКС для местного применения в офтальмологии |
|||
|
Пренацид |
Капли глазные 10 мл во флаконе (1 мл = 2,5 мг), мазь глазная 10,0 (1,0 = 2,5 мг) |
||
|
Дексаметазон |
Дексаметазон |
Капли глазные 10 и 15 мл во флаконе (1 мл = 1 мг), взвесь глазная 10 мл во флаконе (1 мл = 1 мг) |
|
|
Гидрокортизон |
Гидрокортизон |
Мазь глазная в тюбике 3,0 (1,0 = 0,005) |
|
|
Преднизолон |
Преднизолон |
Взвесь глазная во флаконе 10 мл (1 мл = 0,005) |
|
|
Комбинирован. препараты: С дексаметазоном, фрамицетином и грамицидином С дексаметазоном и неомицином |
Софрадекс Дексона | ||
|
ГКС для местного применения в стоматологии |
|||
|
Триамцинолон |
Кеналог орабейз |
Паста для местного применения в стоматологии (1,0 = 0,001) |
|
|
ГКС для местного применения в гинекологии |
|||
|
Комбинирован. препараты: С преднизолоном |
Тержинан |
Таблетки вагинальные по 6 и 10 штук, в составе которых преднизолона 0,005, тернидазола 0,2, неомицина 0,1, нистатина 100 000 Ед |
|
|
ГКС для использования в проктологии |
|||
|
Комбинирован. препараты: С преднизолоном С гидрокор-тизоном |
Ауробин Постеризан форте Проктоседил |
Мазь по 20, в тюбиках (1,0 = преднизолона 0,002, лидокаина 0,02, d-пантетола 0,02, триклозана 0,001) Свечи ректальные № 10 , (1,0 = 0,005) Мазь 10,0 и 15,0 в тюбике (1,0 = 5,58 мг), капсулы ректальные № 20, в 1 капсуле 2,79 мг |
|
|
ГКС для наружного применения |
|||
|
Бетаметазон |
Бетновейт Дипролен Целестодерм -В |
Крем и мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,001) Крем и мазь по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005) Крем и мазь по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,001) |
|
|
Бетаметазон + Гентамицин |
Дипрогент |
Мазь и крем по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005) |
|
|
Бетаметазон + Клотримазол |
Лотридерм |
Мазь и крем по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005, клотримазола 0,01) |
|
|
Бетаметазон + Ацетилсалициловая кислота |
Дипросалик |
Мазь по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005, салициловой кислоты 0,03); Лосьон 30 мл во флаконе (1 мл = 0,0005, салициловой кислоты 0,02) |
|
|
Будезонид |
Мазь и крем по 15,0 в тубах (1,0 = 0,00025) |
||
|
Клобетазол |
Дермовейт |
Крем и мазь по 25,0 в тубах (1,0 = 0,0005) |
|
|
Флутиказон |
Кутивейт |
Мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,0005) и крем по 15,0 в тубах (1,0 = 0,005) |
|
|
Гидрокортизон |
Латикорт |
Мазь 14,0 в тубах (1,0 = 0,01) Мазь, крем или лосьон по 15 мл (1,0 = 0,001) Мазь, крем или липокрем 0,1% по 30,0 в тубах (1,0 = 0,001), лосьон 0,1% по30 мл (1мл = 0,001) |
|
|
Гидрокортизон + натамицин + Неомицин |
Пимафукорт |
Мазь и крем по 15,0 в тубах (1,0 = 0,010), лосьон по 20 мл во флаконе (1,0 = 0,010) |
|
|
Мазипредон |
Деперзолон |
Мазь эмульсионная по 10,0 в тубах (1,0 = 0,0025) |
|
|
Мазипредон + Миконазол |
Микозолон |
Мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,0025, миконазола 0,02) |
|
|
Метил-преднизолон |
Адвантан | ||
|
Мометазон |
Мазь, крем по 15,0 в тубах и лосьон по 20 мл (1,0 = 0,001) |
||
|
Предникарбат |
Дерматол |
Мазь и крем по 10,0 в тубах (1,0 = 0,0025) |
|
|
Преднизолон + Клиохинол |
Дермозолон |
Мазь по 5,0 в тубах (1,0 = 0,005 и клиохинола 0,03) |
|
|
Триамцинолон |
Триакорт Фторокорт |
Мазь по 10,0 в тубах (1,0 = 0,00025 и 1,0 = 0,001) Мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,001) |
|
Механизм действия ГКС: Расшифровка реализации противовоспалительного эффекта ГКС чрезвычайно сложна. В настоящее время считается, что ведущим звеном в действии ГКС на клетку является их влияние на активность генетического аппарата. Различные классы ГКС в той или иной степени связываются со специфическими рецепторами, расположенными на цитоплазматической или цитозольной мембране. Например, кортизол (эндогенный ГКС, с выраженной минералокортикоидной активностью) имеет преимущественное связывание с рецепторами цитоплазматической мембраны, а дексаметазон (синтетический ГКС, характеризующийся минимальной минералокортикоидной активностью) в большей степени связывается с цитозольными рецепторами. После активного (в случае с кортизоном) или пассивного (в примере с дексаметазоном) проникновения ГКС в клетку, в комплексе, образованном ГКС, рецептором и белком-переносчиком, происходит структурная перестройка, позволяющая ему взаимодействовать с определенными участками ядерной ДНК. Последнее обусловливает увеличение синтеза РНК, что и является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней. Определяющим в механизме противовоспалительного эффекта ГКС является их способность стимулировать синтез одних (липомодулин) и тормозить синтез других (коллаген) белков в клетках. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран, ответственную за высвобождение фософолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Соответственно стимулируется и образование из арахидоновой кислоты активных противовоспалительных липидов-простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов С4 и D4 уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в дыхательных путях. Кроме того, ГКС подавляют образование некоторых цитокинов, участвующих в воспалительных реакциях при бронхиальной астме. Также одной из составляющих противовоспалительное действие ГКС является стабилизация лизосомальных мембран, обеспечивающая снижение проницаемости капиллярного эндотелия, улучшение микроциркуляции и уменьшение экссудации лейкоцитов и тучных клеток.
Противоаллергическое действие ГКС многофакторно и включает в себя: 1) способность снижать количество циркулирующих базофилов, что приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергических реакций немедленного типа; 2) прямое ингибирование синтеза и секреции медиаторов аллергических реакций немедленного типа вследствие повышения внутриклеточного цАМФ и уменьшения цГМФ; 3) уменьшение взаимодействия медиаторов аллергии с эффекторными клетками.
В настоящее время механизмы противошокового эффекта глюкокортикоидов полностью не расшифрованы. Однако доказано резкое повышение концентрации эндогенных глюкокортикоидов в плазме при шоках различной этиологии, значительное снижение резистентности организма к шокогенным факторам при угнетении гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Очевидным является и практикой подтвержденная высокая эффективность ГКС при шоках. Считается, что ГКС восстанавливают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, что, с одной стороны, опосредует бронхолитическое действие ГКС и поддержание системной гемодинамики, а с другой стороны, развитие побочных эффектов: тахикардии, артериальной гипертензии, возбуждения Ц.Н.С.
Влияние ГКС на обмен веществ. Метаболизм углеводов . Усиливается глюконеогенез и снижается утилизация глюкозы в тканях вследствие антагонизма с инсулином, в результате чего может развиваться гипергликемия и глюкозурия. Метаболизм белков . Стимулируются анаболические процессы в печени и катаболические в других тканях, в плазме крови снижается содержание глобулинов. Метаболизм липидов . Стимулируется липолиз, усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяется жир с преимущественным отложением в области плечевого пояса, лица, живота, регистрируется гиперхолестеринемия. Водно-электролитный обмен. Вследствие минералокортикоидной активности происходит задержка ионов натрия и воды в организме, увеличивается выведение калия. Антагонизм ГКС по отношению к витамину D обусловливает вымывание Ca 2+ из костей и повышение его почечной экскреции.
Другие эффекты ГКС. ГКС тормозят рост фибробластов и синтез коллагена, вызывают снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшают уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. В высоких концентрациях ГКС стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.
Фармакокинетика. ГКС для системного применения плохо растворимы в воде, хорошо – в жирах. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению степени абсорбции и продолжительности действия. В плазме 90% кортизола обратимо связывается с белками 2-х типов – глобулином (гликопротеином) и альбуминами. Глобулины имеют высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность. Метаболизм ГКС осуществляется несколькими путями: основной – в печени, другой – во внепеченочных тканях и даже в почках. Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотке в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона. Не существует корреляции между Т 1/2 и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС. Различная активность ГКС определяется разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть кортизола находится в связанном состоянии, тогда как 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона. Самой большой активностью обладают фторированные соединения (метазоны). Беклометазон содержит в качестве галогена хлор и особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты, или ацетониды, водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (преднизолона сукцинат, триамцинолона ацетонид).
Критерии эффективности при пероральном использовании преднизолона такие же, как и у кромогликата.
Критерии безопасности при системном использовании глюкокортикостероидов следующие:
1) Отсутствие 1 инфекционного заболевания, в том числе туберкулеза, из-за подавления иммунного ответа;
2) Отсутствие остеопороза, в том числе у женщин в постменопаузе, из-за опасности переломов;
3) Соблюдение в достаточной степени активного образа жизни и отсутствие остеомиелита из-за угрозы асептических некрозов костей;
4) Контроль гликемического профиля и исключение сахарного диабетаиз-за возможности осложнений в виде кетоацидоза, гиперосмолярной комы;
5) Учет психического статуса из-за возможности развития «стероидного» психоза;
6) Контроль уровня артериального давления и водно-электролитного баланса ввиду задержки натрия и воды;
7) Отсутствие в анамнезе пептической язвы, а также угрозы желудочно-кишечного кровотечения из-за нарушения темпов репарации слизистой ЖКТ;
8) Отсутствие глаукомы из-за возможности провокации глаукоматозных кризов;
9) Отсутствие поверхностных ран, свежих послеоперационных рубцов, ожоговых повреждений из-за подавления фиброплазии;
10) Отсутствие пубертатного периода из-за прекращения роста и исключение беременности из-за вероятного тератогенного воздействия.
Особенности перорального применения ГКС .
Предпочтение при выборе отдают быстродействующим препаратам со средней продолжительностью действия, имеющим 100% биодоступность при пероральном использовании и в меньшей степени угнетающим гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систему. Короткий курс (3-10 дней) может быть назначен для достижения оптимального эффекта в начале длительного курса терапии при постепенном ухудшении состояния больного или для быстрого купирования тяжелого приступа. Для лечения тяжелой формы бронхиальной астмы может потребоваться длительная терапия ГКСпо одной из следующих схем:
Непрерывная схема (используется наиболее часто), при этом 2/3 суточной дозы назначают утром, а 1/3 – днем. Из-за опасности повышения агрессии кислотно-петического фактора в условиях снижения темпов репарации слизистой ЖКТ рекомендуется назначать ГКС после приема пищи, в некоторых случаях под прикрытием антисекреторных препаратов и средств, улучшающих репаративные процессы в слизистой ЖКТ. Однако сочетание приема с антацидными средствами нецелесообразно, так как последние снижают абсорбцию ГКС на 46-60%.
Альтернирующая схема предполагает прием удвоенной поддерживающей дозы препарата однократно утром через день. Такой способ позволяет значительно уменьшить риск развития побочных эффектов при сохранении эффективности выбранной дозы.
Интермитирующая схема подразумевает использование ГКС короткими курсами по 3-4 дня с 4-дневными интервалами между ними.
При наличии показаний назначают пробный двухнедельный курс ГКС в расчете на преднизолон от 20 до 100 мг (чаще 40 мг). Дальнейшее лечение этими препаратами проводят только в том случае, если при повторном исследовании через 3 недели выявлено значительное улучшение функции внешнего дыхания: увеличение ОФВ 1 не менее чем на 15% и увеличение ФЖЕЛ на 20%. В последующем дозу снижают до минимальной эффективной, предпочтение отдают альтернирующей схеме приема. Минимально эффективную дозу подбирают путем последовательного снижения начальной дозы на 1 мг каждые 4-6 дней при внимательном наблюдении за больным. Поддерживающая доза преднизолона обычно составляет 5-10 мг, доза ниже 5 мг в большинстве случаев неэффективна. Системная терапия ГКС в 16% случаев приводит к развитию побочных эффектов и осложнений. После прекращения приема ГКС функция коры надпочечников восстанавливается постепенно, в течение 16-20 недель. Системные ГКС при возможности заменяют ингаляционными формами .
Критерии эффективности использования ингаляционных ГКС такие же, как и у прочих средств базисной терапии больных бронхиальной астмой.
Критерии безопасности при применении ингаляционных ГКС следующие:
1) Введение препарата в минимально эффективной дозе, посредством спейсеров или турбохайлеров, при постоянном контроле за состоянием слизистой полости рта ввиду возможности развития орофарингеального кандидоза; в редких случаях – профилактический прием антифунгальных средств;
2) Отсутствие профессиональных ограничений, связанных с угрозой появления охриплости голоса (возможно из-за локальной стероидной миопатии мышц гортани, проходящей после отмены препарата); подобный побочный эффект реже регистрируется на порошкообразные ингаляционные формы;
3) Отсутствие кашля и раздражения слизистой (в основном из-за добавок, входящих в состав аэрозоля).
Условия применения ингаляционных ГКС и особенности отдельных препаратов.
Ингаляционная доза беклометазона (бекотида) 400 мкг эквивалентна примерно 5 мг преднизолона, принятого внутрь. При эффективной поддерживающей дозе преднизолона 15 мг пациентов можно полностью перевести на лечение ингаляционными ГКС. При этом дозу преднизолона начинают снижать не ранее чем через неделю после присоединения ингаляционных препаратов. Угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы происходит при ингаляции беклометазона в дозе, превышающей 1500 мкг/сут. Если состояние пациента ухудшается на фоне поддерживающей дозы ингаляционного ГКС, требуется увеличивать дозу. Максимально возможная доза 1500 мкг/кг,.если и в этом случае нет терапевтического эффекта, необходимо присоединить пероральный ГКС.
Беклофорт – препарат бекламетазона повышенной дозировки (200 мкг в одной дозе).
Флунисолид (ингакорт) в отличие от беклометазона уже с момента введения находится в биологически активной форме и поэтому сразу проявляет свое действие в органе-мишени. В сравнительных исследованиях по эффективности и переносимости беклометазона в дозе по 100 мкг 4 раза в сутки и флунисолида в дозе 500 мкг два раза в день последний оказался значительно более эффективным. Флунисолид оснащен специальным спейсером, который обеспечивает более «глубокое» проникновение препарата в бронхи за счет вдоха большей части мелких частиц. При этом наблюдается снижение частоты орофарингеальных осложнений, уменьшение горечи во рту и кашля, раздражения слизистой и охриплости голоса. Кроме того, наличие спейсера делает возможным использование дозированных аэрозолей у детей, пожилых лиц и у пациентов с затрудненным координированием процесса вдоха и ингаляции препарата.
Триамцинолон ацетонид (азмакорт) наиболее часто используется в США. Достаточно широкий диапазон используемых доз (от 600 мкг до 1600 мкг в 3-4 приема) позволяет использовать этот препарат у больных с наиболее тяжелым течением астмы.
Будесонид относится к препаратам пролонгированного действия и по сравнению с беклометазоном активнее по противовоспалительной активности в 1,6-3 раза. Представляет интерес то, что препарат выпускается в 2-х лекарственных формах для ингаляционного использования. Первая – традиционный дозированный ингалятор, содержащий 50 и 200 мкг будесонида в одном вдохе. Вторая форма – турбохалер, специальное ингаляционное приспособление, обеспечивающее введение препарата в порошкообразном виде. Создаваемый благодаря оригинальной конструкции турбохалера поток воздуха захватывает мельчайшие частицы порошка препарата, что приводит к значительному улучшению проникновения будесонида в бронхи мелкого калибра.
Флютиказона пропионат (фликсотид) ингаляционный ГКС с большей противовоспалительной активностью, выраженным аффинитетом к глюкокортикоидным рецепторам, меньшим проявлением системных побочных эффектов. Особенности фармакокинетики препарата находят отражение в высокой пороговой дозе – 1800-2000 мкг, только при превышении которой, могут развиваться системные побочные реакции.
Таким образом, ингаляционные ГКС являются одними из самых эффективных средств терапии больных с бронхиальной астмой. Их использование ведет к уменьшению симптомов и обострений бронхиальной астмы, улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, снижению потребности в приеме бронхорасширяющих препаратов короткого действия, а также улучшению качества жизни больных бронхиальной астмой.
Таблица 4. Расчетные эквивалентные дозы (мкг) ингаляционных
К.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА
К настоящему времени накоплен огромный; опыт применения глюкокортикостероидов (ГКС). Поразительный клинический эффект, мощное противовоспалительное действие, выраженная иммуномодулирующая активность ГКС позволяет использовать их при многих заболеваниях. Воздействие глюкокортикостероидов; на органы и системы является необходимым для нормального функционирования всего организма в целом.
РЕГУЛЯЦИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Основным эндогенным ГКС является кортизол, который синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ). В норме секретируется около 15-30 мг кортизола ежедневно. Выделение гормона происходит импульсами - 8-10 имп/сут. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток (максимальная концентрация в крови достигается к 7-8 ч утра, минимальная – к полуночи). При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) синтез и секреция ГКС возрастает приблизительно в 10 раз (до 250 мг/сутки).
Регуляция выделения ГКС контролируется гипоталамо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации свободного кортизола гипоталамус выделяет кортнкотропин – релизинг фактор, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (кортикотропина) в передней доле гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), в свою очередь, обуславливает выброс ГКС из коры надпочечников.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Действие глюкокортикостероидных гормонов на клетку проявляется путем их воздействия на генетический аппарат клетки. Первичным звеном в действии глюкокортикостероидов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней.
ГКС являются веществами липидной природы (производными холестерола) и могут растворяться в мембранах клеток. Проникновение гормона в клетку возможно не только в связанном виде (с помощью белка-переносчика), но и пассивно. Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Так эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС – дексаметазон, в большей степени, связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.
Дальнейший этап заключается в перемещении гормонорецепторного комплекса (ГРК) в ядро клетки. Проникновение ГРК в ядро возможно после перестройки их структуры (активации), приводящей к появлению у них способности связываться с компонентами ядра.
Активированный ГРК связывается в ядре с определенным участком ДНК. Комплекс ГРК – ДНК способствует увеличению синтеза РНК. Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.
ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы. Описана возможность взаимодействия стероидов с негистоновыми белками хроматина, что приводит к изменению их структуры. Противовоспалительный эффект стероидов опосредуется через специфические ГКР, изменение активности ГРК и синтез РНК и белков (ядерный путь).
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
- Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.
- Иммунодепрессивное действие
- Противоаллергическое действие
- Влияние на обменные процессы
Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен (таблица №1):
- Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
- Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;
- Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;
- Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО – α), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;
- Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;
- Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
- Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
- Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;
- Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
|
Антиэкссудативный эффект |
|
|
Антипролиферативный эффект |
|
В настоящее время существует гипотеза о том, что в механизме противовоспалительного действия ГКС важным является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) бел-ков в клетках. Медиатором противовоспалительного действия ГКС, вероятнее всего, является липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого про-исходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран и, тем самым, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Последние принимают активное участие в процессах воспаления. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейко-цитов, а лейкотриенов С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях.
Снижение продукции цитокинов, в частности ИЛ-1, обуcловленное ГКС, также подавляет активность фосфолипазы А2 и в значительной степени циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
В настоящее время в качестве важнейшего инициатора воспалительной реакции рассматривают также монооксид азота (NO). Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию оксида азота посредством угнетения активности фермента NO-синтетазы (NOS), что показано в эксперименте на моноцитах.
Увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы имеет значение в реализации противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов при нейрогенном воспалении. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, последний высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Эндопептидазы, как показали проведенные исследования, также ответственны за деградацию бронхоконстрикторных пептидов, таких как брадикинин, тахикинин и эндотелин-1.
Антипролиферативное действие ГКС связывают:
- с подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот;
- нарушением дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
- уменьшением их функциональной активности, что приводит и угнетению процессов склерозирования в очаге воспаления.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Влияние глюкокортикостероидов на иммунную систему опосредовано наличием специфических глюкокортикоидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Это в большей степени связано с перераспределением лимфоцитов из крови в ткани, прежде всего, в костный мозг и селезенку. При этом ГКС вызывают апоптоз незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов. Существует точка зрения о том, что иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля абсолютного количества лимфоидных клеток и их субпопуляций.
Важная роль в иммунных реакциях принадлежит цитокинам. Ключевым цитокином является ИЛ-2, который принимает участие в индукции иммунных реакций, возникающих после взаимодействия Т-клетки с антигенпрезентирующей клеткой. ГКС значительно уменьшают продукцию ИЛ-2, в результате чего происходит снижение ИЛ-2-зависимого фосфорилирования различных протеинов. Это приводит к подавлению пролиферации Т-клеток. Кроме того, глюкокортикостероиды подавляют Т- клеточную активацию посредством угнетения продукции ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и других цитокинов. Поскольку глюкокортикостероиды подавляют цитокины, секретируемые и другими клетками происходит снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, в целом, иммунологических реакций. При этом Т-хелперы более чувствительны к глюкокортикостероидам, чем Т-супрессоры.
Ингибирующий эффект ГКС в отношении В-клеток выражен слабо. Умеренные и низкие дозы кортикостероидов не вызывают каких-либо существенных изменений уровня иммуноглобулинов в крови. Уменьшение содержания иммуноглобулинов достигается назначением высоких и очень высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия). Стероиды угнетают активность системы комплемента и образование фиксированных иммунных комплексов.
Выраженное действие оказывают ГКС на активность макрофагов и моноцитов. Учитывая то, что моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, очевидно, что воздействие ГКС на их миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим и в самой воспалительной реакции.
Другие эффекты влияния ГКС связаны с угнетением фагоцитоза, высвобождением пирогенных веществ, снижением бактерицидной активности клеток, угнетением секреции коллагеназы, эластазы и активаторов плазминогена, нарушением высвобождения макрофагальных факторов, вызывающих образование слизи.
Основные иммунодепрессивные эффекты ГКС отражены в таблице № 2.
ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
|
Механизмы, лежащие в основе данного эффекта |
|
|
Иммунодепрессивный эффект |
|
В иммунном воспалительном процессе, как и в развитии стрессовой реакции, значительную роль играет система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Многие цитокины стимулируют функциональную систему гипоталамус — гипофиз — надпочечники.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ТКАНЕВОЙ ОБМЕН
Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.
Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.
Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).
Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.
Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.
Действие ГКС на процессы тканевого обмена представлено в таблице #3.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ОБМЕНА
|
Виды обмена |
|
|
на углеводный обмен |
|
|
на белковый обмен |
|
|
на жировой обмен |
|
|
на водно-минеральный обмен |
|
Следует сказать о влиянии ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.
- Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.
- Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.
- ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.
- ГКС оказывают действие на периферическую кровь (таблица №4).
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ
ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.
Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.
ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.
Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).
В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.
У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.
Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином.
Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся: а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов, б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.
I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ
– Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.
II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
- Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.
- Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.
- Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани.
ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.
Выделяют следующие варианты ГК-терапии:
- Системная:
- среднетерапевтические дозы
- альтернирующая терапия
- пульс-терапия
- «мини-пульс» терапия
- сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)
- Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);
- Местная (мази, капли, аэрозоль).
Системная терапия ГКС - один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.
В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:
- Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.
- Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
- Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.
- Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.
- Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.
При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.
Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса.
ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.
- Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.
- При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы - преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.
- В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).
- Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:
- необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;
- при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;
- при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.
- В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.
- Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.
- В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.
- Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.
- Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.
- Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.
- В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.
- Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.
- В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.
- Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
- С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.
- При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.
При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
- Ревматические заболевания:
- ревматизм 2-3 ст. активности процесса при наличии ревмокардита, особенно в сочетании с полиартритом и полисерозитами – среднетерапевтические дозы ГКС;
- системная красная волчанка в период обострения (пульс-тера¬пия) , при хронических формах – среднетерапевтические дозы ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
- системный дерматомиозит в период обострения - пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
- узелковый периартериит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
- ревматоидный артрит при сочетании с висцеритами (лихорадочный синдром, кардит, нефрит, серозит); при быстропрогрессирующих суставных формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора – пульс-терапия, затем, нередко, поддерживающая терапия; неэффективности предшествующей терапии НПВС и базисной терапии - среднетерапевтические дозы ГКС, при моноартритах – внутрисуставное введение ГКС;
- ювенильный ревматоидный артрит.
Основные показания к назначению ГКС при ревматических заболеваниях отражены в таблице №5.
|
Применение ГКС при ревматических заболеваниях |
|||
|
Заболевания |
Показания |
Препарат |
|
|
РА Ревматоидный васкулит |
Неэффективность НПВС или противопоказания для назначения НПВС (+базисная терапия) |
Пред. 10 мг/сут |
– 2 мг/кг/сут |
|
Артрит, низкая активность болезни. |
Пред. 15 мг/сут |
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ |
|
|
ПМ/ДМ |
Васкулит |
Пред. 1 мг/кг/сут |
2 мг/кг/сут |
|
СД |
Миозит, плеврит, васкулит, |
Пред. 15-60 мг/сут |
|
|
Рецидивирующий полихондрит |
Пред. 0,5 – 1,0 мг/кг/сут |
||
|
Побочные эффекты базисной |
Соли золота, пеницилламин, |
Пред. 15 – 60 мг/сут |
|
|
Примечание: Пред. – преднизолон. |
|||
- Системные васкулиты - системная терапия ГКС.
- Кардиты (инфекционно-аллергические миокардиты, миокардит Абрамова-Фидлера, подострый септический эндокардит – иммунологическая фаза) - системная терапия ГКС.
- Заболевания опорно-двигательного аппарата:
- посттравматический остеоартроз – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
- анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева);
- подострый подагрический артрит – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
- острый и подострый бурсит;
- острый неспецифический тендосиновиит;
- псориатический артрит.
- Заболевания почек (хронический нефрит с нефротическим синдромом – наиболее показано назначение ГКС при мембранозном и мембранозно – пролиферативном вариантах; при люпус-нефритах) – системная терапия ГКС.
- Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) – системная терапия ГКС.
- Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.
- Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз – системная терапия и ингаляционные ГКС).
- Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура - системная терапия ГКС.
- Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).
- Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические реакции и воспалительные процессы в глазах и прилежащих структурах, такие как аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, ретробульбарный неврит, симпатическая офтальмия.
- Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), при лечении келоидов и локализованных гипертрофических инфильтрирующих воспалений (введение ГКС в местоа поражения), красный плоский лишай, псориаз, кольцевидная гранулема, простой хронический лишай (нейродермит), дискоидная красная волчанка, липоидный некробиоз диабетиков, гнездная аллопеция, псориаз, узловатая эритема и другие – местная терапия ГКС.
- Опухолевые заболевания: паллиативное лечение лейкозов и лимфом у взрослых, острого детского лейкоза.
- Эндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.
- Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).
- Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) – ГКС необходимы в качестве вспомогательного средства для снижения интенсивности или предотвращения отека мозга, связанного с хирургической или иной травмой мозга, инсультами, первичными или метастатическими злокачественными опухолями мозга. Применение глюкокортикостероидов не следует рассматривать как замену нейрохирургического лечения.
- Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата. Препарат применяют в комбинации с обычно используемыми иммунодепрессантами.
- Механизм действия
Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.
Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.
С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.
Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.
Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А 2 .
Основные эффекты глюкокортикостероидов.Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.
Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.
Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А 2 и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.
Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.
Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.
Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.
Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.
Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.
В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.
Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.
По продолжительности действия выделяют:- Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
- Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
- Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).
- Фармакокинетика
По
способу введения
различают:
- Пероральные глюкокортикостероиды.
- Ингаляционные глюкокортикостероиды.
- Интраназальные глюкокортикостероиды.
При приеме внутрь глюкокортикостероиды хорошо всасываются в ЖКТ и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином).
Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Глюкокортикостероиды подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и в других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом.
Около 70% конъюгированных глюкокортикостероидов выводится с мочой, 20% - с калом, оставшаяся часть – через кожу и с другими биологическими жидкостями.
Период полувыведения пероральных глюкокортикостероидов составляет в среднем 2-4 часа.
Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидовПрепарат Период полувыведения из плазмы, ч Период полувыведения из тканей, ч Гидрокортизон 0,5-1,5 8-12 Кортизон 0,7-2 8-12 Преднизолон 2-4 18-36 Метилпреднизолон 2-4 18-36 Флудрокортизон 3,5 18-36 Дексаметазон 5 36-54
Ингаляционные глюкокортикостероиды.В настоящее время в клинической практике применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, флунизолид, флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид.
Фармакокинетические параметры ингаляционных глюкокортикостероидовПрепараты Биодоступность, % Эффект первого прохождения через печень, % Период полувыведения из плазмы крови, ч Объем распределения, л/кг Местная противовоспалительная активность, ед Беклометазона дипропионат 25 70 0,5 - 0,64 Будесонид 26-38 90 1,7-3,4 (2,8) 4,3 1 Триамцинолона ацетонид 22 80-90 1,4-2 (1,5) 1,2 0,27 Флутиказона пропионат 16-30 99 3,1 3,7 1 Флунизолид 30-40 1,6 1,8 0,34
Интраназальные глюкокортикостероиды.В настоящее время в клинической практике для интраназального применения применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат.
После интраназального введения глюкокортикостероидов часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, часть - поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей.
Глюкокортикостероиды, поступающие в ЖКТ после интраназального введения, абсорбируются на 1-8% и почти полностью биотрансформируются до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень.
Та часть глюкокортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций.
Биодоступность глюкокортикостероидов при интраназальном введенииПрепарат Биодоступность при абсорбции из ЖКТ, % Биодоступность при всасывании со слизистой оболочки дыхательного тракта, % Беклометазон дипропионат 20-25 44 Будесонид 11 34 Триамцинолон ацетонид 10,6-23 Нет данных Мометазон фуроат Флунизолид 21 40-50 Флютиказон пропионат 0,5-2
- Место в терапии
Показания для применения пероральных глюкокортикостероидов.
- Заместительная терапия первичной надпочечниковой недостаточности.
- Заместительная терапия вторичной хронической надпочечниковой недостаточности.
- Острая надпочечниковая недостаточность.
- Врожденная дисфункция коры надпочечников.
- Подострый тиреоидит.
- Бронхиальная астма.
- Хроническая обструктивная болезнь легких (в фазе обострения).
- Пневмония тяжелой степени.
- Острый респираторный дистресс-синдром.
- Интерстициальные заболевания легких.
- Неспецифический язвенный колит.
- Болезнь Крона.
- Сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит.
- Куглогодичный (персистирующий) аллергический ринит.
- Полипоз носа.
- Неаллергический ринит с эозинофилией.
- Идиопатический (вазомоторный) ринит.
Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких.
- Противопоказания
Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:
- Болезнь Иценко-Кушинга.
- Сахарный диабет.
- Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
- Тромбоэмболия.
- Артериальная гипертензия.
- Почечная недостаточность тяжелой степени.
- Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
- Системные микозы.
- Герпетическая инфекция.
- Туберкулез (активная форма).
- Сифилис.
- Период вакцинации.
- Гнойные инфекции.
- Вирусные или грибковые заболевания глаз.
- Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
- Глаукома.
- Период лактации.
- Гиперчувствительность.
- Геморрагический диатез.
- Повторные носовые кровотечения в анамнезе.
- Побочные эффекты
Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов:
- Со стороны ЦНС:
- Повышенная нервная возбудимость.
- Бессонница.
- Эйфория.
- Депрессия.
- Психозы.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы:
- Миокардиодистрофия.
- Повышение АД.
- Тромбозы глубоких вен.
- Тромбоэмболии.
- Со стороны пищеварительной системы:
- Стероидные язвы желудка и кишечника.
- Кровотечения из ЖКТ.
- Панкреатит.
- Жировая дистрофия печени.
- Со стороны органов чувств:
- Задняя субкапсулярная катаракта.
- Глаукома.
- Со стороны эндокринной системы:
- Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
- Сахарный диабет.
- Ожирение.
- Синдром Кушинга.
- Со стороны кожных покровов:
- Истончение кожи.
- Стрии.
- Алопеция.
- Со стороны костно-мышечной системы:
- Остеопороз.
- Переломы и асептические некрозы костей.
- Задержка роста у детей.
- Миопатия.
- Гипотрофия мышц.
- Со стороны репродуктивной системы:
- Нарушения менструального цикла.
- Нарушения сексуальных функций.
- Задержка полового развития.
- Гирсутизм.
- Со стороны лабораторных показателей:
- Гипокалиемия.
- Гипергликемия.
- Гиперлипидемия.
- Гиперхолестеринемия.
- Нейтрофильный лейкоцитоз.
- Прочие:
- Задержка натрия и воды.
- Отеки.
- Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.
Ингаляционных глюкокортикостероидов:- Кандидоз полости рта и глотки.
- Дисфония.
- Кашель.
- Зуд в носу.
- Чихание.
- Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
- Носовые кровотечения.
- Перфорация носовой перегородки.
- Со стороны ЦНС:
- Меры предосторожности
У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.
При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).
У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.
Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.
Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.
Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.
При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.
