Aktivatorji plazminogena (PA) so visoko specifične serinske proteaze regulatornega tipa. Obstaja veliko znanih AP, izoliranih iz krvi in drugih bioloških tekočin ter človeških tkiv. Delimo jih na fiziološke aktivatorje, ki so glede na izvor nastanka lahko tkivni (organski), žilni (tkivni aktivator plazminogena), plazemski, krvni, urinski (urokinaza) itd. in izoliran iz mikroorganizmov (streptokinaza). Skoraj vse AP nastanejo v obliki proencimov (proaktivatorjev plazminogena).
Aktivacija plazminogena je lahko:
zunanji - pod vplivom tkivnih aktivatorjev, krvi, žilne stene, ki se sproščajo v kri pod vplivom različnih dejavnikov;
notranji - s sodelovanjem plazemskih proteinov - Hagemanov faktor, prekalikrein, kininogen z visoko molekulsko maso;
eksogeni - po vnosu aktivatorjev plazminogena v telo (streptokinaza in zdravila, ustvarjena na njeni osnovi, urokinaza, kompleks streptokinaza-lys-plazminogen; tkivni aktivator plazminogena, pridobljen z genskim inženiringom, in druga zdravila) za terapevtske namene.
Intrinzična pot aktivacije fibrinolize(Hagemanovo odvisno fibrinolizo) sproži Hagemanov faktor (CP faktor) krvne plazme. Po fiksaciji faktorja XII in visokomolekularnega kompleksa kininogen-prekalikrein na tujo ali spremenjeno površino (kolagen ali drugo) nastane aktivni kalikrein z omejeno proteolizo, ki katalizira pretvorbo faktorja XII v aktivna oblika– faktor XIIa. Slednji spodbuja pretvorbo plazminogena v plazmin. Prosti kalikrein je tudi neposredni aktivator plazminogena.
Od Hagemana odvisna fibrinoliza se aktivira sočasno z aktivacijo kaskade reakcij za tvorbo protrombinaze po notranjem mehanizmu in njen glavni namen je očistiti žilno posteljo fibrinskih strdkov, ki nastanejo v procesu intravaskularne koagulacije. APG, ki ga vsebujejo krvne celice, lahko sodeluje pri aktivaciji od Hagemana odvisne fibrinolize.
Ekstrinzična pot aktivacije plazminogena– vodilna pot do poškodbe tkiva, stimulirana z različnimi tkivnimi aktivatorji plazminogena. Najpomembnejši med njimi je tkivni aktivator plazminogena (tPA) , ki ga sintetizirajo endotelne celice krvnih žil in se po potrebi porabijo za aktiviranje fibrinolize (slika 13.15).
Sl. 13.15. Strukturni diagram tPA
Njegov pomol. mase 70 kDa, ima eno domeno, strukturno podobno EGF, 2 kringle in prstasto domeno, ki je po strukturi podobna plazminu. Do izločanja tPA s strani endotelijskih celic ne pride le pri vaskularni trombozi, temveč tudi med stiskanjem manšete, med fizičnim naporom, pod vplivom vazoaktivnih snovi (adrenalin, norepinefrin) in nekaterih zdravila. Ta aktivator in njegovi inhibitorji zagotavljajo stalno regulacijo fibrinolitične aktivnosti. tPA predstavlja 85 % zunanje fibrinolitične aktivnosti krvi.
Po strukturi in mehanizmu delovanja je tPA podoben drugim aktivatorjem fibrinolize v različnih tkivih, ki vstopijo v kri med poškodbami tkiva (travma, uničenje tkiva, porodniška patologija itd.). Posebno mesto med tkivnimi (organskimi) dejavniki fibrinolize zavzemajo tisti, ki jih proizvaja ledvično tkivo in epitelij sečil. urokinaza, večina se ga izloči z urinom. Urokinaza zagotavlja približno 10-15% zunanje fibrinolitične aktivnosti krvi. Lahko prodre v notranjost krvnega strdka in tam katalizira pretvorbo plazminogena v plazmin, s čimer uniči krvni strdek ne le od zunaj, ampak tudi od znotraj.
Aktivatorji plazminogena v krvi ki jih vsebujejo krvne celice (eritrociti, trombociti in levkociti) in se sproščajo med njihovo aktivacijo in uničenjem, pa tudi med nastajanjem trombov, zlasti zaradi endotoksina.
Od eksogenih aktivatorjev najbolj raziskan streptokinaza – neencimski protein (mol. masa 47 kDa), ki ga proizvaja β-hemolitični streptokok in ga v normalnih pogojih ni v krvi. Streptokinaza, tako kot dekaza, celeaza, avelysin in druge, nimajo samostojne encimske aktivnosti proti plazminu, ampak ko se povežejo s plazminogenom, tvorijo kompleks, ki sproži pretvorbo plazminogena v plazmin. Tako streptokinaza aktivira plazminogen, povezan s fibrinskim strdkom, pa tudi plazminogen v topni fazi, ki jo spremlja tvorba prostega plazmina. Pri streptokokni okužbi je možna tvorba streptokinaze v velikih količinah, kar lahko povzroči povečano fibrinolizo (fibrinogenolizo) in razvoj hemoragične diateze. Pretvorba plazminogena v plazmin, kot tudi sam proces lize fibrinskih strdkov, poteka na površini teh strdkov. Fibrinski strdki selektivno adsorbirajo in zadržujejo plazminogen. Z lizinom bogate regije (LN), ki se nahajajo v osrednjem delu molekule fibrin(ogena), se vežejo na kringle domene plazminogena, medtem ko se ena molekula plazminogena veže na več molekul fibrin(ogena), kar omogoči molekuli plazmina, da deluje na nove nedotaknjene molekule fibrina, ki ostanejo povezane s substratom in se izognejo prehajanju v raztopino ter inaktivaciji ob stiku z a2-antiplazminom. Fibrinski strdek skupaj s plazminogenom specifično veže aktivatorje plazminogena. Tkivni aktivatorji plazminogena imajo nizko katalitično aktivnost v odsotnosti fibrina in se aktivirajo, ko se nanj vežejo. Aktivatorji tkivnega tipa, z izjemo urokinaze, imajo večjo afiniteto za fibrin v primerjavi s fibrinogenom, kar pojasnjuje prevladujočo fibrinolizo in zelo šibko stopnjo fibrinogenolize. Hkratna prisotnost plazminogena in njegovih aktivatorjev na površini fibrina zagotavlja naravno tvorbo plazmina, fibrin pa se razcepi na topne fragmente, t.i. produkti razgradnje fibrina(PDF).
Različni PDF-ji kažejo antikoagulantne, antipolimerizacijske, antiagregacijske in druge lastnosti. Določitev zgodnjih in poznih PDF se izvaja za zgodnjo diagnozo sprememb v fibrinolitični aktivnosti, stopnjah DIC sindromov, razlikovanje primarne in sekundarne fibrinolize. Niti plazmin niti aktivator plazminogena se ne vežeta na PDP in ko se strdek raztopi, vstopita v plazmo, kjer ju inaktivirajo naravni inhibitorji.
uporaba rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena pri zdravljenju okluzij retinalnih ven
UDK 616.145.154-065.6 GRNTI 76.29.56 VAK 14.01.07.
© S. N. Tultseva
Oddelek za oftalmologijo s kliniko Sankt Peterburške državne medicinske univerze poimenovana po. Akademik I. P. Pavlov, Sankt Peterburg
Predstavljeni pregled analizira literaturne podatke in rezultate lastnih raziskav o vlogi rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena pri zdravljenju okluzije centralne retinalne vene. Podane so značilnosti zdravil rtPA, mehanizem delovanja, indikacije in možnih zapletov pri uporabi v oftalmološki praksi.
f Ključne besede: okluzija centralne retinalne vene; tromboliza; tkivni aktivator plazminogena.
Prevalenca tromboze retinalnih ven je približno 2,14 na 1000 oseb, starejših od 40 let, in 5,36 primerov na 1000 oseb v skupini nad 64 let. Hkrati pojavnost okluzij vej centralne retinalne vene (4,42 na 1000 ljudi) bistveno presega razširjenost okluzije centralne retinalne vene (0,8 na 1000 ljudi). Starost bolnikov je od 14 do 92 let. Največjo skupino bolnikov s trombozo retinalne vene predstavljajo bolniki, stari 40 let in več (povprečno 51,4-65,2 leta).
Trenutno obstaja jasen trend k "pomlajevanju" bolezni. Tako so po naših podatkih v severozahodni regiji Rusije leta 2000 okluzijo mrežnične vene najpogosteje opazili pri starejših - 74% primerov. V starostni skupini, mlajši od 40 let, se je bolezen pojavila le v 1% primerov, v starosti 41-60 let pa v 25% primerov. Leta 2009 so te številke znašale že 59 %, 2 % oziroma 39 %.
Približno 16,4 milijona odraslih v Evropi in Aziji ima okluzijo retinalne vene, pri čemer jih 2,5 milijona trpi za centralno vensko trombozo in 13,9 milijona za trombozo centralne venske veje.
Glavni razlogi za razvoj okluzije osrednje retinalne vene se štejejo za mehansko stiskanje vene s sklerotično osrednjo retinalno arterijo v območju lamine cribrosa beločnice; lokalna motnja trofizma venske stene na mestu stiskanja in posledično okvara endotelija in tromboza. Dodatni dejavniki tveganja so arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, hiperglikemija, trombofilija, očesna hipertenzija itd.
Za ponovno vzpostavitev normalnega pretoka krvi v osrednji retinalni veni je treba ukrepati na dva glavna razloga, ki sta ga povzročila
okluzija. Najprej dekompresirajte posodo. Drugič, opravite trombolizo. Prva smer pri zdravljenju te patologije je bila predmet številnih eksperimentalnih in kliničnih študij, katerih pomen je izvajanje dekompresivne nevrotomije. Druga smer se pri nas razvija počasi, publikacij o tej problematiki pa je le malo. Glavni razlog za to je po našem mnenju nizka dostopnost sodobnih trombolitikov, pa tudi nezadostna raven teoretične usposobljenosti primarnih zdravnikov in specialistov, ki nudijo nujno pomoč bolnikom.
Da bi razumeli, na katero povezavo hemostaze vpliva določen trombolitik in v katerem času od začetka bolezni ga je treba uporabiti, je treba upoštevati mehanizme naravne fibrinolize.
Tromboliza se pojavi pod vplivom plazmina, ki nastane kot posledica aktivacije njegovega predhodnika plazminogena pod vplivom aktivatorjev.
Obstajata dve poti aktivacije plazminogena - notranja in zunanja (slika 1). Vodilni notranji mehanizem sprožijo isti dejavniki, ki sprožijo koagulacijo krvi, in sicer faktor X11a, ki v interakciji s prekal-likreinom in visokomolekularnim kininogenom v plazmi (HMK) aktivira plazminogen. Ta pot fibrinolize je osnovna, saj zagotavlja aktivacijo plazminskega sistema ne po koagulaciji krvi, ampak hkrati z njo. Deluje v "zaprtem ciklu", saj so prvi deli kalikreina in plazmina, ki nastanejo, podvrženi proteolizi s faktorjem XII, ki odcepi fragmente,
riž. 1. Notranje in zunanje poti aktivacije fibrinolize
Pro-u-PA - prourokinaza; u-PA - aktivator plazminogena urokinaze; t-PA - tkivni aktivator plazminogena; PAI-1 - inhibitor aktivatorja plazminogena; KK - kali-krein; Pre-KK - prekalikrein; HMK - kininogen z visoko molekulsko maso; Cl-ing - zaviralec 1. komponente komplementa; PDF - produkti razgradnje fibrina
pod vplivom katerega se poveča transformacija prekalikreina v kalikrein.
Aktivacija po zunanji poti poteka zaradi tkivnega aktivatorja plazminogena (TPA), ki se tvori v endotelijskih celicah, ki obdajajo krvne žile. Izločanje 1PA iz endotelijskih celic je konstantno in se poveča pod vplivom različnih dražljajev: trombina, številnih hormonov in zdravil, stresa, tkivne hipoksije, travme.
Plazminogen in 1PA imata izrazito afiniteto za fibrin. Ko se pojavi fibrin, se plazminogen in njegov aktivator vežeta nanj in tvorita ternarni kompleks (fibrin + plazminogen + 1PA), katerega vse komponente so nameščene tako, da pride do učinkovite aktivacije plazminogena. Tako nastane plazmin neposredno na površini fibrina, ki je nadalje podvržen proteolitični razgradnji. Drugi naravni aktivator plazminogena je aktivator tipa urokinaze, ki ga sintetizirajo ledvični epitelij in makrofagi. Aktivacija plazminogena se pojavi na specifičnih receptorjih na površini endotelijskih celic in številnih krvnih celicah, ki neposredno sodelujejo pri tvorbi krvnega strdka. Običajno je raven urokinaze v plazmi večkrat višja od ravni 1PA.
Plazmin, ki nastane pod vplivom aktivatorjev plazminogena, je aktiven kratkotrajni encim (razpolovna doba v krvnem obtoku 0,1 s), ki vodi do proteolize ne le fibrina, ampak tudi fibrinogena, koagulacijskih faktorjev V, VIII in drugih plazemskih proteinov. Delovanje plazmina nadzoruje več inhibitorjev, med katerimi je glavni hitrodelujoči a2-antiplazmin, sin.
sintetiziran v jetrih, α2-makroglobulin in zaviralec C1-esteraze.
Drugi mehanizem za omejitev fibrinolize je zaviranje aktivatorjev plazminogena. Fiziološko najbolj pomemben je zaviralec aktivatorja plazminogena PAL1. Inaktivira tako tkivne kot urokinazne vrste aktivatorjev in se sintetizira v endotelijskih celicah, trombocitih in monocitih. Njegovo izločanje se poveča z delovanjem tkivnega aktivatorja plazminogena, trombina, citokinov, ki posredujejo vnetje, in bakterijskih endotoksinov.
Trombolitike (iz grščine thombos - krvni strdek, lytikos - raztopim) zdravila delimo na neposredne in posredne trombolitike (fibrinolitike). Prva skupina vključuje snovi, ki neposredno vplivajo na fibrin. Predstavnik te farmakološke skupine je fibrinolizin. V drugo skupino spadajo zdravila, ki stimulirajo fibrinolizo zaradi aktivacije plazminogena (slika 2). Sem spadajo različni aktivatorji plazminogena - streptokinaza, urokinaza itd. To so prvi indirektni trombolitiki, s katerimi se je začela zgodovina trombolitične terapije.
Streptokinazo pridobivajo iz β-hemolitičnih streptokokov skupine C, urokinazo pa iz človeškega urina. Skupaj z pozitivne lastnosti Te snovi so imele številne pomanjkljivosti: povzročale so alergijsko reakcijo, zaradi težkega čiščenja so predstavljale nevarnost virusne kontaminacije, njihova proizvodnja je bila nedonosna zaradi visokih stroškov. V 80. letih prejšnjega stoletja so jih nadomestili posredni trombolitiki druge generacije. Ti vključujejo rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rTPA) in rekombinantno prourokinazo. Ta zdravila so ustvarjena z genskim inženiringom in so v resnici naravne serinske proteaze,
riž. 2. Načelo delovanja posrednih trombolitikov
iTPA - inhibitor tkivnega aktivatorja plazminogena;
PDF - produkti razgradnje fibrina
t.j. snovi, ki v naravnih pogojih sodelujejo pri procesu trombolize. Predstavniki druge generacije trombolitikov so aktiliza, hemaza itd.
Trenutno je bilo s spremembo naravne molekule rtPA mogoče izboljšati lastnosti te proteaze. Tako so se pojavili indirektni trombolitiki tretje generacije - reteplaza, monteplaza, la-neteplaza in tenekteplaza.
V oftalmologiji se najpogosteje uporabljajo indirektni trombolitiki druge (aktiliza, hemaza) in tretje (tenekteplaza) generacije.
Tkivni aktivator plazminogena (tPA) se običajno nahaja v vseh strukturah zrkla. Po mnenju nekaterih znanstvenikov so glavni viri tPA v zrklu trabekularna mreža, ciliarnik in pigmentni epitelij mrežnice. Le 10 % tkivnega aktivatorja plazminogena, ki je prisoten v komornem humorju, je v aktivnem stanju, preostalih 90 % je povezanih z zaviralcem PAI-1. Katere funkcije opravlja tkivni aktivator plazminogena, ki ga izločajo intraokularne strukture, in v katere procese je vključen? Trenutno ni natančnih odgovorov na ta vprašanja.
Pomanjkanje tPA v solzni tekočini, vlagi sprednjega prekata in krvni plazmi je pogosto povezano z boleznimi vidnega organa, ki jih spremljajo motnje krvnega obtoka v venski postelji mrežnice. V zvezi s tem se zdi uporaba zdravil, ustvarjenih na osnovi tPA, najbolj naraven način zdravljenja te patologije. Pravzaprav lahko takšno zdravljenje imenujemo nadomestno zdravljenje.
Od leta 1986 so oftalmologi v ZDA in nato znanstveniki po vsem svetu, vključno z Rusijo, proučevali učinek zdravila Actilyse (Boehringer Ingelheim Pharma), ki vsebuje rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rTPA), na potek različnih očesne bolezni. Glavne indikacije za uporabo rtPA v oftalmologiji so patologije, ki jih spremlja pojav fibrinoznega eksudata, krvnih strdkov in tvorba trombov.
Vprašanja o odmerkih in optimalnih načinih dajanja te zdravilne učinkovine se aktivno razpravljajo do danes. Kot vsak drug encim ima tPA visoko molekulsko maso. V zvezi s tem se domneva, da je lahko njegov prodor skozi fibrozno membrano zrkla težaven. Vendar pa so eksperimentalne študije pokazale, da rekombinantni tkivni aktivator plazminogena dobro prodira
znotraj očesa skozi roženico in beločnico z epibulbarno in subkonjunktivalno potjo dajanja. Že 10 minut po injiciranju 25 µg rtPA v subkonjunktivalni prostor pride do desetkratnega povečanja koncentracije encima v tekočini sprednjega prekata (z 0,8 ng/ml na 7,5 ng/ml). Aktivnost tPA ostane zadostna za lizo patološkega substrata vsaj 6 ur.
Pri zdravljenju patologije zadnjega segmenta zrkla se uporabljajo intravitrealne injekcije za hitrejši trombolitični učinek. V zadnjem času so oftalmologi verjeli, da je za intravitrealno trombolizo priporočljivo uporabljati minimalne odmerke rtPA. Ta zaključek je bil narejen po preučevanju učinka različnih odmerkov encima na mrežnico. Histološki pregled, opravljen po dajanju
25, 50, 75 in 100 mcg rTPA (Actilyse) v steklovino laboratorijskih živalih (podganah, kuncih, mačkah, prašičih), je dokazal prisotnost toksičnega učinka pri uporabi odmerka, ki presega 50 mcg. Naše študije so pokazale, da vnos rTPA v steklovino kunca v odmerkih, večjih od 20 μg, povzroči spremembe v plasti pigmentnega epitela mrežnice (RPE). Oblika celic se spremeni, RPE celice migrirajo v druge plasti, celovitost posameznih celic je porušena s sproščanjem pigmenta.
Ali je tPA sama ali pomožne snovi v Actilyse strupena, ostaja nejasno. Podatki o toksičnosti rTPA, pridobljeni s študijami na živalih, lahko le posredno pomagajo pri izbiri ustreznega in varnega odmerka zdravila za zdravljenje ljudi. Prvič, parametri zrkla so nesorazmerni (prostornina steklastega telesa, arhitektonika mrežnice itd.). Drugič, prisotnost patološkega substrata v steklovini (krvni strdki, fibrin) zmanjša količino prostega rtPA in s tem lahko zmanjša njegovo toksičnost. Tretjič, dokazano je, da mora biti pri boleznih, povezanih z ishemijo mrežnice (diabetična retinopatija, ishemična okluzija centralne vene), odmerek rtPA še nižji, saj že z vnosom 50 mcg zdravila pride do apoptoze celic v nastane zunanja plast mrežnice. Poseben primer je uporaba rtPA po vitrektomiji in pri polnjenju steklovine s plinsko-zračnimi mešanicami. Poleg tega lahko celo majhni odmerki zdravila povzročijo toksičen učinek.
V kliničnih raziskavah od leta 1986 oftalmologi uporabljajo preparate rTPA v različnih kliničnih situacijah. Najpogostejše indikacije so prisotnost
fibrin in krvni strdki v sprednjem očesnem prekatu
za fibrinozni eksudat in kri v steklovini, fibrin v predelu filtracijske blazine in fistule po antiglavkomskih posegih, pre- in subretinalne krvavitve, okluzija retinalne vene. Uporabljeni odmerki in načini dajanja zdravila se nekoliko razlikujejo. Zgodnje raziskave so se osredotočale na intravensko dajanje Actilyse po režimu, razvitem za zdravljenje akutnega miokardnega infarkta. Vendar pa je bila zaradi nevarnosti razvoja hemoragičnih zapletov, pa tudi težave, povezane s kratkim razpolovnim časom rtPA v krvi (približno 5 minut), to tehniko opustili. Trenutno se pripravki rtPA v oftalmološki praksi uporabljajo samo lokalno.
Za subkonjunktivno dajanje je priporočeni odmerek rtPA 25 mcg, intrakameralno injiciranje - od 3 do 10 mcg, intravitrealne injekcije - 50 mcg zdravila. Številne raziskave so dokazale dober trombolitični učinek vnosa raztopine rTPA (20 µg/ml) v vejo centralne venske vene v primeru okluzije glavnega venskega debla. Večina oftalmologov opisuje hitro trombolizo, odsotnost alergijskih reakcij in morebitnih sistemskih zapletov pri lokalni uporabi zdravila. Obstaja le eno poročilo, ki kaže na toksičnost rtPA, dvakrat apliciranega v steklovino v odmerku 50 mcg po vitrektomiji in uporabi mešanice plina in zraka z namenom dislokacije subretinalne krvavitve.
Rekombinantni tkivni aktivator plazminogena je bistveno boljši od drugih trombolitičnih zdravil - hemaze, plazminogena, streptokinaze itd. Praktično je nepogrešljivo orodje pri zdravljenju akutne okluzije retinalne vene.
V pogojih povečane prepustnosti žilne stene, ki nastane med okluzijo CVS, lahko rTPA prodre v venski pretok krvi iz steklovine. Prav ta lastnost je osnova za razvoj nove metode zdravljenja te patologije - intravitrealno dajanje zdravil na osnovi rTPA (Actylise - aiertase, Metalyse - Intercept, Monteplase). Ker ta zdravila delujejo na plazminogen, fiksiran na fibrinski strdek (osnova "svežega" krvnega strdka) pri zdravljenju bolezni, ki jih spremlja arterijska tromboza (akutni miokardni infarkt in možganska kap), se uporabljajo v prvih 6 urah od začetka bolezni. V kasnejših fazah je trombolitični učinek minimalen. Pri zdravljenju venskih
trombozo, se lahko obdobje začetka zdravljenja podaljša na nekaj dni.
Glede na histološko preiskavo se 7-14 dni po okluziji CVS začne nastajati tromb. Zaradi tega najboljši učinek trombolitično terapijo lahko pričakujemo v prvem tednu od pojava manifestacij bolezni.
Večina tujih študij, namenjenih proučevanju trombolitičnega učinka rtPA pri trombozi centralne vene, ne upošteva to dejstvo. Tako J. M. Lahey, D. S. Fong, J. Kearney (1999), A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine et al. (2000), M. J. Elman, R. Z. Raden et al. (2001), J. S. Weizer, S. Fekrat (2003), K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe et al. (2009) so aplicirali rtPA v steklovino v povprečju 21 dni po prvih manifestacijah venske okluzije. To verjetno pojasnjuje dvomljiv terapevtski učinek, ki so ga dosegli avtorji. 6 mesecev po injiciranju se je vid izboljšal pri približno 36 % bolnikov. To se nanaša predvsem na bolnike z neishemično vrsto okluzije. Ali je to posledica uporabe rtPA ali manifestacija naravnega poteka bolezni, ni jasno, saj ni bilo kontrolne skupine in statistične analize.
V literaturi obstaja samo eno poročilo, ki kaže na intravitrealno dajanje rtPA v prvih 3 dneh od začetka retinalne venske okluzije. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad et al. (2003) so uporabili intravitrealno dajanje rtPA pri 12 bolnikih z okluzijo CVS, od katerih so bili 4 ishemični. V vseh primerih, razen pri ishemični okluziji centralne vene, so opazili pomembno izboljšanje vidnih funkcij. Pri 55 % bolnikov z začetno ostrino vida manj kot 20/200 se je vid ob koncu spremljanja izboljšal na 20/50.
Leta 2009 smo izvedli podobno raziskavo. Posebnosti dela so bile zadostno število pacientov za oceno zanesljivosti pridobljenih podatkov; prisotnost kontrolne skupine; uporaba minimalnega odmerka rTPA (50 mcg); čas začetka zdravljenja, ki ustreza terapiji. Izvirnost zdravljenja je bila kombinacija intravitrealnega dajanja rtPA s sistemskim dajanjem Wessel Due F (Alfa Wassermann). To zdravilo spada v skupino heparinoidov in ima lastnost obnavljanja funkcije vaskularnega endotelija. Eden od znanih učinkov, pridobljenih z uporabo Wessel Due F, je povečanje proizvodnje aktivnega lastnega tkiva -
torus plazminogena in zmanjšana aktivnost PAI-1. To omogoča zmanjšanje pojava hiperkoagulacije in hipofibrinolize, ki je prisotna v večini primerov pri bolnikih z retinalno vensko okluzijo.
Kot je pokazala naša študija, se je ostrina vida po intravitrealnem injiciranju rtPA povečala neenakomerno: največji skok so opazili en dan po uvedbi encima pri skoraj vseh bolnikih (povprečno za 0,08 -
0,1). Nato je večina bolnikov z neishemično okluzijo CVS v naslednjih 6 mesecih doživela počasno izboljšanje vida. V primerih ishemične okluzije CVS se je ostrina vida sčasoma stabilizirala ali poslabšala.
Rezultati optične koherentne tomografije mrežnice so pokazali povezavo med izboljšanjem vida v naslednjih 24 urah po intravitrealni injekciji rtPA in regresijo makularnega edema. Morda je bil ta učinek razložen s stimulacijo odcepitve posteriorne hialoidne membrane steklastega telesa.
Vsi podatki kliničnih študij o vplivu rtPA, vbrizganega v steklovino, na potek tromboze retinalne vene so predstavljeni v zbirni tabeli (tabela 1).
Druga metoda zdravljenja okluzij CVS je endovaskularna trombolitična terapija. Prvič je endovaskularno trombolizo pri bolniku z ishemično okluzijo centralne vene opravil N. J. Weiss leta 1998. Predlagana operacija je temeljila na standardni triportni vitrektomiji, ki ji je sledila kanilacija ene od vej retinalne vene in bolusno dajanje rTPA v odmerku 20 μg/0,1 ml. Kasneje sta J. N. Weiss in L. A. Bynoe objavila rezultate zdravljenja 28 bolnikov, ki so bili podvrženi okluziji CVS in so bili zdravljeni na podoben način. Glede na pomanjkanje izkušenj s kirurškim posegom in nepredvidljivost končnega rezultata zdravljenja je bila operacija izvedena le v hudih primerih, ki so bili praktično brezupni v smislu ponovne vzpostavitve vidnih funkcij. Vsi bolniki so imeli popolno okluzijo CVS v povprečju 4,9 meseca (razpon od 0,25 do 30 mesecev). 12 mesecev po operaciji se je ostrina vida izboljšala za vsaj 1 vrstico pri 22 bolnikih. Zaplete v obliki krvavitve v steklovino so opazili pri 7 osebah, le pri enem bolniku pa so morali dodatno kirurško posegati. Avtorji so trdili, da ima ta metoda številne prednosti pred drugimi metodami dajanja.
trombolitiki: zdravilo se dovaja točno tam, kjer je potrebno - na mesto krvnega strdka; med dajanjem je vizualni nadzor; dajanje zelo majhnega odmerka lahko zagotovi zadostno koncentracijo v bližini strdka; Odvisno od hitrosti pretoka zdravila ima lahko njegovo dajanje učinek "izpiranja", s čimer premakne tromb in omogoči razširitev centralne vene.
Vzporedno s kliničnimi študijami se je v letih 2002 - 2008 nadaljevalo eksperimentalno delo za razvoj kirurške tehnike in razvoj posebne steklene kanile za kateterizacijo peripapilarne venule. S pomočjo histološke preiskave je bil izbran odmerek zdravila, ki je potreben za trombolizo, in izračunana hitrost dajanja raztopine, ki je varna za žile mrežnice.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang et al. (2003) so eksperimentalno dokazali učinkovitost endovaskularne trombolize pri zdravljenju okluzij CVS. Ugotovljeno je bilo, da terapevtski učinek ni "učinek izpiranja" vbrizgane raztopine, kot sta predlagala J. N. Weiss in L. A. Bynoe, temveč trombolitični učinek rtPA. Avtorji so ugotovili, da je najbolj optimalna hitrost dajanja raztopine rTPA 60 ml/uro, čas infundiranja pa ne sme biti daljši od 20 minut. M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii et al. (2004) je bilo za dosego dobrega trombolitičnega učinka potrebno aplicirati 200-1000 µg rTPA s hitrostjo 0,05 ml/min 25-45 minut. Glavna težava pri kateterizaciji venule PVS je punkcija žilne stene. Prav tako je zaradi prosojnosti vbrizgane raztopine težko oceniti natančnost zadetka in smer gibanja tekočine. Prisotnost učinka povratnega toka, ko se kanila odstrani, včasih povzroči krvavitev v steklovino. Da bi olajšali manipulacijo, so K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi et al. (2008) je predlagal uporabo uravnotežene mešanice rTPA fiziološka raztopina(BSS) in indocijaninsko zeleno (ICG) v razmerju 50 μg/1 ml/0,5 mg. Zahvaljujoč fluorescenci v infrardečem območju vam barvilo omogoča popoln nadzor nad manipulacijo, uporaba posebne steklene mikrocnule s premerom 30-40 mikronov pa zmanjša poškodbe žil na minimum.
Trenutno se po vsem svetu veliko pozornosti namenja proučevanju vloge rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena v farmakološki vitreolizi. Pojem "farmakološka vitreoliza" pomeni
Tabela 1
Klinične raziskave posvečen preučevanju učinka rTPA
Intravitrealna aplikacija rtPA Vrsta in vrsta okluzije Število bolnikov; obdobje opazovanja; število rezultatov in zapletov začetka zdravljenja z rtPA
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) PCV okluzija - 23; hemiretinalna okluzija - 3 Skupaj 26 bolnikov; obdobje opazovanja 6 mesecev Do vključno 21 dni Pri 69,6 % bolnikov se je ostrina vida izboljšala ali stabilizirala; pri 30,4 % se je poslabšalo; pri 1 bolniku se je pojavila krvavitev v steklovino; ni bilo neovaskularnih zapletov
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. et al. (2000) Neishemična okluzija centralne vene - 10; ishemična okluzija centralne vene - 3; neishemična zapora centralne vene in zapora cilioretinalne arterije - 2 Skupaj 15 bolnikov; obdobje opazovanja - 6 mesecev; 75-100 mcg rtPA 1. dan - 1 bolnik; 2. dan - 1 bolnik; 4-6 dni - 7 bolnikov; 8. dan - 2 bolnika; 14. dan - 2 bolnika; 21. dan - 2 bolnika V 2 primerih je neishemična okluzija prešla v ishemično; v 4 primerih se je začetna ishemija mrežnice poslabšala; v 1 primeru se je razvila neovaskularizacija šarenice; v 1 primeru - neovaskularizacija mrežnice; Vsi bolniki so imeli začetno ostrino vida< 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения >20/30; v 36% - ni spremenilo; v 28 %< 20/200; между 1-7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elman M. J., Robert Z. et al. (2001) Neishemična okluzija centralne vene - 5; ishemična okluzija centralne vene - 4 Skupaj 9 bolnikov; obdobje opazovanja - 6 mesecev; 100 mcg rTPA Vsaj 1 mesec po začetku bolezni Izboljšan vid pri vseh bolnikih z neishemično okluzijo in rahlo izboljšanje vida pri 2 bolnikih z ishemično okluzijo; v 1 primeru se je razvila neovaskularizacija šarenice (pri bolniku s sladkorno boleznijo)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Neishemična okluzija centralne vene - 1 Skupaj 1 bolnik; obdobje opazovanja - 14 dni; 50 mcg rtPA 21 dni od začetka bolezni Po 14 dneh se je ostrina vida izboljšala; popolna resorpcija makularnega edema; obnovitev krvnega pretoka v veni
Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. et al. (2003) Neishemična in ishemična okluzija centralne vene Skupaj 12 bolnikov; obdobje opazovanja 6 mesecev 1-3 dni od začetka bolezni Začetna ostrina vida pri 9 bolnikih 20/200; za ostalo - manj kot 20/50; do konca spremljanja je imelo 8 (67 %) bolnikov vid enak ali boljši od 20/50; pri 4 (33 %) bolnikih se vid ni spremenil ali poslabšal (ishemična okluzija)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. (2009) Okluzija centralnega živčnega sistema - 37; Okluzija CVS in diabetična retinopatija - 5 Skupaj 42 bolnikov; obdobje opazovanja ni določeno Začetek zdravljenja ni določeno Najboljšo ostrino vida so opazili pri bolnikih brez diabetične retinopatije; 62 % bolnikov z okluzijo CVS je razvil posteriorni odstop steklovine; v prisotnosti diabetične retinopatije niso opazili pozitivne dinamike
Varganova T. S., Astakhov Yu. S., Tultseva S. N. (2009) Neishemična okluzija centralnega žilnega sistema - 24; ishemična okluzija centralne vene - 28; kontrolna skupina - 52 Skupaj 52 bolnikov; obdobje opazovanja 6 mesecev; 50 mcg rtPA 1-3 dni - 17 bolnikov; 4-7 dni - 20 bolnikov; 8-14 dni - 15 bolnikov Povečanje vida z 0,2 na 0,4 10. dan in na 0,6 6 mesecev po injiciranju za neishemično okluzijo; od 0,04 do 0,1 10. dan in do 0,3 po 6 mesecih z ishemično okluzijo; brez zapletov; neovaskularizacija na optičnem disku pri 2 bolnikih, mrežnici pri 1 bolniku z ishemično okluzijo
ne spodbuja odcepitve posteriorne hialoidne membrane (PHM) steklastega telesa z intravitrealnim injiciranjem različnih farmakološka zdravila. Dokazano je, da se v očeh z ishemično okluzijo osrednje vene in popolnim odstopom steklastega telesa neovaskularizacija mrežnice in optičnega diska praktično ne razvije, vztrajni makularni edem pa opazimo veliko manj pogosto. V zvezi s tem bo zdravljenje, namenjeno odstranitvi ali spodbujanju odvajanja materničnega vratu, zmanjšalo navedene zaplete na minimum.
Eksperimentalne študije so pokazale, da vnos celo majhnih odmerkov rtPA (25 mcg) v steklovino povzroči popolno odstranitev cervikalne membrane v očeh poskusnih živali v 100% primerov. Očitno je ta učinek povezan z močnim povečanjem koncentracije plazmina v steklastem telesu. Koncentracija drugih snovi (hialuronska kislina, transglutaminaza, vitronektin) se po dajanju rTPA ne spremeni. Aktivator tkivnega plazminogena utekočini steklovino in očitno s povečanjem količine plazmina vpliva na snovi, ki delujejo kot biolepilo med osmotsko membrano in sprednjo mejno ploščo. Te snovi vključujejo fibronektin, laminin in kolagen tipa IV.
Klinične študije so dokazale pojav odstopa steklovine PGM pri bolnikih s centralno žilno trombozo po intravitrealni injekciji rtPA. Po Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. (2007) so pri 16 od 21 oči po dajanju rtPA opazili odstop možganske skorje, hitro povečanje ostrine vida in zmanjšanje makularnega edema. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. (2009) so s to vrsto vitreolize dosegli pričakovani učinek v 64 % primerov. Vendar pa avtorji opozarjajo na dejstvo, da v primeru kombinacije tromboze retinalne vene in diabetične retinopatije po vnosu rtPA v steklovino v nobenem od primerov ni prišlo do luščenja cervikalne membrane.
Uporaba zdravil rtPA pri zdravljenju okluzij retinalnih ven se zdi zelo obetavna smer. Za določitev indikacij, kontraindikacij, optimalen čas Za začetek zdravljenja in način dajanja rTPA je potrebno multicentrično randomizirano preskušanje.
BIBLIOGRAFIJA
1. Varganova T. S. Optimizacija patogenetskega zdravljenja okluzije osrednje retinalne vene: Povzetek. dis. ... doktorat znanosti,
Sankt Peterburg, 2009. - 21 strani.
2. Petrachkov D.V. Nova kompleksna metoda zdravljenja tromboze centralne retinalne vene in njenih vej // Bilten sibirske medicine. - 2008. - št. 1. - Str. 99-101.
3. Tultseva S. N., Astakhov Yu S. Etiološki dejavniki pri razvoju tromboze retinalne vene pri mladih bolnikih // Regionalni krvni obtok in mikrocirkulacija. - 2004. - št. 4 (12). - strani 39-42.
4. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S., Umnikova T. S. Sodobne metode zdravljenja tromboze retinalne vene // Zbirka povzetkov. VIII kongres ruskih oftalmologov. Moskva, 1.-4. junij 2005 Povzetki poročil. - M., 2005. - Str. 372-373.
5. Tultseva S. N. Endotelijski regulatorji fibrinolize pri bolnikih s trombozo retinalne vene // Oftalmološki časopis. - 2009. - T. II, št. 1. - Str. 4-11.
6. Tultseva S.N., Varganova T.S., Rakhmanov V.V. Trombolitična terapija pri zdravljenju tromboze retinalne vene // Oftalmološki časopis. - 2009. - T. II, št. 2. - Str. 6-14.
7. Tultseva S. N. Zdravljenje intraokularnih krvavitev in fibrinskih eksudatov z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena: avtorjev povzetek. dis. ... dr. - Sankt Peterburg, 1995. - 14 str.
8. Berker N., Batman C. Kirurško zdravljenje okluzije centralne retinalne vene // Acta Ophthalmol. - 2008. - letn. 86. - Str. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. et al. Retinalna toksičnost aktivatorja plazminogena v intravitrealnem tkivu: poročilo o primeru in pregled literature // Oftalmologija. - 2003. - Letn. 110, N 4. - Str. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Tkivni aktivator plazminogena: zgodovinska perspektiva in osebni prikaz // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Letn. 2. - Str. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., Aguilar H. E. et al. Zapleti zdravljenja tkivnega aktivatorja plazminogena po vitrektomiji pri sladkorni bolezni // Am. J. Ophthalmol. - 1990. - Letn. 110. - Str. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. et al. Epidemiologija okluzije retinalne vene in njena povezava z glavkomom in povečanim intraokularnim tlakom // Ophthalmologica - 1988. - Vol. 197. - Str. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Posteriorni odstop steklovine in farmakološka vitreoliza: nova doba encimske vitrektomije // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2007. - Letn. 82, N 8. - Str. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Intravitrealna injekcija tkivnega aktivatorja plazminogena za okluzijo centralne retinalne vene // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 2001. - letn. 99. - Str. 219-221; razprava 222-223.
15. Elman M. J. Trombolitična terapija za okluzijo centralne retinalne vene: rezultati pilotne študije // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1996. - Letn. 94. - Str. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. et al. Aktivator tkivnega plazminogena v avaskularnih tkivih očesa: kvantitativna študija njegove aktivnosti v roženici, leči ter prekatni in steklovini psa, teleta in opice // Exp. Eye Res. - 1987. - Letn. 44. - Str. 55-63.
17. Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. et al. Aktivator plazminogena v intravitrealnem tkivu pri zdravljenju okluzije centralne retinalne vene // Retina. - 2003. - Letn. 23, N 6. - Str. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. et al. Zdravljenje nedavno nastale okluzije centralne retinalne vene s plazemom intravitrealnega tkiva
aktivator minogena: pilotna študija // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Zv. 84, N 6. - Str. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. et al. Indukcija posteriornega odstopa steklastega telesa pri kuncih z intravitrealno injekcijo tkivnega aktivatorja plazminogena po kriopeksiji // Exp. Eye Res. - 2000. - Zv. 70, N 1. - Str. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Vloga steklovine pri okluziji centralne retinalne vene // Retina. - 1995. - Letn. 15, N 1. - Str. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. et al. Retinalna toksičnost komercialne raztopine aktivatorja plazminogena v intravitrealnem tkivu v mačjih očeh // Arch Ophthalmol. - 2000. - Zv. 118, N 5. - Str. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z., Zhang X. L. et al. Eksperimentalna študija infundiranja tPA v retinalno veno za zdravljenje okluzije retinalne vene // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. - 2003. - Letn. 39, N 11. - Str. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. et al. Intravitrealni očistek tkivnega aktivatorja plazminogena pri kuncu // Arch Ophthalmol. - 1988. - Letn. 106, N 7. - Str. 969-972.
24. Johnson M. W., Olsen K. R., Hernandez E. et al. Retinalna toksičnost rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena pri kuncu // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Letn. 108. - Str. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Fibrinolitični sistemi // Klinična tromboza / Kwaan H. C., Samama M. M. eds. - Boca Raton: CRC Press, 1989. - Str. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za akutno okluzijo centralne retinalne vene // Ophthalmic Surg Lasers. - 1999. - Letn. 30, N 6. - Str. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Zdravljenje okluzije centralne retinalne vene z vitrektomijo z lizo vitreopapilarnih in epipapilarnih adhezij, injekcijo aktivatorja plazminogena v subretinalno peripapilarno tkivo in fotokoagulacijo // Am. J. Ophthalmol. - 2002. - Letn. 134, N 4. - Str. 609-611.
28. Lim J. I., Fiscella R., Tessler H. et al. Intraokularna penetracija lokalnega tkivnega aktivatorja plazminogena // Arch. Ophthalmol. - 1991. - Letn. 109. - Str. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. et al. Koncentracije aktivatorja plazminogena v intraokularnem tkivu po subkonjunktivalni dostavi // Oftalmologija. - 1993. - Letn. 100. - Str. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. et al. Rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, vbrizgan v votlino steklastega telesa, lahko prodre v vene mrežnice prašičjega modela vaskularne okluzije // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - letn. 90, N 7. - Str. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. et al. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za zdravljenje makularnega edema, povezanega z okluzijo veje retinalne vene // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - letn. 142, N 2. - Str. 318-320.
32. Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. Vloga posteriornega odstopa steklovine, ki ga povzroči intravitrealni tkivni aktivator plazminogena pri makularnem edemu z okluzijo centralne retinalne vene // Retina. - 2007. - Letn. 27, N 8. - Str. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. et al. Status fotoreceptorja po izginotju makularnega edema pri okluziji veje mrežnične vene, zdravljeni s tkivnim aktivatorjem plazminogena // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - 143. - Str. 171-173.
34. Opremcak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. et al. Radialna optična nevrotomija za okluzijo centralne retinalne vene: retrospektivna pilotna študija 11 zaporednih primerov // Retina. - 2001. - letn. 21, N 5. - Str. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Kirurška dekompresija okluzij veje mrežnične vene // Arch Ophthalmol. - 1988. - Letn. 106, N 10. - Str. 1469-1471.
36. Park J. K., Tripathi R. C., Tripathi B. J. et al. Aktivator tkivnega plazminogena v trabekularnem endoteliju // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1987. - Letn. 28. - Str. 1341-1345.
37. Rijken D. C., Otter M., Kuiper J. et al. Receptorsko posredovana endocitoza tkivnega aktivatorja plazminogena (t-PA) z jetrnimi celicami // Thromb. Res. - 1990. - Letn. 10, dop. - Str. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. et al. Razširjenost okluzije retinalne vene: združeni podatki iz populacijskih študij iz Združenih držav, Evrope, Azije in Avstralije // Oftalmologija. - 2010. - Letn. 117, N 2. - Str. 313-319.
39. Rowley S. A., Vijayasekaran S., Yu P. K. et al. Retinalna toksičnost intravitrealne tenekteplaze pri kuncu // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Letn. 88, N 4. - Str. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. et al. Indocianin zelena kot uporaben vodnik za kanilacijo retinalne vene in injiciranje tkivnega aktivatorja plazminogena pri kuncih // Tohoku J. Exp. med. - 2008. - letn. 214. N 4. - Str. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za zdravljenje okluzije centralne retinalne vene, povezane z diabetično retinopatijo // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - Letn. 113. N 4. - Str. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Kanulacija mrežnične vene s podaljšano infuzijo tkivnega aktivatorja plazminogena (t-PA) za zdravljenje eksperimentalne okluzije mrežnične vene pri psih // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Letn. 138, N 5. - Str. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toksični očesni učinki dveh fibrinolitičnih zdravil: eksperimentalna elektroretinografska študija na albino kuncih // Arch. Ophthalmol. - 1983. - Letn. 61. - Str. 322-331.
44. Tripathi R. C., Park J. K., Tripathi B. J. et al. Aktivator tkivnega plazminogena v človeški prekatni vodici in njegov možni terapevtski pomen // Am. J. Ophthalmol. - 1988. - Letn. 106. - Str. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Injekcija tkivnega aktivatorja plazminogena v vejo mrežnične vene v očeh z okluzijo centralne mrežnične vene // Oftalmologija. - 2001. - letn. 108, N 12. - Str. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Zdravljenje okluzije centralne retinalne vene z injiciranjem tkivnega aktivatorja plazminogena v retinalno veno // Am. J. Ophthalmol. - 1998. - Letn. 126, N 1. - Str. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Mehanizem delovanja aktivatorjev plazminogena // Thromb. Haemost. - 1999. - Letn. 82. - Str. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za zdravljenje okluzije centralne retinalne vene // Ophthalmic Surg. Lasersko slikanje. - 2003. - Letn. 34, N 4. - Str. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. et al. Povečana retinalna toksičnost aktivatorja plazminogena v intravitrealnem tkivu v modelu okluzije centralne retinalne vene // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - letn. 246. - Str. 509-514.
UPORABA REKOMBINANTNEGA TKIVNEGA AKTIVATORJA PLAZMINOGENA PRI ZDRAVLJENJU OKLUZIJ MREŽNIČNIH VEN
G povzetek. V pričujočem pregledu je opravljena primerjalna analiza literaturnih podatkov in rezultatov lastnih študij o vlogi rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena pri zdravljenju okluzije centralne retinalne vene. Podana je specifikacija pripravkov rTPA, opisan je njihov mehanizem delovanja, indikacije in možni zapleti njihove uporabe v oftalmološki praksi.
G Ključne besede: okluzija centralne retinalne vene; tromboliza; tkivni aktivator plazminogena.
Tultseva Svetlana Nikolaevna - dr., izredna profesorica, Oddelek za oftalmologijo, St. Petersburg State Medical University poimenovana po. acd. I. P. Pavlova,
197089, Sankt Peterburg, ul. L. Tolstoj, 6-8. stavba 16. E-naslov: [e-pošta zaščitena]
Tultseva Svetlana Nikolaevna - kandidatka medicinskih znanosti, docentka, Oddelek za oftalmologijo Državne medicinske univerze I. P. Pavlova v Sankt Peterburgu, 197089, Sankt Peterburg, ulica Leva Tolstoja, 6-8, stavba 16. E-pošta: [e-pošta zaščitena]
Tkivni aktivator plazminogena je protein, ki spada v skupino izločenih proteaz. Pretvori plazminogen v njegovo aktivno obliko - plazmin.
Alteplaza (aktiliza)– rekombinantni humani tkivni aktivator plazminogena
Liofiliziran prašek za raztopino: 50 mg v steklenički skupaj z vehiklom (100 ml).
Zaradi pomanjkanja antigenosti se lahko daje večkrat, tudi po predhodnem zdravljenju s streptokinazo, in ima visok tropizem za fibrin tromba.
Standardni režim dajanja: bolusni odmerek 15 mg zdravila, ki mu sledi kapalna infuzija 50 mg v 30 minutah in 35 mg v naslednji uri.
Reteplaza- trombolitik tretje generacije. Razpolovna doba zdravila je bistveno daljša v primerjavi s predhodniki, kar omogoča intravensko dajanje v dveh odmerkih (10 ie z intervalom 30 minut).
tenekteplaza (metalizacija)- trombolitik tretje generacije.
Ima visoko selektivnost, povečano odpornost na antiaktivator plazminogena-1 in dolgo razpolovno dobo. Zaradi teh lastnosti se tenekteplaza lahko daje kot enkratni bolus. Odmerek tenekteplaze je odvisen od telesne mase in znaša približno 30-50 mg (0,53 mg/kg).
Zaradi možnosti bolusnega dajanja je priporočljiva uporaba zdravila v prehospitalni fazi (zlati standard prehospitalne trombolize).
Indikacije za trombolizo:
1. EKG razkriva dvig intervala ST za več kot 1 mm v dveh ali več sosednjih odvodih (v V 1-3 je dvig ST več kot 2 mm) ali prisotnost akutne blokade leve krake (verjetno ko subtotalna okluzija koronarne arterije napreduje v popolno) ali idioventrikularni ritem.
2. Prvih 6 ur miokardnega infarkta.
3. Prvih 12 ur miokardnega infarkta s trdovratno bolečino, elevacijo spojnice ST in odsotnostjo zobca Q, če miokardni infarkt ni dokončan in obstaja "mozaična" klinična slika.Odločitev za trombolizo po 12 urah je narejen na podlagi klinične slike, anamneze in EKG.
Kontraindikacije za trombolizo:
Absolutno:
· Prejšnja hemoragična možganska kap.
· Strukturne cerebralne vaskularne lezije (arteriovenska malformacija)
· Maligni možganski tumorji (primarni ali metastatski).
· Ishemična možganska kap v zadnjih 3 mesecih.
· Sum na disekcijsko anevrizmo aorte.
· Akutna krvavitev ali hemoragična diateza.
· Travmatska poškodba možganov ali nevrokirurgija na možganih, hrbtenjači ali obraznem predelu v zadnjih 3 mesecih.
· Alergijske reakcije zgodovina trombolitičnega zdravljenja.
Sorodnik
Zgodovina hude, slabo nadzorovane hipertenzije
· Huda nenadzorovana arterijska hipertenzija ob sprejemu (KT več kot 180/110 mmHg).
· Cerebrovaskularne nesreče pred več kot 3 meseci, demenca ali intrakranialna patologija, ki ni navedena med absolutnimi kontraindikacijami.
· Jemanje posrednih antikoagulantov z visokim INR (3-4).
· Dolgotrajni (več kot 10 minut) ukrepi oživljanja v zadnjih 3 tednih.
· Operacija v zadnjih 3 tednih.
· Notranja krvavitev pred 2-4 tedni.
· Nosečnost.
· Peptični ulkusželodec oz dvanajstniku v akutni fazi.
· Hude bolezni jeter.
Kriteriji učinkovitosti koronarne reperfuzije
Angiografski:
Stopnja 0 – ni pretoka krvi: kontrastno sredstvo ne prehaja pod mesto tromboze;
I stopnja - minimalen pretok krvi: kontrastno sredstvo delno prodre pod mesto okluzije, vendar ne napolni koronarne postelje;
II stopnja - delni pretok krvi: kontrastno sredstvo prehaja skozi mesto okluzije, napolni koronarno arterijo, vendar počasneje kot v normalnih žilah;
III stopnja – popolno okrevanje prehodnost: kontrastno sredstvo napolni in očisti koronarno arterijo z enako hitrostjo kot nad mestom okluzije.
Neinvazivno:
Hitra dinamika segmenta ST: zmanjšanje segmenta ST v vodniku z največjim dvigom za 50% ali več po 1,5 ure od začetka trombolize.
Motnje reperfuzijskega ritma. Pospešen idioventrikularni ritem in pozne ventrikularne ekstrasistole v 2-3 urah po začetku trombolize veljajo za najbolj informativne.
Hitra dinamika biokemijskih markerjev nekroze. Biokemična merila za reperfuzijo se štejejo za večkratno povečanje ravni markerjev nekroze v krvi 90-120 minut od začetka trombolize (fenomen "izpiranja") z doseganjem najvišjih ravni skupne CPK do 12 ur, CPK-MB - do 6 ur, mioglobin - do 3 ure od začetka trombolize.
Hitro zmanjšanje intenzivnosti ali popolna olajšava bolečine do 60. minute od začetka trombolize.
NEKATERI VIDIKI ZDRAVLJENJA
ZDRAVLJENJE BOLNIKOV V AKUTNEM OBDOBJU
MIOKARDNI INFARKT
Zdravila, predpisana med ishemijo, zmanjšajo porabo kisika v miokardu (zmanjšajo srčni utrip, krvni tlak in kontraktilnost levega prekata) in/ali povzročijo vazodilatacijo.
zdravljenje z β-blokatorji
Glavni mehanizmi delovanja zaviralcev β so:
Antihipertenzivni učinek. Povezan z zaviranjem izločanja renina in nastajanja angiotenzina II, blokado presinaptičnih β-adrenergičnih receptorjev, ki povečajo sproščanje norepinefrina iz simpatičnih živčnih končičev, in zmanjšanjem centralne vazomotorične aktivnosti. Zmanjšanje proizvodnje renina, pa tudi angiotenzina II in aldosterona se pojavi tudi z blokiranjem β1-adrenergičnih receptorjev v jukstaglomerularnem aparatu ledvic.
Protiishemični učinek. Zaviralci beta zmanjšajo potrebo miokarda po kisiku z zmanjšanjem srčnega utripa, kontraktilnosti miokarda in sistoličnega krvni pritisk. Poleg tega lahko podaljšanje diastole, ki ga povzroči zmanjšanje srčnega utripa, povzroči povečanje miokardne perfuzije.
Antiaritmični učinek. Posledica neposrednih elektrofizioloških učinkov na srce (zmanjšanje srčnega utripa, zmanjšanje spontanih impulzov zunajmaterničnih srčnih spodbujevalnikov, upočasnitev prevajanja in podaljšanje refraktornega obdobja atrioventrikularnega vozla) povzroči zmanjšanje simpatičnih vplivov in miokardne ishemije, izboljšanje delovanje barorefleksa in preprečevanje s kateholamini povzročene hipokaliemije.
Izboljšava koronarni pretok krvi se dogaja zaradi podaljšanja diastole. Izboljšanje metabolizma miokarda - zaradi zaviranja sproščanja prostih maščobnih kislin iz maščobnega tkiva, ki ga povzroči kateholamini; obnovitev občutljivosti β-adrenergičnih receptorjev; zmanjšanje oksidativnega stresa v miokardu.
Beta blokatorji se razlikujejo po topnosti v vodi in lipidih. Izdelki, topni v maščobi(propranolol, metoprolol, oksprenolol, bisoprolol) se zlahka absorbirajo v prebavila, se hitro presnavljajo v jetrih, imajo velike volumne porazdelitve in dobro prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado. Nasprotno pa se vodotopni β-blokatorji (acebutolol, atenolol, betaksolol, karteolol, esmolol, nadolol, sotalol) slabše absorbirajo, presnavljajo počasneje in imajo daljšo razpolovno dobo. Zato lahko vodotopna zdravila jemljemo enkrat na dan.
Pri okvarjenem delovanju jeter se podaljša razpolovni čas v maščobah topnih zaviralcev β, pri okvarjenem delovanju ledvic pa se podaljša razpolovni čas vodotopnih. To je osnova za izbiro zdravil v tej skupini pri bolnikih z odpovedjo jeter in ledvic.
Z nestabilno hemodinamiko(veliko tveganje za slabo nadzorovan krvni tlak, npr. v akutnih ali akutnih obdobjih miokardnega infarkta) je smiselna uporaba kratkodelujočih zaviralcev beta, saj to omogoča nadzor klinične manifestacije bolezni.
Tab. Anaprilini 20 mg 1 tableta 3-4 krat na dan.
Sol. Anaprilini 0,25% raztopina 1 ml (2,5 mg), razredčena 1:10 z 0,9% raztopina NaCl intravensko počasi v frakcijah, začenši z 1 mg, nato, odvisno od učinka in prenašanja, povečajte odmerek na 5-10 mg.
S stabilno hemodinamiko v akutnem obdobju miokardnega infarkta je priporočljivo predpisati dolgodelujoče zaviralce beta po naslednji shemi:
Sol. Metoprololi 0,1% 5 ml (5 mg) razredčen 1:10 v 0,9% raztopini NaCl intravensko počasi v delnih korakih v 2 minutah; ponovite 5 mg po 5 minutah; naslednjih 5 mg - po nadaljnjih 5 minutah; 15 minut po zadnjem odmerku 25-50 mg peroralno vsakih 12 ur.
V akutnem in subakutnem obdobju miokardnega infarkta se uporabljajo naslednji dolgo delujoči zaviralci β.
Tab. Atenololi 25 mg (50 mg) 1 tableta 1-krat na dan.
Tab. Bisoprololi 2,5 mg (5 mg, 10 mg) 1 tableta 1-krat na dan.
Tab. Nebivololi 5 mg 1 tableta 1-krat na dan.
V primerih, ko obstajajo kontraindikacije za uporabo zaviralcev β, je indicirano predpisovanje nedihidropiridinskih kalcijevih antagonistov. Edini kalcijev antagonist, ki velja za varnega pri bolnikih z miokardnim infarktom, je Nisoldipin.
Tab. Nisoldipini 5 mg (10 mg) 1 tableta 2-krat na dan.
(Alteplaza, Activase, Actilyse)
Mehanizem delovanja: Tkivni aktivator plazminogena (TPA) je fiziološki neposredni aktivator plazminogena. Ima fibrinsko specifičnost, ker povzroči pretvorbo plazminogena v plazmin predvsem v prisotnosti fibrina - v območju tromba. Aktivacija plazminogena v sistemskem obtoku poteka veliko počasneje in ga antiplazmini hitro nevtralizirajo. Dajanje velikih odmerkov tPA, potrebnih za popolno raztapljanje tromba, pa pogosto spremlja plazminemija, ki lahko povzroči zaplete, vključno z intrakranialnimi krvavitvami. IN klinična praksa uporablja se rekombinantni tPA.
Učinek se razvije takoj po intravenskem dajanju, največji učinek se pojavi po 90-120 minutah.
Priprava zdravila: vsebino plastenke raztopite v priloženi vodi za injekcije (dobljena koncentracija je 1 mg/ml), po potrebi lahko dobljeno raztopino razredčite z 0,9 % NaCl do najmanjše koncentracije 0,2 mg/ml. .
Heparin se predpisuje sočasno s tPA, ne da bi ju kombinirali v isti raztopini. Aspirin predpišemo peroralno pred začetkom trombolize ali takoj po koncu dajanja tPA.
Prednosti: visoka učinkovitost (več kot SC), visoka specifičnost, dobro prenašanje, nizka antigenost, možnost ponovne uporabe.
Slabosti: visoki stroški, povečano tveganje za intrakranialno krvavitev v primerjavi s SC, neprijetnost uporabe v predbolnišnični fazi (potreba po dolgotrajni intravenski infuziji).
Anizoilirani kompleks aktivatorja streptkinaze s plazminogenom
(APSAC) (APSAC, anistreplaza, eminaza)
Mehanizem delovanja: APSAK - kompleks humanega plazminogena, aciliran s streptokinazo. V tem kompleksu se plazminogen aktivira po deacilaciji, ki se zgodi precej hitro le v prisotnosti fibrina, tj. na območju tromba. Tako je zagotovljena delna specifičnost delovanja APSAC. Del zdravila, ki kroži v krvi, se deacilira počasneje kot v območju tromba, kar povzroči zelo zmerno sistemsko fibrinolizo.
Po intravenskem dajanju se učinek APSAC pojavi takoj, lizo tromba opazimo 45 minut od začetka infuzije, trajanje delovanja je približno 6 ur (razpolovna doba - 90-105 minut), zato se zdravilo lahko daje kot intravenski bolus enkrat.
Uporaba pri miokardnem infarktu: 30 enot intravensko v 3-5 minutah. Priprava zdravila: v stekleničko s 30 enotami zdravila počasi dodajte 5 ml vode za injekcije, pri čemer se izogibajte penjenju. Končna raztopina mora biti brezbarvna ali svetlo rumena, dajemo jo najkasneje 30 minut po pripravi.
Prednosti: delna selektivnost, hipotenzija se pojavi redko, ni potrebe po sočasnem dajanju heparina, enostavna uporaba v prehospitalnem obdobju (bolusna aplikacija).
Slabosti: alergenost, nezmožnost ponovne uporabe več kot 5 dni po prvi uporabi.
Aplikacije
Bibliografija
1. Vavilova T.V., Kadinskaja M.I., Orlovski P.I., Poležajev D.A. Laboratorijsko spremljanje antikoagulantne terapije pri kirurških bolnikih. Smernice/ Ed. prof. V.L. Emmanuel in prof. V.V. Gritsenko. - Sankt Peterburg: Založba Sankt Peterburgske državne medicinske univerze, 2002. - 56 str.
2. Metelitsa V.I. Priročnik za kardiovaskularno klinično farmakologijo zdravila/ 2. izd., predelana. in dodatno - M .: Založba BINOM - Sankt Peterburg: Nevsko narečje, 2002. - 926 str.
Kazalo teme "Eozinofili. Monociti. Trombociti. Hemostaza. Sistem koagulacije krvi. Sistem antikoagulacije.":1. Eozinofili. Funkcije eozinofilcev. Funkcije eozinofilnih levkocitov. Eozinofilija.
2. Monociti. Makrofagi. Funkcije monocitov – makrofagov. Normalno število monocitov - makrofagov.
3. Regulacija granulocitopoeze in monocitopoeze. Dejavniki, ki spodbujajo granulocitne kolonije. Keyloni.
4. Trombociti. Struktura trombocitov. Funkcije trombocitov. Funkcije glikoproteinov. Cona sol-gela hialoplazme.
5. Trombocitopoeza. Regulacija trombocitopoeze. Trombopoetin (trombocitopoetin). Megakariociti. Trombocitopenija.
6. Hemostaza. Mehanizmi strjevanja krvi. Trombocitna hemostaza. Reakcija trombocitov. Primarna hemostaza.
7. Sistem koagulacije krvi. Zunanja pot za aktivacijo strjevanja krvi. Faktorji strjevanja krvi.
8. Notranja pot za aktivacijo strjevanja krvi. Trombin.
9. Antikoagulantni krvni sistem. Antikoagulantni mehanizmi krvi. Antitrombin. Heparin. Beljakovine. Prostaciklin. Trombomodulin.
10. Tkivni aktivator plazminogena. Ektoencimi. Vloga endotelija v antikoagulantnem sistemu. Tkivni faktor. Zaviralec aktivatorja plazminogena. von Willebrandov faktor. Antikoagulanti.
Aktivator tkivnega plazminogena. Ektoencimi. Vloga endotelija v antikoagulantnem sistemu. Tkivni faktor. Zaviralec aktivatorja plazminogena. von Willebrandov faktor. Antikoagulanti.
Aktivator tkivnega plazminogena je beljakovina, ki jo razmnožuje in nenehno izloča žilni endotelij. Zagotavlja neposredno lokalno trombolitično aktivnost proti nastalim trombom. V krvi se vzdržuje konstantna raven tega faktorja, kar zagotavlja sistemsko trombolitično aktivnost krvi.
Ektoencimi- To so endotelijsko proizvedena ADP-aza, ATP-aza in encim za pretvorbo adenozina. Endotelna ADP-aza hitro razgradi proagregacijski ADP, ki ga izločajo aktivirani trombociti.
Vaskularne endotelne celice sintetizirati in protrombotični dejavniki: tkivni faktor, zaviralci aktivatorja plazminogena, von Willebrandov faktor.
riž. 7.11. Vloga endotelija krvnih žil pri koagulaciji krvi. Pod napisom “Antikoagulanti” so endotelijski faktorji, ki delujejo antikoagulantno zaradi zaviranja agregacije trombocitov, tvorbe fibrinskih strdkov in aktivacije fibrinolize. Pod imenom "prokoagulanti" so označeni endotelijski dejavniki, ki sodelujejo pri tvorbi trombocitnega tromba, fibrinskega strdka in zavirajo fibrinolizo (Tkivni faktor je kompleksen protein celične membrane s težo 46 kDa. Ko je celica poškodovana, se del njene molekule tesno veže na koagulacijski faktor Vila, kar podpira njegovo funkcijo pospeševalnika v zunanji koagulacijski poti.
Zaviralec aktivatorja plazminogena-I je 52 kDa protein, ki ga najdemo v krvi. S tesno vezavo na aktivator plazminogena ga inaktivira in tako sodeluje pri uravnavanju fibrinolize v telesu.
von Willebrandov faktor je večdimenzionalna molekula, ki tehta 1-20 milijonov Da, ki jo sintetizira endotelij in shrani v endotelijskih sekretornih granulah. Ko se iz njih sprosti, deluje kot adhezivna molekula za trombocite in podpira njihovo agregacijo. Povečano sproščanje von Willebrandovega faktorja iz endotelija povzroči trombin.
Strjevanje krvi v posodi Gladka površina endotelija tudi preprečuje vključitev notranje poti za tvorbo aktivne protrombinaze. Monomolekularna beljakovinska plast, adsorbirana na površini endotelija, odbija faktorje strjevanja krvi in trombocite ter preprečuje strjevanje krvi.
Antikoagulanti uporabljajo v klinični praksi. Na primer, za zmanjšanje povečanega strjevanja krvi pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo, za vzdrževanje krvi v tekočem stanju pri uporabi kardiopulmonalnega obvoda, kar povzroča poškodbe krvnih celic, zaradi česar se aktivira notranja pot strjevanje krvi.
