Rozwój limfocytów T w grasicy następuje pod bezpośrednim wpływem i w wyniku bezpośredniego kontaktu tymocytów z komórkami nabłonka zrębu, komórkami pielęgniarskimi, makrofagami grasicy, a także pod wpływem hormonów grasicy (α 1 -, β 1 - , β 4 -tymozyna, tymopoetyna, grasicowy czynnik humoralny (m.m. 3220), tymostymulina (m.m. 12000).Pod wpływem hormonów grasicy zachodzą procesy proliferacji i różnicowania tymocytów.W grasicy limfocyty T podczas ich rozwoju, nabywają zdolność rozpoznawania antygenu w kontekście cząsteczek MHC i tolerancję na własne antygeny tkankowe. Morfogenezę limfocytów T w grasicy przedstawiono na rycinie.
Najwcześniejszą komórką T, która pojawia się w grasicy, jest protymocyt, który powstaje w narządzie z limfocytu T pre-T, który migrował tutaj ze szpiku kostnego. Protymocyty zamieszkują strefę korową grasicy. Komórki te charakteryzują się obecnością w cytoplazmie terminalnej transferazy nukleotydylowej (TdT) (polimerazy DNA), która zapewnia włączenie dodatkowych nukleotydów do segmentów DNA kodujących regiony zmienne receptora komórek T. Dojrzewające tymocyty korowe najpierw wyrażają marker CD-1, specyficzny tylko dla tymocytów korowych, a następnie stały marker dojrzałych limfocytów T CD2. Co więcej, w miarę dojrzewania tymocyty wykazują ekspresję markera specyficznego dla komórek zapalnych/pomocniczych – CD4 i markera specyficznego dla komórek cytotoksycznych – CD8. Komórki zaczynają następnie wyrażać receptor komórek T (TCR) sprzężony z kompleksem T3 (CD3). Po przejściu komórek z kory grasicy do rdzenia, niektóre komórki wyrażają tylko cząsteczki CD4, podczas gdy inne wyrażają tylko cząsteczki CD8. W rezultacie całą populację tymocytów dzieli się na 2 fenotypy: komórki wykazujące ekspresję markerów CD4 i komórki wyrażające markery CD8. Zatem powstają dwa typy komórek: jeden o fenotypie CD2+, TKP+, CD3+, CD4+, który ma właściwości induktor-pomocniczy, oraz drugi o fenotypie CD2+, TKP+, CD3+, CD8+, który ma właściwości cytotoksyczne. Otwarta pozostaje kwestia powstania w grasicy odrębnej linii komórkowej – komórek supresorowych T, które posiadają własne markery fenotypowe.
Antygeny głównego układu zgodności tkankowej (MHC) ulegają ekspresji na limfocytach T, począwszy od stadium protymocytów. W procesie powstawania limfocytów T o specyficznych właściwościach (komórki induktorowe/pomocnicze i komórki cytotoksyczne) tymocyty tracą markery TdT i CD1, które zawierają wyłącznie niedojrzałe limfocyty T – tymocyty kory grasicy.
Markery pojawiające się w procesie różnicowania limfocytów nazywane są markerami różnicowania (CD) (klaster różnicowania) lub antygenami różnicowania.
W miarę dojrzewania limfocytów T w grasicy nabywają receptory dla mitogenów i zdolność reagowania na PHA i Con-A poprzez transformację blastyczną.
W grasicy limfocyty T różnicują się, pozyskując receptory komórek T (TCR) i różne koreceptory (markery powierzchniowe). Odgrywają ważną rolę w nabytej odpowiedzi immunologicznej. Zapewniają rozpoznawanie i niszczenie komórek niosących obce antygeny, wzmacniają działanie monocytów, komórek NK, a także biorą udział w przełączaniu izotypów immunoglobulin (na początku odpowiedzi immunologicznej limfocyty B syntetyzują IgM, później przechodzą na produkcję IgG, IgE, IgA).
- 1 Rodzaje limfocytów T
- 1.1 Komórki pomocnicze T
- 1.2 Zabójcze komórki T
- 1.3 Tłumiki T
- 2 Różnicowanie w grasicy
- 2.1 β-selekcja
- 2.2 Selekcja pozytywna
- 2.3 Selekcja negatywna
- 3 Aktywacja
- 4 Uwagi
Rodzaje limfocytów T
Receptory komórek T (TCR) to główne kompleksy białek powierzchniowych limfocytów T odpowiedzialne za rozpoznawanie przetworzonych antygenów związanych z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórek prezentujących antygen. Receptor komórek T jest powiązany z innym kompleksem błonowym polipeptydu, CD3. Do funkcji kompleksu CD3 należy przekazywanie sygnałów do komórki, a także stabilizacja receptora komórek T na powierzchni błony. Receptor komórek T może łączyć się z innymi białkami powierzchniowymi, koreceptorami TCR. W zależności od koreceptora i pełnionych funkcji wyróżnia się dwa główne typy limfocytów T.
Komórki pomocnicze T
Pomocnicy T (od angielskiego pomocnika - asystenta) - Limfocyty T, których główną funkcją jest wzmocnienie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Aktywują limfocyty T, limfocyty B, monocyty, komórki NK poprzez bezpośredni kontakt, a także humoralnie, uwalniając cytokiny. Główną cechą komórek pomocniczych T jest obecność cząsteczki koreceptora CD4 na powierzchni komórki. Pomocnicze komórki T rozpoznają antygeny, gdy ich receptor limfocytów T oddziałuje z antygenem związanym z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej II (MHC-II).
Zabójcze komórki T
Limfocyty T pomocnicze i limfocyty T zabójcze tworzą grupę efektorowe limfocyty T bezpośrednio odpowiedzialne za odpowiedź immunologiczną. w tym samym czasie istnieje inna grupa komórek, limfocyty T regulatorowe, którego funkcją jest regulacja aktywności efektorowych limfocytów T. Modulując siłę i czas trwania odpowiedzi immunologicznej poprzez regulację aktywności komórek efektorowych T, limfocyty T regulatorowe utrzymują tolerancję na własne antygeny organizmu i zapobiegają rozwojowi chorób autoimmunologicznych. Istnieje kilka mechanizmów supresji: bezpośredni, polegający na bezpośrednim kontakcie między komórkami oraz odległy, realizowany na odległość – np. poprzez rozpuszczalne cytokiny.
Tłumiki T
Limfocyty T γδ stanowią małą populację komórek ze zmodyfikowanym receptorem komórek T. W przeciwieństwie do większości innych limfocytów T, których receptor jest utworzony przez dwie podjednostki α i β, receptor limfocytów T γδ jest utworzony przez podjednostki γ i δ. Podjednostki te nie oddziałują z antygenami peptydowymi prezentowanymi przez kompleksy MHC. Przyjmuje się, że w rozpoznawaniu antygenów lipidowych biorą udział limfocyty T γδ.
Różnicowanie w grasicy
Wszystkie limfocyty T pochodzą z hematopoetycznych komórek macierzystych czerwonego szpiku kostnego, które migrują do grasicy i różnicują się w niedojrzałe tymocyty. Grasica tworzy mikrośrodowisko niezbędne do rozwoju w pełni funkcjonalnego repertuaru komórek T, który jest ograniczony pod względem MHC i samotolerancyjny.
Różnicowanie tymocytów dzieli się na różne etapy w zależności od ekspresji różnych markerów powierzchniowych (antygenów). Na najwcześniejszym etapie tymocyty nie wykazują ekspresji koreceptorów CD4 i CD8 i dlatego są klasyfikowane jako podwójnie ujemne (DN) (CD4-CD8-). W kolejnym etapie tymocyty wyrażają oba koreceptory i nazywane są podwójnie dodatnimi (DP) (CD4+CD8+). Wreszcie, na ostatnim etapie, następuje selekcja komórek, w których zachodzi ekspresja tylko jednego z koreceptorów (Single Positive (SP)): albo (CD4+), albo (CD8+).
Wczesny etap można podzielić na kilka podetapów. Zatem w podetapie DN1 (Double Negative 1) tymocyty mają następującą kombinację markerów: CD44+CD25-CD117+. Komórki posiadające taką kombinację markerów nazywane są także wczesnymi progenitorami limfoidalnymi (ELP). Postępując w procesie różnicowania, komórki ELP aktywnie dzielą się i ostatecznie tracą zdolność przekształcania się w inne typy komórek (na przykład limfocyty B lub komórki mieloidalne). Przechodząc do podetapu DN2 (podwójnie ujemny 2), tymocyty wyrażają CD44+CD25+CD117+ i stają się wczesnymi progenitorami komórek T (ETP). podczas podetapu DN3 (Double Negative 3) komórki ETP mają kombinację CD44-CD25+ i wchodzą do procesu β-selekcja.
β-selekcja
Geny receptorów komórek T składają się z powtarzających się segmentów należących do trzech klas: V (zmienny), D (różnorodność) i J (łączenie). W procesie rekombinacji somatycznej segmenty genów, po jednym z każdej klasy, ulegają łączeniu (rekombinacja V(D)J). Połączona sekwencja segmentów V(D)J daje w wyniku unikalne sekwencje domen zmiennych każdego łańcucha receptora. Losowy charakter tworzenia sekwencji domen zmiennych umożliwia generowanie limfocytów T zdolnych do rozpoznawania duża liczba różne antygeny, a w rezultacie dostarczają ich więcej skuteczna ochrona przeciwko szybko rozwijającym się patogenom. Jednakże ten sam mechanizm często prowadzi do tworzenia niefunkcjonalnych podjednostek receptora komórek T. Geny kodujące podjednostkę TCR-β receptora jako pierwsze ulegają rekombinacji w komórkach DN3. Aby wykluczyć możliwość powstania niefunkcjonalnego peptydu, podjednostka TCR-β tworzy kompleks z niezmienną podjednostką pre-TCR-α, tworząc tzw. receptor pre-TCR. Komórki, które nie są w stanie wytworzyć funkcjonalnego receptora pre-TCR, umierają w wyniku apoptozy. Tymocyty, które pomyślnie przeszły selekcję β, przechodzą do podetapu DN4 (CD44-CD25-) i podlegają procesowi selekcja pozytywna.
Pozytywna selekcja
Komórki wykazujące ekspresję receptora pre-TCR na swojej powierzchni nadal nie są immunokompetentne, ponieważ nie są w stanie wiązać się z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC). Rozpoznawanie cząsteczek MHC przez receptor TCR wymaga obecności koreceptorów CD4 i CD8 na powierzchni tymocytów. Tworzenie kompleksu pomiędzy receptorem pre-TCR a koreceptorem CD3 prowadzi do zahamowania rearanżacji genów podjednostek β i jednocześnie powoduje aktywację ekspresji genów CD4 i CD8. W ten sposób tymocyty stają się podwójnie dodatnie (DP) (CD4+CD8+). Tymocyty DP aktywnie migrują do kory grasicy, gdzie oddziałują z komórkami nabłonka korowego wyrażającymi oba kompleksy MHC (MHC-I i MHC-II). Komórki, które nie są w stanie oddziaływać z kompleksami MHC nabłonka korowego, ulegają apoptozie, natomiast komórki, które pomyślnie przechodzą taką interakcję, zaczynają aktywnie się dzielić.
Selekcja negatywna
Tymocyty, które przeszły pozytywną selekcję, zaczynają migrować do granicy korowo-rdzeniowej grasicy. Po dostaniu się do rdzenia tymocyty wchodzą w interakcję z własnymi antygenami organizmu prezentowanymi na kompleksach MHC rdzeniastych komórek nabłonka grasicy (mTEC). Tymocyty, które aktywnie oddziałują z własnymi antygenami, ulegają apoptozie. Selekcja negatywna zapobiega pojawieniu się samoaktywujących się limfocytów T zdolnych do wywoływania choroby autoimmunologiczne, będący ważnym elementem tolerancji immunologicznej organizmu.
Aktywacja
Limfocyty T, które pomyślnie przeszły pozytywną i negatywną selekcję w grasicy i dotarły na obrzeża organizmu, ale nie miały kontaktu z antygenem, nazywane są limfocytami T. naiwne komórki T(eng. Naiwne komórki T). Główną funkcją naiwnych limfocytów T jest reagowanie na patogeny nieznane wcześniej układowi odpornościowemu organizmu. Gdy naiwne komórki T rozpoznają antygen, ulegają aktywacji. Aktywowane komórki zaczynają się aktywnie dzielić, tworząc wiele klonów. Niektóre z tych klonów zamieniają się w efektorowe komórki T, które wykonują funkcje specyficzne dla tego typu limfocyt (na przykład wydzielają cytokiny w przypadku komórek pomocniczych T lub dokonują lizy komórek w przypadku komórek T-zabójczych). Druga połowa aktywowanych komórek ulega transformacji Komórki T pamięci. Komórki pamięci pozostają w formie nieaktywnej po pierwszym kontakcie z antygenem do czasu wystąpienia drugiej interakcji z tym samym antygenem. Zatem limfocyty T pamięci przechowują informację o wcześniej aktywnych antygenach i tworzą wtórną odpowiedź immunologiczną, która następuje w krótszym czasie niż pierwotna.
Interakcja receptora komórek T i koreceptorów (CD4, CD8) z głównym kompleksem zgodności tkankowej jest ważna dla pomyślnej aktywacji naiwnych komórek T, ale sama w sobie nie jest wystarczająca do różnicowania w komórki efektorowe. Do późniejszej proliferacji aktywowanych komórek konieczna jest tzw. interakcja. cząsteczki kostymulujące. W przypadku komórek pomocniczych T cząsteczkami tymi są receptor CD28 na powierzchni komórki T i immunoglobulina B7 na powierzchni komórki prezentującej antygen.
Notatki
- Murphy K., Travers P., Immunobiologia Walporta M. Janewaya – Nowy Jork: Garland Science, 2011. – 888 s. – ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Biologia molekularna komórki. - Nowy Jork: Garland Science, 2002. - 1367 s. - ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Limfocyty T Gammadelta łączą wrodzoną i nabytą odpowiedź immunologiczną // Immunologia chemiczna i alergia. - 2005. - Cz. 86. - s. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI:10.1159/000086659 - PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Transport ze szpiku kostnego do grasicy: warunek wstępny tymopoezy // Immunol. Rev.. - 2006. - Cz. 209. - s. 47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Zespół genu receptora antygenu limfocytów: wiele warstw regulacji // Immunol Res. - 2005. - Cz. 32. - s. 153-8.
| Krew | |
|---|---|
| Hematopoeza |
Ludzki szpik kostny Erytropoeza Leukopoeza |
| składniki |
Osocze Czerwone krwinki Hematokryt Płytki krwi Leukocyty: Granulocyty (neutrofile Eozynofile Bazofile) Agranulocyty (Limfocyty (T-B-NK-) Monocyty) |
| Biochemia |
Grupa krwi Czynnik Rh Układy buforowe (kwasica zasadowica) Glikemia w surowicy (hiper-hipo-) |
| Choroby |
Niedokrwistość Białaczka Koagulopatia (choroba von Willebranda) Hemoblastoza |
| Zobacz też |
Hematologia Onkohematologia |
liczba limfocytów t jest wyższa, limfocyty t są w normie, liczba limfocytów t jest zwiększona, liczba limfocytów t jest zmniejszona
Informacje o limfocytach T
Limfocyty to specjalne komórki w ciele żywej istoty. Odpowiadają za ochronę przed zewnętrznymi czynnikami drażniącymi, infekcjami i wirusami. Ale samo pojęcie „limfocytów” jest dość szerokie i ogólne. Wewnątrz siebie komórki te zostaną podzielone na kilka kolejnych grup. W tym artykule przyjrzymy się bliżej jednemu z nich - limfocytom T. Funkcje, rodzaje komórek, ich normalne wskaźniki, odchylenia od normy w ludzkiej krwi - wszystkie te tematy zostaną omówione dalej.
Pochodzenie komórek
Gdzie powstają komórki limfocytów T? Choć ich głównym miejscem „zamieszkania” jest krwioobieg (limfocyty żyją także w innych tkankach), to tam nie powstają. Miejscem ich „narodzin” jest czerwony szpik kostny. Nazywa się ją tkanką krwiotwórczą organizmu. Oznacza to, że oprócz limfocytów powstaną tutaj również erytrocyty i białe krwinki (neutrofile, leukocyty, monocyty).
Struktura limfocytów
Cechy „anatomiczne” są następujące:
- Duże jądro o okrągłym lub owalnym kształcie.
- W cytoplazmie (zawartości samej komórki) nie będzie ziarnistości.
- Jeśli w komórce jest mało cytoplazmy, nazywa się to plazmą wąską, jeśli jest jej dużo - plazmą szeroką.
Pod względem struktury limfocyty zamieszkujące krew będą nieco różnić się od swoich odpowiedników żyjących w innych tkankach. I to jest w porządku. Co więcej, komórki „żyjące” w jednym miejscu również będą miały między sobą pewne zewnętrzne różnice.
Rodzaje limfocytów
Oprócz typów limfocytów T, ogólnie rzecz biorąc, istnieją różne grupy tych komórek. Przyjrzyjmy się im.
Pierwsza klasyfikacja dotyczy rozmiaru:
- Małe.
- Duże.
Druga klasyfikacja opiera się na pełnionych funkcjach:
- Limfocyty B. Potrafią rozpoznawać obce cząstki i wytwarzać przeciwko nim śmiercionośne przeciwciała. Innymi słowy odpowiadają za odporność humoralną.
- Limfocyty T. Główną funkcją jest odpowiedzialność za odporność komórkową. Mają kontakt z ciałami obcymi i niszczą je.
- Komórki NK. Naturalni zabójcy, którzy potrafią rozpoznać nowotworowe, wadliwe komórki i zniszczyć je. Odpowiedzialny za zachowanie komórek normalny skład całe ciało.
Rodzaje limfocytów T
Ta grupa limfocytów w sobie zostanie podzielona na kilka kolejnych typów:
- Zabójcze komórki T.
- Pomocnicy T.
- Tłumiki T.
- Komórki T pamięci.
- Amplikatory-limfocyty.
Zabójcze komórki T: jaki typ?
Są to najbardziej znani przedstawiciele grupy limfocytów T. Ich głównym zadaniem jest niszczenie gorszych, wadliwych komórek organizmu. Inną nazwą tej grupy są cytotoksyczne limfocyty T. Inaczej mówiąc, odpowiadają za eliminację komórek („cyto”), które działają toksycznie na cały organizm.
Główną funkcją zabójczych limfocytów T jest nadzór immunologiczny. Komórki agresywnie działają na obce białko. To właśnie ta użyteczna funkcja może być szkodliwa w przypadku przeszczepiania narządów. T-zabójcy dążą do szybkiego zniszczenia „nieznajomego”, nie zdając sobie sprawy, że to on jest w stanie uratować ciało. Dlatego też przez jakiś czas po przeszczepieniu narządu pacjent przyjmuje leki hamujące układ odpornościowy. Leki zmniejszają odsetek zabójczych limfocytów T we krwi i zakłócają ich interakcję. Dzięki temu przeszczepiony narząd zakorzenia się, a pacjentowi nie grożą powikłania ani śmierć.
Bardzo interesujący jest mechanizm działania tego typu limfocytów na obcy element. Na przykład fagocyty agresywnie „atakują” „obcego” w celu jego późniejszego pożerania i trawienia. T-zabójcy na ich tle to „szlachetni zabójcy”. Dotykają obiektu swoimi procesami, po czym zrywają kontakt i oddalają się. Dopiero po takim „pocałunku śmierci” obcy mikroorganizm umiera. Dlaczego?
Po dotknięciu zabójcze komórki T pozostawiają kawałek swojej błony na powierzchni ciała. Posiada właściwości, które pozwalają mu korodować powierzchnię obiektu ataku - aż do powstania otworów przelotowych. Przez te otwory jony potasu opuszczają mikroorganizm, a ich miejsce zajmują jony wody i sodu. Bariera komórkowa zostaje przerwana, nie ma już granicy pomiędzy środowiskiem wewnętrznym i zewnętrznym. Mikroorganizm zostaje nadmuchany przez wpływającą do niego wodę, białka cytoplazmatyczne i organelle ulegają zniszczeniu. Szczątki „obcego” są następnie pożerane przez fagocyty.
Pomocnicy
Główną funkcją tych limfocytów T jest pomoc. Stąd ich nazwa, która pochodzi od angielskie słowo, przetłumaczone w ten sam sposób.
Ale komu lub czemu te limfocyty T przychodzą na ratunek? Ich zadaniem jest indukowanie i stymulowanie odpowiedzi immunologicznej. To pod wpływem pomocników T zabójcy T, z którymi już się zapoznaliśmy, aktywują swoją pracę.
Pomocnicy zaczną przekazywać dane o obecności obcego białka w organizmie. A to cenna informacja dla limfocytów B – one z kolei zaczynają wydzielać przeciwko niemu określone przeciwciała ochronne.
Komórki pomocnicze T stymulują także pracę innego rodzaju komórek „ochronnych” – fagocytów. W szczególności ściśle oddziałują z monocytami.
Tłumiki
Samo to określenie oznacza „tłumienie”. Stąd funkcja supresorów T staje się dla nas jasna. Pomocnicy w naszym organizmie aktywują ochronę, funkcja immunologiczna, a te limfocyty T, wręcz przeciwnie, będą go tłumić.
Nie myśl, że ma to jakiś negatywny wpływ na system. Limfocyty T supresorowe są odpowiedzialne za regulację odpowiedzi immunologicznej. W końcu gdzieś trzeba zareagować na określony bodziec z powściągliwością i umiarem, a gdzieś trzeba zgromadzić przeciwko niemu wszystkie dostępne siły.
Wzmacniacze
Przejdźmy teraz do funkcji limfocytów T tej grupy. Po tym, jak ten lub inny agresor przedostanie się do organizmu, zawartość limfocytów natychmiast wzrasta we krwi i tkankach żywej istoty. Na przykład w ciągu zaledwie kilku godzin ich objętość może się podwoić!
Jaki jest tego powód Szybki wzrost armie komórek ochronnych? Może faktem jest, że gdzieś w organizmie są one na razie „ukryte” w rezerwie?
To prawda. Pewna ilość dojrzałych, pełnoprawnych limfocytów żyje w grasicy i śledzionie. Tylko do pewnego momentu komórki te nie są „zdefiniowane” co do ich przeznaczenia i funkcji. Nazywane będą wzmacniaczami. Jeśli to konieczne, komórki te zamieniają się w jeden lub inny typ limfocytów T.
Komórki pamięci
Jak wiadomo, główną bronią jest doświadczenie. Dlatego, poradziwszy sobie z jakimkolwiek zagrożeniem, nasze limfocyty T o tym pamiętają. Z kolei organizm wytwarza specjalne komórki, które przechowują tę informację do czasu nowej „walki” z tym obcym pierwiastkiem. Elementy te będą komórkami T pamięci.
Do organizmu przedostaje się wtórny agresor (tego rodzaju, któremu układ odpornościowy już się oparł). Komórka T pamięci rozpoznaje to. Następnie cząsteczka ta zaczyna aktywnie się namnażać, aby dać obcemu organizmowi wtórną, godną odpowiedź immunologiczną.
Normalne wskaźniki limfocytów T w ludzkiej krwi
Nie da się podać konkretnej liczby w tej kategorii – normalne wartości będzie się różnić w zależności od wieku osoby. Wynika to ze specyfiki rozwoju jego układu odpornościowego. Z wiekiem objętość grasicy zmniejsza się. Dlatego jeśli w dzieciństwie we krwi dominują limfocyty, to w wieku dorosłym przenoszą wiodącą pozycję na neutrofile.
Poziom limfocytów T we krwi pomaga określić ogólne kliniczne badanie krwi. Normalne wskaźniki tutaj to:
- (50,4±3,14)*0,6-2,5 tys.
- 50-70%.
- Stosunek „pomocnik/tłumik” wynosi 1,5-2.
O czym świadczą zwiększone i obniżone wskaźniki?
Zwiększony poziom limfocytów T we krwi może wskazywać na:
- Przewlekła lub ostra białaczka limfatyczna.
- Odporność nadpobudliwa.
- Zespół Sézary’ego.
Przeciwnie, obniżona zawartość pierwiastków T wskazuje na następujące patologie i choroby:
- Przewlekłe infekcje- procesy ropne, HIV, gruźlica.
- Zmniejszona produkcja limfocytów.
- Choroby genetyczne, powodując niedobór odporności.
- Guzy tkanki limfatycznej.
- Niewydolność nerek i serca obserwowana na ostatnim etapie.
- Chłoniak z komórek T.
- Pacjent przyjmuje leki niszczące limfocyty.
- Konsekwencje radioterapii.
Zapoznaliśmy się z limfocytami T - komórkami ochronnymi naszego organizmu. Każdy typ spełnia swoją specjalną funkcję.
Dobrze funkcjonujący układ odpornościowy zdrowego człowieka jest w stanie poradzić sobie z większością zagrożeń zewnętrznych i wewnętrznych. Limfocyty to komórki krwi, które jako pierwsze włączają się do walki o czystość organizmu. Wirusy, bakterie i grzyby są codziennym problemem układu odpornościowego. Ponadto funkcje limfocytów nie ograniczają się do wykrywania wrogów zewnętrznych.
Należy również wykryć i zniszczyć wszelkie uszkodzone lub wadliwe komórki własnych tkanek.
Funkcje limfocytów we krwi ludzkiej
Głównymi wykonawcami pracy odporności u ludzi są bezbarwne krwinki - leukocyty. Każda odmiana spełnia swoją funkcję, najważniejszy z nich są przydzielane specyficznie limfocytom. Ich liczba w stosunku do innych leukocytów we krwi czasami przekracza 30% . Funkcje limfocytów są dość zróżnicowane i towarzyszą całemu procesowi odpornościowemu od początku do końca.
Zasadniczo limfocyty wykrywają wszelkie fragmenty, które nie odpowiadają genetycznie organizmowi, dają sygnał do rozpoczęcia bitwy z ciałami obcymi, kontrolują cały jej przebieg, aktywnie uczestniczą w niszczeniu „wrogów” i kończą bitwę po zwycięstwie. Jako sumienni strażnicy pamiętają każdego gwałciciela z widzenia, co daje organizmowi możliwość szybszego i sprawniejszego działania na kolejnym spotkaniu. W ten sposób żywe istoty manifestują właściwość zwaną odpornością.
Najważniejsze funkcje limfocytów:
- Wykrywanie wirusów, bakterii itp. szkodliwe mikroorganizmy, a także wszelkie komórki własnego ciała, które mają nieprawidłowości (stare, uszkodzone, zakażone, zmutowane).
- Komunikat dla układu odpornościowego o „inwazji” i rodzaju antygenu.
- Bezpośrednie niszczenie drobnoustrojów chorobotwórczych, wytwarzanie przeciwciał.
- Zarządzanie całym procesem za pomocą specjalnych „substancji sygnałowych”.
- Zakończenie aktywnej fazy „bitwy” i zorganizowanie porządków po bitwie.
- Zachowanie pamięci o każdym pokonanym mikroorganizmie w celu późniejszego szybkiego rozpoznania.
Produkcja takich odpornych żołnierzy zachodzi w czerwonym szpiku kostnym, mają one różną budowę i właściwości. Najwygodniej jest rozróżnić limfocyty odpornościowe na podstawie ich funkcji w mechanizmach obronnych:
- Limfocyty B rozpoznają szkodliwe wtręty i syntetyzują przeciwciała;
- Limfocyty T aktywują i hamują procesy odpornościowe, bezpośrednio niszczą antygeny;
- Limfocyty NK wykonać funkcję kontrolę nad tkankami rodzimego organizmu, są w stanie zabić zmutowane, stare, zdegenerowane komórki.
Ze względu na wielkość i strukturę rozróżnia się limfocyty duże ziarniste (NK) i małe (T, B). Każdy typ limfocytów ma swoją własną charakterystykę i ważne funkcje, nad którymi warto się bardziej szczegółowo zastanowić.
Limfocyty B
DO cechy charakterystyczne Oznacza to, że do normalnego funkcjonowania organizm potrzebuje nie tylko dużych ilości młodych limfocytów, ale twardych, dojrzałych żołnierzy.
Dojrzewanie i edukacja limfocytów T odbywa się w jelitach, wyrostku robaczkowym i migdałkach. Na tych „obozach szkoleniowych” młode ciała są szkolone do wykonywania trzech czynności ważne funkcje:
- „Naiwne limfocyty” to młode, nieaktywowane krwinki, które nie mają doświadczenia w kontaktach z obcymi substancjami, a zatem nie mają ścisłej swoistości. Są w stanie wykazać ograniczoną reakcję na kilka antygenów. Aktywowane po spotkaniu z antygenem, są wysyłane do śledziony lub szpiku kostnego w celu ponownego dojrzewania i szybkiego klonowania własnego rodzaju. Po dojrzewaniu bardzo szybko wyrastają z nich komórki plazmatyczne, produkujące przeciwciała wyłącznie przeciwko temu typowi patogenu.
- Dojrzałe komórki plazmatyczne, ściśle rzecz biorąc, nie są już limfocytami, ale fabrykami produkującymi specyficzne rozpuszczalne przeciwciała. Żyją tylko kilka dni, eliminując się, gdy tylko minie zagrożenie, które wywołało reakcję obronną. Część z nich zostanie później „konserwowana” i ponownie stanie się małymi limfocytami pamiętającymi antygen.
- Aktywowane limfocyty B przy pomocy limfocytów T mogą stać się repozytorium pamięci o pokonanym obcym agencie; żyją przez dziesięciolecia, wykonać funkcję przekazywanie informacji swoim „potomkom”, zapewniając długoterminową odporność, przyspieszając reakcję organizmu na spotkanie tego samego rodzaju agresywnego wpływu.
Komórki B są bardzo specyficzne. Każdy z nich aktywuje się dopiero w momencie napotkania określonego rodzaju zagrożenia (szczep wirusa, rodzaj bakterii lub pierwotniaka, białko, substancja chemiczna). Limfocyt nie będzie reagował na patogeny o innym charakterze. Zatem główną funkcją limfocytów B jest zapewnienie odporności humoralnej i wytwarzanie przeciwciał.
Limfocyty T
Młode ciała T są również wytwarzane w szpiku kostnym. Ten typ czerwonych krwinek poddawany jest najbardziej rygorystycznej selekcji krok po kroku, w wyniku której odrzuca się ponad 90% młodych komórek. „Wychowywanie” i selekcja zachodzą w grasica(grasica).
Notatka!Grasica jest narządem, który w fazę największego rozwoju wchodzi między 10 a 15 rokiem życia, kiedy jej masa może osiągnąć 40 g. Po 20 latach zaczyna spadać. U osób starszych grasica waży tyle samo, co u niemowląt, nie więcej niż 13 g. Pracujące tkanki gruczołu po 50 latach zastępują tkankę tłuszczową i łączną. W związku z tym liczba limfocytów T maleje, a mechanizmy obronne organizmu słabną.
W wyniku selekcji zachodzącej w grasicy eliminowane są limfocyty T, które nie są zdolne do wiązania żadnego obcego czynnika, a także te, które wykryły reakcję na białka organizmu natywnego. Pozostałe dojrzałe ciała uważa się za odpowiednie i są rozproszone po całym ciele. W krwioobiegu krąży ogromna liczba limfocytów T (około 70% wszystkich limfocytów), ich duże stężenie występuje w węzłach chłonnych i śledzionie.
Trzy typy dojrzałych limfocytów T opuszczają grasicę:
- Pomocnicy T. Oni pomagają wykonywać funkcje Limfocyty B, inne czynniki odpornościowe. Kierują swoimi działaniami podczas bezpośredniego kontaktu lub wydają rozkazy, uwalniając cytokiny (substancje sygnałowe).
- Zabójcze komórki T. Limfocyty cytotoksyczne, które bezpośrednio niszczą komórki wadliwe, zakażone, nowotworowe i wszelkie zmodyfikowane. Zabójcze komórki T są również odpowiedzialne za odrzucanie obcej tkanki po wszczepieniu.
- Tłumiki T. Wykonać ważna funkcja nadzór nad pracą limfocytów B. Jeśli to konieczne, spowolnij lub zatrzymaj reakcję immunologiczną. Ich bezpośrednią odpowiedzialnością jest zapobieganie reakcjom autoimmunologicznym, gdy ciała ochronne mylą swoje komórki z wrogimi i zaczynają je atakować.
Limfocyty T mają główne właściwości: regulują szybkość reakcji ochronnej, jej czas trwania, służą jako obowiązkowy uczestnik niektórych przemian i zapewniają odporność komórkową.
Limfocyty NK
W przeciwieństwie do małych form, komórki NK (limfocyty zerowe) są większe i zawierają granulki składające się z substancji, które niszczą błonę zakażonej komórki lub niszczą ją całkowicie. Zasada pokonywania wrogich wtrąceń jest podobna do odpowiedniego mechanizmu u zabójców T, ale jest potężniejsza i nie ma wyraźnej specyficzności.
Limfocyty NK nie podlegają procedurze dojrzewania system limfatyczny, są w stanie reagować na dowolne antygeny i zabijać takie formacje, przeciwko którym limfocyty T są bezsilne. Ze względu na tak wyjątkowe cechy nazywane są „naturalnymi zabójcami”. Limfocyty NK są głównymi zabójcami komórek nowotworowych. Zwiększanie ich liczby i zwiększanie aktywności to jeden z obiecujących kierunków rozwoju onkologii.
Ciekawy! Limfocyty przenoszą duże cząsteczki, które przekazują informację genetyczną po całym organizmie. Ważna funkcja Te komórki krwi nie ograniczają się tylko do ochrony, ale rozciągają się na regulację odbudowy, wzrostu i różnicowania tkanek.
W razie potrzeby limfocyty zerowe mogą pełnić funkcję limfocytów B lub T, pełniąc w ten sposób rolę uniwersalnych żołnierzy układu odpornościowego.
W złożonym mechanizmie procesów immunologicznych limfocyty odgrywają wiodącą rolę regulacyjną. Co więcej, swoją pracę wykonują zarówno poprzez kontakt, jak i na odległość, rozwijając się wyjątkowo substancje chemiczne. Rozpoznając te sygnały poleceń, wszystkie ogniwa łańcucha odpornościowego są koordynowane w procesie i zapewniają czystość i trwałość ludzkiego ciała.
Artykuł na konkurs „bio/mol/text”: Komórki układu odpornościowego przemieszczają się przez limfę i krew w poszukiwaniu antygenu, który mogą rozpoznać i zainicjować ochronną odpowiedź immunologiczną. Jednak znaczna część limfocytów T nie znajduje się we krwi ani węzłach chłonnych, ale w narządach niezwiązanych z układem odpornościowym. W tym artykule wyjaśniono, co robią rezydujące w tkankach limfocyty T, jak się tam dostają i jakie korzyści medyczne wynikają z ich badania.
Notatka!
Praca ta zajęła pierwsze miejsce w kategorii „Najlepszy artykuł o immunologii” w konkursie „bio/mol/text” – 2015.
Sponsorem nominacji „Najlepszy artykuł na temat mechanizmów starzenia się i długowieczności” jest Fundacja Science for Life Extension. Nagrodę publiczności ufundował Helicon.
Sponsorzy konkursu: Laboratorium Badań Biotechnologicznych, Rozwiązania Biodruku 3D i Grafiki Naukowej, Pracownia Animacji i Modelowania Wizualizacja.
Odpowiednią reakcją ochronną w przypadku zakażenia patogennym wirusem jest zniszczenie zakażonych komórek, zapobieganie rozprzestrzenianiu się infekcji po całym organizmie i zabijaniu większej liczby komórek. Komórka zakażona wirusem może sama wykryć wirusa i rozpocząć autofagię lub apoptozę albo otrzymać instrukcje dotyczące zaprogramowanej śmierci komórki od komórki-zabójcy T.
Na tym badaniu opiera się klasyczna immunologia człowieka komórki odpornościowe krew po prostu dlatego, że od każdego pacjenta można pobrać badanie krwi i zbadać je pod kątem stanów normalnych i patologicznych. To właśnie na komórkach krwi zbudowano klasyfikację limfocytów T: podział na limfocyty T i limfocyty T pomocnicze, które sprawdzają specyficzność antygenową limfocytów T, dają im „licencję na zabijanie” i są w stanie kontrolować cały organizm. przebieg odpowiedzi immunologicznej poprzez rozpuszczalne cząsteczki sygnalizacyjne – cytokiny. Jak również późniejsza izolacja z gałęzi pomocniczej T grupy regulatorowych limfocytów T, które tłumią nadmierną odporność nabytą.
Ale jak przypominają nam reklamy jogurtów, znaczna część komórek układu odpornościowego koncentruje się wokół błony śluzowej przewodu pokarmowego i innych tkankach. Podczas gdy u dorosłego człowieka w 5–6 litrach krwi znajduje się około 6–15 miliardów limfocytów, liczbę limfocytów T występujących w naskórku i skórze szacuje się na 20 miliardów, a w wątrobie dorosłego mężczyzny kolejne 4 miliardy. Czy badanie komórek krwi wystarczy pełny opis funkcje limfocytów T, jeśli w narządach obwodowych jest więcej limfocytów T niż w krwiobiegu? I czy klasyczne subpopulacje są wystarczające do opisania wszystkich typów limfocytów T występujących w organizmie człowieka?
Cykl życiowy limfocytu T
Każda komórka T po złożeniu receptora limfocytu T jest badana pod kątem funkcjonalności losowo złożonego receptora (selekcja pozytywna) oraz braku specyficzności wobec własnych antygenów organizmu (selekcja negatywna), czyli pod kątem braku oczywistej zagrożenie autoimmunologiczne. Etapy selekcji zachodzą w grasicy, grasicy; w tym przypadku ponad 90% komórek prekursorowych umiera, nie mogąc prawidłowo złożyć receptora lub ulegają selektywnej selekcji. Limfocyty T, które przeżyły, proliferują i opuszczają grasicę do krwioobiegu – są to naiwne limfocyty T, które nie zetknęły się z antygenem. Naiwna komórka T krąży we krwi i okresowo przedostaje się do węzłów chłonnych, gdzie w strefie limfocytów T styka się z wyspecjalizowanymi komórkami prezentującymi antygen.
Po spotkaniu z antygenem w węźle chłonnym limfocyt T nabywa zdolność do ponownego podziału – staje się prekursorem limfocytów T pamięci (T SCM, stem cell memory T cell). Wśród klonów jego potomków pojawiają się centralne komórki pamięci (T CM), krótkotrwałe komórki efektorowe przeprowadzające reakcję immunologiczną (komórki SLEC lub T EMRA) oraz komórki prekursorowe pamięci efektorowej T EM, które z kolei podczas podziału wyprodukuj T EMRA. Wszystkie te komórki opuszczają węzeł chłonny i przemieszczają się przez krew. Komórki efektorowe mogą następnie opuścić krwioobieg, aby przeprowadzić odpowiedź immunologiczną w tkance obwodowej narządu, w którym przebywa patogen. Co zatem – kolejna podróż po krwi i węzłach chłonnych?
Rycina 1. Emigracja efektorowych komórek T do tkanki podczas Infekcja wirusowa. Sygnały zapalne z zakażonych komórek nabłonkowych z udziałem komórek rezydentnych przekazywane są do śródbłonka naczyniowego, komórki śródbłonka przyciągają efektorowe komórki T za pomocą chemokin CXCL9, CXCL10. Toczenie się: Podczas poruszania się wzdłuż żyłki postkapilarnej w tkance komórka efektorowa zwalnia, tworząc tymczasowe kontakty pomiędzy selektynami E i selektynami P na komórkach śródbłonka. Zatrzymanie: Komórka efektorowa ściśle przylega do śródbłonka, gdy LFA-1 i inne integryny alfa oddziałują z ICAM-1/VCAM-1/MAdCAM-1 (na śródbłonku). Transmigracja: Efektorowa komórka T wiąże śródbłonkowy JAM-1 z cząsteczkami PECAM, CD99, LFA-1 i przenika przez komórki śródbłonka do błony podśluzowej. Czerpiąc z.
Proces transmigracji leukocytów.
Komórki zrębu, czyli podstawy węzła chłonnego, wydzielają substancje sygnalizacyjne w celu przywołania komórki T do węzła chłonnego – chemokiny. Chemokiny węzłów chłonnych są rozpoznawane przez receptory naprowadzające CCR7 i CD62L. Ale komórkom efektorowym brakuje obu tych receptorów. Z tego powodu przez długi czas Pozostaje tajemnicą, w jaki sposób komórki efektorowe mogą przedostać się z tkanki obwodowej z powrotem do wtórnych narządów limfatycznych – śledziony i węzłów chłonnych.
W tym samym czasie zaczęto gromadzić dane na temat różnic w repertuarach markerów błonowych i profilach transkrypcji pomiędzy limfocytami T pamięci we krwi (T EM) a limfocytami T pamięci w innych narządach, co nie pasowało do koncepcji ciągłej migracji limfocytów T między tkankami i tkankami krew. Zdecydowano się wyizolować nową subpopulację: komórki pamięci rezydentne, które zamieszkują określony narząd i nie podlegają recyklingowi – komórki T RM.
Pochodzenie komórek T rezydujących w tkance
Gdzie po raz pierwszy pojawiają się komórki rezydujące w tkankach? Są to potomkowie komórek efektorowych, którzy utracili zdolność do recyklingu. Niektóre tkanki obwodowe układu odpornościowego, na przykład błona śluzowa jelita cienkiego, brzuch, - umożliwiają swobodną penetrację efektorowych limfocytów T; inne - bardzo ograniczone, duży napływ efektorowych limfocytów T do tych tkanek obserwuje się jedynie w czasie reakcji zapalnej. Drugi rodzaj tkanek obejmuje te oddzielone barierą od układu odpornościowego, na przykład mózg i rdzeń kręgowy, a także wiele innych: zwoje obwodowe, błony śluzowe narządów płciowych, płuca, naskórek, oczy. Różnica między tymi dwoma typami tkanek polega na ekspresji dodatkowych cząsteczek zasiedlających dla efektorowych komórek T, takich jak cząsteczka adhezyjna naciekająca nabłonek MadCAM-1.
Rysunek 3. „Do domu czy nie do domu?” - złożony wybór komórki efektorowej. Do domu to proces zasiedlania, czyli migracji limfocytów T, na przykład do miejsca najbardziej znanego komórkom naiwnym – węzła chłonnego. Alternatywą nie jest podróżowanie przez ciało i stanie się rezydentną komórką tkanki.
Rezydujące komórki T w starzejących się tkankach ludzkich
Co ciekawe, mapę zależności pomiędzy obecnością poszczególnych subpopulacji limfocytów T w różnych narządach człowieka opracowano dopiero w 2014 roku. Zespół Donny Farber z Centrum Medyczne Uniwersytet Columbia w Nowym Jorku porównał fenotypy limfocytów T wyizolowanych z krwi i tkanek dawców narządów we wszystkich grupach wiekowych od 3 do 73 lat, łącznie od 56 dawców. Analiza subpopulacji limfocytów T za pomocą cytometrii przepływowej potwierdziła wiele danych uzyskanych metodami o niższej rozdzielczości i niższych statystykach oraz pewne cechy opisu układu odpornościowego przeniesione z immunologii myszy na człowieka, np. zmniejszenie zawartości naiwnych limfocytów T ze starzeniem się wszystkich narządów.
Spadek liczby naiwnych limfocytów T wraz z wiekiem jest związany z szybkim starzeniem się grasicy, w którym przyszłe limfocyty T przechodzą etapy składania receptora limfocytów T, testowania funkcjonalności receptora i selekcji pod kątem braku autoimmunologicznego potencjał. Ważne jest nie tylko zmniejszenie bezwzględnej liczby naiwnych limfocytów T, ale także zmniejszenie różnorodności repertuaru receptorów limfocytów T, a tym samym zdolności do wytworzenia adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej na wcześniej nieznaną infekcję. W przypadku naiwnych T-zabójców potwierdzono postępujący spadek liczby krwi i węzłów chłonnych, chociaż w przypadku naiwnych T-zabójców stwierdzono ujemną korelację liczby z wiekiem w to badanie było istotne tylko we wtórnych narządach limfatycznych, ale nie we krwi.
Izolacja limfocytów T pamięci, komórek efektorowych pamięci i komórek efektorowych krótkotrwałych z błon śluzowych płuc, jelita cienkiego i grubego, węzłów chłonnych pachwinowych i krezkowych dawców narządów umożliwiła po raz pierwszy ocenę dynamiki tych populacji w tkankach ludzkich podczas starzenia. Oczekuje się, że odsetek centralnych komórek pamięci będzie wzrastał w ciągu życia, zgodnie ze wzrostem liczby infekcji, które organizm napotkał i które dostały się do biblioteki pamięci układu odpornościowego. Zwiększa się także odsetek ostatecznie zróżnicowanych efektorowych komórek T zabójczych (T EMRA), ale tylko w węzłach chłonnych i śledzionie; w tkankach innych niż limfoidalne liczba T EMRA maleje. Efektorowe komórki pamięci T EM szybko wypełniają niszę dla komórek T w tkankach dziecka, szybko wypierając naiwne komórki T w wieku około 12 lat. Krótko żyjące, ostatecznie zróżnicowane limfocyty T zabójcze najczęściej znajdują się we krwi, śledzionie i błonach śluzowych płuc w każdym wieku, ale wśród pomocniczych komórek T subpopulacja ta jest reprezentowana przez znikomo małą liczbę komórek. Podobnie wśród limfocytów T zabójczych jest niewiele centralnych komórek pamięci; są one zlokalizowane głównie w błonach śluzowych dwóch tkanek barierowych: płuc i jelit.
Ogólnie rzecz biorąc, mapę rozmieszczenia ludzkich limfocytów T można przedstawić w następujący sposób: naiwne komórki T przemieszczają się przez krew i okresowo dostają się do wtórnych narządów limfatycznych; zabójcze komórki T-EMRA znajdują się we krwi, śledzionie i płucach. Najwyraźniej centralne komórki pamięci charakteryzują się bardziej indywidualnym rozmieszczeniem w tkankach niż inne subpopulacje: w każdym razie nie udało się zidentyfikować wzorców dynamiki podczas starzenia się różnych tkanek. Wśród limfocytów T tkanek bariery śluzówkowej dominują efektorowe komórki pamięci, w tym subpopulacja T RM. Ogólnie rzecz biorąc, z wiekiem Odporność limfocytów T tkanki nielimfoidalne, większa związana z wiekiem dynamika typów komórek T. Stabilność komórek tkankowych łatwiej będzie wyjaśnić, jeśli zrozumiemy, które z komórek efektorowych TEM pozostają w tkance, stają się rezydentnymi TRM i z jakich zdarzeń składa się ich życie po tym, jak przestaną przemieszczać się po organizmie.
Rycina 4. Drogi krążenia limfocytów T różnych subpopulacji. Tnaive - naiwne limfocyty T wraz z subpopulacją T CM przemieszczają się przez krew i dostają się do strefy limfocytów T różnych węzłów chłonnych; znajdują się w naczyniach włosowatych tkankowych, ale nie przedostają się do tkanki (trajektoria czerwona). Efektorowe komórki T (kolor niebieski) poruszają się w limfie i krwiobiegu; wchodząc do węzła chłonnego, nie przedostają się do stref komórek T (środek węzła chłonnego) - trajektoria kolor liliowy. Limfocyty T rezydujące w tkance (pokazane na zielono na skórze i różnymi kolorami na błonach śluzowych) poruszają się wyłącznie w obrębie tkanki – zieloną trajektorią. Rysunek z , z modyfikacjami.
Jak odróżnić rezydentne komórki tkanek od domieszek komórek krwi?
Rezydujące limfocyty T można za każdym razem prawidłowo, choć niewygodnie, określić na podstawie zdolności pojedynczej komórki do migracji do węzłów chłonnych, dlatego należy sporządzić listę charakterystyczne cechy, na podstawie którego można określić przynależność do tej subpopulacji. Limfocyty T rezydentne w naturalnych tkankach barierowych organizmu (na przykład w płucach i błonie śluzowej jelita cienkiego) są nieco podobne do klasycznych efektorowych komórek krwi: wyrażają aktywowany marker komórkowy CD69, a ekspresja jest stabilna przez całe życie w okresie dorosłości i starzenia się oraz jest charakterystyczny dla wszystkich tkanek nielimfoidalnych. Ale dodatkowo CD69 kolokalizuje z markerem CD103, który wyznacza grupę cząsteczek adhezyjnych – integryn, które sprzyjają przyłączaniu się rezydentnych limfocytów T do nabłonka i fibroblastów w błonie podśluzowej wybranego narządu. W przypadku efektorowych komórek T we wtórnych narządach limfatycznych ekspresja integryn CD103 jest całkowicie nietypowa: komórki T EM stale utrzymują ruchliwy fenotyp.
Mapa opracowana przez zespół Donny Farber ma poważną wadę: nie jest jasne, w jaki sposób limfocyty T można wyizolować z narządu i jaka część analizowanych komórek to w rzeczywistości limfocyty T krwi z naczyń włosowatych wewnątrz narządu.
Problem zanieczyszczenia krwinkami jest szczególnie dotkliwy w przypadku płuc; to nie przypadek, że skład subpopulacji limfocytów T w płucach jest nieoczekiwanie podobny do limfocytów T we krwi i węzłach chłonnych. Problem zanieczyszczenia krwinek został elegancko rozwiązany w przypadku mysich limfocytów T: myszy doświadczalne zostały zakażone wirusem limfocytowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych po przeszczepieniu transgenicznego klonu komórek T P14 specyficznych dla ten wirus. W rezultacie podczas infekcji większość krążących komórek była reprezentowana przez klon P14 specyficzny dla wirusa, a jego obecność w tkankach można było monitorować metodą immunofluorescencji z przeciwciałem specyficznym dla P14. Przed uśmierceniem myszy wstrzyknięto im przeciwciało przeciwko markerowi limfocytów T zabójców anty-CD8, które szybko rozprzestrzeniło się w krwiobiegu i wiązało się ze wszystkimi limfocytami T zabójczymi we krwi (ale nie w tkankach). Za pomocą mikroskopii skrawków narządów łatwo było odróżnić rezydentne zabójcze T RM od komórek, które niedawno wyłoniły się z krwi do narządu i zostały wyznakowane przeciwciałem anty-CD8. Liczba komórek rezydentnych obliczona tą metodą była 70 razy większa niż liczba określona za pomocą cytometrii przepływowej; różnicę mniej niż dwukrotną zaobserwowano tylko dla komórek rezydentnych węzłów chłonnych i śledziony: okazuje się, że standardowe metody izolowania limfocytów z narządów są słabo przystosowane do analizy rezydentnych komórek zabójczych i znacznie zaniżają wielkość populacji.
Praca rezydentnych limfocytów T: nie mylić turystyki z emigracją
W normalnej sytuacji komórki tkanki zamieszkujące mysz prawie nie poruszają się w tkance innej niż limfoidalna i są dość mocno przyczepione za pomocą cząsteczek adhezyjnych do zrębu narządu. Kiedy makrofagi zamieszkujące tę samą tkankę inicjują odpowiedź zapalną poprzez wydzielanie cytokin, TRM stają się bardziej ruchliwe i patrolują pobliski nabłonek w poszukiwaniu zakażonych komórek.
Jeśli reakcja zapalna nasili się, komórki odbierają to jako sygnał wzmocnienia: nowo przybyłe z krwi komórki T CM i T EM biorą udział w pracy patrolowych komórek T RM. Te krwinki są znacznie bardziej mobilne i lepiej poruszają się w nabłonku: czy to oznacza, że to właśnie we krwi zabójcze komórki T wśród TEM są gotowe do działania, a TRM CD8+ pełnią funkcje pomocnicze i regulacyjne w tkance?
Z jednej strony, komórki pomocnicze T są bardziej tkankowo specyficzne w spektrum receptorów komórek T, co oznacza, że repertuary receptorów komórek T w komórkach pobranych z różnych tkanek bardzo nieznacznie się pokrywają, podczas gdy komórki tego samego Klony T-killera można znaleźć w różnych tkankach TEM. Zakres funkcji i repertuar specyficzności antygenowej T RM pozostaje do zbadania, ale zabójcy T RM z pewnością mają zdolność niszczenia zakażonych komórek tkankowych. Co więcej, powinowactwo specyficznych dla wirusa receptorów komórek T (TCR) rezydentnych komórek zabójczych jest wyższe niż powinowactwo specyficznych dla wirusa centralnych komórek pamięci w mysim modelu zakażenia poliomawirusem w tkance mózgowej.
Jednakże wielkość populacji limfocytów T zależy nie tylko od specyficzności receptorów limfocytów T dla infekcji, które wcześniej wystąpiły w danym narządzie, ale także od homeostatycznej proliferacji limfocytów T – proliferacji komórek skuteczniejszych do wypełnienia pojemność narządu w zależności od liczby limfocytów T. Dzięki zastosowaniu markerów CD28 i CD127 na powierzchni komórki możliwe jest odróżnienie komórek niedawno i dawno temu aktywowanych przez receptor limfocytów T od tych, które otrzymały jedynie homeostatyczny sygnał proliferacji od czynnika wzrostu IL-7. Wraz ze starzeniem się tkanki proliferacja komórek homeostatycznych zaczyna przeważać nad proliferacją komórek aktywowanych TCR.
Komórki NKT, duży typ komórek rezydujących w wątrobie, który występuje także w innych tkankach, często działają niezależnie od receptorów komórek T. Mogą być aktywowane przez receptory komórek NK poprzez rozpoznanie nie poszczególnych antygenów, ale ogólnych molekularnych wzorców zagrożeń i stresu tkankowego. Po aktywacji komórki CD8 + NKT uwalniają cytotoksyczne granulki i dokonują lizy podejrzanych komórek tkanek, na przykład pojedynczych komórek nowotworowych i komórek zakażonych wirusem, które wyrażają i prezentują cząsteczki stresu podobne do MHC na błonie zewnętrznej. Wraz z wiekiem tendencja T RM do aktywacji bez receptora komórek T poprzez receptory komórek NK lub sygnały cytokin może prowadzić do błędnej lizy komórek tkankowych, niewystarczającej kontroli chronicznie zakażonych lub degenerujących obszarów nabłonka.
Objawy patologiczne związane z pracą rezydentnych limfocytów T obejmują specyficzne narządowo zespoły autoimmunologiczne i przewlekłe zapalenie w tkaninie. Przykłady przewlekłego stanu zapalnego podtrzymywanego przez rezydentne limfocyty T: kontaktowe zapalenie skóry i łuszczycy, a mechanizm polega na uwalnianiu czynników zapalnych IL-17 przez rezydentne komórki T-zabójcze i IL-22 przez rezydentne komórki pomocnicze T skóry właściwej. Efektorowe komórki T zabójcze CD8+ zlokalizowane w mózgu są podobne pod względem zestawu cząsteczek markerów błonowych do TRM skóry, jelit i płuc i są w stanie pobudzić rozwój sporadycznego stwardnienia rozsianego z okresowym uwalnianiem cytokin zapalnych; Nie jest jednak jasne, czy w mózgu występuje prawidłowa populacja TRM, czy też są to limfocyty T pozostające w tkance po neurotropowej infekcji wirusowej.
Funkcje rezydentnych komórek pamięci zwykle, przy braku infekcji lub przewlekłego stanu zapalnego, mogą obejmować komunikację krzyżową (wzajemną regulację głównie poprzez wydzielanie cytokin i cząsteczek kostymulujących) z nieklasycznymi, słabo poznanymi komórkami limfoidalnymi, takimi jak gamma związane z błoną śluzową Komórki /delta T, nośniki Alternatywna opcja zespoły receptorów komórek T; lub komórki limfoidalne odporność wrodzona(wrodzone komórki limfoidalne, ILC), które dzielą się z Limfocyty T i B mają wspólne cechy krajobrazu epigenetycznego, ale nie mają receptorów komórek T/B ani NK.
Komórki T RM wchodzą w kontakt z komórkami tkanek prezentującymi antygen – są to komórki dendrytyczne skóry i zamieszkujące je makrofagi tkankowe. Rezydujące komórki mieloidalne w różnych tkankach są zróżnicowane i nieco podobne do siebie. Na przykład makrofagi strefy brzeżnej śledziony, makrofagi wątroby i mikroglej (makrofagi mózgu) będą się znacznie różnić zarówno pod względem morfologii, jak i zakresu funkcji. Oprócz wykrywania antygenów w tkankach, makrofagi rezydentne biorą udział w regulacji procesów starzenia i samoodnawiania tkanek, w szczególności wydzielają czynniki wzrostu i cytokiny stymulujące podział tkankowych komórek macierzystych. Na przykład w tkance tłuszczowej makrofagi stymulują różnicowanie nowych komórek tłuszczowych, ale kiedy wchodzą w aktywowany stan M1, wywołują stan zapalny i zamiast różnicowania powodują powiększenie i pęcznienie istniejących komórek tłuszczowych. Współistniejące zmiany w metabolizmie tkanki tłuszczowej prowadzą do gromadzenia się masy tłuszczowej i w ostatnich latach są łączone z mechanizmami rozwoju otyłości i cukrzycy typu II. W skórze cytokiny uwalniane przez makrofagi i zamieszkujące ją komórki T gamma/delta stymulują podział komórek macierzystych podczas regeneracji naskórka i komórek macierzystych mieszków włosowych. Można przypuszczać, że pomocnicze komórki T RM patrolując nabłonek i nawiązując kontakt z makrofagami tkankowymi, mogą modulować spektrum i objętość wydzielanych przez nie czynników wzrostu dla komórek macierzystych, cytokin zapalnych i czynników przebudowy nabłonka, a tym samym uczestniczyć w procesach tkankowych odnowienie.
Rycina 5. Proponowane funkcje limfocytów T rezydujących w tkankach. Niektóre funkcje można wykonywać w interakcji z rezydentnymi makrofagami (zobacz wyjaśnienia w tekście).
Co badanie Trm może dać medycynie?
Zrozumienie działania rezydentnych limfocytów T jest absolutnie niezbędne do zwalczania infekcji, które nie dostają się bezpośrednio do krwioobiegu, ale dostają się do organizmu przez tkanki barierowe – to znaczy w przypadku zdecydowanej większości infekcji. Racjonalne projektowanie szczepionek chroniących przed tą grupą zakażeń może być ukierunkowane w szczególności na wzmocnienie pierwszego etapu ochrony za pomocą komórek rezydentnych: znacznie korzystniejsza jest sytuacja, w której optymalnie aktywowane komórki specyficzne dla antygenu eliminują patogen z tkanki barierowej niż wywołanie ostrego stanu zapalnego w celu wywołania limfocytów T z krwi, ponieważ uszkodzenie tkanki jest mniejsze.
Repertuar receptorów komórek T, obejmujący komórki związane z tkankami bariery śluzówkowej, uważa się za częściowo zdegenerowany i publiczny, to znaczy identyczny dla wielu osobników w populacji. Jednakże błędy systematyczne w izolacji limfocytów T z narządów, błędy w danych wynikające z selekcji do kohort tylko niektórych dawców rasy kaukaskiej oraz ogólnie niewielka ilość zgromadzonych danych dotyczących sekwencjonowania nie dają pewności co do publicznej dostępności repertuarów receptorów limfocytów T T. Komórki RM. Choć byłoby to wygodne, projektowanie szczepionki można by ograniczyć do znalezienia i zmodyfikowania peptydów patogenu o największym powinowactwie i immunogenności, tak aby wchodziły w interakcję z jednym z publicznie dostępnych wariantów TCR w tkance barierowej patogenu.
Oczywiście zrozumienie, jakie receptory komórek T noszą na swojej powierzchni komórki T RM, nie wystarczy, aby skutecznie manipulować odpowiedziami immunologicznymi w tkance. Konieczne jest szczegółowe zbadanie czynników wpływających na kolonizację tkanek przez określone klony limfocytów T oraz zrozumienie mechanizmów aktywacji lokalnej odporności tkankowej i indukcji tolerancji T RM. Jak nisze limfocytów T są zasiedlane w błonach śluzowych dziecka przed spotkaniem duża liczba patogeny i odpowiednio do czasu powstania znacznej puli efektorowych komórek T pamięci - prekursorów komórek rezydentnych i komórek pamięci centralnej? Dlaczego i jak zamiast klasycznej aktywacji limfocytów powstaje reakcja ignorowania i tolerancji na drobnoustroje niepatogennej flory śluzowej? Pytania te są przedmiotem zainteresowania badań nad komórkami rezydentnymi układu odpornościowego.
Określenie wzorców zasiedlania limfocytów T w określonych tkankach może zapewnić przewagę w immunoterapii komórkowej chorób nowotworowych. Teoretycznie aktywowane są komórki T zabójcze o pożądanej specyficzności wobec antygenu nowotworowego in vitro, musi zabić komórki nowotworowe pacjenta. W praktyce taką immunoterapię komplikuje fakt, że komórki nowotworowe są w stanie tłumić odpowiedzi immunologiczne i wprowadzać komórki T-kill zbliżające się do guza w nieaktywny stan anergii. Często anergiczne limfocyty T, głównie T RM danej tkanki, gromadzą się w masie rosnącego guza i wokół niego. Spośród wielu aktywnych komórek T specyficznych dla nowotworu wstrzykniętych pacjentowi niewiele osiągnie cel, a nawet one mogą być praktycznie bezużyteczne w immunosupresyjnym mikrośrodowisku nowotworu.
Odszyfrowanie mechanizmów kierujących specyficzne klony limfocytów T do określonych tkanek mogłoby pozwolić na skuteczniejsze ukierunkowanie laboratoryjnie zaprojektowanych limfocytów T na nowotwory i zapoczątkować erę dostępnej, spersonalizowanej immunoterapii.
Ilościowe oznaczenie limfocytów T CD8 pamięci ujawnia regionalizację nadzoru immunologicznego. Komórka. 161 , 737–749;
