Spis treści
1. Rozporządzenie neoangegenesiis
2. Angiogeneza guza
Współczynnik wzrostu naczyniowej
. Współczynnik wzrostu naczyń
. Współczynnik wzrostu VasCulonothelial D
. Receptory VEGF.
. Współczynnik wzrostu Fibroblast.
. Współczynnik wzrostu naskórka
. Zakończenie czynnika wzrostu α
. Konfigurowanie współczynnika wzrostu β
. Współczynnik wzrostu
. Współczynnik wzrostu łożyskowego
. Współczynnik wzrostu hepatocytów.
. Angiogenin.
. Angiopoetina-1 i -2
. Współczynnik pigmentu pochodzenia nabłonkowego
. Tlenek azotu
. Metaloproteinaza Matrix.
. Endostatyna
. Współczynnik komórek macierzystych.
. Czynnik hamujący komórki białaczki
. Neurotropowy współczynnik mózgu
Sekcja cięcia
EGF - współczynnik wzrostu naskórka
FGF - czynnik wzrostu fibroblastów
HGF - czynnik wzrostu hepatocytów
IGF - czynniki wzrostu podobnego do insuliny
MMRS - Matrix Metricoteinaz
PDGF - współczynnik wzrostu tromocołów
PLGF - czynnik wzrostu łożyskowego
TGF - przekształcanie czynników wzrostu
TIMP - inhibitory
MMP SCF - współczynnik komórek macierzystych
VEGF - czynnik wzrostu Vasculoendothelial
Czynniki wzrostu - polipeptydy o masie cząsteczkowej 5-50 KDA, w połączeniu z grupą tropowych substancji regulacyjnych. Podobnie jak hormony, czynniki te mają szeroki zakres wpływów biologicznych na wiele komórek - stymulować lub hamować mitogeneza, chemotaxis, zróżnicowanie. W przeciwieństwie do hormonów, czynniki wzrostu są zwykle wytwarzane przez nie-wyspecjalizowane komórki znajdujące się we wszystkich tkankach, i mają akcję hormonalną, paracryn i autokrynną. Czynniki hormonalne są produkowane i transportowane do zdalnych komórek docelowych przez przepływ krwi. Dotarcie do "celu" wchodzą w interakcje z wyspecjalizowanymi sojusznymi receptorami komórek docelowych. Czynniki parakryny wyróżniają się faktem, że są dystrybuowane przez dyfuzję. Receptory komórek docelowych docelowych są zazwyczaj zlokalizowane w pobliżu producentów. Czynniki autokrynne mają wpływ na komórek, które są bezpośrednio źródłem tych czynników. Większość czynników wzrostu polipeptydów działają na typ paraconne lub autokrynnym. Jednakże, indywidualne czynniki, takie jak czynnik wzrostu insuliny (IGF), są w stanie zapewnić efekt hormonalny.
Regulacja neoangogenezy
Normalne funkcjonowanie tkanek zależy od regularnego dostarczania tlenu z naczyniami krwionośnymi. Rozumienie, w jaki sposób powstają naczynia krwionośne, większość wysiłków badawczych koncentrowała się w ostatniej dekadzie. Vascogenezy w zarodkach jest procesem, w wyniku czego naczynia krwionośne są utworzone przez De Novo z prekursorów komórek śródbłonka. Angiogeneza jest procesem tworzenia nowych naczyń krwionośnych z już istniejącego układu naczyniowego. Odgrywa ważną rolę w rozwoju, wzrostu tkanki normalnej, gojenia się ran, cykl reprodukcyjny u kobiet (rozwój łożyska i żółtego ciała, owulacji), a także odgrywa główną rolę w różnych chorobach. Szczególnie interesujące koncentruje się na wzrost nowotworu. Jest tworzeniem nowego systemu zasilania krwi, który pozwala na wzrost guza. Proces ten opisany jako angiogeneza guza jest również integralną częścią w propagacji komórek nowotworowych i wzrost przerzutów. Proces non jogenezy jest konieczny do długotrwałej adaptacji tkanek w warunkach szkody. Jednocześnie istnieje częściowy przepływ czynników wzrostu we krwi, który ma wartość diagnostyczną.
Wyróżnia się następujące etapy neoagiogenezy:
1. Zwiększenie przepuszczalności śródbłonka i zniszczenia membrany podstawowej;
2. Migracja komórek śródbłonka;
3. Proliferacja komórek śródbłonka;
4. "Liczba" komórek śródbłonka i przebudowy statku.
Głównym mechanizmem regulacji procesów bezzałomienia jest uwalnianie czynników angiogennych, których źródła mogą być komórek śródbłonka i tłuszczów, makrofagi itp. Zgodnie z działaniem czynników angiogenicznych, entotetocyty są aktywowane (głównie w viulinach post-komórkowych) i migracji ich poza membraną podstawową z tworzeniem gałęzi głównych naczyń. Zakłada się, że aktywacja wyrażania cząsteczek adhezji śródbłonka, na przykład, e-selekcja odtwarza dużą wagę w mechanizmie migracji entoteleliocytów. W stabilnym stanie, śródbłonkicy nie są proliferacyjne i tylko czasami (1 raz w ciągu 7-10 lat) są podzielone. W ramach działania angiogennych czynników wzrostu i cytokin, proliferację wykończeniową jest aktywowany, który jest zakończony przez przebudowę statku, po którym nowo utworzony statek nabywa stabilny stan.
Wzrost nowych naczyń zależy od równowagi między jego stymulantami a inhibitorami. Dzięki niskiej wartości stosunku stymulantów do inhibitorów tworzenia statków, neoagogenezę jest zablokowany lub niski intensywny, wręcz przeciwnie, przy wysokich wartościach stosunku, aktywne uruchomienie nie-jogenezy występuje.
Stymulanty neoangogenezy: czynnik wzrostu naczyniowego (VEGF), współczynnik wzrostu fibroblastów (FGF), angiogenin, współczynnik wzrostu naskórka (EGF), współczynnik wzrostu mięśniowego (PDGF) Przekształcanie czynników wzrostu α (TGF-α) i β (TGF-β), insulina Podobne czynniki wzrostu 1 (IGF-1), nie, czynniki interleukiny-8 i niespecyficzne, takie jak Metaloproteinazy matrycy (MMR).
Inhibitory neoangiogeneze: endostatina, rozpuszczalne VEGF (SVEGFR) Receptory, trombonfondyn, Angostatyna (fragment plazminogenu), Vasostatatyna, Rees, inhibitory MMP (TIMP-1, TIMP-2).
Angiogeneza guza
W przeciwieństwie do zwykłej, normalnej sieci naczyniowej, która szybko dojrzewa i stabilizuje, naczynia krwionośne nowotworów mają anomalie strukturalne i funkcjonalne. Nie mają periretów - komórki funkcjonalnie związane z śródbłonkiem naczyniowym i niezwykle ważnym dla stabilizacji i dojrzewania struktur naczyniowych. Ponadto Vascias1. 2. 3. 4. Sieć nowotworowa ma chaotyczną organizację, z industrową i zwiększoną przepuszczalnością statków, a jego przetrwanie i proliferację zależy od czynników wzrostu. Te anomalie naczyniowe, które są w dużej mierze z powodu nadmiernych produktów czynników wzrostu, tworzą warunki korzystne dla wzrostu nowotworu.
W przypadku komórek nowotworowych charakteryzuje się wzrost stymulatorów innych niż joegenezy. W przypadku braku dopływu krwi do guza, tlen i składniki odżywcze uzyskuje się przez dyfuzję i zwykle nie rosną więcej niż 1-2 mm średnicy. Początek angiogenezy prowadzi do tworzenia nowej dopływu krwi i ułatwia szybki wzrost i przerzuty guza, który stał się aktywny. Chociaż wiele czynników wzrostu uczestniczy w angiogenezy nowotworowych, ustala się, że VEGF jest najpotężniejszy i dominujący z nich. Naruszenie dopływu krwi do guza może tłumić jego późniejszy wzrost. Zakłada się, że blokowanie wzrostu guza jest możliwe poprzez tłumienie tworzenia i aktywności czynników wzrostu angiogenezy lub bezpośredniego wpływu na nowo utworzone, niedojrzałe naczynia krwionośne. Ta metoda narażenia na guz nie powoduje jego kwestii i ogranicza swój wzrost, tłumacząc chorobę do objętego aktualnym procesem przewlekłym. Terapia anty-VEGF stłumie wzrost nowych naczyń nowotworowych i powoduje odwrotny rozwój niedawno utworzonego łóżka naczyniowego.
Współczynnik wzrostu VasculonoTelial (VEGF, VEGF A)
VEGF jest heterodimerycznym czynnikiem wzrostu glikoproteiny produkowanego przez różne typy komórek. Zidentyfikowany przez co najmniej 5 wariantów VEGF-A: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Inne warianty VEGF są oznaczone jako VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 jest dominującą formą dla większości tkanek. Caposhi Sarcoma wyraża VEGF 121 i VEGF 165. VEGF 121 i VEGF 165 są postaciami rozpuszczalnymi, podczas gdy VEGF 189 i VEGF 206 znajdują się w postaci związanej z proteoglikanami membranowymi zawierającymi heparynę. W przeciwieństwie do innego mitowania komórek śródbłonka, takich jak BFGF (główny formularz) i PDGF, VEGF jest zsyntetyzowany jako prekursor zawierający 226 aminokwasów.
VEGF jest potencjalnym mitogenem komórek nabłonkowych naczyń. Ma silny wpływ na przepuszczalność statków, jest silnym białkiem angiogennym w różnych systemach eksperymentalnych, bierze udział w procesach nie typowych sytuacji patologicznych. Synergizm obserwuje się między VEGF a BFGF na indukcję angiogenezy. Od zdolności VEGF wpływa na przepuszczalność statków podąża za możliwością angażowania tego czynnika wzrostu w zmianę funkcji bariery hematorowej w stanach subnormalnych i patologicznych. VEGF-A jest również przyczyną wasodylacji przez ścieżkę bez syntetyczną w komórkach śródbłonka i może aktywować migrację monocytów.
VEGF-A można określić w osoczu i surowicy pacjentów, ale jego poziom w surowicy jest znacznie wyższy. Niezwykle wysokie poziomy można wykryć w zawartości torbieli utworzonego u pacjentów z guzami mózgu lub w płynie wstępnym. Płytki krwi uwalniają VEGFA w agregacji i może być kolejnym głównym źródłem go do komórek nowotworowych. Różne badania wykazały, że stowarzyszenie wysokiego szczebla VEGF-A w surowicy o słabej prognozie u pacjentów z nowotworami złośliwymi można skorelować z wysoką zawartością płytek krwi. Guzy mogą wydzielać cytokiny i czynniki wzrostu, które stymulują produkty megakaryocytów w szpiku kostnym i zwiększają zawartość płytek krwi. To z kolei może prowadzić do innego, pośredniego wzrostu żeglugi VEGF-A do guza. Ponadto VEGF-A jest udział w wielu innych procesach patologicznych związanych z zwiększoną angiogenezą lub wzrost przepuszczalności statku. Przykłady, gdzie VEGF-A odgrywa ważną rolę, łuszczycę i reumatoidalne zapalenie stawów, a także zespół hiperstymulacji jajnika. Retinopatia cukrzycowa jest również związana z wysokim poziomem wewnątrzgałkowego VEGF-A, a hamowanie funkcji VEGFA może prowadzić do niepłodności ze względu na blokowanie funkcji żółtej korpusu. Znaczenie VEGF-A do wzrostu guza wyraźnie wykazano stosując receptory VEGF do blokowania proliferacji in vivo, a także blokowanie przeciwciał do VEGF lub jednego z receptorów VEGF. W rezultacie ingerencja z funkcją VEGF - stała się głównym interesem rozwoju leków mających na celu blokadę angiogenezy i przerzutów. W tej chwili w rozwoju takich antagonistów zaangażowanych jest ponad 110 firm farmaceutycznych na całym świecie. Ich podejścia obejmują antagoniści VEGF-A lub jego receptory, selektywne inhibitory kinazy tyrozynowej. Adresowanie sygnalizacji VEGF może mieć bardzo ważne znaczenie terapeutyczne dla wielu chorób i służyć jako podstawa do rozwoju przyszłych (anty) metod leczenia angiogenicznego.
Współczynnik wzrostu Vasculonendothelial z (VEGF-C)
VEGF-C należy do rodziny VEGF. Pokazano, że ma właściwości angiogeniczne i limfologiogeniczne. Rodzina VEGF i ich receptory uczestniczą w rozwoju i rozwoju śródbłonka naczyniowego. Dwa białko tej rodziny, VEGF-C i -D, mają wpływ regulacyjny na komórki śródbłonka naczyń limfatycznych przez receptor VEGFR3, działający jako mitogens.
Ekspresja VEGF-C wiąże się z chorobami głośnymi. Wyrażenie VEGF-C wraz z receptorami przyczynia się do przeżycia i proliferacji komórek nowotworowych. Zwiększona ekspresja VEGF-C jest pokazana w nowotworach złośliwych przewodu pokarmowego, gdzie koreluje z inwazją, przerzutami w węzłach chłonnych i zmniejszają przeżycia.
Vasculonendothelial Forcent D (VEGF-D)
VEGF-D (znany również jako czynnik indukowany C-FOS lub FIM) bardzo blisko VEGF-C. Posiada strukturalną homologię i specyficzność receptora podobną do VEGF-C, dlatego uważa się, że VEGF-D i VEGF-C można przydzielić na podfamily VEGF. VEGF-D jest początkowo syntetyzowany jako białko prekursorowe zawierające unikalne seppetides S-końcowe oprócz domeny homologicznej wiązania receptora (VHD). Seppetides Ni C-Terminal nie zostały odkryte od innych członków rodziny VEGF. Te seppetides są rozszczepiane proteolitycznie podczas biosyntezy, co prowadzi do tworzenia dojrzałej, wydzielanej formy składającej się z jednowartościowych dimerów VHD.
Podobnie jak VEGF-C, VEGF-D wiąże się z powierzchnią komórek z kinazą tyrozynową receptora VEGF 2 (VEGF R2 / FLK-1 / KDR) i VEGFR3. Receptory te są zlokalizowane na komórkach śródbłonka naczyniowych i limfatycznych i są odpowiedzialne za limfogeneza zawodnika. Dojrzała forma VEGFD jest związana z tymi receptorami o większym powinowactwie niż oryginalna produkcja VEGF-D. Ekspresja genu Vegf-D jest pokazana w rozwijaniu zarodkach, zwłaszcza w mezenchimu płucnym. VEGF-D jest również zlokalizowany w komórkach nowotworowych. U dorosłych tkanek, mRNA VEGF-D jest wyrażona w sercu, płucach, mięśniach szkieletowych i jelito cienkim.
Receptory VEGF (SVEGFR-1, SVEGFR-2)
Wiele receptorów cytokin istnieje w postaci rozpuszczalnej wynikającą po ich proteolitycznym rozszczepieniu i oddzielenie od powierzchni komórki. Te rozpuszczalne receptory są w stanie wiązać i neutralizować cytokiny w obiegu. Istnieją trzy receptory dla VEGF-A: VEGFR-1 (FLT-1), -2 (KDR) i -3 (FLT-4). Wszystkie zawierają siedem powtórzeń podobnych do Ig w domenach zewnątrzkomórkowych. VEGFR1-R3 wyraża głównie w proliferacyjnym śródbłonku statków i / lub penetrujących nowotworów stałych. VEGFR2 jest jednak bardziej szczegółowo reprezentowany w porównaniu z VEGFR1 i wyraża się we wszystkich komórek śródbłonka oddziaływania, które pochodzą z nich. VEGFR2 jest również obecny w komórek sentotelicznych i perivasularnych w komórkach kapilaru w cienkiej płytce kanałów nasion, komórek leiltyków i komórek siarki. VEGFR2 wiąże VEGF-A ,C i -D. W przeciwieństwie do VEGFR1, który wiąże zarówno PLGF, jak i VEGF, o wysokim strychu, VEGFR2 łączy się tylko z wysokim powinowactwem VEGF, ale nie PLGF.
Receptory te odgrywają ważną rolę w angiogenezy. SVEGFR-1 jest inhibitorem tego procesu. Kontakt z VEGF zapobiega interakcji VEGF z komórkami docelowymi. Funkcjonalna inaktywacja przeciwciała VEGFR2 może zakłócić proces angiogenezy i zapobiec inwazji komórek nowotworowych. W komórek śródbłonka angiogenezy naczyń, indukowanych białkiem TAT HIV-1, jest pośredniczony przez VEGFR2. Tat specjalnie wiąże i aktywuje VEGFR2. Angiogeneza indukowana tatem jest hamowana przez agentów zdolnych do blokowania VEGFR2.
Współczynnik wzrostu fibroblastów (FGF)
Obecnie rodzina FGF obejmuje 19 różnych białek. Początkowo pierwotnie scharakteryzowano dwie formy: kwasowe (AFGF) i Basic (BFGF).
a i BFGF to produkty różnych genów i mają do 53% homologii. Cząsteczka AFGF jest reprezentowana przez prosty łańcuch polipeptydowy z M.M. 16,8 KDA. Mm. Różne formy BFGF wahają się od 16,8 do 25 KDA. Nie znaleziono różnic funkcjonalnych między formularzami BFGF.
Działalność biologiczna FGF jest zróżnicowana. Są one mitogeny dla różnych komórek pochodzenia neuroektodermalnego i mezenchymalnego, potencjalnych mitogensów i środków pobudzających angiogenezy, wsparcia i stymulują różnicowanie komórek różnych rodzajów neuronalnych in vivo i in vitro. Oprócz A i BFGF, rodzina obejmuje INT-2 (FGF-3) i HST (FGF-4), FGF-5, FGF-5, czynnik wzrostu keratynocytów i czynnik wzrostu śródbłonka statków. FGF-3 i -4 są ściśle powiązane z BFGF, który może być prawdopodobnie potencjalnym onkogenem. Dane kliniczne potwierdzają rolę BFGF w neoagiogenezie nowotworowym. Zatem zwiększanie poziomu tego czynnika koreluje się z stopniem agresywności procesu z wieloma nowotworami stałymi, białokozami, chłoniakami u dzieci i u dorosłych i może służyć jako czynnik prognostyczny w agresywności procesu nowotworu. BFGF jest niezbędny do rozwoju i utrzymania układu naczyniowego do embriogenezy, jest również głównym czynnikiem angiogenicznym we wczesnym przywróceniu, chorobach sercowo-naczyniowych.
Współczynnik wzrostu naskórka (EGF)
EGF - Białko kulistne z M.m. 6,4 KDA, składający się z 53 reszt aminokwasowych, które działa jako silny mitogen na różnych komórkach pochodzenia endodermalnego, ektodermalnego i mezodermalnego. EGF znaleziony we krwi, płynu mózgowe, mleko, śliny, żołądkowo-trzustki. Współczynnik wzrostu w moczu, znany jako UROKCON, jest również identyczny z EFG. Głównym miejscem syntezy EGF jest gruczołki ślinowe. EGF kontroluje i stymuluje proliferację komórek naskórka i nabłonkowych, w tym fibroblasty, nabłonek nerek, ogniwa glejowe, granole jajnika i komórki tarczycy in vitro. EGF stymuluje również proliferację komórek embrionalnych i wzrost uwalniania wapnia z tkanki kostnej. Przyczynia się do resorpcji kości i jest silnym chemoatractantem dla fibroblastów i komórek nabłonkowych. Sama EGF i w połączeniu z innymi cytokinami jest istotnym czynnikiem zachęcającym do procesów leczniczych ran i angiogenezy. Działa również jako inhibitor wydzielania kwasu sokowego żołądka. W niektórych płynach biologicznych, takich jak ślina, mocz, sok żołądkowy, płyn nasienny i mleko, są obecne wysokie poziomy EGF.
EGF odgrywa ważną rolę w rakotogenezie. W pewnych warunkach może powodować złośliwość komórek. EGF indues C-FOS i C-MYC proto-śruby. Biologiczne skutki immunoreaktywnego EGF są zbliżone do tych w TGF-α. Ważne jest, aby pamiętać, że oba czynniki są związane z tymi samymi receptorami. Jednak skuteczność EGF wynosi 50% wyższa niż TGF-α.
Konfigurowanie współczynnika wzrostu α (TGF-α)
Głównym źródłem TGF-α są rakami. Makrofagi i keratynocyty (ewentualnie inne komórki nabłonkowe) wydzielają również TGF-α. TGF-α stymuluje fibroblasty, rozwój entotestelum. Jest to czynnik angiogenny. Podobnie jak EGF, TGF-α jest zaangażowany w regulację proliferacji komórek, a także w regulacji wzrostu komórek nowotworowych.
Konfigurowanie współczynnika wzrostu β (TGF-β)
Rodzina TGF-β obejmuje grupę homologicznej heterodimer białek TGFβ-1, -2, -3 i -4. Główny izoform wydzielany przez komórki układu odpornościowego jest TGF-β1. Wszystkie TGF-β składają się z 112 reszt aminokwasowych. Struktura TGF-β2 ma 50% homologii z TGF-β1 w pierwszych 20 reszt aminokwasowych i 85% dla fragmentu 21-36. Nie wykryto różnice w aktywności funkcjonalnej między TGF-β1 i -β2. TGF-β jest wytwarzany przez wiele rodzajów komórek i tkanek: aktywowane limfocyty i makrofagi, płytki krwi, nerki, łożyska.
Współczynnik jest wytwarzany w nieaktywnej formie zawierającej wraz z głównymi fragmentami dimerów dodatkowych łańcuchów poprzedniej cząsteczki. Aktywacja występuje w postaci rozszczepienia tych fragmentów przy użyciu białekasów (plazminy, katepsyny itp.). Cele TGF-β służą również jako szereg komórek, ponieważ ekspresja receptora wysokiego filizyna jest szeroko rozpowszechniona. W ramach działania TGFβ efekty hamujące przeważają w układzie odpornościowym. Współczynnik tłumi hematopoes, syntezę cytokin zapalnych, odpowiedź limfocytów na IL-2, -4 i -7, tworzenie cytotoksycznych komórek TI T. Jednocześnie wzmacnia syntezę białek macierzy międzykomórkowej, promuje gojenie rosyjskiej Akademii Nauk, ma efekt anaboliczny.
W odniesieniu do polimorfitytycznych leukocytów, TGF-β działa jako antagonista cytokin zapalnych. Przejście genu TGF-β prowadzi do rozwoju śmiertelnej ogólnej patologii zapalnej, która opiera się na procesie autoimmunologicznym. W ten sposób jest elementem odwrotnej regulacji odpowiedzi immunologicznej, a przede wszystkim odpowiedź zapalną. W tym samym czasie TGF-β jest ważny dla rozwoju odpowiedzi humoralnej: przełącza biosyntezę immunoglobulin na IgA-izotype. Stymuluje angiogeneza. Poziom TGF-β w osoczu krwi jest pozytywnie skorelowany z unaczynieniem nowotworowym.
Czynnik wzrostu troza (PDGF)
PDGF jest jednym z potencjalnych polipeptydów mitogenicznych zawartych w ludzkiej krwi. Składa się z dwóch łańcuchów: A i B związane z AA, BB i AV-Isoform. Te trzy izoformy różnią się zarówno właściwościami funkcjonalnymi, jak i metodą wydzielania. Jeśli formularze AA i AV są szybko wydzielane z komórki producenta, wtedy wybuch pozostaje głównie związany z komórką produkującą. Tylko formularze dimerów PDGF mogą stykać się z receptorami. Podróżniane są dwa różne typy receptorów. Powiązanie receptora α lub polipeptyd A lub B, podczas gdy receptor β wiąże tylko polipeptyd B. Całe spektrum efektów biologicznych wynika z tych trzech cząsteczek PDGF i dwóch receptorów, ich różnorodnych ekspresji i złożonych mechanizmów wewnątrzkomórkowych do regulacji ich działalności. Źródłem PDGF w surowicy krwi jest granulki α-płytek krwi, chociaż makrofagi i komórki śródbłonkowe mogą również wytwarzać ten czynnik. Na pewnych etapach komórek łożyska i komórek mięśni gładkich noworodków służą również jako źródło PDGF.
Forma ISO AA jest korzystnie wydzielana przez fibroblasty, komórki mięśni gładkich statków, osteoblastów, astrocytów, komórek linii colo (COLON CARCINOMAS) i WLM (Wilma Wilm Wilm Willm nowotwór). Synteza BB jest związana z makrofagami, komórek Islets Langerhans, a nie nabłonka angiogeniczne i SW (rak tarczycy) przez linię komórkową. Wśród komórek wytwarzających zarówno łańcuchy (A, a b) są znane z neuronów, komórek nerek mesangium, glikoma i linie komórkowe i płytek krwi. Przyjęto wstępne dane, że ludzkie płytki krwi zawierają około 70% PDGF-AB i 30% -BB. Jednakże, w późniejszych badaniach wykazano, że możliwe było zadowolenie do 70% PDGF-AA, a wcześniej uzyskane dane są artefaktem. Rodzaj wydzielonych dimerów PDGF zależy od wytworzonego mRNA, a także wydajność transmisji, wydzielania i degradacji wewnątrzkomórkowej mogą mieć wpływ na to.
Identyfikacja strukturalna łańcucha C i Protonogenogen C-SIS wskazuje, że PDGF może odgrywać rolę w wirusowanej złośliwej transformacji zakażonych komórek. PDGF uczestniczy w regulacji ostrych procesów zapalnych, gojenia się ran i edukacji blizn. PDGF, wydany z makrofagów zębodołowych, uczestniczy w rozwoju zwłóknienia płuc. Ustanawia się również, że rozwój miażdżycy, zapalenia kłębowiska, szpilki mielowej i tworzenie się keloidu jest związane z PDGF. Podobnie jak EGF, PDGF indukuje wyraz protonagogów, takich jak FOS, Myc i Jun. PDGF jest również powszechnie obecny w neuronach NCNS, gdzie zakłada się, że odgrywa ważną rolę w przeżyciu i regeneracji komórek, w pośredniczeniu proliferacji i różnicowania komórek glejowych.
Współczynnik wzrostu łożyska (PLGF)
PLGF - Glikoproteina C M.m. 46-50 KDA związane z rodziną VEGF (42% homologii z VEGF). PLGF jest również homologiczna, choć bardziej zdalnie, rodzina czynników wzrostu PDGF. Istnieją dwie izoformy PLGF: -1 i -2, które różnią się obecnością domeny wiązania heparyny w PLGF-2. PLGF zapewnia proliferację Vneorse Troplast. Jak wyraźnie z nazwiska PLGF został po raz pierwszy zidentyfikowany w normalnych warunkach w ludzkiej łożysku. Wyraża się również w innych tkankach, takich jak kapilary i śródbłonka z niekończącej żyły, szpiku kostnego, macicy, komórek NK i keratynocytów. PLGF wzrasta również z różnymi stanami patologicznymi, w tym uzdrowienie ran i tworzenie nowotworów. W porównaniu z VEGF rola PLGF w tworzeniu nowych naczyń jest mniej zrozumiała. Może zwiększyć żywotność, wzrost i migrację komórek śródbłonka in vitro i promować tworzenie statków na niektórych modelach in vivo. Aktywność PLGF może przejawiać się bezpośrednią interakcją czynnika z VEGFR1. Zakładano, że VEGFR1 działa jako zbiornik dla VEGF, i że PLGF, wiązanie z receptora, zastępuje VEGF, wydał go, aby aktywować VEGFR2. PLGF może synergie angiogenezę indukowaną i przepuszczalność statku. Stężenie PLGF zwiększa 4 razy od końca pierwszego do końca drugiego trymestru fizjologicznego ciąży.
Współczynnik wzrostu hepatocytów (HGF)
HGF, zwany także współczynnikiem rozpraszania (SF), składa się z dwóch subiticentów związanych z wiązaniem disiarczku: α (69 KDA) i β (34 KDA). HGF - Wielofunkcyjna cytokina, działająca jako mitogen, który jest związany z jego funkcją w organogenezy i naprawy tkanki. Ma możliwość stymulowania tworzenia naczyń krwionośnych i proliferacji komórek, która wiąże się z jego zaangażowaniem w rozwój złośliwy i przerzutów w płucach, klatce piersiowej, trzustkowej, gruczolakoraku, szpiczaka mnogim i rakiem hepatokomórkowym. W komórkach nowotworowych raka piersi HGF mocno wywołuje wyraz BCL-X, a zatem hamuje apoptozę. HGF jest stale wytwarzany przez stromalne komórki szpiku kostnego i stymuluje hemopoes.
Angiogenina (Ang)
Ang to pojedynczy chalkosylowany polipeptyd z M.M. 14 KDA, który należy do rybonukleazy risbase rodziny (rybonukleaza ze specjalnymi funkcjami biologicznymi). Cząsteczki tej rodziny pokazują nie tylko aktywność rybonukleiczną, ale także zapewniają specjalne efekty biologiczne. Sekwencja Ang wynosi 35% identyczna z rybonukleazy trzustki. Wykazano, że na poziomie aminokwasu ludzka angiogenina wynosi 75% identyczna z myszą ang i "pracami" w systemach myszy. Ang jest wyrażony przez śródbłonka, komórki mięśni gładkich, fibroblasty, cylindryczny nabłonek jelitowy, limfocytów, komórek gruczolakoraku pierwotnego, przez niektóre linie komórek nowotworowych. Receptor angiogenny jest nieznany. Zakłada się, że Aktin, jako cząsteczkę receptora lub wiązania, jest niezbędna do przejawu angiogeniny.
Funkcjonalnie Ang jest najczęściej związany z procesem angiogenezy. Uważa się, że początkowo wiąże się z aktą, a następnie dysocjację kompleksu AKTIN-Ang, a następnie aktywację aktywatora tkanki plazminogenu. W rezultacie powstaje plazmin, promowanie degradacji składników membrany podstawowej, takich jak laminina i fibronektynę. Zniszczenie membrany podstawowej jest niezbędnym warunkiem do migracji komórek śródbłonka w procesie neowaskularyzacji. Chociaż wydaje się, że Ang działa głównie poza naczyniami lub okołówek, obiegowy ang stwierdzono w normalnej surowicy w stężeniach rzędu NG / ml. W procesach patologicznych podwyższone poziomy Ang wykryto u pacjentów cierpiących na raka trzustki i tętnicy okluzji.
Angiopoetina-1 i -2 (Ang)
Ang-1 i -2 - Glikoproteiny należące do czynników rodzinnych, regulują rozwój tkanki naczyniowej. Ang-1 składa się z 498 reszt aminokwasowych, Ang-2 - od 467. Sekwencja AC Ang-1 i -2 wynosi 60% identyczna. Oba ang Interakcja z receptorem Kinase-2 Tyrozyny (Tie-2), który jest powszechny głównie na komórkach śródbłonka. Istnieje jednak co najmniej trzy warianty alternatywnego łączenia Ang-1, a dwie alternatywne formy nie są w stanie aktywować tie-2. Zatem działają jako supresory endogenne głównej formy aktywnej ang-1. Ponadto, Ang-1 i -2 działają jako konkurenci w interakcji z receptorem Tie-2, dlatego Ang-2, w zależności od typu komórki, jest supresor lub aktywatorem receptora receptora.
Ang-1 i -2 są aktywnie wyrażone przez embrion, z szybkim rozwojem tkaniny naczyniowej. Usunięcie genu Ang-1 prowadzi do zgonów zarodka z powodu poważnych wad rozwoju serca i naczyń krwionośnych. Chociaż Ang-2 nie odgrywa tak znaczącej roli ANG-1, w tworzeniu systemu zarodka naczyniowego, ale w nieobecności, unaczynienie jest również zakłócane, co staje się przyczyną wczesnej śmierci. W organizmie dorosłym Ang-1 jest syntetyzowany głównie komórek śródbłonka, megacariocyty i płytki krwi, a Ang-2 jest wyrażona lokalnie: jajniki, macicy, łożyska. Ang-1 reguluje rozwój i przebudowę naczyń krwionośnych, zwiększa przeżywalność komórek śródbłonka. Przeżycie komórek śródbłonka w interakcji Ang-1 z Tie-2 obejmuje mechanizm PI3K / AKT, a migracja komórek o tej samej interakcji (ligand / receptora) występuje z udziałem kilku kinaz (PI3K, Pak, FAK ). Wręcz przeciwnie, Ang-2, działając sam, inicjuje śmierć komórek śródbłonka i regresji statku, chociaż synergie z VEGF mogą przyczyniać się do tworzenia nowych statków. Jeśli Ang-1 działa synergiczne VEGF, jego hiperprodukcja prowadzi do zwiększonej unaczynienia tkanek. Tak więc, Ang-1 i -2, z reguły, działają jako antagoniści wspólnie regulujące róże Rosji.
Wpływ angiopoetyn nie ogranicza się do śródbelowania naczyń krwionośnych - mogą wziąć udział w tworzeniu naczyń układu limfatycznego. Ang-1 ma inne efekty biologiczne, na przykład zwiększa adhezję i migrację neutrofili i eozynofili, reguluje przepuszczalność ściany naczyniowej. Również Ang-1 może powodować wzrost i przeżycie komórek nerwowych, reguluje organizację komórek dendrytycznych. Zwiększone poziomy Ang-1 i -2 zwiększa angiogeneza formacji złośliwych. Wysokie stężenia cyrkulacji Ang-1 związane są z nadciśnieniem i patologami onkologicznymi.
Współczynnik pigmentu pochodzenia nabłonkowego (Pedf)
PEDF (M.M. 50 KDA, należy do rodziny Serpinowa) po raz pierwszy zidentyfikowano jako czynnik wydzielany przez komórki nabłonka siatkówki i zapytającego przetrwania neuronowego in vitro i in vivo. Z drugiej strony pokazano, że Pedf ma własność do wywoływania apoptozy komórek kapilarów śródbłonka, utrzymując w ten sposób natychmiastowy charakter siatkówki. Z wieloma chorobami okulistycznymi charakteryzującymi się upośledzoną regulaminem wewnętrznym i łóżkiem mikrokrążkowym Retyzyki, PEDF jest ważnym regulatorem chorobami oczu. Ponadto pokazano, że PEDF ma wielofunkcyjną aktywność przeciwnowotworową z eksperymentalnym neuroblastoma, ponieważ PEDF wytwarzany przez komórki Schwann wywołuje zróżnicowany, mniej złośliwy fenotyp w komórkach neuroblastomy, przyczynia się do dalszego wzrostu i przeżycia komórek Schwann i hamuje angiogenezę.
Tlenek azotu (Nie)
Efekt biologiczny nie był ogólnie przyjęty po ideał, jako czynnik relaksujący zależny od śródbłonka (EDRF) odpowiedzialny za potężne właściwości naczyniowe. Od tego czasu nie został zdefiniowany jako playotropowy mediator biologiczny, regulowanie różnych funkcji: od aktywności nerwowej do regulacji układu odpornościowego. Jest to wolny rodnik z krótkim okresem półtrwania in vivo około kilku sekund. W tym względzie poziom bardziej stabilnych bez metabolitów, azotyny (nr 2-) i azotany (nr 3-) jest stosowany do pośredniego oznaczenia nie w płynach biologicznych. Przykłady obejmują modyfikowane poziomy związane z sepsą, reprodukcją, infekcjami, nadciśnieniem, wysiłkiem fizycznym, cukrzycą typu 2, hipoksią i rakiem.
Nie jest utworzony, gdy L-arginina jest utleniona nad Nadplem. Utlenianie występuje z udziałem jednej z trzech izoformów enzymów rodziny bez syntazy (NOS) z tworzeniem cytruliny. Członkowie rodziny NOS obejmują neuronalne (NNOS / NOS1), śródbłonka (ENOS / NOS3) i indukowate (inos / NOS2) nosinty. Jak wynika z nazwiska, NNO wyraża się w dużych ilościach z neuronami CNS i PNS, a także występuje w komórkach innych tkanek, w tym miocytów mięśni szkieletowych, komórek nabłonkowych płuc i mastocytów skóry; ENOS wyraża się przez śródbłonka i można również wykryć w neuronach, fibroblastach skórnych, keratynocytach, komórek pęcherzykowych gruczołu tarczycy, hepatocytów i komórki mięśni gładkich. Inos wyraża się w różnych tkankach, w tym chondrocytów, komórek nabłonkowych, hepatocytów, tkance glikowej i w różnych typach komórek układu odpornościowego. Ogólnie rzecz biorąc, ekspresja ENOS i NNOS występuje stale i jest regulowana przez Ca2 + - niezależna Calmodulin, podczas gdy synteza inos jest indukowana przez cytokiny endotoksyny i zapalne, i jest stosunkowo niewrażliwy na działanie Ca 2+.
Ze względu na fakt, że nie jest rozpuszczalny w lipidach, nie jest objęty, ale de Novo jest syntetyzowany i swobodnie rozprasza przez membrany. Skutki nie w komórkach są pośredniczone przez różne mechanizmy. Na przykład, nie-pośrednie aktywacja enzymu Guanilla-Cyklase (GC) katalizuje powstawanie wtórnego komunikatora 3 ', 5'-cyklicznego monofosforanu guanozyny (CGMP). CGMP angażuje się w szereg funkcji biologicznych, takich jak regulacja mięśni gładkich, żywotność komórek, proliferacja, funkcja Axon, plastyczność synapsów, zapalenia, angiogenezy i aktywności cyklicznych kanałów zależnych od nukleotydów. Nie jest również środkiem anty-piersiowym i przeciwbakteryjnym, dzięki mechanizmom konwersji w peroksinilitrcie (Ono-), tworzenie się s-nitrodotoliols i zmniejsza rezerwy argininowe. Kolejną szacowaną rolą nie jest ucisk oddychania mitochondrialnego przez hamowanie oksydazy cytochroma. Nie może również modyfikować aktywność białka za pomocą azotozylacji po tłumaczeniu przez połączenie reszt cysteiny za pomocą grupy tiolowej.
Metrykroteinaza Matrix (MMPS)
MMPS ludzie reprezentują rodzinę enzymów niszczących matrycy. MMP mają poniższą zdolność w odniesieniu do prawie wszystkich składników macierzy zewnątrzkomórkowej, znajdującej się w tkankach łączących (kolagen, fibronektynę, lamininę, proteoglikany itp.). Oprócz podobieństw na poziomie sekwencji aminokwasowej, wszystkie MMP są utworzone z nieaktywnych prekursorów, które są konwertowane na aktywne białki degradujące podłoże pod wpływem czynników zewnątrzkomórkowych. Źródła edukacji MMRS to fibroblasty, makrofagi, komórki mięśni gładkich ściany naczyniowej, neutrofili. Każdy guz jest potężnym induktorem tworzenia MMRS w komórkach zrębu. Przyczynił się do inwazji na wzrost nowotworu i przerzutów, MMRS w tym samym czasie są silnymi stymulantami neoagiogenezy. Inhibitory endogenne i syntetyczne MMRS stosuje się jako potencjalne środki przeciwnowotworowe, którego głównym celem jest tłumienie neoagiogenezy.
Endostatyna
Biologicznie aktywny fragment C-Terminal Collagena VIII C M.m. 20 KDA. Odnosi się do rodziny białek podobnych do kolagenów. W celu uniknięcia nadmiernego wzrostu statków w normalnych warunkach, procesy tworzenia nowych i przebudowy pierwotnych statków znajdują się pod kontrolą odpowiednich czynników wzrostu. Podczas angiogenezy nowotworowej przenikada naczynia wewnątrz rosnącej masy guza. Endostatyna specjalnie hamuje proliferację komórek śródbłonka. W związku z tym hamuje angiogenezę i wzrost nowotworu. Obecnie terapia przy pomocy endostatu przechodzi pierwszą fazę badań klinicznych.
Inne diagnostyczne czynniki wzrostu
Współczynnik komórek macierzystych (SCF)
Producenci SCF to oznaczanie kości komórek stromowych, fibroblasty, komórek śródbłonka, komórki Sertoli. Jego głównymi komórkami docelowymi są komórki do tworzenia trzonów, wczesne połączone prekursory komórek różnych rzędów krwiotwórczych i otyłych komórek. SCF aktywuje zróżnicowanie pomostowych komórek prekursorów synergistycznie z IL-3, GM-CSF i IL-7 i erytropoetiną. Uczestniczy w utrzymaniu proliferacji najbardziej młodszych form poprzedników T-Limfocytów w Timus. W odniesieniu do otyłych komórek jest to główny czynnik wzrostu i środek chemotaksowy.
SCF ma ważne znaczenie kliniczne, będąc induktorem różnicowania limfocytów i czerwonych krwinek. Definicja SCF jest znaczne zainteresowanie traktowaniem zespołu myElodysplastycznego i po przeszczepie szpiku kostnego.
Czynnik hamujący komórki białaczki (lif)
LIF zwiększa proliferację prekursorów komórek krwiotwórczych. Wykazano, że życie powoduje rozwój zespołu Cacheksji w pacjentów z rakiem. Składnik receptora RIF130 (CD130) jest częścią receptorów IL-6 i -11.
Neurotropowy współczynnik mózgu (BDNF)
Wraz z tym czynnikiem rodzina obejmuje czynnik wzrostu nerwu, neurotropiny-3 i -4. BDNF stymuluje wzrost tkanki nerwowej, głównie neuronów mózgu cholinergicznych. Wykazano, że BDNF wpływa na wzrost, metabolizm i wewnętrzną strukturę tych komórek. Głównym celem czynników neurotropowych jest ochrona neuronów z apoptozy.UDC 616-006.
Czynnik wzrostu śródbłonka statków jest klinicznie istotnym wskaźnikiem nowotworów złośliwych
© E.S. GERSTEIN, D.N. Kushlinsky, L.v. Adamian, N.a. OGNet Rubles.
Słowa kluczowe: VEGF; VEGF-R; angiogeneza; guzy; prognoza.
Wyniki ich własnych badań i najważniejszych danych literatury pokazujących, że kluczowy dodatni regulator niehogogenezy jest czynnikiem wzrostu śródbłonka statków (VEGF) - jest klinicznie istotnym czynnikiem prognostycznym w różnych chorobach raka, a także Cel nowoczesnych narkotyków ukierunkowanych z innym mechanizmem działania. Jego rola jako marker serologiczny do diagnozy i monitorowania wymaga dalszego badania.
Ogólne pomysły na temat regulacji angiogenezy.
Angiogeneza jest procesem rozgałęzienia nowych procesów kapilarnych z już istniejących naczyń krwionośnych. Ten złożony proces obejmuje co najmniej cztery etapy: proteolityczne zniszczenie membrany podstawowej naczyń i matrycy międzykomórkowej, migracji i mocowania komórek śródbłonka, ich proliferację i ostatecznie tworzenie struktur rurowych.
Obecnie, wiele uwagi jest wypłacana problemem nie-jogenezy w nowotworach złośliwych, ponieważ bez wątpienia nie ma wątpliwości, że guz nie może się rozwijać i rozwijać bez tworzenia rozległej sieci naczyń zapewniających dostawę komórek z tlenem i składnikami odżywczymi. Zainteresowanie tym problemem pojawiły się ponad 30 lat temu, jednak w stosunkowo niedawno, główną cechą aktywności neoagiogenezy w nowotworach była mikroskopijną oceną gęstości statków w tkance nowotworowej (gęstość mikronaczynia). I tylko ostatnio niedawno, w wyniku badania mechanizmów molekularnych angiogenezy, które intensywnie rozwinęło się w ciągu ostatnich 10-15 lat, wykazano obecność wielu regulacyjnych czynników angiogennych i angiwimiotwórczych, których bilans dynamiczny Zapewnia tworzenie i dystrybucję nowych naczyń wewnątrz guza.
W regulacji angiogenezy w taki czy inny sposób, wiele słynnych czynników wzrostu i cytoków, takich jak podstawowe i kwaśne czynniki wzrostu FIB-ROblasts (OFDRF i KFRF), współczynnik wzrostu naskórka (EFR), współczynniki wzrostu transformacji A i P (TFR), współczynnik wzrostu śródbłonkowego komórek śródbłonka / tymidynfosforylazy, współczynnik martwicy nowotworów, interleukiny itp. Jednak najważniejszy dodatni regulator angiogenezy jest niewątpliwie czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), zwane również czynnikiem przepuszczalności statku. Wyjątkowość tego białka jest to, że w przeciwieństwie do wszystkich innych czynników wzrostu, jest mitogeniczny tylko w odniesieniu do komórek śródbłonka, chociaż ostatnie lata wskazują, że autokryna jest możliwa.
wpływ VEGF na wytwarzające komórki nowotworowe.
VEGF jest homodimerycznym, wysoce glikozyllo-rasy białka z molą. Ważenie 46-48 ^ a, istniejące, co najmniej w pięciu izoformach o podobnej aktywności biologicznej, ale znacznie różnią się od dostępności biologicznej. Dostępność biologiczna VEGF jest w dużej mierze określana przez wielkość cząsteczki i jest regulowana na poziomie genetycznym alternatywnym łączeniem mRNA, a także Epigenomino z rozszczepieniem proteolitycznym z syntetyzowanymi cząsteczkami z udziałem systemu aktywacji plazminogenu. Kluczowym regulatorem wzrostu naczyń krwionośnych jest VEGF A, a VEGF C reguluje głównie limfoaminogenezę. Główne rozpuszczalne formy VEGF A są cząsteczkami 121 i 165 reszt aminokwasowych, są one również głównymi biologicznie aktywnymi formami VEGF. Uważa się, że w tkankach podstawowego izoformy VEGF jest VEGF-165.
Na powierzchni komórek śródbłonka znajdują się 3 receptory dla VEGF, które są typowymi kinazami tyrozynowymi receptorami. Receptor VEGF typu 1 (VEGFR1) jest produktem genu FLT-1, receptora typu 2 (VEGFR2) odebrał nazwę KDR i jest homologiem ludzkim homologiem myszy FLK-1, a na koniec receptora typu 3 (VEGFR3) - produkt genu FLT-4. W przeciwieństwie do VEGFR1 i 2, nie wchodzi w interakcje z klasycznym VEGF (VEGF A), ale z homologiem -VEGF C. Wszystkie receptory są bermbrane glikoproteiny z molą. Waga 170235 ^ a. Aby skutecznie wiązać VEGF z receptorami, konieczne jest interakcję z elementami heparynopodobnymi macierzy pozakomórkowej.
Oprócz najczęstszych kinaz kinazy kaskadowej aktywowanej kaskady, który reguluje ekspresję genów związanych z proliferacją, do liczby ważnych genów regulowanych przez VEGF w komórkach śródbłonka, odnosi się do protonagenogengenogencji C-ETS-1 kodujących ETS 1 współczynnik transkrypcji. Badania wykorzystujące hybrydyzację in situ wykazały, że C-ETS-1 jest wyrażone w komórkach śródbłonka we wczesnych etapach tworzenia
naczynia żyły. Jego produkt ETS-1 przyczynia się do manifestacji fenotypu angiogenicznego tych komórek, aktywując transkrypcję genów i późniejszą syntezę białek najważniejszych proteaz, dzielenie matrycy pozakomórkowej (VCM), jest aktywatorem plazminogenu urchinazy Typ, Stromelizin, kolagenazę 1, MMP-1, 3 i 9, a także P2-Integin. Efekty te osiągają maksymalnie 2 godziny po dodaniu VEGF (jak również inne czynniki angiogeniczne - KFRF, OFDRF i EFR) i hamują antysensowne oligonukleotydy do ETS-1. Aktywacja Proteasów ma trzy ważne skutki angiogenezy: ułatwia rozpad komórek śródbłonka i ich inwazji na podstawową warstwę naczyń, generuje produkty degradacji VKM, przyczyniając się do chemotaksji komórek śródbłonka, a także aktywuje i mobilizuje czynniki wzrostu VKM.
Rola VEGF w regulacji angiogenezy podczas raka piersi. Pierwsze dowody relacji między wyrazem VEGF z aktywnością angiogenezy w nowotworach piersi otrzymano na materiale klinicznym i opublikowanym w latach 1994-1995. Grupa japońskich badaczy. W pierwszym badaniu, prowadzone przez metodę immunohistochemiczną i obejmowały 103 pacjentów z RMG, pokazali, że gęstość mikrosondyka i jego wzrost określona przez immunochemiczną barwienie na antygen współczynnika VIII jest znacznie wyższy w nowotworach z intensywnym barwieniem na VEGF niż w nowotworach ze słabą barwieniem. VEGF jest zlokalizowany głównie w cytoplazmie komórek nowotworowych. W przyszłości rozszerzyli badaną grupę pacjentów do 328 osób, a potwierdzający powyższe wzory, wykazały również, że wyraz VEGF koreluje z ekspresją innego czynnika angiogennego - zakrzepowego czynnika wzrostu komórek śródbłonka. Później autorzy ci przeprowadzili ilościową analizę immunologiczną zawartości VEGF w tkankach pierwotnej RMW i wykazały, że stężenie VEGF w wysoce nowotworach naczyniowych jest niezawodnie wyższa niż w słabo unaczykowym. Jednocześnie związek między poziomami tkanin VEGF a dwoma innymi potencjalnie angiogennymi czynnikami - OPRF i czynnik wzrostu hepatocytów. Koncentracja tych dwóch czynników nie korelowało się również z wskaźnikami gęstości mikrosozudu.
Ciekawe dane również uzyskano. Korzystając z metody immunohistochemicznej, porównali ekspresję VEGF, jego receptor FLT-1, również OPF i A i P-TFR w RMW i otaczającej niezmiennej tkanki piersi. Okazało się, że ze wszystkich badanych wskaźników tylko ekspresja VEGF jest znacznie zwiększona w komórkach nowotworowych w porównaniu do normy. Wzrost ekspresji VEGF w tkance RMW w porównaniu z tkaniną nieębną z piersi, wykazano również metodami hybrydyzacji RNA. Wszystkie te badania służyły jako pierwsze zezna na rzecz ważnej roli VEGF w genezii nieklantyjnej podczas RMW i jego wartości wzrostu guza. Aby uzyskać bardziej bezpośrednie dowody tej hipotezy, badania eksperymentalne były wymagane, potwierdzające wpływ VEGF wytworzony przez komórki NGM, na angiogenezy. Można rozważyć jeden z pierwszych takich dowodów
H. Zhang i in. W którym transfekcja genu VEGF-121 przeprowadzono do komórek estrogenowych
linia zewnętrzna RMG MCF-7. Wyrażenie i wydzielanie VEGF przez transfekowane komórki (V12) potwierdzono trzy niezależne metody: konkurencyjna analiza elektronów radiowych,
stymulacja wzrostu ludzkich komórek śródbłonka in vitro i aktywacja angiogenezy w rogach królika. Podczas transplantacji, oryginalne komórki myszy klonowego V12 dały więcej guzów unośnych o bardziej heterogenicznym rozkładzie naczyń niż początkowe komórki MCF-7. Tempo wzrostu nowotworów wynikających z komórek V12 był wyższy niż guzy z linii komórkowej źródłowej, podczas gdy zachowano uzależnienie od hormonów i ich wrażliwość na tamoksyfen. W ten sposób wykazano, że komórki RMW, stale wytwarzają VEGF, mają pewne korzyści wzrostowe.
Kolejnym dowodem wpływu VEGF na wzrost i przeniesienie raka piersi jest eksperymenty z przeciwciałami do tego czynnika. Tak więc, w eksperymentach na myszy z spontanicznym RMH, charakteryzującym się wysoką częstotliwością przerzutów w płucach, pokazano, że przeciwciała poliklonalne do VEGF hamulec wzrostu guza o 44% i zmniejsza ilość i wielkość przerzutów płuc o 73 i 84 %, odpowiednio.
Ciekawym modelem do testowania angiogenicznego potencjału różnych tkanek piersi w Vivo został opracowany przez H. Lichtenbeld i in. . Umieścili kawałki nowotworu i normalnej tkanki piersi w komorze utworzonej przez fałdy grzbietowe skóry w prawdziwych myszy oraz oceniane indukcja angiogenezy. Stwierdzono, że wszystkie próbki RMW, a także tkaniny piersi z hiperplazji i apokryjską Metaplazi, znacznie aktywują angiogeneza. Histologicznie niezmienione sekcje tkanek piersi pacjentów z RMG stymulowany angiogenezę w 66% przypadków, a tkanki zdrowych gruczołów uzyskanych w operacjach kosmetycznych nie wpływały na angiogeneza. We wszystkich przypadkach indukcja angiogenezy wystąpiła równolegle z produktami VEGF przez komórki nowotworów lub piersi.
Klasyczny model regulacji angiogenezy w RMF (jak również w dowolnym innym guzie) zapewnia obecność systemu parakonanu, w którym czynnik wzrostu (VEGF) jest wytwarzany przez komórki nowotworowe, a jego receptory, które postrzegają sygnał komórki śródbłonka naczyniowego. Istnienie takiego systemu Paracryne w RMW jest dobrze zilustrowany przez L. Brown i in. Eksplorowanie metody rna-hybrydyzacji próbki in situ tkanek 68 pacjentów z RMG i wykazali, że w komórkach nawijającej, przerzutowej i wewnątrzgotowej rak piersi, istnieje wyraźny wyraz VEGF, w komórkach śródbłonka statków, które przenika te nowotwory - wyrażone wyraz VEGFR1 i VEGFR2. Podobne dane uzyskane i
A. Kranz i in. Jednak autorzy te odkryli VEGFR2 również na komórkach nabłonka kanału piersiowego. Istnieją inne dowody, że receptory VEGF znajdują się na komórkach RMG, a poziom ekspresji VEGF i VEGFR2 koreluje z indeksem proliferacji komórek nowotworowych, określonych przez ekspresję antygenu Ki-67. Pokazano, że zarówno komórki nowotworowe, jak i stromalne wyizolowanych z raka pierwotnego piersi, produkują VEGF in vitro i jego poziom
produkty są znacznie wyższe niż w przypadku odpowiednich komórek wyizolowanych z normalnej piersi. W tym przypadku sposób analizy PCR pokazuje, że VEGFR2 przeważa w komórkach nowotworowych, a tylko VEGFR1 wyraża się w komórkach stromalowych. W ten sposób, oprócz funkcji bezpośredniej, stymulacji nie-oangiogenezy, VEGF, z RMW, może również odgrywać rolę regulatora auto / parakryny proliferacji komórek nowotworowych i / lub stromalowych.
Zakłada się, że VEGF może grać z RMW i inną rolą: za pośrednictwem receptorów FLT-1 stymuluje migrację do tkanki nowotworowej makrofagów, które z kolei są stymulantami anogenezy, ponieważ różne czynniki angiogene są syntetyzowane, w tym. I VEGF samego siebie. W szczególności R. Leek i in. , Badanie próbek tkanek 96 pacjentów z RMF wykazali pozytywną korelację między indeksem tkanki nowotworowej tkanki nowotworowej przez makrofagi i poziom ekspresji VEGF.
Wydzielanie VEGF przez komórki RMW jest wywołane przez różne czynniki zewnętrzne i wewnętrzne. P. Scott i in. , badanie wpływu hipoksji, hipoglikemii, kwasowości, żeńskiej płciowej hormonów steroidowych i witaminy D do ekspresji 4 głównych izolformów VEGF hodowane komórki RMG z różnym fenotypem biologicznym wykazały, że komórki te różnią się znacznie zarówno w podstawowej ekspresji VEGF MRNA i jego Wrażliwość na różne zachęty. Jednocześnie hipoksja była najpotężniejszą zachętą indukcyjną dla wszystkich typów komórek, a hormony steroidowe praktycznie nie wpływały na ekspresję VEGF. R. BOS i in. Wykazał, że współczynnik transkrypcji indukowanej HIF-1 jest odtwarzany w stymulacji neoagiogenezy pod działaniem niedotlenia - czynnik transkrypcyjny wywołany w niedotlenięciu, którego wysoki poziom w tkance RMW koreluje z wysokim indeksem proliferacji, Zwiększona ekspresja receptorów VEGF i estrogenów (REC). Ekspresja HIF-1 i VEGF w komórkach RMW nie jest związana z poziomem ekspresji induktoru apoptozy p53. Jednocześnie inhibitor apoptozy BCL-2 zwiększa efekt stymulujący niedotlenienia na syntezie VEGF w komórkach RMG. Analiza hybrydyzacji wykazała, że \u200b\u200bklony komórkowe MCF-7, hiperekresywanie BCL-2 i o zwiększeniu potencjału przerzutowego i odporne na adriamiaminę, mają wyższy poziom ekspresji mRNA najbardziej angimiogenicznego VEGF - VEGF-121 i VEGF-165, - niż początkowy klon MCF- 7. W eksperymentach in vivo, komórki BCL-2-transfekowane nowotwory z większym stopniem unaczynienia i większej ekspresji VEGF niż komórki źródłowe.
Z drugiej strony pokazano, że VEGF, który jest czynnikiem przeżycia dla komórek śródbłonka, nie tylko stymuluje ich proliferację, ale także tłumi apoptozę, indukując wyraz BCL-2. Co ciekawe, VEGF zapewnił podobny wpływ na komórki RMW, czyli czynnik antypoptykowy nie tylko dla śródbłonka, ale także do odpowiednich komórek nowotworowych.
W regulacji ekspresji VEGF w komórkach RMW zaangażowane są różne czynniki wzrostu i systemy sygnalizacyjne. W wielu badaniach, w szczególności ważną rolę rodziny kinazy receptora Erbb Tyrozyny, a niektóre z ich ligandów są wykazane. Więc L. Yen i in. , badanie panelu linii komórkowej
RMW ze stabilnym hiperekspresją "dyspozytora receptora" ERBB-2 wykazała, że \u200b\u200bHerg-Lin-P1, interakcja z receptorami ERBB-3 i ERBB-4, indukuje wydzielanie VEGF w najbardziej badanych linii komórkowych, ale nie w normalnej mleczarskiej gruczoły komórek. Podstawowa wydzielanie VEGF została zwiększona w komórkach z podwyższonym poziomem ERBB-2, a w komórkach T47D z funkcjonalnie inaktywowaną ERBB-2, nie tylko podstawową wydzielanie VEGF został zmniejszony, ale także jego indukcja pod działaniem jej-Gulina . W przyszłości wykazano, że wpływ herhuliny na syntezę VEGF obejmuje jedną z klasycznych ścieżek sygnalizacyjnych z udziałem fosfati dynalozytol 3-kinaz i kinaz białkowych w (AKT), a następnie indukcję czynnika transkrypcyjnego HIF -1, który stymuluje wyraz genu VEGF.
Regulatory ekspresji VEGF w komórkach raka piersi są, najwyraźniej niektóre czynniki wzrostu rodziny TFR-R. Stężenia TFR-P1 i VEGF w nowotworach i pacjentom w surowicy krwi z elektrowniami jądrowymi są pozytywnie skorelowane między sobą, a w eksperymentach in vitro TFR-P [indukowane produkty VEGF uprawiane komórki MDA-MB-231. W innym badaniu pokazano, że jednoczesna wysoka ekspresja TFR-P2 i jego receptorów jest charakterystyczna dla nowotworów o wysokiej gęstości Microsoft.
Do tej pory kontrowersyjne jest kwestia regulacji hormonalnej syntezy VEGF w komórkach RMG przez sterydy płciowe, zwłaszcza estrogenów. Chociaż indukcja indukcji asygogenu angiogenezy w endometrium jest praktycznie bez wątpienia, istnienie podobnego mechanizmu raka piersi jest wyraźnie udowodnione. J. Rujola i in. Na hodowli komórek MCF-7 wykazały, że 17p Estradiol (E2) powoduje wzrost dwufazowy syntezy MRNA VEGF, którym towarzyszy nagromadzenie odpowiednich białek w pożywce hodowlanej. Efekt ten został zablokowany przez czystego anty-estrogenu ICI 182.780, który obejmuje uczestnictwo w jego realizacji RE. W tym samym czasie, taki klasyczny antyrestrogen, jak tamoksyfen i współsprawki, które mają częściowy efekt estrogenowy, nie tylko nie spowalniały efektu wywoływania VEGF E2, ale także wywołało syntezę VEGF. Udział RA w rozporządzeniu syntezy VEGF w komórkach RMG potwierdza molekularne badania biologiczne S. Hyder i in. Wykazano, że gen VEGF zawiera dwie sekwencje, homologiczne do klasycznych elementów wrażliwych na estrogenów i specjalnie wiążące oba formy RE-A i RE-P.
Niemniej jednak charakter działania estrogenu i antyretorektora na syntezie VEGF, najwyraźniej zależy od rodzaju komórek RMG. Więc J. Kurebayashi i in. Opisano linię komórek KPL-1 RMG, wzrost którego ICI 182.780 został stymulowany, a E2 został stłumiony w in vivo. W tym samym czasie, propionion e2 stłumowała angiogeneza i stymulowana apoptoza w nowotworach utworzona przez komórki KPL-1. W warunkach in vitro E2 nie wpłynęły na syntezę VEGF lub szybkości proliferacji komórek. Co ciekawe, ekspresja VEGF w komórkach KPL-1 wywołana przez octan medroksyprogeronu.
Wpływ progestin na syntezę komórek VEGF RMW był również naznaczony S. Hyder i in. . Odkrywanie linii komórkowej T47-D, wykrywają
czy progesteron podwójnie uzupełniający podwójnie zwiększył poziom VEGF w pożywce hodowlanej w Z-4 razy maksymalnym efektem w stężeniu 10 nm. W tym przypadku inne hormony steroidowe (estrogensy, androgeny i glukokortykoidy) nie wpłynęły na produkty VEGF, a efekt progestin nie pojawił się na innych liniach komórkowych RMG - zależnych od hormonów MCF-7, ZR-75 i zależnych hormonów MDA-MB ^ L Wpływ progesteronu na komórkach T47 D został zablokowany przez Antipro-Gestin RU-486, który wiąże się z udziałem klasycznego mechanizmu receptora. Co ciekawe, według K. Heer i in. Poziom VEGF u kobiet w surowicy krwi jest niezawodnie zredukowany do fazy lutnej cyklu menstruacyjnego i jest w zależności od tyłu na poziomie progesteronu w surowicy krwi. Serum krwi, uzyskane w tym okresie, do mniejszego stopnia stymulowanych produktów VEGF przez komórki MCF-7 niż surowica uzyskana w pierwszej fazie cyklu menstruacyjnego.
Ciekawe wzory związane z hormonalną regulacją angiogenezy w gruczołu sutkowym, R. Greb et al zostały wykazane. . Badanie analizy PCR przez ekspresję głównych izoformów VEGF-A w nowotworach i otaczających niezmiennych tkanek piersi 19 pacjentów z RMG, stwierdzili, że poziomy ekspresji VEGF w niezmienionym gruczołu jest znacznie wyższe u pacjentów w Prementowanej przerwie niż u pacjentów po menopauzie i niezawodnie zmniejszone ze wzrostem wieku pacjentów. Jednocześnie wyrażenie VEGF w tkance nowotworowej nie zależało od wieku i stanu pacjentów z Menopauz. Autorzy uważają, że w normalnej piersi angiogeneza jest pod kontrolą hormonalną, a dzięki przemianem złośliwym, ta kontrola jest tracona.
Oprócz najsłynniejszego i szeroko rozpowszechnionego angiogennego współczynnika VEGF-A, opisane powyżej, istnieje jeszcze więcej członków rodziny VEGF -VGF-B, C i D. Najwyraźniej zdefiniowane przez funkcję VEGF-C: Uważa się, że to Stymuluje limfoangeneszy, interakcji z receptorami VEGF C type (FLT-4) umieszczone na komórkach śródbłonka naczyń limfatycznych. W badaniach eksperymentalnych na myszy Drymus przy użyciu nowego znacznika limfatycznego endothelum Lyve-1 wykazano, że hipereksypka VEGF-C w komórkach RMH znacząco zwiększa wewnętrzną lewą limfęzezę i stymuluje tworzenie przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i płuca. Wcześniej J. Kurebayashi i in. Metoda analizy PCR została wykazana, że \u200b\u200bw przeciwieństwie do VEGF-A i C, obecny w tkance RMW, niezależnie od jego sceny, VEGF-C jest wykrywany tylko w nowotworach mrukniętych w węzłach chłonnych, a VEGF-D jest wykrywana tylko W RMF zapalnym. Z drugiej strony, zgodnie z R. Valtola i in. , ekspresję receptora VEGF-C jest naprawdę podniesiony w nawijającej i wewnątrzgotowe rakie piersi w porównaniu do normalnej piersi i fibradenomów, ale zwiększoną ekspresję receptorów VEGF z rodzaju krwi zaobserwowano na komórkach śródbłonka krwi, a nie naczynia limfatyczne. W tym względzie autorzy uważają, że VEGF-C, jak również VEGF-A, jest czynnikiem angiogenicznym głównie na naczynia krwionośne, chociaż nie wykluczają jej udziału w regulacji limfoaminogenezy.
Ogólnie rzecz biorąc, rola limfoologiogeneze i jego regulacyjne systemy receptora ligandów w sposobach przerzutów typu solidnych, aw szczególności RMH jest wypłacana w ostatnich czasach coraz więcej uwagi.
W ten sposób VEGF odgrywa rak piersi, ważną i różnorodną rolą, stymulując wzrost i propagowanie guza za pomocą złożonej paraktyiny i efektów autokrynalnych zarówno bezpośrednio na śródbłonkowaniu naczyniach krwionośnych, jak i na komórkach nowotworów i nowotworu, infiltrujące nowotwory Makrofagi i komórki naczyń limfatycznych. Wszystko to pozwala rozważyć VEGF jako bardzo obiecujący marker biologiczny do prognozy RMW i jeden z głównych celów anty-angiogennej terapii przeciwnowotworowej.
Wartość kliniczna definicji VEGF podczas raka piersi. Powyżej, cytowaliśmy już wiele prac, w których w materiale klinicznym z różnymi metodami (immunohistochemiczna, immunofer-hybrydyzacja), zwiększona ekspresja VEGF w tkance raka piersi i jego relacji z tradycyjnymi wskaźnikami charakteryzującymi działalność neoan-hyjogenezy w nowotwór Tkanka została zademonstrowana. W sumie, zgodnie z wynikami analizy bazy danych Medline, badanie wartości klinicznej poziomu tkaniny VEGF podczas RMG przeprowadzono przez 14 grup badaczy. Należy ponownie zauważyć, że prawie wszyscy badacze, którzy przeprowadzili takie porównania, niezależnie od zastosowanych metod, odnotowało wzrost ekspresji VEGF w tkance RMW w porównaniu z otaczającą histologicznie niezmienioną tkaniną piersi, a także z łagodnymi nowotworami . Nie ma sprzeczności i w kwestii bezpośredniego korelacji poziomu ekspresji VEGF z aktywnością neo-jogogenezy w tkance nowotworowej.
Po raz pierwszy niekorzystne znaczenie prognostyczne o wysokiej ekspresji VEGF podczas RMG odnotowano przez M. Toi i in. . Po przeanalizowaniu retrospektywnych wyników obserwacji pacjentów Z28, w nowotworach, z których metoda immunohistochemiczna została oceniona przez ekspresję VEGF, wykazali, że z analizą jednoraktową, rokowanie przetrwania nietyliczne u pacjentów z VEGF-SIVIVE Nowotwory są niezawodnie gorsze niż u pacjentów z guzami vegf-ujemnymi. Wartość VEGF dla przewidywania przeżycia Rampage została również wykazana M. Relf i in. Kto ustalił wyraz odpowiedniego RNA w tkankach 64 pacjentów z RMG. W tym samym czasie, według A. Obermair i in. Poziom VEGF, mierzony metodą immunoferem, nie miało znaczącego wpływu na prognozę niedoinformalnego przeżycia badanego 89 pacjentów z RMG.
Najciekawsze badania powinny być ujmowane, w których wartość prognostyczna VEGF oceniano w różnych grupach klinicznych pacjentów z RMG, biorąc pod uwagę przeprowadzenie leczenia. Wyniki tak szczegółowej analizy są publikowane przez dwie grupy G. Gasparini i in. i B. Linderholm i in. . W 1997 r. G. Gasparini i in. Przedstawiono wyniki ilościowego oznaczania immunologicznego koncentracji VEGF w cytozole guzów 260 pacjentów z RMG bez przerzutów w węzłach chłonnych. Pacjenci prześledzili średnio przez 66 miesięcy. Jednocześnie VEGF w szerokim zakresie
strefa koncentracji (od 5 do 6523 pg / mg białka) została odkryta w 95% guzów. Jego poziom nie koreluje ze znanymi czynnikami prognostycznymi: stanem wieku i stanu menopauzowego pacjentów, rodzaju histologicznego, wielkości i receptora statusu nowotworu, ale okazało się być statystycznie wiarygodnym czynnikiem w prognozie niedoinformalnego i ogólnego przeżycia Wyniki analizy jednoczynnika i multifaktorów. W ten sposób poziom VEGF CYTOSOL jest wskaźnikiem prognozy u pacjentów z wczesnymi etapami RMW, który pozwala na tworzenie grupy zwiększonych ryzyka nawrotu i przerzutów.
W kolejnej publikacji tej grupy autorów przeprowadzono ocenę porównawczą z oceną porównawczą wartości prognostycznej VEGF i innego czynnika angiogennego tymidynfosforylaz (TF - współczynnikiem trombocytowym wzrostu komórek śródbłonka) u pacjentów z jądrową Elektrownie z przerzutami w węzłach chłonnych leczonych chemioterapią zgodnie z schematem CMR (137 pacjentów) lub terapii hormonalnej Tamoksyfenu (164 pacjentów). Cytozolowe stężenia VEGF były zamykane w obu grupach. W grupie pacjentów otrzymujących tamoksyfen poziom VEGF jest pozytywnie skorelowany z wiekiem pacjentów i był w odwrotnej zależności od poziomu receptorów hormonów steroidowych. W tej grupie poziom VEGF, wraz z ilością dotkniętych węzłów chłonnych i stężeń RP, był znaczącym niezależnym czynnikiem prognostycznym na wynikach analizy jednoczynnikowej i wieloczynnikowej. Najlepsze wyniki z leczenia Tamoxif należy oczekiwać u pacjentów z niskim poziomem VEGF w guzie i zaangażowaniu w proces nowotworowy mniej niż trzech węzłów chłonnych. Niski poziom VEGF okazał się niezależnym czynnikiem korzystnej prognozy iw grupie pacjentów otrzymujących chemioterapię. W tej grupie znaczący czynnik prognostyczny jest również TF, podczas gdy prognoza jest korzystna na wysokim poziomie tego białka.
W jednym z najnowszych badań O. O. oa8agipi A1. W modelu wielowarodowej prognozy u pacjentów z wczesnymi etapami RMG są również uwzględnione naturalne inhibitory angiogenezy - Tromboopondins 1 i 2, ale ich wkład w prognozę niediedliwego i ogólnego przeżycia nie było statystycznie istotne.
W związku z tym, zgodnie z niniejszą grupą badawczą podsumowaną w kilku artykułach wizualnych, VEGF jest najbardziej obiecującym planem prognostycznym przez wskaźnik aktywności angiogenezy w utrzymaniu. Jego wysoki poziom wskazuje
na niekorzystnej prognozowaniu zarówno wczesnym i rozproszonym RMG. Wśród innych regulatorów anegogenezy, pewny wkład w prognozę jest dokonywany tylko przez TF, a jego wartość objawia się tylko w chemioterapii wspólnego RMG.
Wartość prognostyczna VEGF z niewłaściwym RMW badano i potwierdzono V. L.Sheiyo-La A1. . Określili immunofer oznaczający zawartość VEGF w cytozole 525 pacjentów bez przerzutów w węzłach limfatycznych (T1.2K0m0), z których 500 nie otrzymała żadnego leczenia pooperacyjnego. Mediana Trace-Si wyniosła 46 miesięcy. W przeciwieństwie do wcześniej cytowanych badaczy, ujawnili bezpośrednie korelację między poziomem VEGF a wielkością nowotworu, a także stopnia jego złośliwości i odwrotnej korre
układanie poziomów VEGF i RE. Przeżycie pacjentów z stężeniem cytozolowym VEGF poniżej środkowego poziomu (2,4 GH / μg DNA) był znacznie wyższy niż u pacjentów z niższym poziomem VEGF. Dzięki analizy multifaktorialu poziom VEGF okazał się najważniejszym niezależnym czynnikiem prognostycznym, lepszym z innymi dobrze znanymi wskaźnikami. Znaczny spadek przeżycia na wysokim poziomie VEGF w guzie znajduje się również w sprzyjowej grupie pacjentów z prognozami.
Według tych samych autorów, wysoki poziom VEGF ma niekorzystne znaczenie prognostyczne i przy prowadzeniu chorych wczesnych etapów RMW terapii radiacyjnej. Został zbadany przez pacjentów Z02 z medianą maswerkami 56 miesięcy. VEGF okazał się jedynym niezależnym czynnikiem w prognozowaniu przetrwania ogólnego (ryzyko względnego, 6) w całej grupie, a także niedoindyczne przeżycie - w najbardziej korzystnych grupach pacjentów z małymi nowotworami (T1) i Guzy ponowne pozytywne. Autorzy uważają, że wysoki poziom wewnątrzgotowy VEGF może odpowiadać fenotypie odporne na radio i wskazać potrzebę dodatkowego leczenia ogólnoustrojowego.
B. Linderholm i in. Zbadano również grupę pacjentów S62 z przerzutami w węzłach chłonnych, z których 250 uzyskano terapię hormonalną i 112 - chemioterapię adiuwantową. Dzięki analizy jednoraktowej VEGF okazało się wiarygodnym czynnikiem w przewidywaniu przeżycia niewiaty i ogólnego w całej populacji pacjentów, a także w grupie, która otrzymała terapię endokryną. W grupie pacjentów otrzymujących chemioterapię poziom VEGF miał wpływ na całkowite przeżycie. Dzięki analizy wielokrotnej, VEGF zachowała swoją wartość tylko dla całkowitego przetrwania.
W ten sposób ta grupa badaczy wykazała również znaczenie prognostyczne VEGF dla różnych grup klinicznych pacjentów z RMG, który został podsumowany w publikacji 2000, który obejmował dane na 8ZZZ pacjentów z różnymi etapami RMG. W tej pracy również zademonstowano znaczenie prognostyczne jednoczesnego badania VEGF i Mutant P5Z. Względne ryzyko śmierci wzrosła o 2,7 razy w grupie o wysokiej zawartości VEGF i pozytywnego R5Z i tylko w
1.7 w grupach z jednym z tych niekorzystnych czynników.
W badaniu spółdzielni obejmowała łącznie 495 pacjentów z dwóch różnych klinik, w oparciu o dane analizy jednoraszytownej i wieloczynnikowej, które obejmowały algogeninę, oprf i aktywatory plazminogenu, wykazano, że VEGF jest najważniejszym parametrem prognostycznym dla pacjentów z RMW bez przerzutów w węzłach chłonnych. Ostatnio inna grupa badaczy (potwierdziła, że \u200b\u200bpoziom IntraTum VEGF wprowadza dodatkowy wkład w Indeks Prognostyczny T.N. Nottingham stosowany do tworzenia zwiększonych grup ryzyka wśród pacjentów z wczesnymi etapami RMG.
Specjalne miejsce zajmuje badanie J. Foekens i in. [B1], który został określony przez metodę immunoferem, stężenie VEGF w zachowanym ekstrakcie
podatek 845 pacjentów ze wspólnym RMW z rozwijającym się nawrotem choroby. 618 tych pacjentów otrzymano przez adiuwantową terapię hormonową pooperacyjną z tamoksyfen i 227 pacjentów - chemioterapii pooperacyjnej. Okazało się, że stężenie cytozolowe VEGF u nowotworów pacjentów, w którym nawrót powstał w pierwszym roku obserwacji, jest niezawodnie wyższa niż u pacjentów z dłuższym okresem bezwarunkowym. Należy również zauważyć, że poziom VEGF w guzach pierwotnym jest wyższy u pacjentów z przerzutami pierwotnymi w narządy wewnętrzne niż u pacjentów z przerzutami w kościach i tkankach miękkich. Wysoki poziom VEGF, według jednej i multifaktoryjnej analizy okazał się niezależnym wskaźnikiem niskiej czułości zarówno do tamoksyfenu, jak i chemioterapii.
Ogólnie rzecz biorąc, w 1 z 14 prac opublikowanych przez 8 niezależnych grup badaczy, wykazano, że wysoki poziom VEGF jest niezależnym czynnikiem w niekorzystnej prognozie RMW we wczesnych etapach i / lub jej niskiej wrażliwości na tradycyjne typy hormon lub chemioterapia podczas wspólnego procesu. W tym względzie proponowano, aby rozważyć możliwość włączenia do schematu terapii adiuwantowej pacjentów z wysokimi stężeniami intancio-chłodzącymi VEGF różne preparaty anty-Niana-Gene. Należy zauważyć, że jednolite metodyczne podejścia i kryteria, które definiują pacjenci z wysokim poziomem VEGF, nie są jeszcze opracowane, a dalsze badania spółdzielcze będą musiały je stworzyć.
Równolegle z badaniem wartości klinicznej poziomu tkanki VEGF, kwestia, czy zwiększona ekspresja VEGF znajduje odzwierciedlenie w guzie na poziomie tego białka w surowicy / osoczu krwi i czy stężenie krążącego VEGF jest odpowiednią cechą jego zawartości i aktywności angiogenezy w guzie. W latach 19961997. Pierwsza praca została opublikowana, w której wykazano wzrost poziomu VEGF w krwi pacjentów onkologicznych. Więc Yamamoto i in. [B2], badanie dużej grupy pacjentów i dawców, w tym 1Z7 pacjentów z RMW, stwierdzili, że poziom VEGF w surowicy 8,8% pacjentów z RMG przekracza poziom progowy 180 pg / ml. Poziom serwatki VEGF był skorelowany z występowaniem procesu i poziomem ekspresji VEGF w tkance nowotworowej, a głównym isoformem VEGF w surowicy był VEGF-^ 5.
L. Dirix i in. [B3] Badał grupę 1H2 pacjentów z przerzutowym rakiem z inną podstawową diagnozą. Podwyższony, uważali, że poziom VEGF, przekraczający 95% przedział zaufania grupy kontrolnej i składnika 500 pg / ml. VEGF wzniesiono u 57% pacjentów z nietraktowanym rakiem przerzutowym, niezależnie od jego lokalizacji. Na tle leczenia poziom VEGF wzrósł na 2 / s pacjentów z progresją choroby i mniej niż 10% pacjentów z pozytywną dynamiką.
P. Salven i in. [B4] wykazało również, że z różnymi rodzajami nowotworów (w tym RMZH) poziom serwatki VEGF podczas rozpowszechnionego raka (171711 pg / ml; mediana - 214 pg / ml) jest niezawodnie wyższa niż u zdrowych dawców (1-177 pg / ML; Mediana - 17 pg / ml) i u pacjentów z zlokalizowanym procesem (8-664 pg / ml; mediana - 158 pg / ml). 74% nieleczonych pacjentów
rozpowszechniany rak Poziom VEGF w surowicy przekroczył 200 pg / ml, a na tle udanego leczenia - zmniejszone. Podobne wzory są oznaczone i A. Kraft i in. [B5]: Zgodnie z ich danymi podwyższony poziom VEGF jest znany w surowicy 0-2g% pacjentów z zlokalizowanym procesem nowotworu i 11-b5% pacjentów z procesem przerzutowym. Należy jednak zauważyć, że w tym badaniu poziomy VEGF u zdrowych darczyńców (З0-1752 pg / ml; mediana - 294 pg / ml; górny 95% przedział ufności - 88Z pg / ml) był znacznie wyższy niż inni autorzy. W tym badaniu, a także w pracy B. Zebrowski i in. [BB], wykazał znaczny wzrost stężenia VEGF w płynach wstępnych w pacjentów onkologicznych w porównaniu z wodozmianami pochodzenia Neuzbolary.
W późniejszej pracy P. Salven i in. [B7] Przedstawia wyniki określania stężenia VEGF w surowicy 105 pacjentów z łagodnymi i złośliwych nowotworów piersi. Wykazano, że poziomy VEGF u pacjentów z surowicą krwi z przerzutami RMZH (7-1-1x47 pg / ml; Mediana - 186 pg / ml) znacznie wzrosła w porównaniu z pacjentami z łagodnymi guzami (2-Z28 pg / ml; mediana -57 pg / ml). Poziomy VEGF u pacjentów z lokalnym prosiąconym RMG (11-5HS9 pg / ml; mediana - 104 pg / ml) jest również wyższa niż u pacjentów z łagodnymi guzami, ale różnica jest statystycznie zawodna. U pacjentów z przerzutowym rakiem otrzymującym specyficznego leczenia, poziom VEGF był znacznie niższy niż u pacjentów otrzymujących tylko leczenie objawowe. Ciekawe jest również, że z lokalnym przerobnią procesem, poziom VEGF w pacjentów z surowicą krwi z inwazyjnym rakiem kanałowym (mediana - 107 pg / ml) była znacznie wyższa niż u pacjentów z inwazyjnym rakiem solowym (mediana - 44 pg / ml ), a ten ostatni był nawet niższy niż z łagodnymi guzami. Ta obserwacja jest w dobrym porozumieniu z danymi A. Lee i in. [B8], który pokazał, że w tkance transdukcji RMW, zawartość mRNA i białka VEGF jest niezawodnie wyższa niż w tkance raka zaworu. W tym przypadku rak chroniony i lolk nie różniły się gęstości mikroshownika, a tylko w raku kanałowym istniała bezpośrednia korelacja między poziomem mRNA a białkiem VEGF i wskaźnikami gęstości statków. Można założyć, że VEGF jest regulatorem anegogenezy głównie w transkrypcie RMW.
Badania porównawcze są interesujące, w których zawartość / wyraz VEGF jednocześnie określono w tkance nowotworowej i surowicy krwi. G. CALLA-GY i in. [B9], określony przez wyrażeniem tkaniny VEGF przez metodę immunohistochemiczną, stwierdził, że jest to wskaźnik, ale nie stężenie w surowicy VEGF, koreluje z gęstością mikroshosudów i etapu RMW i dlatego jest bardziej wiarygodny Współczynnik prognostyczny niż poziom VEGF w surowicy. Znaleźli również relacje między poziomem VEGF w surowicy a jego ekspresją w guzie.
Najbardziej reprezentatywne badanie porównawcze przeprowadzono przez J. Adams i in. . Zdecydowali zawartość VEGF w surowicy i plazmie krwi oraz wyrazem VEGF w nowotworach (immunohistochemicznie) 201 pacjentowi z lokalizowaną i rozpowszechnioną RMF, łagodne nowotwory mlekowe
liezes i zdrowe kobiety. Przy przerzutowym RMW niezawodny wzrost poziomu VEGF jest oznaczony zarówno w osoczu, jak iw surowicy w porównaniu z normą. Zawartość VEGF we krwi w osoczu krwi w przerzutowym RMW była znacznie zwiększona w porównaniu z chorobą guzów łagodnych i zlokalizowanych RMG. Z zlokalizowanym RMW istniał tylko wzrost poziomu VEGF w osoczu krwi w porównaniu z kontrolą. Autorzy uważają, że pomiar VEGF we krwi osocza odzwierciedla jego produkty do guza, ponieważ Whey VEGF ma głównie zakrzepowe pochodzenie. Paradoksalnie, najwyższe poziomy VEGF w surowicy i osoczu krwi stwierdzono u pacjentów z RMG w remisji przeciwko leczeniu tamoksyfenu. Poziom cyrkulacji VEGF nie koreluje z żadnymi znanymi czynnikami klinowymi i patologicznymi, w tym gęstością mikronaczyniową i wyrażeniem tkanki.
W ten sposób nie udowodniono, że nie udowodniono możliwości stosowania zawartości VEGF we krwi (zarówno surowicy, jak i osoczu) jako odpowiedniej wymiany ekspresji tkanki tego białka w ocenie aktywności angiogenezy w RMW i prognozowanie wydawalności Wydajność choroby i terapii.
Angiogeneza zależna od istoty jako cel terapii przeciwnowotworowej podczas raka piersi. Biorąc pod uwagę najważniejszą rolę angiogenezy w utrzymaniu wzrostu i rozprzestrzeniania STGM i kluczową rolę VEGF w tym procesie, wielu autorów stwierdziło już, że celowe tłumienie wyrazu VEGF i / lub jego skutków może być obiecującym podejściem do rozwoju nowych schematów terapii adiuwantowej dla tej choroby. Zaproponowano stosowanie jako agentów substancji antiangio-genów, stosunkowo niespecypująco blokując interakcję różnych czynników wzrostu z receptorami kinazy tyrozynowej, w szczególności mniej toksycznych analogów Suurze. Założono również, że środki antyhojogenniczne mogą być szczególnie skuteczne w łączeniu ich z lekami aktywowanymi pod niedotlenieniem, tak dalej. Utworzono tłumienie angiogenezy sprzyjające do aktywacji tych leków. Szczególnie podkreślono fakt, że czysto angiogenna terapia prawdopodobnie nie doprowadzi do regresji guza, ale do zatrzymania jego dalszego wzrostu. W tym względzie wskazano na konieczność opracowania kryteriów klinicznych i biochemicznych do oceny skuteczności preparatów anty-sanitarnych.
Obecnie tylko amerykańskie badania kliniczne, głównie fazy, przechodzą ponad 20 leków, w taki czy w taki czy inny sposób, wpływając na angiogeneza. Wśród nich są takie wystarczająco specyficzne leki jako przeciwciała monoklonalne w UEor (opepeii) i jego receptory (IMS-1C11), inhibitory wewnętrznej kinazy tyrozynowej receptora VEGF (na przykład 7B6474), blokerów transmisyjnych sygnału mitogenicznego (8SH68 i 8SH416 ), naturalne (YYOU8-M) i syntetyczne (Magyt8ia1 ;, rgіpіt8іa1;, VBM-275291, SIM-3) inhibitory proteinaz macierzy, naturalne (angostatyna i endostatyna) i syntezy (Tyr-470) inhibitorów proliferacji lub indukcji apoptozy (Sotage1t) komórek śródbłonka i
liczba leków z innym lub niejasnym mechanizmem działania.
Leki antyiangiogenne na bezpośrednie i pośrednie inhibitory angiogenezy są podzielone. Aby skierować inhibitory, odnosi się do substancji bezpośrednio wpływających na komórki śródbłonka. Są one już wspomniane Angostatatynę, endostatinę, TYR-470, Aplikacja gleby ^, a także taką naturalną inhibitory angiogenezy, takich jak traktoopondynki, współczynnik nabłonka figowego. Charakterystyczną cechą takich leków jest to, że z reguły nie powodują oporu w komórkach śródbłonka i mogą być zatem stosowane przez długi czas. Inhibitory pośrednie obejmują leki wpływające na produkty czynników angiogenicznych z komórkami nowotworowymi lub blokującą skutki tych czynników na określonym etapie. Są to przeciwciała monoklonalne lub antysensowne nukleotydy do VEGF i jego receptorów. Ponieważ wpływ inhibitorów pośrednich jest bezpośrednio związany z komórką nowotworową i jej zdolnością do wytwarzania czynników angiogennych, prawdopodobieństwo odporności na te leki jest w przybliżeniu taka sama jak dla tradycyjnych środków przeciwnowotworowych.
Zainteresowanie anty-angiogenną terapią antykonowkową jest obecnie tak duże, że liczba publikacji poświęconych wykończonych i klinicznych badań w tym obszarze jest mierzona przez setki, więc w tej recenzji skupimy się tylko na pracach bezpośrednio związanych z STGM.
Najbardziej zaawansowanym planem klinicznym jest lek z nieznanym mechanizmem anty-sanitarnym - talidomidem. W latach siedemdziesiątych. Został wykorzystywany jako narzędzie uspokajające i było zakazane ze względu na jego boczne działanie teratogenne, co było spowodowane jego właściwościami antyhojogennymi. Obecnie podejmowane są próby stosowania potencjału agctiangiogenicznego talidomidu w leczeniu nowotworów złośliwych i już przechodzi przez II fazę badań klinicznych. Wśród 66 pacjentów zaangażowanych w niniejsze badanie i otrzymało 100 mg talidomidu, było 12 pacjentów z RMW. Nie było obiektywnej reakcji na lek u pacjentów z RMG, chociaż częściowa odpowiedź lub stabilizacja zaobserwowano u 6 z 18 pacjentów z rakiem nerki w tym samym badaniu.
Jednocześnie wcześniejsze w eksperymentach na temat indukcji angiogenezy w rogach królika pod działaniem klonem produkującego uer komórek MSP-7 wykazano, że analog o talidomidu linomide w dawce 1 00 mg / kg masy ciała skutecznie hamuje ten proces.
M. A8APO E1 A1. Wykazano, że przeciwciało monoklonalne anty-VEGF MU833 tłumi wzrost KSE-Notransplant ludzkiego RMH na myszach myszy. Jednocześnie jednak wpływ hamujący MU833 nie koreluje z żadnym z VEGF, guza tajemnicy lub wyrazem receptora VEGF. W innych eksperymentach, podczas transplantacji w podskórnej komorze grzbietowej myszy ochronnych sferoidów utworzonych przez komórki linii RMH MSR-7, 7Y-75 i BK-VS-3 wykazano, że przeciwciało monoklonalne do VEGF A.4.6 .1 w dawce dziennej 200 μg jest istotnie tłumi aktywność angiogeniczną tych linii komórkowych i zwiększa aktywność przeciwnowotworową doxorubicyny na tych modelach.
Znaczne działanie przeciwnowotworowe na Xenografów RMW jest również odnotowane w niskiej masie cząsteczkowej, inhibitor receptorów VEGF (zarówno 1, jak i 2) receptorów - 7B4190. Jednorazowe podawanie doustne tego leku w dawkach, które nie ma bezpośrednich skutków antyproliferacyjnych na komórki nowotworowe, znacznie stłumiło wzrost uformowanych nowotworów około 0,5 cm3. Aktywność anty-angiogenna w odniesieniu do Xenografów RMG ma inny inhibitor zintegrowany z tyrozinką - dość dobrze znany i kliniczny lek testowy 7B1839 (IG88A), który jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora EFR. Zakłada się, że ten lek nie wpływa na receptorów VEGF i tłumi indukcję syntezy VEGF w ramach działań ligandów receptora EFR. Podobnie pośredni wpływ na angiogenezę, najwyraźniej również, również inny blokjka Drogi zależnej od EFR transmitowania sygnału mitogenicznego Herceptin jest humanizowany przeciwciało monoklonalne do EM2 / PI.
Skuteczne inhibitory angiogenezy są również preparatami naruszającymi funkcje mikrotubul. Tak więc w 1997 r. K1AEG N. EI A1. Wykazało, że posiadanie takich właściwości 2-metokystore-diol i taxol hamuje angiogenezę indukowaną przez VEGF o 54 i 37%. Jednocześnie 2-metoksystradediol tłumił wzrost RMG osoby wszczepionej z hojnymi myszy o 60%. Antiangiogenne właściwości taksoli zostały również wykazane przez B. Bai E1 A1. Na myszach z dobrze unośnym transgenicznym guzem piersi MEA. Efekt objawił się w dawkach innych niż quotoksyczne taksówki (3-6 mg / kg / dzień) i był związany z tłumieniem wydzielania VEGF.
Proponowano ten właściwość taxolu, która ma zostać wykorzystana do oceny skuteczności leczenia pacjentów z przerzutowym RMG. Ich badania obejmowały 14 pacjentów, którzy otrzymali monoterapię taxolową w dawce 175 mg / m2 V / V przez trzy kursy czas trwania 21 dni. Wszyscy pacjenci z metodą immunologiczną określono przez poziom surowicy VEGF przed traktowaniem i po każdym z 21 dni kursów. U 3 pacjentów odnotowano częściową odpowiedź na leczenie, w 6 - stabilizacji i 5 - progresję choroby. Poziom VEGF w surowicy przed rozpoczęciem leczenia był znacznie podwyższony u 8 z 14 pacjentów. Średni poziom VEGF zmniejszył się po leczeniu u pacjentów z częściowym działaniem i stabilizacji i nie zmienił się znacząco u pacjentów z progresją. Ponadto odsetek normalizacji poziomu VEGF lub jego spadek o ponad 50% był znacznie wyższy u pacjentów z efektem częściowym (5/9) niż u pacjentów z progresją (0/5). Autorzy uważają, że efekt stabilizujący taksówką u pacjentów ze wspólnym RMG może być związany z tłumieniem wydzielania VEGF, a odpowiednio, z angiogenezą hamowania.
W opublikowanych eksperymentach na myszy immuno-z niedoborem, wykazano możliwość wykorzystania terapii genowej do tłumienia angiogenezy i wzrośnie hamowania RMW. Myszy z utworzonymi guzami MCA-4 dwukrotnie odstępem 7 dni podano wewnątrz nowotworu plazmidowego zawierającego angiogeneza inhibitora endostatanu. 14 dni po odkryciu pierwszego wprowadzenia
zmniejszenie wagi guzów w myszy eksperymentalnych o 51% w porównaniu z grupą kontrolną. Jednocześnie nastąpił wzrost odległości między komórkami nowotworowymi a najbliższymi naczyniami, zmniejszenie całkowitej gęstości naczyń i amplifikacji apoptozy w nowotworach zawierających i wyrażając gen endostatyny.
Kolejnym podejściem inżynierii genetycznie do terapii antiangio-genowej RMW jest stosowanie antysemantycznego cDNA do VEGF. S.a. Im i in. Transfekowane komórki linii ludzkiej linii RMW MDA231 MB przez wektor adenowirusowy zawierający taki cDNA do VEGF-165 (AD5CMV-ALPHAVEGF). System in vitro, to transfekcja doprowadziła do zmniejszenia wydzielania VEGF bez znacząco wpływu na wzrost komórek. Wstrzyknięcie AD5CMV-ALPHAVEGF in vivo w guza utworzonego przez komórki MDA231-MB w prawdziwych myszy doprowadziło do tłumienia ich wzrostu, zmniejszenie ekspresji białka VEGF w tkance nowotworowej i zmniejsza gęstość mikronaczyniową w porównaniu z grupą, która była nie zawarty przez CDNA Anti-VEGF.
Zatem eksperymentalnie udowodniono możliwość wykorzystania różnych rodzajów bezpośrednich i pośrednich terapii antyhojogennej w leczeniu pacjentów z RMG. Niestety żadna z tych metod nie potwierdziła skuteczności w klinice. Ponadto większość autorów jest skłonna do faktu, że terapia anty-angiogenna (szczególnie bezpośrednia), która jest w dużych nowotworach korzystnie cytostatycznych, a nie cytotoksycznych, powinna być stosowana nie jako niezależna metoda leczenia, ale jako ważny dodatek do standardowych schematów terapii .
LITERATURA
1. Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S., Rifkin D.B. Angiogeneza i system fibrynolityczny // Semin. Zakłócić się. Hemost. 1996. V. 22. Nr 6. P. 517-524.
2. Ferrara N. Rola współczynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w patologicznej angiogenezy // raka piersi Res. Leczyć. 1995. V. 36. Nr 2. P. 127137.
3. Vandenbunder B., Werner N., Queva C., Desiies X., Stehelin D. Czy czynnik transkrypcji C-ETS1 weź udział w regulacji angiogenezy i inwazji nowotworu? // Folia Biol. (Praha). 1994. V. 40. Nr 5. P. 301-313.
4. SATO Y. Czynnik transkrypcyjny ETS-1 jako cel molekularny dla hamowania angioge-nisa // hum. Komórka. 1998. V. 11. Nr 4. P. 207-214.
5. Iwasaka C., Tanaka K., ABE M., Sato Y. ETS-1 reguluje angiogenezę, wywołując ekspresję aktywatora plazminogenu typu plazminogenu Urokinaza i Metalloproteinazy Matrix-1 i migracji komórek śródbłonka naczyniowych // J. Fizjolu Cell . 1996. V. 169. Nr 3. P. 522-531.
6. Mignatti P., Rifkin D.B. Aktywatory plazminogenu i Matryca Metallopro-Teinases w angiogenezie // białka enzymatycznego. 1996. V. 49. P. 117-137.
7. TOI M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T. Stowarzyszenie Ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka śródbłonka z angiogenezą guza i z wczesnym nawrotem w pierwotnym rakie piersi // jpn. J. Racie Res. 1994. V. 85. Nr 10. P. 1045-1049.
8. Toi M., Inada K., Hoshina S., Suzuki H., Kondo S., Tominaga T. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i czynnik wzrostu śródbłonka pochodzącego z płytek krwi czynnik wzrostu są często CExpressed w wysoko unośnym raku piersi // Clin. Racer Res. 1995. V. 1. Nr 9. P. 961-964.
9. Toi M., Inada K., Suzuki H., Tominaga T. Angiogenezę guza w raku piersi: Jego znaczenie jako wskaźnik prognostyczny i stowarzyszenie z wyrażeniem wzrostu śródbłonka śródbłonka naczyniowego // raka piersi Res. Leczyć. 1995. V. 36. Nr 2. P. 193-204.
10. TOI M., Kondo S., Suzuki H., Yamamoto Y., Inada K., Imazawa T., Taniguchi T., Tominaga T. Ilościowa analiza czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w pierwotnym raka piersi // raka. 1996. V. 77. Nr 6. P. 1101-1106.
11. TOI M., YAMAMOTO Y., TANIGUCHI T., SAJI S., Hayashi K., Tominaga T. Regulacja wyrażeń czynników wzrostu śródbłonka w raku piersi // Gan do Kagaku Ryoho. 1996. V. 23. Dostos. 1. P. 75-79.
12. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M., Thorgeirsson U.P. Ekspresja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, jego receptora i inny angiogenny
czynniki w ludzkim raku piersi // raka Res. 1996. V. 56. Nr 9. P. 2013-2016.
13. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Kitki H., Uchiyama A., Kuroki S., Tanaka M., Torisu M. N naczyniowy współczynnik wzrostu śródbłonka i czynnik wzrostu płytek krwi i płytki krwi angiogeniczne I czynniki przerzutowe w ludzkim raku piersi // chirurgii. 1996. V. 119. Nr 3.
14. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Tsukahara Y, Kojima M., Uchiyama A., Kuroki S., Torisu M., Tanaka M. ocena C-ERBB2 i wzrost śródbłonka naczyniowego Ekspresja mRNA współczynnika w specjalnych aspirachach z wczesnych raków piersiowych: wstępnie operacyjne określenie potencjału złośliwego // EUR. J. Surg. Oncol. 1998. V. 24. Nr 1. P. 28-33.
15. Guidi A.J., Schnitt S.J., Fischer L., Tangnazzi K., Harris J.r., Dvorak H.f., Brown L.F. Współczynnik przepuszczalności naczyniowych (współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) wyrażenie i angiogeneza u pacjentów z rakiem kanałowym in situ w piersi // raka. 1997. V. 80. Nr 10. P. 1945-1953.
16. Zhang HT, rzemiosło P., Scott Pa, Ziche M., Weich Ha, Harris AL, Bicknell R. Wzmocnienie wzrostu guza i gęstości naczyniowej poprzez transfekcję śródbłonka śródbłonka naczyniowego współczynnika wzrostu komórek komórek mcF-7 // J. NATL. Rak. 1995. V. 87. Nr 3. P. 213-219.
17. Wang G., Dong Z., Xu G., Yang Z., Shou C., Wangn., Liu T. Wpływ przeciwciała przed współczynnikiem wzrostu naczyniowego na rzecz wzrostu guza i przerzutów // J. Racie Res. Klin. Oncol. 1998. V. 124. Nr 11. P. 615-620.
18. Wang G., Yang Z., Shou C. // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. 1997. V. 19. Nr 6. P. 407-409.
19. Lichtenbeld H.C., Barendsz-Janson A.F., Van Essen H., Struijker Boudier H., Grifioen A.w., Hillen H.f. Angiogenny potencjał złośliwych i nie złośliwych ludzkich tkanek piersi w modelu angiogenezy in vivo // int. J. Rak. 1998. V. 77. Nr 3. P. 455-459.
20. Brown L.F., Guidi A.J., Schnitt S.J., Van De Water L., Iruela-Arispe M.L., Yeo T.k, Tubnazzi K., Dvorak H.f. Stroma naczyniowa tworzenie się w rakie in situ, raka inwazyjnym i przerzutowym raka piersi // Clin. Racer Res. 1999. V. 5. Nr 5. P. 1041-1056.
21. Kranz A. Mattfeldt T., Waltenberger J. Mediatorzy molekularnych angiogenezy nowotworowych: Zwiększona ekspresja i aktywacja receptora śródbłonka śródbłonka naczyniowego KDR w pierwotnym raku piersi // int. J. Rak. 1999. V. 84. Nr 3. P. 293-298.
22. Xie B., Tam N.n., Tsao S.W., Wong Y.C. Ko-wyraz współczynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i jego receptory (FLK-1 i FLT-1) w indukowanym hormonie rakiem sutkowym w szlachetnym RAT // Br. J. Rak.
1999. V. 81. Nr 8. P. 1335-1343.
23. Speirs V., Atkin S.L. Produkcja VEGF i ekspresji receptorów VEGF FLT-1 i KDR w podstawowych hodowlach komórek nabłonkowych i stromowych wynikających z guzów piersi // Br. J. Rak. 1999. V. 80. № 5-6. P. 898-903.
24. Leek R.D., Hunt N.C., Landers R.j., Lewis C.e., Royds J.a., Harris A.L. Infiltracja makrofagowa jest związana z ekspresją VEGF i EGFR w raka piersi // J. Pathol. 2000. V. 190. Nr 4. P. 430-436.
25. Scott P.a., Gleadle J.m., Bicknell R., Harris A.l. Rola hormonów wykrywania hipoksji, kwasowość i hormonów reprodukcyjnych w zmienności indukcji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w liniach komórkowych ludzkich piersi // int. J. Rak. 1998. V. 75. Nr 5. P. 706-712.
26. BOS R., Zhong H., Hanrahan C.F., Momers E.c., Semenza G.L., Pinedo H.m., Abeloff M.D., Simons J.W., van diest p.j., van der ściana
E. Poziomy indukowanego niedotleniowego czynnika-1 alfa podczas rakotwórczy piersi // J. NATL. Rak. 2001. V. 93. Nr 4. P. 309-314.
27. Birokcio A., Candiloro A., Motolet M., Sapora O., Albini A., Zupi G., Del Bufalo D. BCL-2 Nadekspresyjny i hipoksja Synergistycznie działanie do modulującej wyrażenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i in vivo Giogeneza w linii raku piersi // FaseB J. 2000. V. 14. Nr 5. P. 652-660.
28. Pidgeon G.P., Barr M.P., Harmey J.h., Foley D.A., Bouchier Hayes D.J. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) uprzeczy się BCL-2 i hamuje apoptozę w ludzkich i mysich komórek gruczolakorakalnych // Br. J. Rak. 2001. V. 85. Nr 2. P. 273-278.
29. Yen L., ty X.l., Al Moustafa A.e. Batist G., Hynes N.e, Mader S., Meloche S., Alaoui-Jamali M.a. Materiał selektywnie podnosi wydzielanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w komórkach nowotworowych i stymuluje angiogeneza // oncogen. 2000. V. 19. Nr 31. P. 3460-3469.
30. Laughner E., Taghavi P., Chiles K., Mahon P.c., Semenza G.l. Sygnalizacja HER2 (Neu) zwiększa szybkość syntezy indukowanej hipoksyjnej 1ALPHA (HIF-1ALFA) syntezy: nowatorski mechanizm naczyniowych naczyniowych śródmiennych czynnika wzrostu wyrażenia // mol. Biol komórkowy. 2001. V. 21. Nr 12. P. 3995-4004.
31. Blancer C., Moore J. W., Robertson N., Harris A.L. Efekty RAS i VOL Hipper-Lindau (VHL) mutacje genowe na czynnik indukowalny niedotlenienie (HIF) -1alpha, HIF-2ALPHA oraz wyrażenie czynnika wzrostu śródbłonka śródbłonka naczyniowego i ich regulacji przez fosfatydylinositol 3 "
Kinase / AKT Ścieżka sygnalizacyjna // REC RES. 2001. V. 61. Nr 19. P. 7349-7355.
32. Donovan D., Harmey J.H., Tomey D., Osborne D.H., Redmond H.P., Bouchier-Hayes D.J. Rozporządzenie TGF Beta-1 produkcji VEGF przez komórki raka piersi // Ann. Surg. Oncol. 1997. V. 4. Nr 8. P. 621-627.
33. De Jong J.S., Van Diest P.J., Van Der Valk P., Baak J.P. Ekspresja czynników wzrostu, czynniki hamujące wzrostu i ich receptory w inwazyjnym raku piersi. I: Inwentaryzacja w poszukiwaniu autokrynów i pętli parakryny // J. Pathol. 1998. V. 184. Nr 1. P. 44-52.
34. De Jong J.S., Van Diest P.J., Van Der Valk, P., Baak, J.P. Ekspresja czynników wzrostu, czynników hamowania wzrostu i ich receptory w inwazyjnym raku piersi. II: Korelacje z proliferacji i angiogenezy // j. pathol. 1998. V. 184. Nr 1. P. 53-57.
35. De Jong J.S., Van Diest P.j., Van Der Valk P., Baak J.P. Ekspresja czynników wzrostu, receptory czynników wzrostu w inwazyjnym rakie piersi: stosunek do stopy apoptotycznej // raka piersi Res. Leczyć. 2001. V. 66. Nr 3. P. 201-208.
36. Hyder S.m., Stancel G.m. Regulacja VEGF w układzie rozrodczym przez hormony steroidowe // Histol. Histopathol. 2000. V. 15. Nr 1. P. 325-234.
37. Ruohola J.K., zawór E.m., Karkkainen M.J., Joukov V., Alitalo K., Harkonen P.L. Czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego są zróżnicowane za pomocą hormonów steroidowych i antyestrogenów w komórkach nowotworów piersi // mol. Endokrynol komórkowy. 1999. V. 149. Nr 1-2. P. 29-40.
38. Hyder S.m., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel G.m. Identyfikacja elementów funkcjonalnych reakcji estrogenów w kodowaniu genu dla silnego współczynnika śródbłonka śródbłonka śródbłonka śródbłonkowego // REC RES. 2000. V. 60. Nr 12. P. 3183-3190.
39. Kurebayashi J., Kunisue H., Yamamoto S., Kurosumi M., Otsuki T., Sonoo H. Paradoksyczne odpowiedzi hormonalne KPL-1 Komórki raka piersi in vivo: znacząca rola angiogenezy w rozwoju guza // onkologii. 2000. V. 59. Nr 2. P. 158-165.
40. Hyder S.m., Morgyth L., Stancel G.m. Progestin Regulacja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w ludzkich komórkach raka piersi // raka Res.
1998. V. 58. Nr 3. P. 392-395.
41. Hyder S.m., Chiappetta C., Stancel G.m. Farmakologiczne i endogenne progestins wywołują wyrażenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w ludzkich komórkach raka piersi // int. J. Rak. 2001. V. 92. Nr 4. P. 469473.
42. Heer K., Kumar H., Speirs V., Greenman J., Drew P.J., Fox J.n., Carleton P.j., Monson J.r., Kerin M.j. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego w kobietach Premenopausal - wskaźnik najlepszego czasu na chirurgię raka piersi? // br. J. Rak. 1998. V. 78. Nr 9. P. 1203-1207.
43. GREB R.R., Maiera I., Wallwiener D., Kiesel L. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A) poziomy ekspresji mRNA zmniejszają się po menopauzie w normalnej tkance piersi, ale nie w uszkodzeniach raka piersi // Br. J. Rak. 1999. V. 81. Nr 2. P. 225-231.
44. Skobe M., Hawighorst T., Jackson D.G., Prevo R., Janes L., Velasco P., Riccardi L., Alitalo K., Claffey K., Detmarm. Indukcja lymphangologiogenezenu nowotworu przez VEGF-C promuje raka piersi Metastasis // NAT. Med. 2001. V. 7. Nr 2. P. 192-198.
45. Kurebayashi J., Otsuki T., Kunisue H., Mikami Y., Tanaka K., Yamamoto S., Sonoo H. Ekspresja członków rodziny śródbłonka śródbłonka naczyniowego (VEGF) członków rodziny w rakach piersi // jpn. J. Racie Res. 1999. V. 90. Nr 9. P. 977-981.
46. \u200b\u200bValtola R., Salven P., Heikkila P., Taipale J., Joensuu H., Rehn M., Pihlajanie T., Weich H., Dewaal R., Alitalo K. VEGFR-3 i jego ligand VEGF -C są związane z angiogeneza w raku piersi // am. J. Pathol. 1999. V. 154. Nr 5. P. 1381-1390.
47. OHHASHI T. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2001. V. 102. Nr 6. P. 435-439.
48. Obermair A., \u200b\u200bKucera E., Mayerhofer K., Speiser P., Seifert M., Cher-Wenka K., Kaider A., \u200b\u200bLeodolter S., Kainz C., Zeillinger R. Wzrost śródbłonka naczyniowego Czynnik (VEGF) w ludzkim raku piersi: korelacja z przeżyciem bez choroby // int. J. Rak. 1997. V. 74. Nr 4. P. 455458.
49. Relf M., Lejeune S., Scott P.a., Fox S., Smith K., Leek R., Moghad-Dam A., Whitehouse R., Bicknell R., Harris A.l. Ekspresja czynników angiogennych współczynnik wzrostu komórek śródbłonka śródbłonka, kwasowy i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów, czynnik wzrostu nowotworu beta-1, czynnik wzrostu śródbłonka wykończeniowego oczyszczającym, współczynnik wzrostu komórek śródbłonkowych, czynnik wzrostu łożyska i plei-otrofin w ludzkim pierwotnym rakiem piersi i jego relacji Angiogene-SIS // Reser Res. 1997. V. 57. Nr 5. P. 963-969.
50. Gasparini G., Ti M., Gion M., Verderio P., Dittadi R., Hanatani M., Matsubara I., Vinante O., Bonoldi E., Boracchi P., Gatti C., Suzuki H. Tominaga T. Znaczenie prognostyczne białka czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w węźle negatywnym rakie piersi // J. Natl. Rak.
1997. V. 89. Nr 2. P. 139-147.
51. Gasparini G., Tii M., Mineli R., Vermeulen PB, Dittadi R., Bigan-Zoli E, Morabito A., Fanelli M., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T., Di-Rix LY, GION M. KLINICZNE Znaczenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i fosforylazy tymidyny u pacjentów z piersią z węzłem
rak traktowany albo aiwistą chemioterapią lub terapią hormonalną // rakiem J. SCI. Jestem. 1999. V. 5. Nr 2. P. 101-111.
52. GASPARINI G. Wartość prognostyczna czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w raka piersi // onkologa. 2000. V. 5. NOP. 1. P. 37-44.
53. GASPARINI G. Kliniczne znaczenie oznaczania znaczników zastępczych angiogenezy w raka piersi // CRIT. Obrót silnika. Oncol. Hematol. 2001. V. 37. Nr 2. P. 97-114.
54. GASPARINI G., TIM., Biganzoli E., Dittadi R., Fanelli M., Morabito A., BoraCchi P., Gion M. Thrombospondin-1 i -2 w węźle-Nogative nowotworach piersi: korelacja z czynnikami angiogenicznymi, P53, Cathepsin D, receptory hormonalne i rokowanie // onkology. 2001. V. 60. Nr 1. P. 72-
55. Linderholm B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. Czy współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) przewiduje lokalny nawrót i przetrwanie w ramach raka piersi leczonych radioterapii? // br. J. Rak.
1999. V. 81. Nr 4. P. 727-732.
56. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. P53 i ekspresję naczyniowo-śródbłonka-wzrostu (VEGF) przewiduje wynik u 833 pacjentów z podstawowym rakiem piersiowym // int. J. Rak.
2000. V. 89. Nr 1. P. 51 -62.
57. Linderholm B., Grankvist K., Wilking N., Johansson M., Tavelin B., Henriksson R. Korelacja zawartości czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego z nawrotami, przeżycia i pierwszej witryny nawrotowej w pierwotnym nodawym rakie piersi po leczeniu adiuwantowym / / J. Clin. Oncol.
2000. V. 18. Nr 7. P. 1423-1431.
58. Locopo N., Fanelli M., Gasparini G. Znaczenie kliniczne czynników angiogennych w raka piersi // raka piersi Res. Leczyć. 1998. V. 52. Nr 1-3. P. 159-173.
59. Eppenberger U., Kueng W., Schlaeppi JM, Roesel Jl, Benz C., Mueller H., materia A., Zuber M., Leuscher K., Litschgi M., Schmittm., FOEKENS JA, EPPENBERGER - Castori s. Markery angiogenezy nowotworowej i proteolizę indepenely definiują podzetyki o wysokiej i niskim ryzyku pacjentów z rakiem piersi węzłów // J. Clin. Oncol. 1998. V. 16. Nr 9. P. 3129-3136.
60. Coradini D., BoraCchi P., Daidone Mg, Pelizzaro C., Miodini P., Ammatuna M., Tomasic G., biganzoli E. Wkład czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego do indeksu prognostycznego Nottingham w Nodenegiers Cancer // Br . J. Rak. 2001. V. 85. Nr 6. P. 795-797.
61. Foekens J.a., Peters H.A., Grebenchtchikov N., Lookm.P., Meijer Van Gelder M.e., Geurts Moespot A., Van der Kwast T.H., zamiatanie C.G., Klijn J.g. Wysokie poziomy nowotworów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego przewidują słabą odpowiedź na terapię ogólnoustrojową w zaawansowanym raku piersi // REC RES. 2001. V. 61. Nr 14. P. 5407-5414.
62. Yamamoto Y., TOI M., Kondo S., Matsumoto T., Suzuki H., Kitamu-Ram., Tsuruta K., Taniguchi T., Okamoto A., Mori T., Yoshidam., Ike-da T . Tominaga T. Stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w surowicach normalnych kontroli i pacjentów z rakiem // Clin. Racer Res. 1996. V. 2. Nr 5. P. 821-826.
63. Dirix L.y., Vermeulen P.B., Pawinski A., Udowodnij A., Benoy I., De Pooter C., Martin M., Van Oosterom A.t. Podwyższone poziomy cytokinów podstawowych czynnik wzrostu fibroblastów i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego w surowicy pacjentów z rakiem // Br. J. Rak. 1997. V. 76. Nr 2. P. 238-243.
64. Salven P., Manpaa H., Orpana A., Alitalo K., Joensuu H. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego w surowicy jest często podwyższony w rozpowszechnionym raka // Clin. Racer Res. 1997. V. 3. Nr 5. P. 647-651.
65. Kraft A. Weindel K., OCHS A., MARTH C., Zmija J., Schumacher P., Unger C., Marme D., Gastl G. N naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka w surowicy i wydalenia pacjentów z złośliwym I choroba niemalignująca // raka. 1999. V. 85. Nr 1. P. 178-187.
66. Zebrowski B.K., Yano S., Liu W., Shaheen R.M., Hicklin D.J., Putnam J.B. Jr., Ellis L.m. Poziomy wzrostu śródbłonka naczyniowego poziomy i indukcja przepuszczalności w złośliwych wyczynach opłucnych // Clin. Racer Res. 1999. V. 5. Nr 11. P. 3364-3368.
67. Salven P., Perhonimi V., Tykka H., Maenpaa H., Joensuu H. H. Vegf Serum Women u kobiet z łagodnym nowotworu piersi lub raka piersi // raka piersi Res. Leczyć. 1999. V. 53. Nr 2. P. 161-166.
68. Lee A.H., Dublin E.a., Bobrow L.g., Poulsom R. Invasive Ladbular i inwazyjny rak kanałowy piersi wykazuje wyraźne wzorce wyrażenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i angiogenezy // J. Pathol.
1998. V. 185. Nr 4. P. 394-401.
69. Callagicy G., Dimitriatis E., Harmyy J., Bouchier-Hayes D., Leader M., Kay E. Immunohistochemical pomiar czynnika wzrostu śródbłonka nowotworowego w raku piersi. Bardziej niezawodny predyktor etapu nowotworu niż gęstość mikrochów lub współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego w surowicy // Appl. Immunohistochem. Molecul. Morfol. 2000. V. 8. Nr 2. P. 104-109.
70. Adams J., Carder P.j., Downey S., Forbes M.a., Maclennan K., Allgar V., Kaufman S., Halker S., Bicknell R., Walker J.J., Cairnduff
F., Selby P.j., Perren T.J., Lansdown M., Banks R.e. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) w raku piersi: Porównanie plazmy, surowicy i tkanki VEGF oraz gęstość mikroprzymitu i efekty Tamoxifen // Racer Res. 2000. V. 60. Nr 11. P. 2898-2905.
71. Harris A.l. Terapia angiologenezy i strategie integracji z terapią adiuwantową // Ostatnie wyniki REC RES. 1998. V. 152. P. 341-352.
72. Harris Al, Zhang H., Moghaddam A., Fox S., Scott P., Pattison A., Sznurka K., Stratford I., Bicknell R. Angiogeneza raka piersi - Nowe podejścia do terapii za pomocą antyiangiogenezy, niedotleniowe leki aktywne i kierowanie naczyniowe // raka piersi Res. Leczyć. 1996. V. 38. Nr 1. P. 97108.
73. Kerbel R.S., Viloria Petit A., Klement G., RAK J. "Przypadkowe" leki antyhojogenne. Antykogenu kierowane inhibitory transdukcji sygnału i konwencjonalne środki chemioterapeutyczne jako przykłady // EUR. J. Rak. 2000. V. 36. Nr 10. P. 1248-1257.
74. Folkman J. Angiogeneza // Podręcznik Harrisona o wewnętrznej medycynie, 15 ed. / Ed. przez E. Braunwald, A.S. Fauci, d.l. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, j.l. Jameson. N. Y.: McGraw-Hill, 2001. P. 517-530.
75. Eisen T., Boshoff C., Mak I., Sapunar F., Vaughan M.m., Pyle L., Johnston S.r., Ahern R., Smith I.e., Gore M.e. Ciągłe dawka o niskiej dawce Thalidomide: badanie fazy II w zaawansowanym czerniomie, komórce nerek, jajnika i raka piersi // br. J. Rak. 2000. V. 82. Nr 4. P. 812-817.
76. Ziche M., Donnini S., Morbidelli L., Parenti A., Gasparini G., Ledda F. Linomide blokuje Angiogeneza według raka piersi śródbłonka śródbłonka czynnik wzrostu wzrostu transfectants // br. J. Rak. 1998. V. 77. Nr 7. P. 11231129.
77. Asano M., Yukita A. Suzuki H. Szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej neutralizującego przeciwciała monoklonalnego do ludzkiego śródbłonka śródbłonka współczynnik wzrostu // jpn. J. Racie Res. 1999. V. 90. Nr 1. P. 93-100.
78. Borgstrom P., Gold D.P., HOLANAN K.J., Ferrara N. Znaczenie VEGF na angiogenezę raka piersi in vivo: konsekwencje z mikroskopii dożylnej zabiegów kombinowanych z anty-VEGF neutralizujące przeciwciało monoklonalne i doxorubicyna // antykancer res. 1999. V. 19. Nr 5b. P. 4203-4214.
79. Wedge S.r., Ogilvie D.J., Dukesm., Kendrew J., Curwen J.o., Henne-Quin L.f., Thomas A.P., Stokes E.S., Curry B., Richmond G.H., Wadsworth P.f. Zd4190: Doustny aktywny inhibitor współczynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego sygnalizacyjnego z skuteczności antykonowkową nadrukiem // REC RES. 2000. V. 60. Nr 4. P. 970-975.
80. Criadiello F., Caputo R., Bianco R. Damiano V., Fontanini G., Cucca-do S., De Placido S., Bianco Ar, Tortora G. Hamowanie produkcji czynników wzrostu i angiogenezy w ludzkich ankietach przez Zd1839 (Iressa), selektywny czynnik wzrostu współczynnika naskórka receptora inhibitor kinazy tyrozyny // Clin. Racer Res. 2001. V. 7. Nr 5. P. 1459-1465.
81. Kerbel R.S. Pozyskaną odporność na działanie przeciwnowotworowe współczynnika wzrostu naskórkowego przeciwciała blokujące receptora przeciwciała in vivo: rola zmienionej angiogenezy nowotworu // raka Res. 2001. V. 61. Nr 13. P. 5090-5101.
82. Klaubern., Parangi S., Flynn E., Hamel E., D "Amato RJ hamowanie angiogenezy i raka piersi na myszy przez inhibitory mikrotubule 2-metoksyestradiol i taksol // raka Res. 1997. V. 57. Nie . 1. P. 81-86.
83. Lau D.H., Xue L., Young L.J., Burke P2., Cheung A.t. PacLITAXEL (Taxol): inhibitor angiogenezy w wysoce unośnym transgenicznym raku piersi // biumerowanie raka. Radiofarm. 1999. V. 14. Nr 1. P. 31-36.
84. Lissoni P., Fugnamalli E., Malugani F., Ardizzoia A., Secondino S., Tancinie G., Gardani G. Chemioterapia i Agiogeneza w zaawansowanym raku: współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) spadek jako predyktor kontroli choroby podczas terapii taxolowej w przerzutowym raka piersi // int. J. Biol. Markery. 2000. V. 15. Nr 4. P. 308-311.
85. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., Liu W.M., Kimsely P., Okuniff P., Min W. Podawanie IntraTumoral Plazmid hamuje wzrost naczyń i perfuzji w MCA-4 Mudząca MOCINOMAS // Racer Res. 2001. V. 61. Nr 2. P. 526-531.
86. JM S.a., Kim J.S. Gomez Manzano C., Fueyo J., Liu T.J., Cho M.S., Seong CM., Lee S.n., Hong Y.K., Yung W.K. Hamowanie wzrostu raka piersi w Vovo za pomocą terapii genowej antiangiogenezy z AntiSense AntiSense-VEGF // Br. J. Rak. 2001. V. 84. Nr 9. P. 12521257.
noctynma B Pegakunro 16 HOA6PA 2013 R.
Gershtein E.S., Kushlinskiy D.N., Adamyan L.v., Ogneru-Bov N.a. Współczynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-klinicznie marker w nowotworach złośliwych
Wyniki dochodzeń autorów i najbardziej reprezentatywne dane literatury wskazujące, że kluczowy regulator neoangiogenu-sis - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) - jest
wykazano klinicznie istotny czynnik prognostyczny w różnych chorobach onkologicznych, a cel molekularny dla sevel nowoczesnych leków z różnymi mechanizmami działania. Jego rola jako czynnik serologiczny dla diagnostyki i monitorowania wymaga dalszego dochodzenia.
Słowa kluczowe: VEGF; VEGF-R; angiogeneza; Guzy; Rokowanie.
Gerstein Elena Sergeevna, rosyjski Onkologiczny Centrum Naukowe. N.n. Blokhin Ramne, Moskwa, Federacja Rosyjska, Doktor Nauk biologicznych, profesor, wiodący badacz Laboratorium Bioczelnictwa Klinicznego Onkologii Klinicznej, E-mail: [Chroniony e-mail]
Gerstein Elena Sergeyevna, N.N. Blokhin Rosyjski Onkologiczne Centrum Naukowe Rams, Moskwa, Federacja Rosyjska, Doktor biologii, profesor, wiodący pracownik badawczy w klinicznej bio-chemii SRI Laboratorium Onkologii Klinicznej, E-mail: [Chroniony e-mail]
Kushlinsky Dmitry Nikolaevich, rosyjskie centrum naukowe do położnictwa, ginekologii i perinatologii. W I. Kulakova, Moskwa, Federacja Rosyjska, Onkoginekolog, E-mail: [Chroniony e-mail]
Kushlinskiy Dmitriy Nikolayevich, Centrum Badawcze do TWetics, Ginekologii i Perinatologii Nazwanych V.I. Kulakov, Moskwa, Federacja Rosyjska, Onkolog ginekologiczny, E-mail: [Chroniony e-mail]
Adamian Leida Vladimirovna, rosyjskie centrum naukowe dla położnictwa, ginekologii i perinatologii.
W I. Kulakova, Moskwa, Federacja Rosyjska, Doktor Nauk Medycznych, Profesor, Akademik Rams, Zastępca. Dyrektor, e-mail: [Chroniony e-mail]
ADAMYAN Leyla Vladimirovna, Centrum Badawcze dla TWETICS, Ginekologii i perinatologii o nazwie V.I. Kulakov, Moskwa, Federacja Rosyjska, Doktor medycyny, profesor, akademik Rams, Vice Director, E-mail: [Chroniony e-mail]
Onnet Rubles Nikolai Alekseevich, Uniwersytet Państwowy Tambov. G.r. Derzhavina, Tambov, Federacja Rosyjska, Doktor Nauk Medycznych, profesor, głowa. Katedra Onkologii, operacyjnej operacji i anatomii topograficznej, e-mail: [Chroniony e-mail]
OnBubov Nikolay Alekseyevich, Uniwersytet Państwowy Tambov o nazwie G.r. Derzhavin, Tambov, Federacja Rosyjska, Doktor Medycyny, Profesor, Szef Onkologii, Operacja operacyjna i Departament Anatomii Topograficznych, E-mail: [Chroniony e-mail]
Przez 30 lat przyjęto, że angiogeneza - proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych - może być ważnym celem terapii przeciwnowotworowej. I tylko ostatnio ta okazja została wdrożona. Dane kliniczne wykazały, że humanizowane przeciwciała monoklonalne - wytwarzanie bevacizumab - skierowany na najważniejszą cząsteczkę z właściwościami praragic, a mianowicie czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), może zwiększyć długość życia pacjentów z przerzutowym rakiem jernic, gdy jest przepisana jako terapia w Pierwsza linia w połączeniu z chemioterapią. Tutaj omówimy funkcję i wartość VECF, aby pokazać, że VEGF jest rozsądnym punktem stosowania terapii przeciwnowotworowej.
Co to jest VEGF?
VEGF jest jednym z członków rodziny strukturalnie bliskich białek, które są ligandami dla rodziny receptora VEGF. VEGF wpływa na rozwój nowych naczyń krwionośnych (angiogenezy) i przeżycie niedojrzałych naczyń krwionośnych (wsparcie naczyniowe), wiążące do dwóch bliskich receptorów tyrozynowych membranowych (receptor-1 VEGF i receptor-2 VEGF) i aktywując je. Receptory te są wyrażone przez komórki śródbłonkowe naczyń krwionośnych (tabela 1). Wiązanie VEGF z tymi receptorami uruchamia kaskadę sygnału, która ostatecznie stymuluje wzrost komórek śródbłonka naczynia, ich przetrwania i proliferacji. Komórki śródbłonka są zaangażowane w takie różnorodne procesy jak wasokropekcja i wazodulacja, prezentacja antygenów, a także służyć jako bardzo ważne elementy wszystkich naczyń krwionośnych - zarówno naczyniach włosowatych, żyłowych lub tętnic. Zatem stymulowanie komórek śródbłonka, VEGF odgrywa kluczową rolę w procesie angiogenezy.
Dlaczego ważne jest, aby dokonywanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ludzka VEGF)?
VEGF jest niezwykle ważna dla tworzenia odpowiedniego funkcjonującego układu naczyniowego podczas embriogenezy i w wczesnym okresie poporodowym, jednak u dorosłych, jego aktywność fizjologiczna jest ograniczona. Eksperymenty myszy pokazały następujące:
- Ukierunkowane uszkodzenia jednego lub dwóch alleli genu VEGF prowadzi do śmierci zarodka
- Inaktywacja VEGF podczas wczesnego rozwoju poporodowego prowadzi również do śmierci
- Uszkodzenie VEGF u dorosłych myszy nie towarzyszy żadne oczywiste anomalie, ponieważ jego rola jest ograniczona przez rozwój pęcherzyków, uzdrowienie rosyjskiej Akademii Nauk i cyklu reprodukcyjnego samic.
Ograniczone znaczenie angiogenezy u dorosłych oznacza, że \u200b\u200btłumienie aktywności VEGF jest wykonywane zadanie terapeutyczne.
Już w lipcu pierwszy rosyjski lek genoterapeutyczny może pojawić się na rynku leczenia niedokrwienia statków nożnych. W zeszłym wrześniu Neovascgen (tak się nazywa) został zarejestrowany w Roszdravnadzorze. Możliwe, że wkrótce będzie oferowany dla zamówień państwowych. W firmie biotechnologicznej "Instytut ludzkich komórek macierzystych", który rozwija się i stara się promować narkotyki i usługi "na podstawie technologii komórkowych, genów i po ogólnych", o nowym produkcie jako przełom w nauce. Jednak wielu ekspertów ocenia nową medycynę w przeciwnym razie, argumentując, że faktycznie idzie wokół "mylących pacjentów".
W swoim wystąpieniu 3 czerwca dyrektor medyczny firmy ludzkiej komórek macierzystych (ISEC) Roman Deev, zauważył, że na świecie odnotowano tylko trzy leki genoterapeutyczne, z których jeden jest Neovascgen, w Europie na ogół jest pierwszą medycyną genoterapeutyczną . "Z 1500 badań klinicznych w dziedzinie terapii genowej, około 20 jest w kierunku leczenia pacjentów z patologią naczyniową, a Neovascgen wykazała już jego skuteczność, podczas gdy niektóre leki zejściły z odległości", podkreślił Deyev. Wydaje się, że są krajowymi producentami narkotyków, jest coś do dumy! Ale czy nowy lek jest naprawdę skutecznie i bezpiecznie i ile jej użycia będzie kosztować pacjentów?
W społeczeństwie specjalistów medycyny opartej na dowodach należy zwrócić uwagę na fakt, że "Instytut Ludzkich komórek macierzystych" nie jest instytucją naukową, ale organizacją komercyjną.Stworzone przez genetykę lek został przetestowany w klinikach Yaroslavl, Ryazan, Moskwy, przypisany do nóg nóg powyżej 40 lat 50 lat w formy niewłaściwej hipronicznych niedokrwienia. Zrobił dwa zastrzyki. Lekarze mają dowody na to, że po wprowadzeniu leku pacjent mógł chodzić bez bólu, nie ma już 100 metrów, jak przed wprowadzeniem i do 800 metrów.
Koszt dwóch zastrzyków wynosi około 100 tysięcy rubli. "Mechanizm działania Neovascgen opiera się na zasadzie angiogenezy terapeutycznej" - powiedział Arthur Isaev Dyrektor. - Lek jest cząsteczką pierścieniową DNA, która zawiera działkę odpowiedzialną za syntezę czynnika wzrostu śródbłonka naczyń. Lokalna administracja leku stymuluje wzrost i rozwój nowych statków. " Naukowcy są przekonani, że dla wielu pacjentów lek może stać się alternatywą dla amputacji. Odsetek "sukcesu" terapii, zgodnie z profesorem r.e. Kalinina (Ryazan Medical State University), wyniósł 93,6%.
W Rosji system angioplastyki i leczenia naczyniowego naczyń nie jest debugowane. To, co jest uważane za "pomoc techniczną", zapobiegając amputacji, w większości krajów stała się codzienną praktyką życia.
Zły biznes w Rosji i z lekami. Starszy badacz w Instytucie Chirurgii. Vishnevsky Leonid Blahun mówi, że w obecności doskonałych maści i leków z pacjentami w klinikach Federacji Rosyjskiej "tylko najbardziej przestarzałe fundusze są naprawdę dostępne", ponieważ fundusze współczesne nie są uwzględniane w standardach leczenia.
Jak bezpieczne jest Neovasculgen? Konieczne jest podkreślenie, że wraz z wprowadzeniem nowego genu w ludzkiej komórce u pacjenta może wystąpić ryzyko raka. Dlatego przygotowania z takim sposobem działania zezwoleń nie otrzymały. "Teoria, że \u200b\u200bbadacz może wpływać na współczynnik wzrostu komórek, stymulowanie go poprzez wprowadzenie autogenu, który wytwarza wzrost białka, w ogóle, mówi, że Dyrektor Instytutu Biologii Chemicznej i Medycyny Podstawowej Akademicy Ras Valentin Vlasov. - Oznacza to, że wirus jest przyjmowany za pomocą technologii genów i jest to pożądany gen dostarcza w klatce.
W tym temacie
Agencje organów ścigania nie zainicjowały sprawy karnej w mieszkaniu Moskwy Eleny Bogolyubova, którzy nakazali narkotykom pocztą, nie zarejestrowaną w Rosji za jego nieuleczalnego Syna.
"Znam projekt" Instytut komórek macierzystych "i Neovasculgen - mówi Valentin Vlasov. - W tym przypadku nie ma mowy o sektorze wirusowym. Nie wykluczam, że w pewnym krótkim czasie po wstrzyknięciu synteza białka występuje z pomocą tego produktu i nic złego, jakby nie przynosi pacjenta, ale czy przynosi coś dobrego do powiedzenia, potrzebujesz bardzo poważna baza dowodowa "
Ekspert zauważył, że na danych zdjęciach podjęło ten wniosek, jest to raczej trudne: "Jak ich oglądać, z jakiego promieni rentgenowskich wykonanych, jak pokazano - to wszystko w sumieniu naukowców. Wydaje się być rozgałęzieniem małych naczyń. Raport na temat przygotowań był pompatyczny, ale mogę powiedzieć, że jeśli taka akcja jest, jest bardzo krótka w czasie, może trwać tylko kilka dni. I nie ma powodu, aby spodziewać się cudownego efektu z leku. " Według akademika Vlasowa naukowcy muszą szukać procesu długoterminowej produkcji białek, i można go uzyskać tylko wtedy, gdy "wkłada" pożądany gen do komórki, ale naukowcy nie są jeszcze możliwe, aby wykonać to bezpieczne dla pacjenta.
Nawet magazyn, który opublikował wyniki badania leku Neovascgen, wygląda jak przynależność tej samej firmy. Według ekspertów, problemy powodują siekanie w badaniach klinicznych, brak w nich randomizacji (specjalny algorytm prowadzenia zainteresowania wyników). Nie było wątpliwości miejsce do podawania leku, jego opis jest "projekt plazmidu".
W rezultacie eksperci doszli do wniosku, że może być o "mylącym konsumentowi", ponieważ duże naczynia, w których nie ma przepływu krwi i nie są przywrócone. Naukowcy obiecują pacjentom przez dwa lata, ale naprawdę test trwał tylko sześć miesięcy. Podejrzały brak zadeklarowanych skutków ubocznych w takim leku. Prosta naukowców znajdują nowe cechy terapii nie są kwestionowane. Ale wszystko to wymaga poszukiwań długoletniej i znaczących dowodów przed zastosowaniem.
Pacjenci z krytycznymi kończynami końcowymi niedokrwieniem w 20-50% przypadków doświadczają tak zwanych pierwotnych amputacji, ale tylko trochę więcej niż połowa roku prowadziła się na stu i nogach. Każda piąta umiera, aw każdym czwartym przypadku jest produkowana już "duża amputację". Oczywiście wielu pacjentów oznacza dosłownie w kolejce dla wspaniałej medycyny. Wśród nich będzie ogromną liczbą diabetyków.
W Rosji liczba pacjentów z cukrzycą z cukrzycą cukru, skomplikowaną przez zespół stóp cukrzycy, wynosi około 4 milionów ludzi. Takie komplikacja w połowie przypadków jest głównym wskaźnikiem do amputacji. Zmienna połowa pacjentów, leczenie tej komplikacji zaczyna się późno. Jednocześnie w porównaniu z krajami europejskimi w Rosji przeprowadza się bardzo niewiele małych działalności wejściowej na naczyniach stóp. Według Rosyjskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego. N.I. Pirogov, w krajach UE amputacyjny kończy się 8% komplikacji statków stóp obwodowych, podczas gdy w Rosji liczba ta jest znacznie wyższa, a cukrzyca osiąga ponad 50%. Według Prezesa Ramów, dyrektor endokrynologicznych centrum naukowego Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Iwana Dedowa, zespół stóp cukrzycy jest zdumiony około 8-10% pacjentów z cukrzycą, a nawet do 50% z nich można przypisać grupom ryzyka. Po ammmentacji śmiertelność pacjentów wzrasta dwukrotnie, ale jeśli taki pacjenci nie działają, w ciągu dwóch lat umrą z Gangrene'a.
W interwencji chirurgicznych u pacjentów z drugim typem SD
Z typem typu 2 występuje saldo angiogenezy. SD charakteryzuje się hiperglikemią i różnymi zaburzeniami metabolicznymi. Naruszają równowagę między organami regulatorami prolagiogennymi i anty-angiogennymi i prowadzą do niewystarczającego tworzenia nowych statków w cukrzycy (SD). Z kolei, osłabiona angiogeneza i naczynia naczyniowe są ważnymi mechanizmami w rozwoju powikłań naczyń SD. Tak więc rozwój powikłań macowo-naczyniowych towarzyszy tłumienie intensywności angiogenezy i naczyń.
z słabo kontrolowanymi cukrzycami Mellitus (SD) proces gojenia tkanek miękkich jest spowolniony. Jednocześnie jeden z czynników jest zmniejszenie poziomu lokalnych czynników wzrostu, co ogranicza możliwość zwiększenia tkanek miękkich dziąseł w ramach operacji implantologicznych. Udowodniono również, że pacjenci z CD zmniejszają ilość kolagenu wytwarzanego przez fibroblasty, co prowadzi do spowolnienia w wycięciu rany. Naruszenie metabolizmu węglowodanów pociąga za sobą wzrost metalloproteasu matrycy (MMP) i zmniejszenie tlenku azotu (NO), współczynnik transformujący beta-1 wzrostu (TGFβ1), co powoduje, że wyróżnienie procesów tworzenia ECM. Badania kliniczne pokazują, że podczas cukrzycy Mellitus, zaburzona saldo angiogenezy można osiągnąć zarówno przez zastosowanie inhibitorów angiogenezy, jak i jego stymulatorów. Stymulacja angiogenezy i naczyń naczyniowych za pomocą komórek macierzystych i czynników wzrostu - kierunek perspektywy traktowania niewydolności agnogenezy w cukrzycy, która wpływa na zmniejszenie procesu gojenia tkanek miękkich, tworzenia makroagneusów.
Biorąc pod uwagę zauważone, w okresie pooperacyjnym u pacjentów z cukrzycą, wydaje się obiecujące stymulowanie procesu angiogenezy kosztem cykotinów i czynnikiem wzrostu śródbłonka statków.
Wiadomo, że czynnik wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych i cykotinów stymuluje angiogeneza, a tym samym zwiększa nasycenie tkanek tlenu (PO2), który jest jednym z czynników liny tkanek miękkich. Zmniejszenie poziomu tego czynnika wzrostu prowadzi do spowolnienia procesu nabierania. Wyniki badań pokazują, że czynniki i cytokiny wzrosły mają decydujący wpływ na szybkość i jakość procesów naprawczych u pacjentów z cukrzycą mellitusową.
Tak więc w stomatologii przy budowie tkanek dziąseł, operacje implantologiczne stosuje się membrany kolagenu, nasycone czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych lub przeprowadzić procedurę plazmodety w oparciu o wprowadzenie płytek plazmowych pobranych z krwi pacjenta. Takie osocze zawiera czynniki wzrostu i jest stymulantem procesu angiogenezy. Obecnie operacje implantowe prowadzone są przez pacjentów SD tylko na poziomie hemoglobiny glikowej mniejszej niż 6.0. Taki wskaźnik uzyskuje się przez tymczasowy przeniesienie pacjenta na okres użytkowania i okres pooperacyjny na iniekcję insuliny. Jednak z typu 2 typu 2, hiperinsulinemia jest obecna u pacjenta z powodu oporności na insulinę. Możliwe, że stosowanie współczynnika wzrostu śródcięża statków do stymulowania procesu naprawy tkanek miękkich zostanie przesunięty, aby przesunąć wskaźnik hemoglobiny glikobowanej i do wyższych wartości, kompensujących naruszenie agnogenezy z hiperglikemia do wzrostu śródbłonka naczyń. Wydaje się, że procedura wprowadzania osocza nasycona płytkami płytek można stosować w dowolnych interwencji chirurgicznych przeciwko pacjentom z cukrzycą.
