Capítulo II Tecnología para la fabricación de tabletas de liberación prolongada. Formas farmacéuticas de acción prolongada Medicamentos de acción prolongada

Las tabletas son de particular interés entre las formas de dosificación prolongada.

Las tabletas de liberación prolongada (sinónimos: tabletas de acción prolongada, tabletas de liberación prolongada) son tabletas de las cuales el fármaco se libera lenta y uniformemente o en varias porciones. Estas tabletas le permiten proporcionar una concentración terapéuticamente efectiva de medicamentos en el cuerpo durante un largo período de tiempo.

Las principales ventajas de estas formas farmacéuticas son:

posibilidad de reducir la frecuencia de recepción;

posibilidad de reducir la dosis del curso;

la capacidad de eliminar el efecto irritante de las drogas en el tracto gastrointestinal;

la capacidad de reducir las manifestaciones de efectos secundarios importantes.

Los siguientes requisitos se aplican a las formas de dosificación extendida:

la concentración de sustancias medicinales a medida que se liberan del medicamento no debe estar sujeta a fluctuaciones significativas y debe ser óptima en el cuerpo durante un cierto período de tiempo;

los excipientes introducidos en la forma farmacéutica deben eliminarse completamente del cuerpo o inactivarse;

Los métodos de prolongación deben ser simples y accesibles de implementar y no deben tener un efecto negativo en el cuerpo.

El método fisiológicamente más indiferente es la prolongación mediante la desaceleración de la absorción de fármacos. Dependiendo de la vía de administración, las formas prolongadas se dividen en formas farmacéuticas retardadas y formas farmacéuticas de depósito. Teniendo en cuenta la cinética del proceso, se distinguen formas farmacéuticas de liberación periódica, continua y retardada. Las formas farmacéuticas de depósito (del depósito francés - almacén, dejar de lado. Sinónimos - formas farmacéuticas depositadas) son formas farmacéuticas prolongadas para inyecciones e implantaciones, que garantizan la creación de un suministro del fármaco en el organismo y su posterior liberación lenta.

Formas de dosificación deposito siempre entran en el mismo entorno en el que se acumulan, en contraste con el entorno cambiante del tracto gastrointestinal. La ventaja es que se pueden administrar a intervalos más largos (a veces hasta una semana).

En estas formas farmacéuticas, la desaceleración de la absorción generalmente se logra mediante el uso de compuestos poco solubles de sustancias medicinales (sales, ésteres, compuestos complejos), modificación química, por ejemplo, microcristalización, colocación de sustancias medicinales en un medio viscoso (aceite, cera, gelatina o medio sintético), utilizando sistemas de administración: microesferas, microcápsulas, liposomas.

La nomenclatura moderna de formas farmacéuticas de depósito incluye:

Formas de inyección - solución oleosa, suspensión de depósito, suspensión oleosa, suspensión microcristalina, suspensión oleosa micronizada, suspensiones de insulina, microcápsulas inyectables.

Formas de implantación - comprimidos depot, comprimidos subcutáneos, cápsulas subcutáneas (cápsulas depot), películas intraoculares, sistemas terapéuticos oftálmicos e intrauterinos. Para designar formas de dosificación de aplicación parenteral y de inhalación, se utiliza el término "liberación prolongada" o, más generalmente, "liberación modificada".

Formas de dosificación retardar(del latín retardo - desacelerar, tardus - tranquilo, lento; sinónimos - retardets, formas farmacéuticas retardadas): son formas farmacéuticas prolongadas que proporcionan un suministro del fármaco al cuerpo y su posterior liberación lenta. Estas formas de dosificación se usan principalmente por vía oral, pero a veces se usan para administración rectal.

Para obtener formas farmacéuticas de retardo se utilizan métodos físicos y químicos.

Los métodos físicos incluyen métodos de recubrimiento para partículas cristalinas, gránulos, tabletas, cápsulas; mezclar sustancias medicinales con sustancias que ralentizan la absorción, biotransformación y excreción; uso de bases insolubles (matrices), etc.

Los principales métodos químicos son la adsorción en intercambiadores de iones y la formación de complejos. Las sustancias unidas a la resina de intercambio iónico se vuelven insolubles y su liberación de las formas farmacéuticas en tubo digestivo basado únicamente en el intercambio iónico. La velocidad de liberación del fármaco varía según el grado de trituración del intercambiador de iones y el número de sus cadenas ramificadas.

Dependiendo de la tecnología de producción, existen dos tipos principales de formas farmacéuticas retardadas: depósito y matriz.

Moldes tipo tanque Son un núcleo que contiene una sustancia farmacológica y una cubierta de polímero (membrana), que determina la velocidad de liberación. El reservorio puede ser una forma farmacéutica única (tableta, cápsula) o una microforma farmacéutica, muchas de las cuales forman la forma final (gránulos, microcápsulas).

Formas retardadas tipo matriz. Contienen una matriz polimérica en la que se distribuye la sustancia medicinal y muy a menudo toman la forma de una simple tableta. Las formas de dosificación de retard incluyen gránulos entéricos, grageas retard, grageas con recubrimiento entérico, cápsulas retard y retard forte, cápsulas con recubrimiento entérico, solución retard, solución retard rápida, suspensión retard, tabletas de dos capas, tabletas entéricas, tabletas de estructura, tabletas multicapa. , comprimidos retard, retard rápido, retard forte, retard ácaro y ultraretard, comprimidos recubiertos multifásicos, comprimidos recubiertos con película, etc.

Teniendo en cuenta la cinética del proceso, las formas farmacéuticas se distinguen por liberación periódica, liberación continua y liberación retardada.

Formas farmacéuticas de liberación periódica. (sinónimo de formas farmacéuticas de liberación intermitente) son formas farmacéuticas prolongadas en las que, cuando se administra en el cuerpo, el fármaco se libera en porciones, lo que esencialmente se asemeja a las concentraciones plasmáticas creadas por la dosificación normal cada cuatro horas. Aseguran la acción repetida del fármaco.

En estas formas de dosificación, una dosis está separada de otra por una capa de barrera, que puede ser una película, prensada o recubierta. Dependiendo de su composición, la dosis del fármaco puede liberarse después de un tiempo determinado, independientemente de la localización del fármaco en el tracto gastrointestinal, o en un momento determinado en la parte requerida del tracto digestivo.

Por lo tanto, cuando se utilizan recubrimientos resistentes a los ácidos, una parte del fármaco puede liberarse en el estómago y la otra en los intestinos. Al mismo tiempo, el período acción general La duración del medicamento se puede extender dependiendo de la cantidad de dosis de la sustancia medicinal que contiene, es decir, de la cantidad de capas de la tableta. Las formas farmacéuticas de liberación periódica incluyen tabletas bicapa y tabletas multicapa.

Formas farmacéuticas de liberación sostenida - Se trata de formas farmacéuticas prolongadas, cuando se administran en el organismo, se libera una dosis inicial del fármaco y las dosis restantes (de mantenimiento) se liberan a un ritmo constante que corresponde a la velocidad de eliminación y garantiza la constancia de la terapéutica deseada. concentración. Las formas farmacéuticas de liberación continua y uniformemente prolongada proporcionan el efecto de mantenimiento del fármaco. Son más eficaces que las formas de liberación periódica, ya que proporcionan una concentración constante del fármaco en el organismo a un nivel terapéutico sin extremos pronunciados y no sobrecargan el organismo con concentraciones excesivamente altas.

Las formas de dosificación de liberación continua incluyen tabletas de estructura, tabletas y cápsulas en microforma, y otras.

Formas farmacéuticas de liberación retardada - Estas son formas de dosificación prolongadas, cuando se introducen en el cuerpo, la liberación del fármaco comienza más tarde y dura más que con una forma de dosificación normal. Proporcionan un inicio retardado de acción del fármaco. Un ejemplo de estas formas son las suspensiones ultralargas, ultralentas con insulina.

Actualmente se ha establecido que la prolongación de la acción de las sustancias medicinales puede garantizarse mediante:

· reducir la velocidad de su liberación de la forma farmacéutica;
· depósito de la sustancia medicinal en órganos y tejidos;
· reducir el grado y la tasa de inactivación de sustancias medicinales por las enzimas y la tasa de excreción del cuerpo.

Se sabe que la concentración máxima de un fármaco en la sangre es directamente proporcional a la dosis administrada, la tasa de absorción e inversamente proporcional a la tasa de liberación de la sustancia del cuerpo.

La acción prolongada de los fármacos se puede lograr mediante varios métodos, entre los que se pueden distinguir grupos de métodos fisiológicos, químicos y tecnológicos.

Métodos fisiológicos

Los métodos fisiológicos son métodos que proporcionan un cambio en la tasa de absorción o excreción de una sustancia bajo la influencia de varios factores ( factores físicos, productos químicos) en el cuerpo.

Esto se logra con mayor frecuencia de las siguientes maneras:

- enfriamiento de los tejidos en el lugar de la inyección del fármaco;
- uso de un frasco para chupar sangre;
- administración de soluciones hipertónicas;
- administración de vasoconstrictores (vasoconstrictores);
- supresión de la función excretora renal (por ejemplo, el uso de etamida para ralentizar la excreción de penicilina), etc.

Sin embargo, cabe señalar que estos métodos pueden resultar bastante inseguros para el paciente y, por lo tanto, rara vez se utilizan. Un ejemplo es el uso conjunto en odontología. anestésicos locales y vasoconstrictores para prolongar el efecto anestésico local del primero al reducir la luz de los vasos sanguíneos. La adrenalina se utiliza a menudo como vasoconstrictor; contrae los vasos sanguíneos y ralentiza la absorción del anestésico en el lugar de la inyección. Como efecto secundario, se desarrolla isquemia tisular, lo que conduce a una disminución del suministro de oxígeno y al desarrollo de hipoxia hasta necrosis tisular.

Métodos químicos

Los métodos químicos son métodos de prolongación, cambiando la estructura química de una sustancia medicinal reemplazando algunos grupos funcionales por otros, así como formando complejos poco solubles. Por ejemplo, las sustancias medicinales que contienen grupos amino libres se asocian con taninos para prolongar su efecto terapéutico.

El complejo aminotanino se forma como resultado de la reacción. solución de alcohol Sustancia medicinal con exceso de tanino. A continuación se precipita el complejo con agua y yodo y se somete a secado al vacío. El complejo es insoluble, pero en presencia de electrolitos o con una disminución del pH puede liberar gradualmente el fármaco. Disponible en forma de tableta.

La formación de compuestos complejos con sustancias medicinales se puede llevar a cabo utilizando: ácidos poligalacturónicos (quinidina poligalacturónica), carboximetilcelulosa (digitoxina) o dextrano (por ejemplo, el fármaco antituberculoso Izodex, que es un complejo de isoniazida y dextrano activado por radiación ( Fig. 2.1.) ) .

Arroz. 2.1

Métodos tecnológicos

Los métodos tecnológicos para prolongar la acción de sustancias medicinales se han generalizado y se utilizan con mayor frecuencia en la práctica. En este caso se consigue la ampliación de validez. utilizando las siguientes técnicas:

· Aumento de la viscosidad del medio de dispersión..

Este método se debe al hecho de que a medida que aumenta la viscosidad de las soluciones, la absorción del fármaco de la forma farmacéutica se ralentiza. La sustancia medicinal se introduce en un medio de dispersión de alta viscosidad. Un medio de este tipo puede servir como soluciones tanto acuosas como no acuosas. En el caso de formas inyectables, es posible utilizar soluciones y suspensiones de aceite (incluidas las micronizadas). En estas formas farmacéuticas se producen preparaciones de hormonas y sus análogos, antibióticos y otras sustancias.

El efecto prolongador de otros también se puede obtener utilizando otros disolventes no acuosos como medio de dispersión, como por ejemplo:

- óxidos de polietileno (polietilenglicoles - líquidos viscosos (M r
- propilenglicoles.

Además de utilizar medios no acuosos, también se pueden utilizar soluciones acuosas con la adición de sustancias que aumentan la viscosidad: polímeros naturales (colágeno, pectina, gelatina, alginatos, gelatina, aubazidán, agaroide, etc.), semisintéticos y sintéticos. (derivados de celulosa (MC, CMC) ), poliacrilamida, alcohol polivinílico, polivinipirrolidona, etc.).

EN Últimamente El método de encerrar una sustancia medicinal en un gel se ha generalizado en la práctica farmacéutica. Los DIU de diversas concentraciones se utilizan como gel para la producción de medicamentos de larga duración, lo que permite regular el tiempo de prolongación. En los medios de dispersión de alta viscosidad también se introducen reguladores de viscosidad, que ayudan a ralentizar la liberación de sustancias activas. Dichos reguladores incluyen agar extrapuro, compuestos a base de celulosa, ácidos tartárico y málico, almidón extrapuro soluble en agua, laurilsulfato de sodio, etc.

Prolongación de la acción de las formas farmacéuticas oftálmicas.

Por ejemplo, las gotas para los ojos con clorhidrato de pilocarpina, preparadas en agua destilada, se eliminan de la superficie de la córnea después de 6 a 8 minutos. Las mismas gotas, preparadas en una solución de metilcelulosa (MC) al 1% y que tienen una alta viscosidad y, por tanto, adherencia a la superficie de succión, se retienen sobre ella durante 1 hora. El mecanismo de acción es el siguiente: una gota viscosa permanece en saco conjuntival, disolviéndose gradualmente en el líquido lagrimal, lo que da como resultado un lavado constante de la córnea con el fármaco. Los principios activos se absorben lentamente a través de él hasta el tejido ocular. En promedio, los prolongadores reducen a la mitad el número de medicamentos tomados sin pérdida de propiedades terapéuticas, pero evitando la irritación y reacciones alérgicas tejidos oculares.

· Inmovilización de drogas

Las formas farmacéuticas inmovilizadas son formas farmacéuticas en las que la sustancia medicinal está unida física o químicamente a un portador sólido, una matriz, para estabilizar y prolongar la acción. Esto se puede lograr mediante interacciones no específicas de Van der Waals, enlaces de hidrógeno, interacciones electrostáticas e hidrofóbicas entre el vehículo y los grupos superficiales del fármaco. La contribución de cada tipo de unión depende de la naturaleza química del portador y de los grupos funcionales en la superficie de la molécula del compuesto farmacológico. La inmovilización de una sustancia medicinal en matrices sintéticas y naturales permite reducir la dosis y la frecuencia de administración del fármaco y protege los tejidos de sus efectos irritantes. Por tanto, los fármacos en formas farmacéuticas inmovilizadas son capaces de adsorber sustancias tóxicas debido a la presencia de una matriz de copolímero.

Así, la inmovilización física de sustancias medicinales conduce a la creación de sistemas sólidos dispersos (SDS); Las formas farmacéuticas con sustancias medicinales inmovilizadas químicamente se clasifican como sistemas químicos terapéuticos.

Retraso en medicina es una extensión de la duración de algo, cualquier proceso: tratamiento, toma de medicamentos. En ruso, el término "retardado" a veces se utiliza no sólo en los campos médico, legal y financiero, sino también en el sentido general de extender algo.

Recientemente, se han generalizado los estudios sobre la prolongación de los efectos de las drogas. Las formas prolongadas son aquellas que tienen una liberación modificada, lo que aumenta la duración de acción de la sustancia al reducir la velocidad de su liberación.

Los beneficios de tales drogas.

Gracias a la acción prolongada (este concepto se utiliza cada vez más), es posible no solo reducir, gracias a un mejor uso, el volumen total del fármaco que ingresa al organismo durante todo el curso terapéutico y el número de inyecciones o dosis, sino también para resaltar una serie de otras ventajas significativas.

Además, su uso elimina o reduce las variaciones en la concentración del componente activo en tejidos y sangre, que son acompañantes inevitables de dosis repetidas periódicamente de fármacos convencionales. Gracias a los compuestos de acción prolongada, es posible reducir la frecuencia de los efectos secundarios en el paciente (esto también ocurre debido a la eliminación del efecto irritante del fármaco en el tracto gastrointestinal) y se reduce la probabilidad de consecuencias negativas. si el medicamento no se toma a la hora prescrita.

Además, el uso de estos medicamentos permite ahorrar significativamente el tiempo dedicado a los procedimientos (una dosis o inyección en lugar de cuatro o cinco). Esto es importante cuando se realiza la terapia en un entorno clínico. La palabra retardar en sí, traducida del inglés, significa "desacelerar", "retrasar".

Importancia en farmacología

Entre las direcciones actuales se encuentra el aumento de la duración de la influencia de los fármacos, ya que en algunos casos es necesario garantizar la presencia de un cierto nivel de fármacos en los tejidos y fluidos biológicos del cuerpo humano durante un tiempo prolongado. Este requisito debe cumplirse especialmente cuando se toman sulfonamidas, antibióticos y otros agentes antibacterianos.

Cuando su concentración disminuye, la eficacia de la terapia disminuye y se producen cepas resistentes de diversos microorganismos, cuya eliminación requerirá una dosis aún mayor, lo que significa que el efecto secundario. Por eso el problema de la prolongación del efecto de las drogas sigue siendo importante y relevante.

Clasificación y características de las formas prolongadas.

Los retardados son formas farmacéuticas especiales prolongadas que deben cumplir los siguientes requisitos:

la concentración de la sustancia de acuerdo con la liberación del medicamento no debe fluctuar significativamente y estar en un estado óptimo en el cuerpo durante un cierto período de tiempo;
los excipientes que están incluidos en la forma farmacéutica deben eliminarse por completo o desactivarse;
Los métodos de prolongación deben ser fáciles de usar y fáciles de usar y no deben tener un impacto negativo en el cuerpo del paciente.

El medicamento "Cortexon" (retardado) es un ejemplo de este tipo de producto médico.

Tipos

Dependiendo de cómo se administren las formas de acción prolongada, se dividen en los siguientes tipos:

formas farmacéuticas de depósito (en adelante, DF);
Retardo BF.

Según la naturaleza de las características cinéticas del proceso, se distinguen las formas farmacéuticas con liberación:

periódico;
continuo;
demorado.

Lanzamiento periódico

El retraso es ahora una forma muy común de drogas. Los LF de liberación periódica (también de liberación múltiple o intermitente) son formas farmacéuticas prolongadas, cuya entrada al organismo se libera en porciones, lo que recuerda en esencia a las concentraciones plasmáticas que se crean simplemente tomando comprimidos cada cuatro. horas. También ayudan a garantizar la acción repetida de un fármaco en particular.

Continuo

Las formas farmacéuticas retardadas con liberación continua (a largo plazo) son formas farmacéuticas prolongadas, al ingresar al cuerpo la sustancia se libera en su dosis inicial, mientras que las dosis restantes, es decir, las dosis de mantenimiento, se liberan a un ritmo constante, es decir. , de acuerdo con la velocidad de eliminación, lo que garantiza la constancia de la concentración terapéutica requerida. Por tanto, el fármaco actúa como agente de apoyo.

Diferido

Las formas farmacéuticas de liberación retardada son formas farmacéuticas prolongadas, con cuya llegada el fármaco se libera más tarde, y este proceso dura más que con una forma farmacéutica simple. Esto asegura que la aparición del efecto del fármaco se ralentice.

Peculiaridades

Los retardados son formas farmacéuticas que son formas farmacéuticas enterales prolongadas que aseguran la creación de un suministro del fármaco en el cuerpo humano y su posterior liberación gradual. La mayoría de las veces se administran por vía oral, pero también están disponibles las formas rectales.

Dependiendo de la tecnología que se utilizó para obtenerlos, existen dos tipos principales de formas farmacéuticas retardadas (traducción presentada anteriormente), como la matriz y el depósito. Las formas tipo matriz contienen una matriz polimérica en la que se distribuye una sustancia medicinal. A menudo parecen pastillas normales.

El tipo de reservorio es un núcleo que contiene el fármaco, así como una cubierta de polímero o membrana que determina la velocidad del proceso de liberación. El depósito puede ser una forma única o una microforma, cuya combinación forma la forma final (por ejemplo, microcápsulas, etc.).

El significado general de la palabra "retardado" es de interés para muchos.

¿Qué formas hay?

Las formas farmacéuticas de acción prolongada incluyen:

Gránulos entéricos.
Cápsulas retard y retard forte.
Gragea retardada con recubrimiento entérico.
Cápsulas con cubierta entérica.
Solución retardante y retardo rápido.
Comprimidos entéricos, bicapa, de estructura y multicapa.
Suspensión retardada.
Comprimidos retard, retard ácaro, rapid retard, ultraretard y retard forte.
Comprimidos multifásicos y recubiertos con película.

También hay tabletas retardantes que tienen otros métodos de liberación: continua, retardada y extendida uniformemente. Además, existen variedades como tabletas estructuradas y "dúplex". Estos incluyen los medicamentos "Potassium-normine", "Dalfaz SR", "Ketonal", "Diclonate Pretard 100", "Tramal Retard", "Cordaflex" y en medicina veterinaria "Cortexon retard".

¿Qué métodos se pueden utilizar para prolongar el efecto de las drogas?

EN este momento Se ha establecido que es posible asegurar un efecto prolongado (es decir, a largo plazo) de los agentes terapéuticos reduciendo la tasa de liberación de la forma farmacéutica, reduciendo la tasa y el grado de desactivación de sustancias por las enzimas, la excreción de la cuerpo y depósito del fármaco en tejidos y órganos. Es un hecho conocido que un fármaco alcanza su concentración máxima cuando su contenido en la sangre es directamente proporcional a la dosis administrada al organismo y a la velocidad de absorción, y también es inversamente proporcional a la velocidad a la que la sustancia se excreta del organismo. cuerpo.

Para lograr un efecto prolongado de las drogas, se pueden utilizar varios métodos, incluidos químicos, fisiológicos y tecnológicos.

Nos familiarizamos con el concepto de "retardado", ahora se sabe que se utiliza en medicamentos.

Métodos químicos

Los métodos químicos incluyen métodos de prolongación que implican cambiar la estructura química del fármaco mediante complejación, polimerización, sustitución de grupos funcionales, formación de sales poco solubles, esterificación, etc.

Métodos fisiológicos

Los métodos fisiológicos incluyen métodos que aseguran cambios en la tasa de absorción o excreción de una sustancia medicinal debido a la influencia de diversos factores (químicos, físicos) en el cuerpo.

Esto se logra principalmente mediante los siguientes métodos:

enfriar el tejido en el lugar donde se administró la inyección del fármaco;
el uso de una copa para chupar sangre;
introducción de soluciones hipertónicas en el cuerpo;
el uso de vasoconstrictores, es decir, agentes que promueven la vasoconstricción;
inhibición de la función excretora de los riñones (por ejemplo, la etamida se utiliza para este propósito para ralentizar la excreción de penicilina del cuerpo), etc.

Pero vale la pena señalar que estos métodos pueden resultar peligrosos para el paciente, por lo que rara vez se utilizan. Por ejemplo, en odontología, los vasoconstrictores y los anestésicos locales se utilizan juntos para prolongar el efecto anestésico local de estos últimos al reducir la luz de los vasos sanguíneos. En este caso, se desarrolla una reacción secundaria como la isquemia tisular, por la cual se reduce el suministro de oxígeno, lo que conduce a hipoxia, que en última instancia puede causar necrosis tisular.

Métodos tecnológicos

Los métodos tecnológicos se han convertido en los más comunes y los más utilizados en la práctica. En este caso, el efecto del fármaco se prolonga mediante las siguientes técnicas:

aumentar la viscosidad del medio de dispersión: este método se basa en el hecho de que cuando este indicador de soluciones aumenta, el proceso de absorción del fármaco de la forma farmacéutica se ralentiza;
Además del uso de medios no acuosos, también se utilizan soluciones acuosas, a las que se les añaden sustancias que aumentan la viscosidad: polímeros semisintéticos, naturales y sintéticos.

En la práctica farmacéutica, recientemente también se ha generalizado la colocación de sustancias activas en hidroles de compuestos de alto peso molecular y en geles. Se utilizan como prolongadores, teniendo (linimentos, ungüentos, parches), y también sirviendo como componentes, o reservorios, de sistemas macromoleculares no solo de tipo matriz, sino también de tipo membrana.

Ahora sabemos que se trata de un retrasado.

En las formas farmacéuticas inyectables, la absorción puede ralentizarse mediante la formación de compuestos solubles en mano de obra: sales, ésteres y diversos complejos. Un ejemplo sería varias sales penicilina y otros antibióticos. Absorción lenta También es posible mediante la formación de ésteres de los componentes activos con ácidos grasos. Velocidad de succión La extracción de un fármaco a partir de una solución inyectable también depende de la viscosidad de esta solución: en este principio se basa el uso de numerosos disolventes no acuosos, así como la adición de sustancias auxiliares especiales: prolongadores, como polivinilpirrolidona, metilcelulosa, dextrina, etc., a soluciones acuosas. También es de interés la “conversión” de inyectables en suspensiones microcristalinas. Es ampliamente conocida una suspensión microcristalina de insulina que permite reducir el número de inyecciones frecuentes y dolorosas en la diabetes mellitus.

El problema de la prolongación de las formas farmacéuticas orales es más complejo que el de las inyectables, ya que el proceso de absorción de fármacos a través de las membranas celulares del tracto digestivo es único y está determinado por patrones más complejos. En este sentido, según el mecanismo de acción, las formas farmacéuticas orales de acción prolongada se pueden dividir en formas farmacéuticas con liberación periódica de ciertas dosis del fármaco, aquellos. acción repetida; formas de dosificación con liberación uniforme constante del principio activo, aquellos. medicamentos de mantenimiento.

Medicamentos de acción repetida. Son medicamentos en los que se liberan dos o más dosis del principio activo en varios intervalos específicos. Suelen estar disponibles en forma de comprimidos y grageas. En estas formas de dosificación, una dosis del fármaco está separada de otra por una capa de barrera, que puede ser una película, prensada o recubierta. Dependiendo de su composición, una dosis de una sustancia medicinal puede liberarse después de un tiempo determinado, independientemente de la localización del fármaco en el tracto gastrointestinal, o en un momento determinado en una sección determinada. Por lo tanto, cuando se utilizan recubrimientos resistentes a los ácidos, una parte del fármaco se libera en el estómago y la otra en los intestinos. El período de acción general del fármaco se prolonga según la cantidad de dosis de la sustancia medicinal que contiene (es decir, la cantidad de capas de la tableta o gragea).

La solución más sencilla al problema de crear un fármaco de acción repetida son los comprimidos que constan de un núcleo, una capa de barrera resistente a los ácidos y una capa exterior, en la que se incluye la primera dosis (inicial) del fármaco, que se libera en el estómago inmediatamente después de tomar el comprimido. Una capa de barrera resistente a los ácidos que cubre el núcleo del comprimido lo protege de la desintegración en el estómago. Al pasar a los intestinos, esta capa se destruye rápidamente, después de lo cual es posible que el núcleo de la tableta se desintegre y libere la segunda dosis del fármaco que contiene. La duración de acción de los comprimidos alcanza las 8-12 horas.

Los fármacos de acción repetida también pueden presentarse en forma de pastillas, diseñadas de forma similar a los comprimidos: constan de dos capas de fármaco separadas por una capa entérica.

Medicamentos de mantenimiento más eficaz que la acción periódica, ya que proporcionan una concentración bastante constante del fármaco en su nivel terapéutico sin extremos pronunciados y no sobrecargan el organismo con concentraciones extremadamente altas. Tiene gran importancia en el tratamiento de enfermedades causadas por microorganismos patógenos, ya que un fármaco de este tipo tiene un efecto potente y constante sobre los microorganismos, a diferencia de las dosis frecuentes de una forma farmacéutica convencional o fármacos de acción repetida. El peligro de la exposición intermitente radica, en primer lugar, en el hecho de que no siempre conduce a la muerte de los microorganismos y, a veces, incluso ayuda a aumentar su resistencia a un determinado componente medicinal.

Una de las formas farmacéuticas de acción de apoyo más efectivas y convenientes es espansulas. Se trata de pequeños gránulos recubiertos, microdrageas, que se colocan en cápsulas de gelatina dura con tapa.

Las tabletas también ocupan un lugar determinado entre las formas farmacéuticas de acción de apoyo. Para obtener un tipo de tabletas de este tipo, llamadas retard, las microdragras se prensan, como si fueran gránulos de tabletas, utilizando componentes auxiliares grasos suaves que protegen las microdrageas de la destrucción durante el proceso de formación de tabletas.

Un ejemplo interesante de obtención. tabletas de mantenimiento son las tabletas con tan llamado marco insoluble. La sustancia medicinal se libera mediante lixiviación. Una tableta de este tipo se puede comparar con una esponja, cuyos poros están llenos de una mezcla de una sustancia medicinal con excipientes indiferentes y fácilmente solubles: lactosa, manitol, etc. Estas tabletas con un marco insoluble se producen en máquinas de tabletas convencionales o en máquinas de tabletas diseñadas para prensar tabletas multicapa. Son comprimidos multicapa, recubiertos en dos capas finales con capas protectoras. En este caso, el fármaco se libera primero desde la superficie lateral de la capa intermedia y, a medida que las capas protectoras se disuelven, desde la superficie final.

Prolongación También se puede realizar por métodos químicos: aumentando el tamaño de la molécula del fármaco, lo que se consigue uniéndolo a resinas de intercambio iónico. Las sustancias medicinales básicas están unidas (unidas) a intercambiadores de cationes con grupos sulfo -0-OS 2 (creados al contacto con un líquido con pH 2,0) o grupos carboxilo (pH 5,0-6,0). Estos últimos liberan cationes en el jugo gástrico muy rápidamente, mientras que los intercambiadores de cationes sulfónicos lo hacen mucho más lentamente. El proceso de intercambio iónico en el tracto gastrointestinal continúa durante un tiempo considerable y la velocidad de liberación del fármaco en todo el tracto gastrointestinal sigue siendo aproximadamente la misma y en el caso de agregar el fármaco a intercambiadores de iones fuertes (por ejemplo, sulfión intercambiadores) depende de la fuerza iónica de los jugos digestivos y casi no depende del pH. La liberación del fármaco se ralentiza como resultado de la libre difusión de las moléculas de esta sustancia a través de la red de cadenas poliméricas que forman el intercambiador de iones. En este caso, la tasa de liberación varía dependiendo del tamaño de las partículas del intercambiador de iones, así como del número de ramificaciones de las cadenas poliméricas. A los intercambiadores aniónicos se les añaden sustancias de naturaleza ácida, por ejemplo derivados del ácido barbitúrico, para prolongarlos. Sin embargo, en el tracto gastrointestinal tales sustancias se liberan no más del 80%. Los intercambiadores de iones con sustancias medicinales adsorbidas se producen en forma de cápsulas de gelatina dura con tapas o tabletas.

Introducción

2. Lados positivos y negativos de las tabletas. Requisitos para la fabricación de tabletas.

2.1 Pros y contras de las tabletas

4. Tecnología para la fabricación de tabletas de liberación prolongada

4.1 Esquema básico para la fabricación de tabletas.

Conclusión

Bibliografía

Introducción

Tecnología de formas farmacéuticas: la ciencia de las ciencias naturales y las leyes técnicas. proceso de producción. La tecnología garantiza la implementación de los últimos y más modernos logros científicos.

Los medicamentos se crean a partir de uno o más medicamentos originales. El arsenal de medicamentos de que dispone la farmacia moderna es muy importante y diverso. Todos ellos son por naturaleza o individuales. quimicos o preparaciones compuestas por varias o muchas sustancias.

Los medicamentos o sus combinaciones pueden considerarse medicamentos sólo después de que se les haya dado un estado determinado de acuerdo con su finalidad, sus vías de administración en el organismo, sus dosis y teniendo plenamente en cuenta sus propiedades físicas, químicas y farmacológicas. Este estado racional en el que los medicamentos exhiben el efecto terapéutico o profiláctico necesario y se vuelven convenientes para su uso y almacenamiento se denomina forma farmacéutica.

La forma de dosificación administrada a los medicamentos afecta significativamente su efecto terapéutico, afecta tanto la velocidad de manifestación de la acción del fármaco como igualmente la velocidad de su eliminación del cuerpo. Mediante el uso de una u otra forma farmacéutica, es posible regular estos aspectos de la manifestación de los fármacos, consiguiendo en algunos casos un efecto terapéutico rápido, y en otros, por el contrario, un efecto más lento y duradero.

Debido a que la forma farmacéutica es un factor importante en el uso de fármacos, en su búsqueda, el desarrollo de una forma farmacéutica racional es una etapa integral y final en la introducción de cada nuevo fármaco en la práctica médica.

La tecnología de las formas farmacéuticas utiliza ampliamente datos de la química, la física, las matemáticas y las disciplinas biomédicas (fisiología, bioquímica, etc.). La tecnología farmacéutica está más estrechamente relacionada con las disciplinas farmacéuticas: farmacognosia, química farmacéutica, así como con la organización y economía de la farmacia.

De las disciplinas biomédicas, la tecnología de los medicamentos está más estrechamente relacionada con la farmacología, cuyo tema es el estudio del efecto de los medicamentos en el cuerpo humano.

La fuente de la mayoría de los medicamentos suministrados a las farmacias es la industria médica, cuya tarea principal es la creación y producción de nuevos antibióticos, prestando especial atención al aumento de la producción de medios eficaces para la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Se está ampliando la producción y oferta de medicamentos en nuevas formas farmacéuticas (tabletas estratificadas y grageas, cápsulas diversas, formas especiales para niños) y envases (ungüentos en tubos, aerosoles en latas, envases de polímeros y otros materiales, etc.).

Actualmente, las tabletas se utilizan ampliamente como forma farmacéutica de muchos medicamentos. Del total de medicamentos preparados y producidos en fábrica que se dispensan en las farmacias, hasta el 40% son comprimidos. Cada vez está más extendida la preparación de comprimidos en lugar de diversas combinaciones de polvos, mezclas, soluciones y pastillas.

La tableta es una de las formas farmacéuticas más comunes y, a primera vista, conocidas, pero su potencial está lejos de haberse agotado. Gracias a los logros de la ciencia y la industria farmacéuticas nacionales y extranjeras, surgen nuevas tecnologías para la producción de tabletas y se crean sus modificaciones.

1. Tabletas, sus características y clasificación.

Tabletas (del latín tabulettae de tabula - tablero; medicamenta compressa, comprimata): una forma farmacéutica sólida que se obtiene presionando, con menos frecuencia, moldeando polvos y gránulos que contienen una o más sustancias medicinales con o sin la adición de componentes auxiliares.

Las primeras informaciones sobre la posibilidad de prensar polvos se remontan a mediados del siglo XIX. En nuestro país, la planta de suministros médicos de San Petersburgo, ahora asociación de producción de Leningrado "Octubre", comenzó a producir tabletas por primera vez en 1895. El primer estudio sobre tabletas fue la disertación del Prof. L.F. Ilyin (1900).

Los comprimidos tienen la forma de discos redondos, ovalados, planos y biconvexos u otras placas con formas. Las tabletas en forma de discos son las más cómodas de fabricar, envasar y utilizar, ya que se envasan de forma fácil y compacta. Los sellos y troqueles para su producción son más sencillos y económicos. El diámetro de las pastillas oscila entre 3 y 25 mm. Las tabletas de gran diámetro se consideran briquetas. La altura de las tabletas debe estar entre el 30 y el 40% de su diámetro.

A veces, los comprimidos pueden tener forma cilíndrica. Los comprimidos con un diámetro (longitud) superior a 9 mm tienen una o dos marcas (muescas) perpendiculares entre sí, que permiten dividir el comprimido en dos o cuatro partes y así cambiar la dosis del medicamento. La superficie de la tableta debe ser lisa y uniforme; Se pueden aplicar inscripciones de identificación en las superficies de los extremos y simbolos(calificación). Por lo general, una tableta está destinada a una dosis.

Los comprimidos pueden estar destinados a la administración enteral y parenteral, así como a la preparación de soluciones o suspensiones para administración oral, aplicaciones e inyecciones.

Las tabletas se clasifican según una variedad de criterios.

Por método de recepción:

prensado (tabletas mismas);

trituración.

Por vía de administración:

oral;

vaginal;

rectal.

Por la presencia de la concha:

saburral;

sin recubrimiento.

Dependiendo de las propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas:

con versión modificada.

Según la disponibilidad para su uso:

formularios confeccionados;

Productos semiacabados para preparar una solución o suspensión.

Dependiendo de la finalidad de los fármacos, existen diferentes tipos de fármacos: los siguientes grupos tabletas.

Oriblettae: tabletas que se toman por vía oral. Las sustancias son absorbidas por la membrana mucosa del estómago o los intestinos. Los comprimidos se toman por vía oral con agua. A veces se disuelven previamente en agua. Los comprimidos orales son el grupo principal de comprimidos.

Resoriblettae: tabletas utilizadas por vía sublingual. Las sustancias son absorbidas por la mucosa oral.

Implantablettae: tabletas utilizadas para la implantación. Diseñado para una absorción lenta de sustancias medicinales con el fin de prolongar el efecto terapéutico.

Injectablettae: comprimidos preparados en condiciones asépticas, utilizados para obtener soluciones de inyección sustancias medicinales.

Solublettae: tabletas utilizadas para preparar soluciones para diversos fines farmacéuticos (enjuagues, duchas vaginales, etc.) a partir de sustancias prensadas.

Las tabletas para uso externo que contienen sustancias tóxicas deben teñirse con una solución de azul de megileno y las tabletas que contienen dicloruro de mercurio, con una solución de eosina.

2. Lados positivos y negativos de las tabletas. Requisitos para la fabricación de tabletas 2.1 Pros y contras de las tabletas.

Las tabletas, al igual que otras formas farmacéuticas, tienen aspectos positivos y negativos. Las cualidades positivas de las tabletas y su producción incluyen:

1) mecanización completa del proceso de fabricación, asegurando alta productividad, limpieza e higiene de las tabletas;

2) precisión de la dosificación de sustancias medicinales introducidas en tabletas;

3) portabilidad de las tabletas, asegurando la facilidad de dispensación, almacenamiento y transporte de medicamentos;

4) seguridad (relativamente a largo plazo) de las sustancias medicinales en estado comprimido. Para sustancias que no sean suficientemente estables, es posible aplicar recubrimientos protectores;

5) enmascarar propiedades organolépticas desagradables (sabor, olor, coloración). Se consigue aplicando cáscaras de azúcar, cacao, chocolate, etc.;

6) la posibilidad de combinar sustancias medicinales incompatibles en sus propiedades físicas y químicas en otras formas farmacéuticas;

7) localización de la acción de la sustancia medicinal; logrado mediante la aplicación de conchas personal especial, soluble predominantemente en un ambiente ácido (estómago) o alcalino (intestinos);

8) prolongación de la acción de sustancias medicinales;

9) regulación de la absorción secuencial de varias sustancias medicinales de una tableta en ciertos períodos de tiempo: creación de tabletas multicapa;

10) prevención de errores en la dispensación y toma de medicamentos, lograda presionando las inscripciones en la tableta.

Además de esto, las tabletas no están exentas de algunas desventajas:

1) durante el almacenamiento, las tabletas pueden perder su desintegración y cementarse o, por el contrario, colapsar;

2) con las tabletas se introducen en el organismo sustancias que no tienen valor terapéutico y, en ocasiones, provocan algunos efectos secundarios(por ejemplo, el talco irrita la membrana mucosa), pero es posible limitar su cantidad;

3) ciertos medicamentos (por ejemplo, bromuro de sodio o potasio) forman soluciones altamente concentradas en la zona de disolución, que pueden causar irritación severa de las membranas mucosas. Eliminemos la desventaja de esto: antes de tomar tales tabletas, se trituran y se disuelven en una cierta cantidad de agua;

4) no todos los pacientes, especialmente los niños, pueden tragar los comprimidos con soltura.

2.2 Requisitos para la fabricación de tabletas.

Hay tres requisitos principales para las tabletas:

1) precisión de la dosificación, es decir, el peso correcto tanto del comprimido como de las sustancias medicinales incluidas en su composición;

2) resistencia mecánica: las tabletas no deben desmoronarse y deben tener suficiente resistencia;

3) desintegración: la capacidad de desintegrarse o disolverse dentro de los plazos establecidos para ciertos tipos de tabletas.

Es obvio que la masa sometida a tableteado debe tener un conjunto de propiedades que aseguren el cumplimiento de estos tres requisitos. La formación de tabletas en sí se realiza mediante prensas especiales, más a menudo denominadas tabletas (ver figura).

La precisión de la dosificación depende de muchas condiciones que deben garantizar un flujo sin problemas del material a granel y el llenado de la cavidad de la matriz con él.

1. La dosificación será precisa si siempre fluye una cantidad estrictamente definida de masa de tableta hacia el nido de matriz durante todo el proceso de formación de tabletas. Esto depende de la constancia del volumen del alvéolo de la matriz y de la posición del punzón inferior.

2. La precisión de la dosificación depende de la velocidad y confiabilidad del llenado del alvéolo de la matriz. Si durante el corto tiempo que el embudo permanece sobre el orificio de la matriz, se vierte menos material del que el nido de la matriz puede aceptar, las tabletas siempre tendrán menos masa. La velocidad de llenado requerida depende de la forma del embudo y del ángulo de inclinación, así como del deslizamiento suficiente de las partículas de la masa de comprimido. Esto se puede lograr añadiendo sustancias fraccionadas al material o mediante granulación.

3. La precisión de la dosificación también se debe a la uniformidad de la masa de la tableta, que se garantiza mediante una mezcla cuidadosa del medicamento y los excipientes y su distribución uniforme en la masa total. Si la masa se compone de partículas de diferentes tamaños, cuando se agita el embudo de carga, la mezcla se estratifica: las partículas grandes permanecen en la parte superior y las pequeñas caen hacia abajo. Esto provoca un cambio en el peso de las tabletas. A veces se puede evitar la separación colocando un pequeño agitador en el embudo, pero una medida más radical es la granulación.

Cuando hablamos de la homogeneidad de un material, también nos referimos a su uniformidad en la forma de sus partículas. Las partículas que tienen diferentes formas con la misma masa se colocarán en el nido de matriz con diferente compacidad, lo que también afectará la masa de las tabletas. La alineación de la forma de las partículas se consigue mediante la misma granulación.

Fuerza mecánica. La resistencia de las tabletas depende de las propiedades naturales (fisicoquímicas) y tecnológicas de las sustancias que se están comprimiendo, así como de la presión aplicada.

Para la formación de comprimidos, una condición necesaria es la intercohesión de las partículas. Al comienzo del proceso de prensado, la masa de la tableta se compacta, las partículas se acercan y se crean las condiciones para la manifestación de las fuerzas de interacción intermolecular y electrostática. En la primera etapa de prensado del material, las partículas del material se acercan y compactan debido al desplazamiento de las partículas entre sí, llenando los huecos.

En la segunda etapa, al aumentar la presión de prensado, se produce una compactación intensiva del material debido al llenado de huecos y diversos tipos de deformaciones, que contribuyen a una compactación más compacta de las partículas. La deformación ayuda a que las partículas se acuñen entre sí, lo que aumenta la superficie de contacto. En la segunda etapa de prensado y material a granel, se forma un cuerpo poroso compacto que tiene suficiente resistencia mecánica.

Y finalmente, en la tercera etapa de prensado, se produce la compresión volumétrica del cuerpo compacto resultante.

Al presionar la mayoría de los medicamentos se requiere alta presión, pero para cada masa de tableta, la presión de prensado debe ser óptima, es decir, con suficiente resistencia mecánica, es necesario asegurar una buena desintegración de la tableta.

Además, la alta presión puede afectar negativamente la calidad de la tableta y contribuir al desgaste de la máquina. El agua con un momento dipolar suficiente a menudo puede proporcionar adhesión de partículas. Pero el agua puede incluso impedir la unión de fármacos poco solubles e insolubles. En este caso, es necesaria la adición de sustancias con mayor poder adhesivo (soluciones de almidón, gelatina, etc.).

Si las propiedades naturales de la sustancia medicinal no pueden proporcionar la fuerza necesaria de los comprimidos durante la toma directa, la fuerza se logra mediante granulación. Durante la granulación, se introducen aglutinantes en la masa de la tableta, con la ayuda de los cuales aumenta la plasticidad del fármaco. Es muy importante que la cantidad de aglutinantes sea óptima.

Desintegración Una resistencia demasiado alta de la tableta afecta su desintegración: el tiempo de desintegración aumenta, lo que afecta negativamente la calidad de la tableta. Con suficiente resistencia mecánica, es necesario asegurar una buena desintegración de la tableta. La descomposición depende de muchas razones:

1) sobre la cantidad de sustancias aglutinantes. Las tabletas deben contener tantos como sea necesario para lograr la concentración requerida;

2) sobre el grado de compresión: una presión excesiva empeora la desintegración de la tableta;

3) sobre la cantidad de desintegrantes que contribuyen a la desintegración de las tabletas;

4) sobre las propiedades de las sustancias incluidas en la tableta, sobre su capacidad para disolverse en agua, humedecerse e hincharse.

Es importante la selección de sustancias aglutinantes y desintegrantes para sustancias medicinales insolubles en agua. La estructura física de las tabletas es un cuerpo poroso. Cuando se sumergen en líquido, este último penetra en todos los capilares que atraviesan el espesor de la tableta. Si la tableta contiene aditivos altamente solubles, contribuirán a su rápida desintegración.

Por tanto, para producir comprimidos dosificados con precisión, que se desintegren fácilmente y lo suficientemente fuertes, es necesario que:

la masa de comprimidos contenía excipientes junto con los principales;

El granulado, en términos de capacidad de deslizamiento, uniformidad y tamaño de grano absoluto, aseguró la máxima precisión de dosificación;

la presión sería tal que la velocidad de desintegración permanezca normal mientras los comprimidos sean suficientemente duros.

3. Tabletas de liberación prolongada

Las tabletas son de particular interés entre las formas de dosificación prolongada.

Las principales ventajas de estas formas farmacéuticas son:

posibilidad de reducir la frecuencia de recepción;

posibilidad de reducir la dosis del curso;

la capacidad de eliminar el efecto irritante de las drogas en el tracto gastrointestinal;

la capacidad de reducir las manifestaciones de efectos secundarios importantes.

Los siguientes requisitos se aplican a las formas de dosificación extendida:

los excipientes introducidos en la forma farmacéutica deben eliminarse completamente del cuerpo o inactivarse;

Los métodos de prolongación deben ser simples y accesibles de implementar y no deben tener un efecto negativo en el cuerpo.

Las formas farmacéuticas de depósito siempre ingresan al mismo ambiente en el que se acumulan, en contraste con el ambiente cambiante del tracto gastrointestinal. La ventaja es que se pueden administrar a intervalos más largos (a veces hasta una semana).

La nomenclatura moderna de formas farmacéuticas de depósito incluye:

Formas inyectables: solución oleosa, suspensión de depósito, suspensión oleosa, suspensión microcristalina, suspensión oleosa micronizada, suspensiones de insulina, microcápsulas inyectables.

Formas de implantación: comprimidos de depósito, comprimidos subcutáneos, cápsulas subcutáneas (cápsulas de depósito), películas intraoculares, sistemas terapéuticos oftálmicos e intrauterinos. Para designar formas de dosificación de aplicación parenteral y de inhalación, se utiliza el término "liberación prolongada" o, más generalmente, "liberación modificada".

Las formas farmacéuticas retardadas (del latín retardo - ralentizar, tardus - silencioso, lento; sinónimos - retardets, formas farmacéuticas retardadas) son formas farmacéuticas prolongadas que proporcionan un suministro del fármaco al organismo y su posterior liberación lenta. Estas formas de dosificación se usan principalmente por vía oral, pero a veces se usan para administración rectal.

Para obtener formas farmacéuticas de retardo se utilizan métodos físicos y químicos.

Los principales métodos químicos son la adsorción en intercambiadores de iones y la formación de complejos. Las sustancias unidas a la resina de intercambio iónico se vuelven insolubles y su liberación de las formas farmacéuticas en el tracto digestivo se basa únicamente en el intercambio iónico. La velocidad de liberación del fármaco varía según el grado de trituración del intercambiador de iones y el número de sus cadenas ramificadas.

Dependiendo de la tecnología de producción, existen dos tipos principales de formas farmacéuticas retardadas: depósito y matriz.

Las formas de tipo reservorio son un núcleo que contiene el fármaco y una cubierta de polímero (membrana), que determina la velocidad de liberación. El reservorio puede ser una forma farmacéutica única (tableta, cápsula) o una microforma farmacéutica, muchas de las cuales forman la forma final (gránulos, microcápsulas).

Las formas retardantes de tipo matriz contienen una matriz polimérica en la que se distribuye la sustancia medicinal y muy a menudo toma la forma de una simple tableta. Las formas de dosificación de retard incluyen gránulos entéricos, grageas retard, grageas con recubrimiento entérico, cápsulas retard y retard forte, cápsulas con recubrimiento entérico, solución retard, solución retard rápida, suspensión retard, tabletas de dos capas, tabletas entéricas, tabletas de estructura, tabletas multicapa. , comprimidos retard, retard rápido, retard forte, retard ácaro y ultraretard, comprimidos recubiertos multifásicos, comprimidos recubiertos con película, etc.

Teniendo en cuenta la cinética del proceso, las formas farmacéuticas se distinguen por liberación periódica, liberación continua y liberación retardada.

Las formas farmacéuticas de liberación intermitente (sinónimo: formas farmacéuticas de liberación intermitente) son formas farmacéuticas de acción prolongada que, cuando se administran en el cuerpo, liberan el fármaco en porciones que esencialmente se asemejan a las concentraciones plasmáticas producidas por la dosificación normal cada cuatro horas. Aseguran la acción repetida del fármaco.

Por lo tanto, cuando se utilizan recubrimientos resistentes a los ácidos, una parte del fármaco puede liberarse en el estómago y la otra en los intestinos. En este caso, el período de acción general del medicamento se puede extender dependiendo de la cantidad de dosis de la sustancia medicinal que contiene, es decir, de la cantidad de capas de la tableta. Las formas farmacéuticas de liberación periódica incluyen tabletas bicapa y tabletas multicapa.

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida son formas farmacéuticas prolongadas que, cuando se administran en el cuerpo, liberan una dosis inicial del principio activo y las dosis restantes (de mantenimiento) se liberan a una velocidad constante que coincide con la velocidad de eliminación y garantiza la constancia de la concentración terapéutica deseada. Las formas farmacéuticas de liberación continua y uniformemente prolongada proporcionan el efecto de mantenimiento del fármaco. Son más eficaces que las formas de liberación periódica, ya que proporcionan una concentración constante del fármaco en el organismo a un nivel terapéutico sin extremos pronunciados y no sobrecargan el organismo con concentraciones excesivamente altas.

Las formas de dosificación de liberación continua incluyen tabletas de estructura, tabletas y cápsulas en microforma, y otras.

Las formas farmacéuticas de liberación retardada son formas farmacéuticas de acción prolongada que, cuando se administran en el cuerpo, liberan el principio activo más tarde y duran más que una forma farmacéutica regular. Proporcionan un inicio retardado de acción del fármaco. Un ejemplo de estas formas son las suspensiones ultralargas, ultralentas con insulina.

La gama de comprimidos de liberación prolongada incluye los siguientes comprimidos:

implantable o de depósito;

tabletas retardantes;

marco;

multicapa (repeticiones);

multifásico;

tabletas con intercambiadores de iones;

tabletas "perforadas";

tabletas basadas en el principio del equilibrio hidrodinámico,

comprimidos recubiertos de liberación prolongada;

comprimidos, gránulos y grageas, cuya acción está determinada por la matriz o la carga; comprimidos implantables de liberación controlada, etc.

Los comprimidos implantables (sin. - implantables, comprimidos depot, comprimidos para implantación) son comprimidos de trituración estériles con liberación prolongada de sustancias medicinales altamente purificadas para administración debajo de la piel. Tiene la forma de un disco o cilindro muy pequeño. Estas tabletas están hechas sin rellenos. Esta forma de dosificación es muy común para la administración de hormonas esteroides. El término "pellets" también se utiliza en la literatura extranjera. Ejemplos: disulfiram, Doltard, Esperal.

Las tabletas retardadas son tabletas orales con liberación prolongada (en su mayoría intermitente) de medicamentos. Suelen ser microgránulos de una sustancia medicinal rodeados por una matriz de biopolímero (base). Se disuelven capa por capa, liberando la siguiente porción de sustancia medicinal y se obtienen presionando microcápsulas de núcleo sólido en comprimidoras. Como excipientes se utilizan grasas blandas que pueden evitar la destrucción de la cubierta de la microcápsula durante el proceso de prensado.

También hay comprimidos retardados con otros mecanismos de liberación: liberación retardada, continua y uniformemente prolongada. Las variedades de tabletas retardantes son tabletas "dúplex" y tabletas estructurales. Estos incluyen Potasio-normina, Ketonal, Cordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs son comprimidos recubiertos de varias capas que garantizan la acción repetida del fármaco. Consisten en una capa exterior con una sustancia farmacológica diseñada para una liberación rápida, una capa interior con permeabilidad limitada y un núcleo que contiene otra dosis de la sustancia farmacológica.

Las tabletas multicapa (en capas) permiten combinar sustancias medicinales con propiedades físicas y químicas incompatibles, prolongar el efecto de las sustancias medicinales y regular la secuencia de absorción de las sustancias medicinales en ciertos períodos de tiempo. La popularidad de las tabletas multicapa está aumentando a medida que mejoran los equipos y se acumula experiencia en su preparación y uso.

Las tabletas de marco (sin. Durules, tabletas de durules, tabletas matriciales, tabletas porosas, tabletas esqueléticas, tabletas con una estructura insoluble) son tabletas con una liberación continua y uniformemente prolongada y un efecto de apoyo de sustancias medicinales.

Para su obtención se utilizan excipientes que forman una estructura de red (matriz) en la que se incluye la sustancia medicinal. Una tableta de este tipo se parece a una esponja, cuyos poros están llenos de una sustancia soluble (una mezcla de una sustancia medicinal con un relleno soluble: azúcar, lactosa, óxido de polietileno, etc.).

Estos comprimidos no se desintegran en el tracto gastrointestinal. Dependiendo de la naturaleza de la matriz, pueden hincharse y disolverse lentamente o conservar su forma geometrica durante todo el período de permanencia en el cuerpo y se excreta en forma de una masa porosa, cuyos poros se llenan de líquido. Por tanto, la sustancia farmacológica se libera mediante lixiviación.

Las formas de dosificación pueden ser multicapa. Es importante que la sustancia medicinal se encuentre predominantemente en la capa media. Su disolución comienza desde la superficie lateral de la tableta, mientras que desde las superficies superior e inferior, solo los excipientes de la capa media inicialmente se difunden a través de los capilares formados en las capas externas. Actualmente, la tecnología para producir tabletas de estructura utilizando sistemas sólidos dispersos (Kinidin Durules) es prometedora.

La tasa de liberación del fármaco está determinada por factores como la naturaleza de los excipientes y la solubilidad de los fármacos, la proporción de fármacos y sustancias formadoras de matrices, la porosidad de la tableta y el método de preparación. Las sustancias auxiliares para la formación de matrices se dividen en hidrófilas, hidrófobas, inertes e inorgánicas.

Matrices hidrófilas: de polímeros hinchables (hidrocoloides): hidroxipropilC, hidroxipropilmetilC, hidroxietilmetilC, metacrilato de metilo, etc.

Matrices hidrófobas - (lípidos) - de ceras naturales o de mono, di y triglicéridos sintéticos, hidrogenados aceites vegetales, alcoholes grasos superiores, etc.

Las matrices inertes están hechas de polímeros insolubles: etilC, polietileno, polimetacrilato de metilo, etc. Para crear canales en la capa de polímero insoluble en agua, se añaden sustancias solubles en agua (PEG, PVP, lactosa, pectina, etc.). Al eliminarse del marco de la tableta, crean las condiciones para la liberación gradual de las moléculas del fármaco.

Para la obtención de matrices inorgánicas se utilizan sustancias insolubles atóxicas: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil, etc.

Speystabs son comprimidos que contienen una sustancia medicinal contenida en una matriz grasa sólida que no se desintegra, sino que se dispersa lentamente desde la superficie.

Lontabs son tabletas de liberación prolongada. El núcleo de estos comprimidos es una mezcla de sustancias medicinales con ceras de alto peso molecular. No se desintegran en el tracto gastrointestinal, sino que se disuelven lentamente desde la superficie.

Uno de métodos modernos Para prolongar la acción de las tabletas es recubrirlas con recubrimientos, en particular con recubrimientos Aqua Polish. Estos recubrimientos proporcionan una liberación prolongada de la sustancia. Tienen propiedades alcalófilas, gracias a las cuales la tableta puede pasar sin cambios a través del ambiente ácido del estómago. La solubilización de la capa y la liberación de sustancias activas se produce en el intestino. El tiempo de liberación de la sustancia se puede controlar ajustando la viscosidad del recubrimiento. También es posible establecer el tiempo de liberación de diversas sustancias en preparaciones combinadas.

Ejemplos de las composiciones de estos recubrimientos:

Ácido metacrílico/acetato de etilo

Carboximetilcelulosa de sodio

Dióxido de titanio.

Otra opción de recubrimiento reemplaza la carboximetilcelulosa de sodio por polietilenglicol.

De gran interés son los comprimidos cuya acción prolongada está determinada por la matriz o relleno. La liberación sostenida del fármaco a partir de dichos comprimidos se consigue utilizando una técnica de moldeo por inyección en la que el fármaco está incrustado en una matriz, utilizando por ejemplo plásticos catiónicos o aniónicos como matriz.

La dosis inicial es un termoplástico de resina epoxi soluble en jugo gástrico y la dosis retardada es un copolímero insoluble en jugo gástrico. En el caso de utilizar una matriz inerte e insoluble (por ejemplo, polietileno), la liberación del fármaco se produce por difusión. Se utilizan copolímeros biodegradables: cera, resinas de intercambio iónico; La preparación de matriz original es un sistema formado por un material compacto no absorbido por el organismo, en el que existen cavidades conectadas a la superficie mediante canales. El diámetro de los canales es al menos dos veces menor que el diámetro de la molécula de polímero en la que se encuentra la sustancia activa.

Tabletas con intercambiadores de iones: es posible prolongar la acción de una sustancia medicinal aumentando su molécula debido a la precipitación sobre una resina de intercambio iónico. Las sustancias unidas a la resina de intercambio iónico se vuelven insolubles y la liberación del fármaco en el tracto digestivo se basa únicamente en el intercambio de iones.

La velocidad de liberación del fármaco varía según el grado de trituración del intercambiador de iones (se utilizan con mayor frecuencia granos con un tamaño de 300 a 400 micrones), así como del número de cadenas ramificadas. Las sustancias que dan una reacción ácida (aniónica), por ejemplo, los derivados del ácido barbitúrico, se asocian con intercambiadores aniónicos y en tabletas con alcaloides (clorhidrato de efedrina, sulfato de atropina, reserpina, etc.) intercambiadores de cationes (sustancias con reacción alcalina) son usados. Las tabletas con intercambiadores de iones mantienen el nivel de acción del medicamento durante 12 horas.

Algunas empresas extranjeras están desarrollando actualmente las llamadas tabletas "perforadas" de acción prolongada. Estas tabletas tienen uno o dos planos en su superficie y contienen un ingrediente soluble en agua. Los planos de "perforación" en las tabletas crean una interfaz adicional entre las tabletas y el medio. Esto, a su vez, determina una velocidad constante de liberación del fármaco, ya que a medida que el principio activo se disuelve, la velocidad de liberación disminuye en proporción a la disminución de la superficie de la tableta. Crear estos orificios y ampliarlos a medida que la tableta se disuelve compensa la disminución del área de la tableta a medida que se disuelve y mantiene constante la velocidad de disolución. Una tableta de este tipo está recubierta con una sustancia que no se disuelve en agua, pero que la deja pasar.

A medida que las tabletas se mueven a través del tracto gastrointestinal, la absorción del fármaco disminuye, por lo tanto, para lograr una tasa constante de entrada de la sustancia al cuerpo para los medicamentos que sufren reabsorción en todo el tracto gastrointestinal, la tasa de liberación del Se debe aumentar la sustancia farmacológica. Esto se puede lograr variando la profundidad y el diámetro de las tabletas "perforadas", así como cambiando su forma.

Se han creado comprimidos de acción prolongada basándose en el principio del equilibrio hidrodinámico, cuyo efecto se manifiesta en el estómago. Estas tabletas están hidrodinámicamente equilibradas para que floten en el jugo gástrico y conserven esta propiedad hasta que el fármaco se libere por completo. Por ejemplo, en el extranjero se producen pastillas que reducen la acidez. jugo gastrico. Estas tabletas son de dos capas y están equilibradas hidrodinámicamente de tal manera que al entrar en contacto con el jugo gástrico, la segunda capa adquiere y mantiene tal densidad que flota en el jugo gástrico y permanece allí hasta que todos los compuestos antiácidos se liberan por completo. la tableta.

Uno de los principales métodos para obtener soportes matriciales para tabletas es el prensado. En este caso, se utilizan una variedad de materiales poliméricos como materiales de matriz, que con el tiempo se descomponen en el cuerpo en monómeros, es decir, se descomponen casi por completo.

Así, en la actualidad, en nuestro país y en el exterior, se están desarrollando y produciendo diferentes tipos formas farmacéuticas sólidas de acción prolongada desde comprimidos, gránulos, grageas, espánsulas más simples hasta comprimidos implantables más complejos, comprimidos del sistema "Oros", sistemas terapéuticos con autorregulación. Cabe señalar que el desarrollo de formas farmacéuticas de acción prolongada está asociado con el uso generalizado de nuevos excipientes, incluidos los compuestos poliméricos.

4. Tecnología de fabricación de tabletas de liberación prolongada 4.1 Esquema básico de fabricación de tabletas

Los más habituales son tres esquemas tecnológicos para la producción de comprimidos: mediante granulación húmeda o seca y compresión directa.

Las principales etapas del proceso de fabricación de tabletas son las siguientes:

pesaje, después de lo cual las materias primas se envían para tamizar utilizando tamices con principio de funcionamiento por vibración;

granulación;

calibración;

prensado para producir tabletas;

embalaje en ampollas.

paquete.

La preparación de materiales de partida para la formación de tabletas se reduce a su disolución y suspensión.

El pesaje de las materias primas se realiza en campanas extractoras con aspiración. Después del pesaje, las materias primas se envían para su cribado mediante tamices vibratorios.

Mezclando. Los medicamentos y excipientes que componen la mezcla de comprimidos deben mezclarse bien para distribuirlos uniformemente en la masa total. Obtener una mezcla de tabletas de composición homogénea es una operación tecnológica muy importante y bastante compleja. Debido al hecho de que los polvos tienen diferentes propiedades físicas y químicas: dispersión, densidad aparente, humedad, fluidez, etc. En esta etapa se utilizan mezcladores por lotes del tipo de paletas, la forma de las palas puede ser diferente, pero la mayoría de las veces tienen forma de gusano o de Z. La mezcla se realiza frecuentemente también en un granulador.

Granulación. Este es el proceso de convertir material en polvo en granos de cierto tamaño, lo cual es necesario para mejorar la fluidez de la mezcla de tabletas y evitar su deslaminación. La granulación puede ser “húmeda” o “seca”. El primer tipo de granulación está asociado con el uso de líquidos: soluciones de excipientes; cuando se granula en seco, no se utilizan líquidos humectantes o se utilizan solo en una etapa específica de preparación del material para la formación de tabletas.

La granulación húmeda consta de las siguientes operaciones:

moler sustancias hasta obtener un polvo fino;

humedecer el polvo con una solución de sustancias aglutinantes;

frotar la masa resultante a través de un colador;

secado y procesamiento de granulado.

Molienda. Normalmente, las operaciones de mezclar y humedecer uniformemente la mezcla de polvo con diversas soluciones de granulación se combinan y se llevan a cabo en un mezclador. A veces, las operaciones de mezcla y granulación se combinan en un solo aparato (mezcladores de alta velocidad - granuladores). La mezcla se logra mediante una mezcla circular vigorosa y forzada de las partículas y empujándolas unas contra otras. El proceso de mezclado para obtener una mezcla homogénea dura de 3 a 5 minutos. Luego se agrega el líquido de granulación al polvo premezclado en la mezcladora y la mezcla se mezcla durante otros 3 a 10 minutos. Una vez completado el proceso de granulación, se abre la válvula de descarga y, con el raspador girando lentamente, se vierte el producto terminado. Para combinar las operaciones de mezcla y granulación se utiliza otro diseño del aparato: un mezclador centrífugo y un granulador.

Hidratación. Se recomienda utilizar como aglutinantes agua, alcohol, jarabe de azúcar, solución de gelatina y pasta de almidón al 5%. La cantidad necesaria de aglutinantes se determina experimentalmente para cada masa de tableta. Para que el polvo pueda granularse, es necesario humedecerlo hasta cierto punto. La suficiencia de humedad se juzga de la siguiente manera: se comprime una pequeña cantidad de masa (0,5 - 1 g) entre una grande y otra dedo índice: el “pastel” resultante no debe pegarse a los dedos (humedad excesiva) y desmoronarse al dejarlo caer desde una altura de 15 a 20 cm (humedad insuficiente). La humidificación se realiza en un mezclador con palas en forma de S (sigma), que giran a diferentes velocidades: la delantera - a una velocidad de 17 - 24 rpm, y la trasera - 8 - 11 rpm, las palas pueden girar a reverso. Para vaciar la batidora se inclina el cuerpo y se empuja la masa hacia afuera mediante las palas.

Frotar (en realidad granular). La granulación se realiza frotando la masa resultante a través de un tamiz de 3-5 mm (No. 20, 40 y 50), se utilizan tamices punzonadores de acero inoxidable, latón o bronce. No se permite el uso de tamices de alambre tejido para evitar que los restos de alambre entren en la masa de la tableta. La limpieza se realiza mediante máquinas frotadoras especiales: granuladores. La masa granulada se vierte en un cilindro perforado vertical y se frota a través de los agujeros con cuchillas de resorte.

Secado y procesamiento de gránulos. Las ránulas resultantes se esparcen en una capa delgada sobre paletas y, a veces, se secan al aire a temperatura ambiente, pero más a menudo a una temperatura de 30 a 40ºC. C en armarios de secado o cuartos de secado. La humedad residual en los gránulos no debe exceder el 2%.

En comparación con el secado en estufas, que son poco productivos y en los que la duración del secado alcanza las 20 a 24 horas, el secado de los gránulos en un lecho fluidizado (fluidizado) se considera más prometedor. Sus principales ventajas son: alta intensidad del proceso; reducción de costos energéticos específicos; Posibilidad de automatización completa del proceso.

Pero el pináculo de la perfección técnica y el más prometedor es el aparato, que combina las operaciones de mezcla, granulación, secado y espolvoreado. Estos son los conocidos dispositivos SG-30 y SG-60, desarrollados por Leningrad NPO Progress.

Si las operaciones de granulación húmeda se realizan en aparatos separados, entonces a la granulación seca le sigue la granulación seca. Después del secado, el granulado no es una masa uniforme y a menudo contiene grumos de gránulos pegajosos. Por tanto, el granulado vuelve a introducirse en la máquina de limpieza. Después de esto, el polvo resultante se tamiza del granulado.

Dado que los gránulos obtenidos después de la granulación en seco tienen una superficie rugosa, lo que dificulta que se caigan del embudo de carga durante el proceso de formación de tabletas, y además, los gránulos pueden adherirse a la matriz y a los punzones de la prensa de tabletas, lo que causa , además de la pérdida de peso, los defectos en las pastillas, se recurre a la operación de “espolvorear” el granulado. Esta operación se lleva a cabo aplicando libremente sustancias finamente molidas a la superficie de los gránulos. Al espolvorear, se introducen sustancias deslizantes y aflojantes en la masa de la tableta.

Granulación seca. En algunos casos, si el fármaco se descompone en presencia de agua, se recurre a la granulación en seco. Para ello, se prensan briquetas del polvo y luego se muelen para obtener sémola. Después de tamizar el polvo, los granos se comprimen. Actualmente, la granulación seca se refiere a un método en el que el material en polvo se somete a una compactación (prensado) inicial para producir un granulado, que luego se comprime (compactación secundaria). Durante la compactación inicial se introducen en la masa adhesivos secos (MC, CMC, PEO), asegurando la adhesión de partículas de sustancias tanto hidrófilas como hidrófobas bajo presión. Se ha demostrado que el PEO en combinación con almidón y talco es adecuado para la granulación en seco. Cuando se utiliza PEO solo, la masa se adhiere a los punzones.

Presionar (en realidad, hacer tabletas). Es el proceso de formar tabletas a partir de material granular o en polvo bajo presión. En la producción farmacéutica moderna, la formación de tabletas se realiza en prensas especiales: máquinas formadoras de tabletas rotativas (RTM). La compresión en las comprimidoras se realiza mediante una herramienta de prensa que consta de una matriz y dos punzones.

El ciclo tecnológico de formación de tabletas en RTM consta de una serie de operaciones secuenciales: dosificar el material, presionar (formar una tableta), empujarlo y dejarlo caer. Todas las operaciones anteriores se llevan a cabo automáticamente una tras otra utilizando los actuadores adecuados.

Prensado directo. Este es un proceso de prensado de polvos no granulares. El prensado directo elimina 3-4 operaciones tecnológicas y, por tanto, tiene una ventaja sobre el comprimido con granulación preliminar de los polvos. Sin embargo, a pesar de las aparentes ventajas, poco a poco se está introduciendo en la producción el prensado directo.

Esto se explica por el hecho de que para el funcionamiento productivo de las comprimidoras, el material comprimido debe tener características tecnológicas óptimas (fluidez, compresibilidad, humedad, etc.) Sólo una pequeña cantidad de polvos no granulados tienen tales características: cloruro de sodio, potasio yoduro, bromuro de sodio y amonio, hexometilentetramina, bromoalcanfor y otras sustancias que tienen formas de partículas isométricas de aproximadamente la misma composición granulométrica y no contienen una gran cantidad de fracciones pequeñas. Presionan bien.

Uno de los métodos para preparar sustancias medicinales para compresión directa es la cristalización dirigida: se logra la producción de una sustancia en tableta en cristales de una fluidez, compresibilidad y humedad determinadas mediante condiciones especiales cristalización. Este método produce ácido acetilsalicílico y ácido ascórbico.

El uso generalizado del prensado directo puede garantizarse aumentando la fluidez de los polvos no granulados, mezclando de alta calidad sustancias medicinales y auxiliares secas y reduciendo la tendencia de las sustancias a separarse.

Eliminación del polvo. Los removedores de polvo se utilizan para eliminar fracciones de polvo de la superficie de las tabletas que salen de la prensa. Las pastillas pasan a través de un tambor perforado giratorio y se limpian del polvo, que se aspira con una aspiradora.

Después de la producción de comprimidos, sigue la etapa de envasado en blísteres en máquinas blíster y embalaje. En grandes producciones, las máquinas blister y estuchadoras (estas últimas también incluyen una máquina de estampar y una máquina de marcar) se combinan en un solo ciclo tecnológico. Fabricantes de máquinas blister completas equipamiento adicional sus máquinas y entregar la línea terminada al cliente. En producciones piloto y de baja productividad, es posible realizar una serie de operaciones manualmente, en este sentido, este trabajo proporciona ejemplos de la posibilidad de comprar elementos individuales de equipo.

4.2 Características de la tecnología para la fabricación de tabletas de liberación prolongada.

Con la ayuda de tabletas multicapa, es posible prolongar la acción del fármaco. Si hay diferentes sustancias medicinales en las capas de la tableta, entonces su efecto se manifestará de manera diferente, secuencialmente, en el orden de disolución de las capas.

Para la producción de comprimidos multicapa se utilizan comprimidoras cíclicas con vertido múltiple. Las máquinas pueden realizar un triple vertido con diferentes granulados. Las sustancias medicinales destinadas a diferentes capas se suministran al alimentador de la máquina desde una tolva separada. Se vierte una nueva sustancia medicinal en la matriz una por una, y el punzón inferior cae cada vez más. Cada sustancia medicinal tiene su propio color y su acción se manifiesta secuencialmente, en el orden de disolución de las capas. Para producir tabletas en capas, varias empresas extranjeras producen modelos RTM especiales, en particular la empresa "W. Fette" (Alemania).

El prensado en seco también permitió separar sustancias incompatibles colocando un fármaco en el núcleo y el otro en la cáscara. Se puede conferir resistencia a la acción del jugo gástrico añadiendo una solución al 20% de acetilftalilo de celulosa al granulado que forma la cáscara.

En estos comprimidos, las capas del fármaco se alternan con capas de excipientes, que impiden la liberación del principio activo antes de ser destruido bajo la influencia de diversos factores gastrointestinales (pH, enzimas, temperatura, etc.).

Un tipo de comprimidos multicapa de acción prolongada son los comprimidos que se prensan a partir de gránulos recubiertos de distintos espesores, lo que determina su efecto prolongador. Dichas tabletas se pueden exprimir a partir de partículas de una sustancia medicinal recubiertas con una cubierta de materiales poliméricos, o de gránulos, cuyo recubrimiento difiere no en su espesor, sino en el tiempo y el grado de destrucción bajo la influencia de diversos factores gastrointestinales. En tales casos se utilizan recubrimientos de ácidos grasos con diferentes puntos de fusión.

Muy originales son los comprimidos multicapa que contienen microcápsulas con una sustancia medicinal en la capa media y alginatos, metilcarboxicelulosa y almidón en la capa exterior, que protege las microcápsulas de daños durante el prensado.

Los comprimidos esqueléticos se pueden preparar simplemente comprimiendo los fármacos y excipientes que forman el esqueleto. También pueden ser de varias capas, por ejemplo de tres capas, estando situada la sustancia medicinal predominantemente en la capa intermedia. Su disolución comienza desde la superficie lateral de la tableta, mientras que desde superficies grandes (superior e inferior) inicialmente solo se difunden excipientes (por ejemplo, lactosa, cloruro de sodio). Después de un cierto tiempo, el fármaco comienza a difundirse desde la capa media a través de los capilares formados en las capas exteriores.

Para producir tabletas y gránulos con intercambiadores de iones, se utilizan varios rellenos que, al descomponerse, liberan la sustancia medicinal. Así, se ha propuesto una mezcla de sustrato y enzima como carga para gránulos de acción prolongada. El núcleo contiene ingrediente activo, que está cubierto con una concha. La cubierta del fármaco contiene un componente micromolecular formador de película, insoluble en agua y farmacológicamente aceptable y un agente espumante soluble en agua (éteres de celulosa, resinas acrílicas y otros materiales). La creación de tabletas de este tipo permite liberar macromoléculas de sustancias activas en una semana.

Esta forma farmacéutica se obtiene incorporando (incorporando) una sustancia medicinal en una estructura de red (matriz) de excipientes insolubles, o en una matriz de sustancias hidrófilas que no forman un gel de alta viscosidad. Los materiales para el "esqueleto" son compuestos inorgánicos: sulfato de bario, yeso, fosfato de calcio, dióxido de titanio y compuestos orgánicos: polietileno, cloruro de polivinilo, jabones de aluminio. Las tabletas esqueléticas se pueden preparar simplemente comprimiendo sustancias medicinales que forman un esqueleto.

Recubrimiento de tabletas. La aplicación de recubrimientos tiene los siguientes propósitos: dar a las tabletas una hermosa apariencia, aumentar su resistencia mecánica, ocultar mal sabor, oler, proteger de las influencias ambientales (luz, humedad, oxígeno), localizar o prolongar el efecto del fármaco, proteger las membranas mucosas del esófago y el estómago de los efectos destructivos del fármaco.

Los recubrimientos aplicados a tabletas se pueden dividir en 3 grupos: recubiertos, con película y prensados. Los recubrimientos entéricos solubles localizan el fármaco en el intestino, prolongando su acción. Para la obtención de recubrimientos se utilizan acetilftalilo C, metaftalilo C, acetato ftalato de polivinilo, ftalatos de dextrina, lactosa, manitol, sorbitol, goma laca (DIU naturales). Para obtener una película se utilizan las sustancias indicadas en forma de soluciones en etanol, isopropanol, acetato de etilo, tolueno y otros disolventes, CPI (por ejemplo, San Petersburgo) desarrolló una tecnología para recubrir tabletas con una solución acuosa y amoniacal de goma laca y acetilftalilo. Para mejorar las propiedades mecánicas de las películas, se les añade un plastificante.

A menudo, la liberación del fármaco de las tabletas se prolonga recubriéndolas con una cubierta de polímero. Para ello se utilizan diversas resinas acrílicas junto con nitrocelulosa, polisiloxano, vinilpirrolidona, acetato de vinilo, carboximetilcelulosa con carboximetil almidón, acetato de polivinilo y etilcelulosa. Al utilizar un polímero y un plastificante para recubrir tabletas de liberación prolongada, es posible seleccionar su cantidad de modo que la sustancia farmacológica se libere desde una forma farmacéutica determinada a una velocidad programada.

Sin embargo, al usarlos, es necesario recordar que son posibles manifestaciones de incompatibilidad biológica de los implantes y fenómenos tóxicos; al insertarlos o retirarlos, es necesario Intervención quirúrgica relacionado con sensaciones dolorosas. También son importantes su importante coste y la complejidad del proceso de fabricación. Además, es necesario aplicar medidas de seguridad especiales para evitar la fuga de sustancias medicinales al administrar estos sistemas.

El proceso de microencapsulación se utiliza a menudo para prolongar las formas de dosificación.

La microencapsulación es el proceso de encapsular partículas microscópicas de sustancias medicinales sólidas, líquidas o gaseosas. La mayoría de las veces se utilizan microcápsulas con tamaños que oscilan entre 100 y 500 micrones. Tamaño de partícula< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.

Capacidades de microencapsulación:

a) protección de fármacos inestables de la exposición al ambiente externo (vitaminas, antibióticos, enzimas, vacunas, sueros, etc.);

b) enmascarar el sabor de drogas amargas y nauseabundas;

c) liberación de sustancias medicinales en la zona deseada del tracto gastrointestinal (microcápsulas entéricas solubles);

d) acción prolongada. Una mezcla de microcápsulas de diferente tamaño, grosor y naturaleza de la cubierta, colocadas en una cápsula, garantiza el mantenimiento de un cierto nivel del fármaco en el organismo y un efecto terapéutico eficaz durante mucho tiempo;

e) combinar en un solo lugar medicamentos que son incompatibles entre sí en su forma pura (uso de recubrimientos antiadherentes);

f) “transformación” de líquidos y gases en un estado pseudosólido, es decir, en una masa granular formada por microcápsulas de cubierta dura llenas de sustancias medicinales líquidas o gaseosas.

En forma de microcápsulas se producen una serie de sustancias medicinales: vitaminas, antibióticos, antiinflamatorios, diuréticos, cardiovasculares, antiasmáticos, antitusivos, somníferos, antituberculosos, etc.

La microencapsulación abre posibilidades interesantes para el uso de una serie de sustancias medicinales que no pueden realizarse en formas farmacéuticas convencionales. Un ejemplo es el uso de nitroglicerina en microcápsulas. La nitroglicerina regular en tabletas o gotas sublinguales (en un terrón de azúcar) tiene un período de acción corto. La nitroglicerina microencapsulada tiene la capacidad de liberarse en el organismo durante mucho tiempo.

Existen métodos de microencapsulación: físico, fisicoquímico, químico.

Métodos físicos. Los métodos físicos para la microencapsulación son numerosos. Estos incluyen métodos de barrido, pulverización, pulverización en lecho fluidizado, dispersión en líquidos inmiscibles, métodos de extrusión, método electrostático, etc. La esencia de todos estos métodos es la aplicación mecánica de una cáscara a partículas sólidas o líquidas de sustancias medicinales. El uso de uno u otro método depende de si el “núcleo” (el contenido de la microcápsula) es una sustancia sólida o líquida.

Método de pulverización. Para microencapsulación de sólidos, que primero deben convertirse en suspensiones finas. El tamaño de las microcápsulas resultantes es de 30 a 50 micrones.

El método de dispersión en líquidos inmiscibles se utiliza para la microencapsulación de sustancias líquidas. El tamaño de las microcápsulas resultantes es de 100 a 150 micrones. Aquí se puede utilizar el método de goteo. Una emulsión calentada de una solución oleosa de una sustancia medicinal estabilizada con gelatina (emulsión O/W) se dispersa en parafina líquida enfriada usando un agitador. Como resultado del enfriamiento, las gotas más pequeñas se cubren con una capa de gelatina que se endurece rápidamente. Las bolas congeladas se separan de la parafina líquida, se lavan con un disolvente orgánico y se secan.

El método de "pulverización" en lecho fluidizado. En dispositivos como SP-30 y SG-30. El método es aplicable a sustancias medicinales sólidas. Los granos sólidos se licuan mediante una corriente de aire y se “rocía” sobre ellos una solución de una sustancia formadora de película mediante una boquilla. La solidificación de las cáscaras líquidas se produce como resultado de la evaporación del disolvente.

Método de extrusión. Bajo la influencia de la fuerza centrífuga, las partículas de sustancias medicinales (sólidas o líquidas) que atraviesan la película de la solución filmógena se recubren con ella, formando una microcápsula.

Como formadores de película se utilizan soluciones de sustancias con una tensión superficial importante (gelatina, alginato de sodio, alcohol polivinílico, etc.).

Métodos físico-químicos. Basados en la separación de fases, permiten encerrar una sustancia en cualquier estado de agregación en una capa y obtener microcápsulas de diferentes tamaños y propiedades cinematográficas. Los métodos fisicoquímicos utilizan el fenómeno de la coacervación.

La coacervación es la formación en una solución de compuestos de alto peso molecular de gotitas enriquecidas con la sustancia disuelta.

Como resultado de la coacervación, se forma un sistema de dos fases debido a la estratificación. Una fase es una solución de un compuesto de alto peso molecular en un solvente, la otra es una solución de un solvente en una sustancia de alto peso molecular.

Una solución más rica en una sustancia de alto peso molecular a menudo se libera en forma de gotitas de coacervado, lo que se asocia con una transición de una mezcla completa a una solubilidad limitada. La disminución de la solubilidad se ve facilitada por cambios en los parámetros del sistema, como temperatura, pH, concentración, etc.

La coacervación durante la interacción de una solución polimérica y una sustancia de bajo peso molecular se llama simple. Se basa en el mecanismo fisicoquímico de adhesión, “amontonando” moléculas disueltas y separando el agua de ellas mediante agentes eliminadores de agua. La coacervación durante la interacción de dos polímeros se llama compleja, y la formación de coacervados complejos va acompañada de la interacción entre las cargas (+) y (-) de las moléculas.

El método de coacervación es el siguiente. En primer lugar, los núcleos de futuras microcápsulas se obtienen mediante dispersión en un medio de dispersión (solución polimérica). La fase continua es, por regla general, solución de agua polímero (gelatina, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, etc.), pero en ocasiones puede haber una solución no acuosa. Cuando se crean las condiciones en las que disminuye la solubilidad del polímero, de la solución se liberan gotitas de coacervado de este polímero, que se depositan alrededor de los núcleos, formando una capa líquida inicial, la llamada membrana embrionaria. A continuación, la cáscara se endurece gradualmente, lo que se consigue mediante diversas técnicas físicas y químicas.

Conchas duras permitir que las microcápsulas se separen del medio de dispersión y evitar la penetración de la sustancia central hacia el exterior.

Métodos químicos. Estos métodos se basan en reacciones de polimerización y policondensación en la interfaz de dos líquidos inmiscibles (agua - aceite). Para obtener microcápsulas mediante este método, primero se disuelve el fármaco en aceite y luego el monómero (por ejemplo, metacrilato de metilo) y el catalizador de reacción de polimerización apropiado (por ejemplo, peróxido de benzoilo). La solución resultante se calienta durante 15 - 20 minutos a t=55ºC y se vierte en una solución acuosa del emulsionante. Se forma una emulsión O/W que se deja polimerizar completamente durante 4 horas. El polimetacrilato de metilo resultante, insoluble en aceite, forma una capa alrededor de las gotitas de este último. Las microcápsulas resultantes se separan mediante filtración o centrifugación, se lavan y se secan.

Aparato para secar mezclas de comprimidos en lecho fluidizado SP-30

Diseñado para secar materiales en polvo y gránulos de tabletas que no contienen solventes orgánicos ni impurezas pirofóricas en las industrias farmacéutica, alimentaria y química.

Al secar mezclas multicomponente, la mezcla se realiza directamente en el aparato. En los secadores tipo SP es posible pulverizar las mezclas de tabletas antes de formarlas.

Especificaciones

Principio de funcionamiento: El flujo de aire aspirado por un ventilador en la secadora se calienta en una unidad de calefacción, pasa a través de un filtro de aire y se dirige debajo del fondo de malla del tanque de producto. Al pasar a través de los orificios del fondo, el aire hace que el granulado quede suspendido. El aire humidificado se extrae del área de trabajo de la secadora a través de un filtro de bolsas, el producto seco permanece en el tanque. Una vez finalizado el secado, el producto se transporta en un carro para su posterior procesamiento.

Conclusión

Según las previsiones, a principios del siglo XXI cabe esperar avances importantes en el desarrollo de nuevos fármacos que contengan nuevas sustancias, así como en la utilización de nuevos sistemas de administración y entrega al cuerpo humano con su distribución programada.

Por lo tanto, no sólo una amplia gama de sustancias medicinales, sino también una variedad de sus formas farmacéuticas permitirán una farmacoterapia eficaz, teniendo en cuenta la naturaleza de la enfermedad.

Cabe señalar también la necesidad de estudiar y utilizar en tecnología farmacéutica. últimos logros química coloidal y tecnología química, mecánica física y química, química coloidal de polímeros, nuevos métodos de dispersión, secado, extracción, uso de compuestos no estequiométricos.

Está claro que resolver estos y otros problemas que enfrenta la farmacia requerirá el desarrollo de nuevas tecnologías de producción y métodos para analizar medicamentos, el uso de nuevos criterios para evaluar su efectividad, así como el estudio de las posibilidades de implementación en la farmacia y la medicina prácticas.

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