alıntı için: Schwartz G.Ya. D vitamini eksikliği ve farmakolojik düzeltmesi // M.Ö. 2009. No 7. 477
Hormon oluşumunun ihlali ve eksikliği, birçok insan hastalığının önemli nedenleridir. Bunlardan birinin eksikliği - Çok çeşitli biyolojik özelliklere sahip olan ve birçok önemli fizyolojik fonksiyonun düzenlenmesinde rol oynayan D-hormonu (daha yaygın olarak D vitamini eksikliği olarak adlandırılır), olumsuz sonuçlara da sahiptir ve bir dizi tipin altında yatan nedendir. patolojik durumlar ve hastalıklar. Aşağıda hem D vitamininin özelliklerini, eksikliğini, ikincisinin bir dizi yaygın hastalığın ortaya çıkmasındaki ve gelişimindeki rolünü ve D eksikliği durumlarının modern farmakolojik düzeltme olanaklarını ele alıyoruz.
D vitamini, D-hormonu ve D-endokrin sisteminin özellikleri
"D vitamini" terimi, kimyasal yapıda benzer bir grup (sekosteroidler) ve doğada bulunan çeşitli D vitamini formlarını birleştirir:
- D1 Vitamini (bu, 1913 yılında E.V. McCollum tarafından morina karaciğeri yağında keşfedilen, 1: 1 oranında ergokalsiferol ve lumisterol bileşiği olan maddenin adıdır);
- D2 Vitamini - esas olarak bitkilerde güneş ışığının etkisi altında ergosterolden oluşan ergokalsiferol; D3 vitamini ile birlikte en yaygın iki doğal D vitamini formundan birini temsil eder;
- Vitamin D3 - 7-dehidrokolesterolden gelen güneş ışığının etkisi altında hayvanların ve insanların vücudunda oluşan kolekalsiferol; "gerçek" D vitamini olarak kabul edilen kişidir, bu grubun diğer temsilcileri ise değiştirilmiş D vitamini türevlerini düşünür;
- D4 Vitamini - dihidrotaşisterol veya 22,23-dihidroergokalsiferol;
- Vitamin D5 - sitokalsiferol (7-dehidrositosterolden oluşur).
D vitamini geleneksel olarak yağda çözünen bir vitamin olarak sınıflandırılır. Ancak, diğer tüm vitaminlerden farklı olarak, D vitamini aslında kelimenin klasik anlamıyla bir vitamin değildir, çünkü: a) biyolojik olarak aktif değildir; b) vücuttaki iki aşamalı metabolizma nedeniyle aktif - hormonal bir forma dönüşür ve c) birçok doku ve organın hücrelerinin çekirdeğinde lokalize olan spesifik reseptörlerle etkileşime bağlı olarak çeşitli biyolojik etkilere sahiptir. Bu bakımdan D vitamininin aktif metaboliti gerçek bir hormon gibi davranır, dolayısıyla D-hormonu adını alır. Aynı zamanda, tarihsel geleneğe bağlı olarak, bilimsel literatürde D vitamini olarak adlandırılır.
D2 vitamini, insan vücuduna nispeten küçük miktarlarda girer - ihtiyacın %20-30'unu geçmez. Başlıca tedarikçileri tahıl ürünleri, balık yağı, tereyağı, margarin, süt, yumurta sarısı vb.'dir (Tablo 1). D2 vitamini, D3 vitamini metabolitlerine benzer etkilere sahip türevler oluşturmak üzere metabolize edilir.
D vitamininin ikinci doğal formu - D3 vitamini veya kolekalsiferol, D2 vitamininin en yakın analogudur ve dışarıdan alıma çok az bağımlıdır. Kolekalsiferol, amfibiler, sürüngenler, kuşlar ve memeliler de dahil olmak üzere omurgalı hayvanların vücudunda oluşur ve bu nedenle, gıda ile küçük miktarlarda sağlanan D2 vitamininden çok daha büyük bir rol oynar. Vücutta, D3 vitamini, cildin dermal tabakasında bulunan bir öncüden oluşur - kısa dalga ultraviyole B spektrum ışınlamasının (UV-B / güneş ışığı, dalga boyu 290-315 nm) etkisi altında provitamin D3 (7-dehidrokolesterol) ) bir fotokimyasal açma reaksiyonunun bir sonucu olarak vücut sıcaklığında, steroid çekirdeğinin halkalarında ve secosteroidlerin termal izomerizasyon özelliği.
Biyolojik olarak aktif olmayan prehormonal formların ardışık iki hidroksilasyon reaksiyonunun bir sonucu olarak D vitamini (gıda ile birlikte gelir veya vücutta endojen sentez sürecinde oluşur) aktif hormonal formlara dönüştürülür: en önemlisi, niteliksel ve niceliksel olarak önemli - 1a, 25-dihidroksivitamin D3 (1a,25 (OH)2D3; ayrıca D-hormonu, kalsitriol olarak da adlandırılır) ve minör - 24.25(OH)2D3 (Şekil 1).
Yetişkin sağlıklı bir insanın vücudunda D-hormonu oluşum düzeyi yaklaşık 0.3-1.0 mcg/gün'dür. İlk hidroksilasyon reaksiyonu esas olarak karaciğerde (% 90'a kadar) ve yaklaşık% 10 - ekstrahepatik, mikrozomal enzim 25-hidroksilazın katılımıyla bir ara biyolojik olarak aktif olmayan taşıma formunun oluşumu ile - 25 (OH) D ( kalsidol).
D3 vitamininin karaciğerde hidroksilasyonu herhangi bir ekstrahepatik düzenleyici etkiye tabi değildir ve tamamen substrata bağımlı bir süreçtir. 25-hidroksilasyon reaksiyonu çok hızlı ilerler ve kan serumundaki 25(OH)D seviyesinin yükselmesine neden olur. Bu maddenin seviyesi hem deride D vitamini oluşumunu hem de gıda ile alımını yansıtır ve bu nedenle D vitamini durumunun bir belirteci olarak kullanılabilir.Taşıma formu 25(OH)D kısmen yağ ve kas dokularına girer, burada Belirsiz bir ömre sahip doku deposu oluşturabilir. 25(OH)D'nin 1a-hidroksilasyonunun müteakip reaksiyonu, esas olarak, 1a-hidroksilaz enziminin (25-hidroksivitamin D-1-a-hidroksilaz, CYP27B1) katılımıyla renal korteksin proksimal tübüllerinin hücrelerinde ilerler. Böbreklerdekinden daha küçük bir hacimde, 1a-hidroksilasyon ayrıca lenfohemopoietik sistem hücreleri tarafından, kemik dokusunda ve son zamanlarda belirlendiği gibi, hem 25(OH)D hem de 1a içeren diğer bazı dokuların hücreleri tarafından gerçekleştirilir. -hidroksilaz. Hem 25-hidroksilaz (CYP27B1 ve diğer izoformları) hem de 1a-hidroksilaz, karışık işlevlere sahip klasik mitokondriyal ve mikrozomal oksidazlardır ve elektronların NADP'den flavoproteinler ve ferrodoksin yoluyla sitokrom P450'ye transferinde rol oynarlar. Böbreklerde 1,25-dihidroksivitamin D3 oluşumu, bir dizi endojen ve eksojen faktör tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.
Özellikle, böbreklerde 1a,25(OH)2D3 sentezinin düzenlenmesi, paratiroid hormonunun (PTH) doğrudan bir işlevidir; bunun kandaki konsantrasyonu, sırasıyla, geri besleme mekanizmasından etkilenir. D3 vitamininin en aktif metaboliti ve kan plazmasındaki kalsiyum ve fosfor konsantrasyonu. Ek olarak, seks hormonları (östrojenler ve androjenler), kalsitonin, prolaktin, büyüme hormonu (IPFR-1 aracılığıyla), vb. dahil olmak üzere diğer faktörlerin 1a-hidroksilaz ve 1a-hidroksilasyon süreci üzerinde aktive edici bir etkisi vardır; 1a-hidroksilaz inhibitörleri, 1a,25(OH)2D3 ve bir dizi sentetik analogları, glukokortikosteroid (GCS) hormonları vb.'dir. Kemik hücrelerinde salgılanan fibroblast büyüme faktörü (FGF23), sodyum-fosfat-kotransporter oluşumuna neden olur, böbrek ve ince bağırsak hücrelerinde etkili olan, 1,25-dihidroksivitamin D3 sentezi üzerinde engelleyici bir etkiye sahiptir. D vitamini metabolizması bazı ilaçlardan da etkilenir (ilaçlar, örneğin antiepileptik ilaçlar).
1α,25-dihidroksivitamin D3, 25-hidroksivitamin D-24-hidroksilazın (24-OHaz) ekspresyonunu arttırır - daha sonraki metabolizmasını katalize eden, suda çözünür biyolojik olarak aktif olmayan kalsitroik asit oluşumuna yol açan bir enzim, vücuttan atılır. safra.
D vitamini metabolizmasının listelenen bileşenlerinin tümü ve ayrıca D vitamini reseptörleri (RVD) olarak adlandırılan 1α,25-dihidroksivitamin D3 (D-hormonu) için doku nükleer reseptörleri, işlevleri D vitamini endokrin sisteminde birleştirilir. PBD'ler (genomik mekanizma) tarafından gen transkripsiyonunun düzenlenmesi nedeniyle 40'tan fazla hedef dokuda biyolojik reaksiyonlar oluşturma yeteneği ve bir dizi hücrenin yüzeyinde lokalize olan PBD'ler ile etkileşim yoluyla gerçekleştirilen hızlı ekstragenomik reaksiyonlardır. Genomik ve ekstragenomik mekanizmalar nedeniyle, D-endokrin sistemi, mineral homeostazını (öncelikle kalsiyum-fosfor metabolizması çerçevesinde), elektrolit konsantrasyonu ve enerji alışverişini sürdürme reaksiyonlarını gerçekleştirir. Ayrıca yeterli kemik mineral yoğunluğunun sağlanmasında, lipid metabolizmasında, kan basıncının düzenlenmesinde, saçların uzamasında, hücre farklılaşmasının uyarılmasında, hücre proliferasyonunun inhibisyonunda ve immünolojik reaksiyonların (immunsupresif etki) uygulanmasında görev alır.
Bununla birlikte, sadece D-hormonunun kendisi ve hidroksilleyici enzimler, D-endokrin sisteminin aktif bileşenleridir (Tablo 2).
1α,25(OH)2D3'ün kalsemik hormon olarak dahil olduğu en önemli reaksiyonlar, kalsiyumun gastrointestinal kanalda emilimi ve böbreklerde geri emilimidir. D-hormonu, bağırsak epitelinde kalsiyum kanallarının ekspresyonuna yol açan, retinoik asidin X-reseptör kompleksini (RBD-CRC) temsil eden spesifik RBD ile etkileşime girerek ince bağırsakta kalsiyumun bağırsak emilimini arttırır. Bu geçici (yani kalıcı olmayan) voltaj kapılı katyon kanalları, V alt ailesinin (TRPV6) 6. üyesine aittir. Bağırsak enterositlerinde, RVD'nin aktivasyonuna bir anabolik etki eşlik eder - bağırsak lümenine giren kalsiyum bağlayıcı bir protein (CaBP) olan kalbidin 9K'nın sentezinde bir artış, Ca2+'yı bağlar ve bağırsak duvarından bunları bağırsak duvarından taşır. lenfatik damarlara ve daha sonra vasküler sisteme. Bu mekanizmanın etkinliği, D vitamini katılımı olmadan, diyetteki kalsiyumun sadece %10-15'i ve fosforun %60'ının bağırsakta emilmesi gerçeğiyle kanıtlanmıştır. 1α,25-dihidroksivitamin D3 ve PBD arasındaki etkileşim, Ca2+'nın bağırsak emiliminin etkinliğini %30-40'a kadar artırır, yani. 2-4 kez ve fosfor -% 80'e kadar. D-hormonunun benzer etki mekanizmaları, etkisi altında böbreklerde Ca2+ geri emiliminin altında yatar.
Kemiklerde, 1α,25(OH)2D3, kemik oluşturan hücreler, osteoblastlar (OB) üzerindeki reseptörlere bağlanarak nükleer faktör aktivatör reseptör ligandı kB (RANKL) ekspresyonlarını artırmalarına neden olur. RANKL (preOK) için preosteoklast lokalize bir reseptör olan aktivatör nükleer faktör kB reseptörü (RANK), preOK'un hızlı olgunlaşmasına ve bunların olgun TK'ye dönüşmesine neden olan RANKL'ı bağlar. Kemiğin yeniden şekillenmesi süreçlerinde, olgun OK'ler kemiği emer, buna mineral bileşenden (hidroksiapatit) kalsiyum ve fosfor salınımı eşlik eder ve kandaki kalsiyum ve fosfor seviyesini korur. Buna karşılık, normal iskelet mineralizasyonu için yeterli düzeyde kalsiyum (Ca2+) ve fosfor (fosfat (HPO42– formunda) gereklidir.
D-eksikliği
Fizyolojik koşullar altında D vitamini ihtiyacı günde 200 IU (yetişkinlerde) ile 400 IU (çocuklarda) arasında değişmektedir. Yüzün ve çıplak ellerin kısa süreli (10-30 dakika) güneşe maruz kalmasının yaklaşık 200 IU D vitaminine eşdeğer olduğuna inanılırken, orta dereceli cilt eritemli çıplak güneşe tekrar tekrar maruz kalmanın 25( OH)D seviyeleri, günde 10.000 IU (250 mcg) dozda tekrarlanan uygulama ile gözlenenden daha yüksektir.
Serumda ölçülen 25(OH)D'nin optimal seviyesi konusunda bir fikir birliği olmamasına rağmen, çoğu uzman tarafından D vitamini eksikliğinin (VDD), 25(OH)D'nin 20 ng/mL'nin altında (yani 50 nmol'ün altında) olduğu kabul edilir. /l). 25(OH)D seviyesi, ikincisinin (PTH) seviyesi 30 ila 40 ng/ml (yani 75 ila 100 nmol / l) arasındaki aralığa ulaştığında, aralık içindeki PTH seviyesiyle ters orantılıdır. belirtilen değerlerde, PTH konsantrasyonu azalmaya başlar (maksimumdan). Ayrıca, 25(OH)D seviyeleri ortalama 20'den 32 ng/mL'ye (50 ila 80 nmol/L) yükseldiğinde, kadınlarda bağırsakta Ca2+ taşınması %45-65'e kadar artmıştır. Bu verilere dayanarak, 21 ila 29 ng/mL (yani, 52 ila 72 nmol/L) 25(OH)D düzeyi bağıl D vitamini eksikliğinin bir göstergesi olarak kabul edilebilir ve 30 ng/mL düzeyi ve yukarısı yeterlidir (yani normale yakın). D vitamini toksisitesi, 25(OH)D seviyeleri 150 ng/mL'den (374 nmol/L) fazla olduğunda ortaya çıkar.
Çok sayıda çalışmada elde edilen 25(OH)D tespitlerinin sonuçları ve bunların ekstrapolasyonu kullanılarak, mevcut hesaplamalara göre Dünya üzerinde yaklaşık 1 milyar insanda VDD veya D vitamini eksikliği olduğu söylenebilir ki bu hem demografik (nüfus yaşlanması) hem de ) ve çevresel (iklim değişikliği, güneşlenmenin azalması) son yıllarda gezegende meydana gelen değişiklikler. Çeşitli araştırmalara göre, ABD ve Avrupa'da normal koşullarda (huzurevlerinde değil) yaşayan yaşlıların %40 ila %100'ü VDD'ye sahiptir. OP tedavisi için ilaç alan postmenopozal kadınların %50'den fazlasında optimalin altında (yetersiz) bir 25(OH)D düzeyi vardır, yani. 30 ng/ml'nin (75 nmol/l) altında.
Önemli sayıda çocuk ve genç yetişkin de potansiyel VDD riski taşır. Örneğin, Boston (ABD) çalışmasındaki Hispanik ve Siyah (Afrikalı Amerikalı) ergenlerin %52'si ve Maine (ABD) çalışmasındaki beyaz ergen kızların %48'inin 25(OH)D düzeyleri 20 ng/ml'nin altındaydı. Diğer kış sonlarında yapılan çalışmalarda, 15 ila 49 yaşları arasındaki ABD'li siyah kızların ve kadınların %42'sinin 25(OH)D seviyeleri 20 ng/mL'nin altındaydı ve Boston Hastanesi'ndeki sağlıklı öğrencilerin ve doktorların %32'sinde günlük alımlarına rağmen VDD tespit edildi. 1 bardak süt ve multivitamin preparatlarının yanı sıra haftada en az 1 kez somonun diyetlerine dahil edilmesi.
Çok nadir gıdaların D vitamini ile yapay olarak güçlendirildiği Avrupa'da, çocuklar ve yetişkinler özellikle yüksek VDD riski altındadır. Doğal güneşlenme seviyesi yüksek olan ekvator bölgesinde yaşayan insanların 25(OH)D seviyeleri normale yakın - 30 ng/ml'nin üzerindedir. Bununla birlikte, dünyanın en güneşli bölgelerinde, tüm vücut kıyafetlerinin giyilmesi nedeniyle DDD nadir değildir. Suudi Arabistan, BAE, Avustralya, Türkiye, Hindistan ve Lübnan'da yürütülen çalışmalarda, çocukların ve yetişkinlerin %30 ila %50'sinin 25(OH)D düzeyi 20 ng/mL'nin altındadır. Tablo 3, VDD'nin ana nedenlerini ve sonuçlarını özetlemektedir.
D-hormon eksikliği (genellikle D-hipovitaminoz veya D-vitamin eksikliği ile temsil edilir, çünkü postmenopozal östrojen seviyelerindeki dramatik düşüşün aksine, bu terim esas olarak vücuttaki 25 (OH) D ve oluşum seviyesindeki bir azalmayı ifade eder. 1a,25 (OH) 2D3), alımındaki bozuklukların yanı sıra, sadece iskelet hastalıklarının (raşitizm, osteomalazi, osteoporoz) değil, aynı zamanda önemli sayıda yaygın iskelet dışı hastalıkların (kardiyovasküler patoloji, tümörler, otoimmün hastalıklar, vb.).
Bazen "D-eksikliği sendromu" olarak da adlandırılan iki ana D-hormon eksikliği türü vardır. Bunlardan ilki, aktif (e) metabolit(ler)in oluştuğu doğal bir prohormonal form olan D3 vitamini eksikliğinden/yetersizliğinden kaynaklanmaktadır. Bu tip D vitamini eksikliği, güneşe yeterince maruz kalmamanın yanı sıra, bu vitaminin yiyeceklerden yeterince alınmaması, sürekli olarak vücudu örten giysiler giyilmesi ile ilişkilidir, bu da ciltte doğal bir vitamin oluşumunu azaltır ve deride doğal bir vitamin oluşumuna yol açar. kan serumunda 25 (OH) D seviyesinde azalma. Benzer bir durum daha önce, özellikle çocuklarda gözlendi ve aslında raşitizm ile eşanlamlıydı. Şu anda dünyanın çoğu sanayileşmiş ülkesinde, bebek mamalarının D vitamini ile yapay olarak zenginleştirilmesi nedeniyle, çocuklarda eksikliği/yetersizliği nispeten nadirdir. Bununla birlikte, 20. yüzyılın ikinci yarısında değişen demografik durum nedeniyle, D vitamini eksikliği genellikle yaşlı insanlarda, özellikle doğal güneşlenmenin düşük olduğu ülke ve bölgelerde (Kuzey ve kuzeyde 40 ° boylamın kuzeyi veya güneyi) yaşayanlarda görülür. Yetersiz veya dengesiz beslenme ve düşük fiziksel aktiviteye sahip olanlar, sırasıyla güney yarım küreler). 65 yaş ve üzeri kişilerde deride D vitamini oluşturma yeteneğinde 4 kat azalma olduğu gösterilmiştir. 25(OH)D'nin 1a-hidroksilaz enzimi için bir substrat olması ve aktif bir metabolite dönüşüm hızının kan serumundaki substrat seviyesi ile orantılı olması nedeniyle, bu göstergede bir azalma<30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2D3. Именно такой уровень снижения 25(ОН)D в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2D3, неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмол/л).
Yukarıdaki verilerle birlikte, son yıllarda D-eksikliği için daha kesin nicel kriterler ortaya çıkmıştır. Yazarlara göre hipovitaminoz D, serum 25(OH)D düzeyinin 100 nmol/l (40 ng/ml), 50 nmol/l'de D vitamini eksikliği ve 50 nmol/l'de D vitamini eksikliği olarak tanımlanır.<25 нмол/л (10 нг/мл). Последствием этого типа дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. Дефицит 25(ОН)D рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от времени года, т.е. от уровня солнечной инсоляции/количества солнечных дней (УФ), что необходимо принимать во внимание при проведении соответствующих исследований и анализе полученных данных.
Malabsorpsiyon sendromu, Crohn hastalığı, bağırsaklarda subtotal gastrektomi veya bypass ameliyatları sonrası durumlar, pankreas suyunun yetersiz salgılanması, karaciğer sirozu, safra kanalının doğuştan atrezisi, uzun süreli kullanımda 25(OH)D eksikliği de ortaya çıktı. antikonvülsan (antiepileptik) ilaçlar, nefroz.
D vitamini eksikliğinin başka bir türü her zaman böbreklerdeki D hormonu üretimindeki bir azalma ile tanımlanmaz (bu tip bir eksiklikle, normal veya hafif yüksek serum seviyeleri gözlemlenebilir), ancak bir azalma ile karakterize edilir. Yaşın bir fonksiyonu olarak kabul edilen dokulardaki alımı (hormon direnci). Bununla birlikte, özellikle 65 yaş üstü yaş grubunda, yaşlanma sırasında kan plazmasındaki 1a,25(OH)2D3 seviyesinde bir düşüş birçok yazar tarafından not edilmiştir. 1a,25(OH)2D3'ün azalmış renal üretimi sıklıkla AP'de, böbrek hastalıklarında (KBH, vb.), yaşlılarda (>65 yaş), seks hormonları eksikliğinde, tümör kaynaklı hipofosfatemik osteomalazide, PTH'de görülür. -eksik ve PTH dirençli hipoparatiroidizm, diabetes mellitus, kortikosteroid kullanımının etkisi altında, vb. 1a,25(OH)2D3'e direnç gelişiminin, hedef dokulardaki PBD sayısındaki azalmaya bağlı olduğuna inanılmaktadır, ve öncelikle bağırsaklarda, böbreklerde ve iskelet kaslarında. D vitamini eksikliğinin her iki varyantı da OP, düşmeler ve kırıkların patogenezinde temel bağlantılardır.
Son yıllarda yapılan büyük ölçekli çalışmalar, VDD ile bir dizi hastalığın prevalansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Aynı zamanda, VDD ile kardiyovasküler ve onkolojik hastalıklar arasındaki ilişkinin çalışmasında özellikle önemli bilgiler elde edildi.
İki prospektif kohort çalışmasına Sağlık Profesyonelleri Takip Çalışmasından 613 erkek ve Hemşireler Sağlık Çalışmasından 1198 kadın dahil edildi ve 25(OH)D seviyeleri ölçüldü ve 4 ila 8 yıl boyunca takip edildi. Ek olarak, 2 prospektif kohort çalışmasına, 16 ila 18 yıllık bir süre boyunca tahmin edilen 25(OH)D düzeyleri olan 38.338 erkek ve 77.531 kadın dahil edildi. 4 yıllık takip süresince, ölçülen 25(OH)D düzeyleri olan erkekler arasında çok değişkenli rölatif hipertansiyon riski,<15 нг/мл (т.е. состояние D–дефицита), в сравнении с теми, у кого этот уровень составлял ³30 нг/мл был определен в 6,13 (!) (95% ДИ 1,00 до 37,8). Среди женщин такое же сравнение выявило показатель относительного риска, равный 2,67 (95% ДИ от 1,05 до 6,79). Группировка данных, касающихся общего относительного риска у мужчин и у женщин, у которых был измерен уровень 25(ОН)D, проведенная с использованием модели дисперсии случайных процессов, позволила получить значение этого риска, близкое к 3,18 (95% ДИ от 1,39 до 7,29). Используя данные об уровне 25(ОН)D в больших когортах, многовариантный и относительные риски сравнивали по наиболее низким и наиболее высоким децилям среди мужчин, где он составил 2,31 (95% ДИ от 2,03 до 2,63) и среди женщин – 1,57 (95% ДИ 1,44 до 1,72). Таким ообразом, уровень 25(ОН)D в плазме крови обратно пропорционален риску развития артериальной гипертензии.
Gelişimi düşük güneşlenme / UV radyasyonu ile ilişkili olan ve D-eksikliği / yetersizliği ile prevalansı artan 16 farklı tipte malign tümör tanımlanmıştır. Bunlar arasında: meme kanseri, kolon ve rektum, rahim, yemek borusu, yumurtalıklar, Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfoma, mesane kanseri, safra kesesi, mide, pankreas ve prostat, böbrekler, testisler ve vajina. D-eksikliği/yetersizliği ile belirli onkolojik patoloji türleri arasındaki ilişkiye ilişkin veriler, bir dizi kohort çalışmasında veya vaka kontrol metodolojisi kullanılarak elde edilmiştir.
Bu çalışmalar, meme, kolon, yumurtalıklar ve prostatın malign tümörlerinin prevalansı ve mortalitesi ile hastaların kalıcı olarak ikamet ettikleri yerdeki güneş radyasyonunun yoğunluğu, güneşe maruz kalma süreleri ve güneş ışınlarına maruz kalma süreleri arasında bir korelasyonun varlığını doğrulamıştır. kan serumunda D vitamini seviyesi.
Bir ABD araştırması, Sağlık Profesyonelleri Takip Çalışmasının bir parçası olarak 1095 erkekte plazma 25(OH)D düzeylerini ölçtü ve 6 bireysel özelliği (gıda ve D vitamini takviyelerinden D vitamini alımı, ırk, vücut kütlesi) değerlendirmek için doğrusal bir regresyon modeli kullandı. indeks, coğrafi konum, fiziksel aktivite) plazma 25(OH)D düzeylerinin belirleyicileri olarak. Sonuçlar analiz edilirken, kohorttaki 47.800 erkekte 25(OH)D seviyesinin hesaplanması ve herhangi bir lokalizasyondaki kanser riski ile ilişkisinin hesaplandığı bir bilgisayar istatistiksel modeli kullanıldı. Hesaplanan 25(OH)D'de 25 nmol/L (10 ng/mL)'lik bir artış veya artışın toplam kanserlerde %17'lik bir azalma ile ilişkili olduğu bulundu (RR=0.83, %95 CI=0.73 ila 0.94) ve gastrointestinal kanserler üzerinde baskın bir etki ile malign tümörlere bağlı genel mortalitede %29'luk bir azalma (RR = 0.71, %95 CI 0.60 ila 0.83). VDD ile tip I diyabet, diğer otoimmün hastalıklar (multipl skleroz, romatoid artrit), CRF'de ölüm vb., CNS hastalıkları (epilepsi, Parkinson hastalığı) geliştirme riski arasında bir ilişki kuran bir dizi başka çalışmada da benzer veriler elde edildi. hastalığı, Alzheimer, vb.), tüberküloz.
Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa'daki hem uzmanlar hem de sağlık yetkilileri olan tüm bu veriler, ciddi tıbbi ve tıbbi ve sosyal sonuçları olan bir "VDD salgını" olarak kabul edilmektedir.
D-eksikliğinin farmakolojik düzeltilmesi
Yukarıda gösterildiği gibi, VDD, bir dizi kronik insan hastalığı için önemli risk faktörlerinden biridir. Yeterli güneşe maruz kalma veya yapay UV maruziyeti yoluyla bu eksikliğin giderilmesi, bu hastalıkların önlenmesinde önemli bir unsurdur. D vitamini preparatlarının, özellikle aktif metabolitlerinin kullanımı, yaygın patoloji türlerinin tedavisinde umut verici bir yöndür: geleneksel tedavi yöntemleriyle birlikte, pratik tıp için yeni fırsatlar açarlar.
Farmakolojik aktiviteye göre D vitamini preparatları iki gruba ayrılır. Bunlardan ilki, orta derecede aktif doğal vitaminler D2 (ergokalsiferol) ve D3 (kolekalsiferol) ile D3 vitamininin yapısal bir analoğu olan dihidrotaşisterolü birleştirir. D2 vitamini en yaygın olarak çocuklar ve yetişkinler için multivitamin preparatlarında kullanılır. Aktivite açısından, 1 mg D2 vitamini, 40.000 IU D vitaminine eşdeğerdir. Tipik olarak, D2 vitamini, 50.000 IU (1.25 mg) kapsül veya tabletlerde veya 500.000 IU / ml'de (12.5 mg) enjeksiyon için yağlı solüsyonda bulunur. ) ampullerde. OTC oral müstahzarları (çözeltileri) 8000 IU/ml (0,2 mg) D2 vitamini içerir. Etken maddelerin içeriğine göre bu gruptaki müstahzarlar mikro besinler (gıda katkı maddeleri) olarak sınıflandırılır.
İkinci grup, D3 vitamininin aktif metabolitini ve analoglarını içerir: kalsitriol, alfacalcidol, vb.
Her iki grubun ilaçlarının etki mekanizması, doğal D vitaminine benzer ve hedef organlarda RBD'ye bağlanma ve aktivasyonlarına bağlı farmakolojik etkilerden (bağırsaklarda artan kalsiyum emilimi, vb.) oluşur. Bireysel ilaçların etkisindeki farklılıklar esas olarak nicel niteliktedir ve farmakokinetiklerinin ve metabolizmalarının özelliklerine göre belirlenir. Böylece, doğal vitamin D2 ve D3'ün müstahzarları karaciğerde 25-hidroksilasyona uğrar, ardından böbreklerde karşılık gelen farmakolojik etkilere sahip aktif metabolitlere dönüştürülür. Bu bağlamda ve yukarıdaki nedenlere uygun olarak, bu ilaçların metabolizasyon süreçleri, kural olarak, yaşlılarda, farklı tip ve birincil ve ikincil AP formları ile, gastrointestinal sistem hastalıklarından muzdarip hastalarda azalır, karaciğer, pankreas ve böbrekler (CRF) , örneğin, antikonvülzanlar ve 25 (OH) D'nin aktif olmayan türevlere metabolizmasını artıran diğer ilaçları almanın arka planına karşı. Ek olarak, D2 ve D3 vitaminlerinin dozları ve dozaj formlarındaki analogları (genellikle D vitamini için fizyolojik gereksinimlere yakındır - 200-800 IU/gün), fizyolojik koşullar altında bağırsakta kalsiyum emilimini artırabilir, ancak buna izin vermez. malabsorpsiyonunun üstesinden gelmek için, çeşitli OP formları ile, PTH sekresyonunun baskılanmasına neden olur ve kemik dokusu üzerinde net bir olumlu etkisi yoktur.
Bu eksiklikler, D3 vitamininin aktif metabolitlerini içeren müstahzarlardan yoksundur (son yıllarda doğal vitamin müstahzarlarından çok daha yaygın olarak terapötik amaçlar için kullanılmaktadır): 1a türevi - 1a (OH) D3 (INN - alfacalcidol). Her iki ilaç da farmakolojik özellikler ve etki mekanizması bakımından benzerdir, ancak farmakokinetik parametreler, tolere edilebilirlik ve diğer bazı özelliklerde farklılık gösterir.
D vitamininin doğal formlarına, aktif metabolitlerine ve türevlerine dayanan ve pratik kullanımlarını büyük ölçüde belirleyen müstahzarların farmakokinetiğinde önemli farklılıklar vardır. Doğal vitaminler D2 ve D3 ince bağırsağın üst kısmında emilir, lenf sistemine, karaciğere ve ayrıca şilomikronların bir parçası olarak kan dolaşımına girer. Kan serumundaki maksimum konsantrasyonları, tek bir doz alındıktan ortalama 12 saat sonra gözlenir ve 72 saat sonra başlangıç seviyesine döner.Bu ilaçların uzun süreli kullanımının (özellikle büyük dozlarda) arka planına karşı, dolaşımdan atılmaları. önemli ölçüde yavaşlar ve yağ ve kas dokularında D2 ve D3 vitaminlerinin birikme olasılığı ile ilişkili olan aylara ulaşabilir.
D vitamini safrada daha polar metabolitler olarak atılır. D vitamininin aktif metaboliti olan kalsitriolün farmakokinetiği ayrıntılı olarak incelenmiştir. Oral uygulamadan sonra ince bağırsakta hızla emilir. Kan serumundaki maksimum kalsitriol konsantrasyonuna 2-6 saat sonra ulaşılır ve 4-8 saat sonra önemli ölçüde azalır.Yarı ömür 3-6 saattir.Tekrarlanan uygulama ile denge konsantrasyonlarına 7 gün içinde ulaşılır. Aktif forma dönüşmesi için daha fazla metabolizasyon gerektirmeyen kalsitriol, doğal vitamin D3'ten farklı olarak, 0.25-0.5 μg dozlarında oral uygulamadan sonra, bağırsak mukozasının enterositlerinin ekstranükleer reseptörleri ile etkileşime bağlı olarak, bağırsak mukozasında artışa neden olur. kalsiyum emilimi. Eksojen kalsitriolün anne kanından fetal dolaşıma geçtiği ve anne sütüne geçtiği varsayılmaktadır. Safra ile atılır ve enterohepatik dolaşıma girer. Değişen derecelerde D vitamini özellikleri sergileyen birkaç kalsitriol metaboliti tanımlanmıştır; bunlar arasında 1a,25-dihidroksi-24-oksokolekalsiferol, 1a,23,25-trihidroksi-24-oksokolekalsiferol vb. bulunur.
Aktif D vitamini metabolitlerinin müstahzarları arasındaki özellik ve etki mekanizmalarındaki önemli benzerliğe rağmen, gözle görülür farklılıklar da vardır. Ön ilaç olarak alfakalsidolün bir özelliği, daha önce belirtildiği gibi, karaciğerde 1a,25(OH)2D3'e metabolize edilerek aktif forma dönüştürülmesi ve doğal D vitamini preparatlarının aksine renal hidroksilasyon gerektirmemesidir. bu da böbrek hastalığı olan hastalarda ve ayrıca böbrek fonksiyonu azalmış yaşlılarda kullanılmasına izin verir. Aynı zamanda, kalsitriolün etkisinin daha hızlı geliştiği ve alfacalcidol'den (Rusya'da en yaygın olarak kullanılan alfacalcidol ilacı Alpha D3-Teva'dır) daha belirgin bir hiperkalsemik etkinin eşlik ettiği, ikincisi daha iyi olduğu bulundu. kemik dokusuna etkisi. Bu ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamiğinin özellikleri, doz rejimlerini ve uygulama sıklığını belirler. Bu nedenle kalsitriolün yarı ömrü nispeten kısa olduğundan, stabil bir terapötik konsantrasyonu korumak için günde en az 2-3 kez uygulanmalıdır. Alfacalcidol'ün etkisi daha yavaş gelişir, ancak tek bir enjeksiyondan sonra daha uzundur, bu da randevusunu günde 1-2 kez 0.25–1 μg dozlarında belirler.
Doğal D2 ve D3 vitaminlerinin yanı sıra aktif metabolitlerinin preparatları, OP'nin önlenmesi ve tedavisi için kullanılan en iyi tolere edilen ve güvenli ilaçlar arasındadır. Bu hüküm, kullanımlarının genellikle oldukça uzun olması nedeniyle (aylarca hatta yıllarca) büyük pratik öneme sahiptir. Klinik gözlemler, kan plazmasındaki kalsiyum seviyesinin değerlendirilmesine dayalı olarak bireysel D vitamini preparatı dozlarının seçilmesiyle yan etki riskinin minimum olduğunu göstermektedir. Bu, bu ilaçlarda bulunan geniş terapötik etki genişliğinden kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, aktif D vitamini metabolitlerinin kullanımı ile hastaların yaklaşık %2-4'ünde bir takım yan etkiler gelişebilir, bunların en yaygınları hiperkalsemi ve hiperfosfatemidir ve bu etkilerin ana mekanizmalarından biri ile ilişkilidir - artmış Kalsiyum ve fosforun bağırsak emilimi. Bu etkilerin her ikisi de halsizlik, halsizlik, uyuşukluk, baş ağrısı, mide bulantısı, ağız kuruluğu, kabızlık veya ishal, epigastrik bölgede rahatsızlık, kas ve eklemlerde ağrı, cilt kaşıntısı, çarpıntı ile kendini gösterebilir. Bireysel olarak seçilen bir dozla, bu yan etkiler oldukça nadir görülür.
D vitamininin aktif metaboliti - kalsitriol ve alfakalsidolün müstahzarlarının çeşitli tip ve OP türlerinin önlenmesi ve tedavisi ile düşme ve kırıkların önlenmesi için kullanımındaki uluslararası ve yerel deneyim, Klinik Kılavuzlarda özetlenmiştir. Osteoporoz. Teşhis, önleme ve tedavi" 2008, Rusya Osteoporoz Derneği tarafından hazırlanmıştır. Bu belgede yer alan osteoporoz tedavisinde aktif D vitamini metabolitlerine dayalı ilaçların kullanımına ilişkin sonuç ve öneriler tablo 4 ve 5'te sunulmaktadır.
Bu nedenle D vitamini preparatları, esas olarak D-eksikliği/yetersizliği ve buna bağlı mineral metabolizma bozukluklarının patogenezinde yer alan hastalıklar için kullanılan etkili ve güvenli bir ilaç grubudur. Doğal D vitamini preparatları, özellikle fizyolojik dozlarda, endojen D-eksikliği / yetersizliğinin düzeltilmesi nedeniyle, raşitizmde önleyici bir etkiye sahiptir ve ayrıca osteoporotik süreçle ilgili olarak yoğunluğunu azaltabilir ve kırık gelişimini önleyebilir. Doğal D vitamini müstahzarlarının kullanılması, güneşlenme eksikliği ve yiyeceklerden D vitamini alımı nedeniyle esas olarak tip 1 D eksikliği için tavsiye edilir. D vitamininin aktif metabolitlerinin (alfakalsidol ve kalsitriol) preparatları, hem tip 1 hem de tip 2 D eksikliği için endikedir. Doğal D vitamini preparatlarından önemli ölçüde daha yüksek farmakolojik aktivite nedeniyle, doku PBD'sinin agoniste karşı direncinin üstesinden gelebilirler ve aktif forma dönüştürülmek için böbreklerde metabolize edilmeleri gerekmez. Aktif D vitamini metabolitlerinin müstahzarları, OP'nin çeşitli tip ve formlarında önleyici ve tedavi edici etkilere sahiptir, düşme riskini azaltır; hem monoterapi olarak hem de diğer anti-osteoporotik ajanlar (örn., bifosfonatlar, HRT ajanları) ve kalsiyum tuzları ile kombinasyon halinde kullanılabilirler. Kalsitriol ve alfakalsidol dozajlarının bireysel seçimi, yeni kırıkların önlenmesi, ağrının giderilmesi ve motor aktivitenin iyileştirilmesi ile birlikte, özellikle yaşlılar ve yaşlılar olmak üzere hastaların yaşam kalitesini artıran yan etki riskini en aza indirir.
Popülasyondaki yüksek düzeyde D-eksikliği ve bunun bir dizi yaygın iskelet dışı hastalıkla (kardiyovasküler, onkolojik, nörolojik, vb.) ilişkisinin kurulması, bunların D-eksikliği'nden elde edilen ilaçlarla tedavi olasılığını belirlemek için daha fazla araştırma yapılmasını önermektedir. aktif D vitamini metabolit grubu.
Edebiyat
1. Dambacher M.A., Shakht E. Osteoporoz ve aktif D vitamini metabolitleri: akla gelen düşünceler. Eular Publishers, Basel, 1996 - 139 s.
2. E. I. Marova, S. S. Rodionova, L. Ya. Rozhinskaya ve G. Ya. Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde Alfacalcidol (Alpha-D3). Yöntem. tavsiyeler. M., 1998. - 35 s.
3. Rozhinskaya L.Ya. Sistemik osteoporoz. Pratik rehber. 2. baskı. M.: Yayıncı Mokeev, 2000, -196 s.
4. Nasonov E.L., Skripnikova I.A., Nasonova V.A. Romatolojide osteoporoz sorunu, M.: Steen, 1997. - 429 s.
5. Osteoporoz. / Ed. O.M. Lesnyak, L.I. Benevolenskoy - 2. baskı, gözden geçirilmiş. ve ek - E.: GEOTAR-Media, 2009. - 272 s. ("Klinik öneriler" dizisi).
6. Schwartz G.Ya. Vitamin D, D-hormon ve alfacalcidol: moleküler-biyolojik ve farmakolojik yönler.//Osteoporoz ve osteopati, 1998, - No. 3, - S.2-7.
7. Schwartz G.Ya. Osteoporozun farmakoterapisi. M.: Tıbbi Bilgi Ajansı, 2002. - 368 s.
8. Schwartz G.Ya. D vitamini ve D hormonu. M.: Anacharsis, 2005. - 152 s.
9. Schwartz G.Ya. Yaşlılarda osteoporoz, düşmeler ve kırıklar: D-endokrin sisteminin rolü. // RMJ, 2008 - v.17, No. 10. - S.660-669.
10. Autier P., Gaudini S. Vitamin D takviyesi ve toplam ölüm oranı. // Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.
11. Holik M.F. D Vitamini: Kanser, tip 1 diyabet, kalp hastalığı ve osteoporozun önlenmesinde önemi. // Am J Clin Nutr., 2004; 79(3): 362-371.
12. Holik M.F. D vitamini eksikliği. // New Engl J Med., 2007; 357:266-281.
13. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. ve diğerleri Plazma 25-hidroksivitamin D düzeyi ve hipertansiyon olay riski. //Hipertansiyon, 2007; 49:1063-1069.
14. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Son dönem böbrek hastalığında D vitamini reseptör aktivasyonu ile ölüm azalması: mevcut verilerin sağlamlığı üzerine bir yorum. //Nefrol Kadran Nakli. 2009; 24:703–706.
