Антидоты или противоядия это такие лечебные препараты, которые при введении в организм в условиях интоксикации способны обезвредить (инактивировать) яд, циркулирующий в кровяном русле или даже уже связавшийся с каким-либо биологическим субстратом, либо устранить токсический эффект яда, а также ускорить его выведение из организма. К антидотам также относят такие средства, которые способны препятствовать проникновению яда в организм.
По механизму лечебного действия существующие антидоты можно разделить на следующие основные группы.
1. Физико-химические - действие основано на физико-химических процессах (адсорбция, растворение) в пищевом канале. К ним относятся адсорбенты, которые бывают если не универсальными, то поливалентными. Наиболее распространенным противоядием этого типа является активированный уголь, который, обладая большой поверхностью, способен адсорбировать яд, попавший в желудок. Однако активность его ограничивается тем, что он способен взять яд «в плен» только до его резорбции. Следовательно, такие антидоты можно применять только перорально.
2. Химические - действие основано на специфическом химическом взаимодействии с ядом, в результате чего последний инакти-вируется. При этом антидот путем связывания, осаждения, вытеснения и конкурентных или других реакций превращает яд в безвредное вещество, выделяемое с мочой или калом из организма.
3. Физиологические, или функциональные - действие направлено на устранение токсического эффекта яда. В отличие от предыдущих такие антидоты не реагируют непосредственно с ядом и не изменяют его физико-химического состояния, а вступают во взаимодействие с биологическим субстратом, на который яд отрицательно влияет. Действие физиологических антидотов основано на принципе функционального антагонизма.
Деление антидотов на указанные группы условно, так как многие из них могут быть препаратами смешанного типа, действие которых более сложно, чем каждой приведенной группы отдельно. Антидот может представлять собой также смесь нескольких лечебных средств, вводимых в определенной последовательности или же одновременно. При этом, оказывая лечебное действие в различных направлениях, отдельные ингредиенты дополняют друг друга или же усиливают эффект путем суммирования либо потенцирования анти-дотного действия. Наиболее эффективными антидотами являются те, которые способны дезактивировать яд в точках его приложения.
Важным обстоятельством, обеспечивающим высокую активность антидота, являются сроки его введения после отравления. Чем раньше применено противоядие, тем эффективнее проявляется его положительное действие.
В настоящее время медицинская практика для борьбы с различными отравлениями располагает пока небольшим числом лечебных средств антидотного действия. Для лечения отравления различными соединениями мышьяка - органическими и неорганическими, 3-, 5-валентными (мышьяковистый ангидрид, арсениты и арсенаты натрия и кальция, парижская зелень, осарсол, новарсенол), а также тяжелыми металлами, в том числе и радиоактивными (ртуть, медь, полоний, кадмий и др.), широко зарекомендовали себя меркапто-соединения, например, отечественный препарат унитиол (А. И. Черкес, В. Е. Петрунькин и соавт., 1950).
По строению он представляет собой дитиол, то есть соединение, содержащее две сульфгидрильные группы, и относится к антидотам химического типа действия.
Унитиол обладает большой широтой терапевтического действия; его можно вводить парентерально, через рот. Препарат стоек при хранении как в кристаллическом состоянии, так и в виде растворов. Создание данного антидота оказалось возможным благодаря раскрытию механизма токсического действия мышьяксодержащих соединений. Токсическое действие последних обусловлено блокирующим влиянием на меркаптогруппы тиобелков ферментных систем, играющих жизненно важную роль. При этом сульфгидрильные группы ферментов, легко взаимодействуя с тиоловыми ядами, образуют прочный токсичный комплекс (белок - яд), в результате чего тио-белки теряют свою реактивную способность.
Унитиол , попадая в организм, отравленный мышьяк- и металлсодержащими веществами, благодаря высокой реакционной способности сульфгидрильных групп, легко вступает в реакцию с мышьяком или металлом, предотвращая этим связывание ядов с меркаптогруппами ферментных белков. При этом дитиолы с мышьяком или металлом образуют малотоксичные, водорастворимые комплексные соединения - циклические тиоарсениты или меркаптиды металлов, которые затем выводятся с мочой из организма. Тиоарсениты по прочности превосходят те, которые образуются при взаимодействии ядов. с 5Н-группами ферментов, а по токсичности уступают последним. Поэтому при лечении унитиолом в моче пострадавших обнаруживается больше мышьяка или металла, чем у нелеченных. Указанные антидоты используются в качестве активных средств элиминации ядов, что является важным как при остром, так и хроническом отравлении.
Необходимо отметить, что унитиол реагирует не только со свободными мышьяк- и металлсодержащими соединениями, но и с ядом, который уже успел вступить в реакцию с тиоферментами. Поэтому антидот способен не только защитить ферменты от блокирующего влияния ядов, но и реактивировать меркаптогруппы ферментных систем, уже угнетенных ядом. Тиоловые препараты обладают как профилактическим, так и выраженным терапевтическим эффектом.
Препарат обладает однотипным действием с унитиолом и рекомендуется при отравлении тиоловыми ядами, в частности, свинцом и ртутью. Сукцимер более равномерно выводит их из организма и меньше чем унитиол влияет на выведение микроэлементов из организма (О. Г. Архипова и соавт., 1975).
Оксатиол (Л. А. Ильин, 1976), являющийся аналогом унитиола, оказался более эффективным элиминатором радиоактивного полония. Оксатиол уменьшает степень внутреннего облучения организма этим излучателем.
Из монотиояов известен пеницилламин , который обладает комплексообразующими свойствами и поэтому рекомендуется при отравлении ртутью, свинцом (при сатурнизме) и их солями (С. И. Ашбель с соавт., 1974).
Комплексообразующие свойства пеницилламина зависят не только от наличия активной сульфгидрильной группы, но и связаны со стереохимическим строением его молекулы, а также наличием атома азота и карбоксильной группы, обеспечивающих возможность образования координационных связей. Благодаря этому пеницилламин образует стабильные комплексы со свинцом, чего нельзя сказать об унитиоле.
Последний, будучи мощным антидотом целого ряда тиоловых ядов, оказался неэффективным по отношению к мышьяковистому водороду. Это обусловлено тем, что механизм токсического действия этого арсина отличается бт других мышьяксодержащих веществ.
Совместные усилия химиков и токсикологов завершились созданием антидота мекаптида , который оказался эффективным при отравлении мышьяковистым водородом.
Липоидотропные свойства, а также высокая капиллярная активность способствуют проникновению антидота в эритроциты. Обладая легкой окисляемостью препарат образует соединения, содержащие дисульфидные группы, которые окисляют мышьяковистый водород и его метаболиты - гидраты мышьяка. Восстановленный затем дитиол и продукты окисления мышьяковистого водорода образуют малотоксичные циклические тиоарсениты, которые выводятся из организма с мочой.
Унитиол, являясь водорастворимым дитиолом и обладая восстановительными свойствами, не может окислять мышьяковистый водород. Поэтому, примененный в ранние сроки интоксикации последним, он даже ухудшает течение и исход отравления. В более поздние сроки (через 5-7 дней после отравления), когда процесс окисления арсина в основном закончился и образовались мышьяксодержащие вещества, унитиол можно рекомендовать в качестве элиминатора, ускоряющего выведение мышьяка из организма.
При отравлении многими металлами наряду с тиоловыми препаратами (унитиолом, сукцимером) эффективными антидотолечебными свойствами обладают комплексоны (хелатообразователи ) - группа соединений, способных образовывать стойкие, малодиссоциирующие комплексы со многими тяжелыми металлами, которые относительно быстро выводятся из организма. Из них наиболее распространены тетацин-кальций (кальций-динатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты, ЭДТА), пентацин и др.
Тетацин-кальций вводят внутривенно капельно по 20 мл 10% раствора (в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы), а также внутрь в таблетках по 0,5 г. Разовая доза 2 г, суточная - 4г.
Комплексоны чаще используются в медицинской практике в качестве элиминаторов из организма многих токсических металлов, щелочно- и редкоземельных элементов, а также радиоактивных изотопов.
При отравлении препаратами железа (сульфат, глюконат и лактат железа) наиболее эффективен дефероксамин (десферол) - производное гидроксамовой кислоты. Этот комплексообразователь способен выводить железо с мочой из организма, не влияя при этом на содержание других металлов и микроэлементов. Следовательно, тиоловые антидоты являются не единственными активными детоксицирующими средствами по отношению к мышьяксодержащим соединениям и некоторым тяжелым металлам.
Принимая во внимание, что обезвреживание многих производных галоидуглеводородов в организме происходит главным образом путем их конъюгации с меркаптогруппами биосубстратов (глутатион, цистеин), в качестве возможных противоядий были изучены такие монотиолы, как цистеин и ацетилцистеин.
Цистеин является эффективным специфическим средством лечения при интоксикации моногалоидуглеводородами алифатического ряда; бромистым метилом, металлилхлоридом, хлористым этилом, йодистым метилом, эпихлоргидрином и другими препаратами (И. Г. Мизюкова, Г. Н. Бахишев, 1975).
Важно отметить, что цистеин оказывает положительное действие при приеме внутрь. Это дает возможность использовать его в качестве профилактического средства, что имеет важное практическое значение при проведении фумигационных работ с такими токсическими веществами, как бромистый метил, метилаллилхлорид и др.
Механизм лечебного действия цистеина при отравлении монога-лоидалкилами рассматривается в основном как результат конкурентного действия сульфгидрильных групп препарата и белков, а также аминокислот организма по отношению к галоидалкилу как высокореакционному алкилирующему агенту. В результате этого образуются малотоксические соединения в виде предшественников меркаптуровых кислот (5-метилцистеин и 5-метилглутатион), которые с мочой выводятся из организма.
Цистеин обладает антидотным действием при отравлении многими моногалоидуглеводородами алифатического ряда. С увеличением количества атомов галоида в молекуле вещества (например, дихлорэтан, дибромэтан, четыреххлористый углерод) действие цистеина уменьшается или исчезает.
Ацетилцистеин - высокоэффективное лечебное средство не только при отравлениях моногалоидпроизводными углеводородов алифатического ряда, но и дигалоидпроизводными. Так, впервые показана детоксицирующая способность ацетилцистеина при отравлениях дихлор- и дибромэтаном (И. Г. Мизюкова, М. Г. Кокаровцева, 1978). При этом обезвреживанию подвергаются в основном токсичные метаболиты дихлорэтана (хлорэтанол, монохлоруксусный альдегид, монохлоруксусная кислота), которые образуются в организме.
Лечебное действие ацетилцистеина осуществляется двумя путями: химической конъюгацией токсического вещества или его метаболитов с цистеином (образующимся в организме из ацетилцистеина), а также увеличением объема ферментативной конъюгации с восстановленным глутатионом печени.
Ацетилцистеин устойчивее цистеина, находящегося как в кристаллическом состоянии, так и в виде растворов.
Примером комплексной антидотной терапии могут служить специфические средства, применяемые при отравлении синильной кислотой и цианистыми соединениями.
Антидотная терапия отравлений цианистыми соединениями заключается в последовательном применении метгемоглобинобразователей и серусодержащих соединений, а также углеводов.
Метгемоглобинобразующие препараты (амилнитрит, пропилнит-рит, нитрит натрия и др.) превращают гемоглобины в метгемогло-бин путем окисления двухвалентного железа в трехвалентное. Циан-ион, в свою очередь, быстро и прочно реагирует с трехвалентным железом метгемоглобина и образует цианметгемоглобин, препятствуя взаимодействию яда с цнтохромоксидазой, то есть предотвращает блокаду фермента.
Образующийся цианметгемоглобин - соединение непрочное, и отщепление циан-группы может вновь оказывать токсическое влияние. Но этот процесс протекает уже медленно. Поэтому наряду с метгемоглобинобразователями нужно применять такие средства, которые способны реагировать с цианионом. К ним относятся серусодержащие вещества (тиосульфат натрия) и углеводы (хромосмон или глюкоза).
В качестве противоядий используют антиоксиданты, особенно в тех случаях, когда при воздействии того или иного химического агента в условиях организма в результате окисления яда образуются более токсичные продукты, чем исходное вещество. Стабилизирующее действие антиоксидантов заключается в том, что они вступают в конкурентные отношения с окислителем либо вместе с последним за ферменты, участвующие в процессах окисления.
В первом варианте антиоксидант препятствует окислению яда и тем самым понижает количество циркулирующих в организме токсических продуктов его превращения.
Например, этиловый спирт препятствует окислению метанола и, следовательно, тормозит образование формальдегида и муравьиной кислоты, которые обусловливают токсическое действие метилового спирта.
Во втором варианте антиоксиданты, разрывая окислительную цепь, могут подавлять образование свободных радикалов или направлять превращение перекисей в сторону образования стабильных продуктов.
В качестве антиоксидантов могут быть использованы некоторые витамины и аминокислоты. Так, в эксперименте на животных получены положительные результаты при применении токоферола ацетата в условиях интоксикации такими хлорорганическимн пестицидами, как гептахлор и гамма-изомер гексахлорана, а также цистина, цистамина и метионина при отравлении бензолом.
Наряду с противоядиями, направленными на нейтрализацию или связывание яда, широкое использование в медицинской практике находят лечебные препараты, назначение которых состоит в предупреждении или устранении вредных проявлений действия ядов,- это физиологические или функциональные антидоты.
Впервые в качестве физиологического антидота был применен атропина сульфат при отравлении мухоморами . Было установлено, что препарат устраняет эффекты различных холиномиметических (ацетилхолин, карбахолин, пилокарпина гидрохлорид, ареколин, мускарин и др.) и антихолинэстеразных веществ (физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидробромид, фосфорорганические соединения). Таким же действием, но в меньшей степени, чем атропина сульфат, обладают и другие холинолитические препараты (скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат, апрофен, дипрофен, тропацин и др.).
Исследование механизма антагонизма между холиномиметическими и холинолитическими веществами показало, что последние обладают большей тропностью к холинорецепторам по сравнению с холиномиметическимн веществами. Так, атропина сульфат может снять эффект даже нескольких смертельных доз холиномиметических и антихолинэстеразных веществ, в то время как последние не устраняют всех симптомов отравления атропина сульфатом.
Известно, что органические соединения фосфора, которые используются во многих отраслях народного хозяйства, в том числе и сельского, в качестве пестицидов (тиофос, метафос, хлорофос, метилмеркаптофос, карбофос, метилнитрофос и др.), являются сильными ингибиторами холинэстеразы.
Благодаря фосфорилированию наступает инактивация холинэстеразы и потеря способности гидролизовать ацетилхолин. В результате этого происходит избыточное накопление ацетилхолина в местах его образования, что и обусловливает токсическое действие фосфорорганических соединений (ФОС), которое проявляется в возбуждении нервной системы, спастическом состоянии гладкой мускулатуры, судорогами поперечнополосатой мускулатуры.
В механизме токсического действия ФОС угнетение холинэстеразы играет важную, а иногда и определяющую роль, но этот процесс не _ является единственным. Наряду с ним происходит прямое воздействие яда на ряд важнейших систем и органов.
Использование холинолитических средств явилось основой для антидотной терапии отравлений фосфорорганическими веществами. Из них наиболее широкое применение получил атропина сульфат, который блокирует М-холинореактивные системы организма, и они становятся нечувствительными к ацетилхолину. Являясь антагонистом ацетилхолина, препарат вступает в конкурентные отношения с ним за обладание одним и тем же рецептором и снимает мускари-ноподобный эффект ФОС (в частности бронхоспазм, уменьшает секрецию желез и слюноотделение).
Атропина сульфат более эффективен при введении с целью профилактики. Для лечения его нужно применять в больших дозах а повторно, потому что действие препарата исчезает быстрее, чем эффект ФОС. В условиях интоксикации ФОС толерантность катропина сульфату резко возрастает, поэтому его можно вводить в больших количествах (20 мг и более в сутки).
Отравление ФОС сопровождается также рядом никотиноподобных явлений. В связи с тем что атропина сульфат обладает более выраженными свойствами устранять мускариноподобный эффект, в дальнейшем были предложены другие холинолитические препараты (тропацин, апрофен, спазмолитик), способные уменьшать никотино-подобыые эффекты. Для усиления антидотного действия атропина сульфата как периферического холинолитика рекомендуется использовать центральные холинолитики (амизил и др.). Такое сочетание холинолитиков нашло практическое применение при лечении отравлений фосфорорганическими инсектицидами.
При взаимодействии ФОС с холинэстеразами фосфорилируется сериновый гидроксил эстеразного центра фермента по тому же механизму, по которому происходит его ацетилирование при взаимодействии с ацетилхолином. Отличие состоит в том, что дефосфорилирование проходит значительно медленнее, чем деацетилирование. Это навело на мысль о возможности ускорения дефосфорилирования ингибированной холинэстеразы с помощью нуклеофильных агентов.
Процесс реактивации холинэстеразы, ингибированный фосфор-органическими соединениями, наступает под влиянием производных гидроксамовых кислот. Эти данные дали возможность в качестве специфических средств лечения отравлений ФОС применять реактиваторы, способные восстанавливать активность холинэстеразы, угнетенной ядом.
Реактиваторы вытесняют ФОС из соединений с холинэстеразой и тем самым восстанавливают ее активность. В результате такого влияния активируется холинэстераза, возобновляется ферментативный гидролиз ацетилхолина и, следовательно, нормализуется процесс химической передачи нервных импульсов.
В настоящее время получены более активные реактиваторы, чем гидроксамовые кислоты,- ТМБ-4, получивший в Советском Союзе название дипироксим (изонитрозин), а также соли 2-ПАМ (прали-доксим), МИНА (моноизонитрозоацетон) и токсогонин (обидоксим). Препараты способны не только реактивировать угнетенную холин-эстеразу, но и непосредственно реагировать с ФОС, образуя при этом нетоксичные продукты гидролиза. К сожалению, широкому применению реактиваторов холинэстеразы в медицинской практике в значительной мере препятствует высокая их токсичность.
Дальнейшие исследования позволили получить менее токсичные и более эффективные реактиваторы - диэтиксим, который по своей структуре близок к ацетилцистеину (В. Е. Кривенчук, В. Е. Петрунь-кин, 1973; Ю. С. Каган и соавт., 1975; Н. В. Кокшарева, ^1975), а также диалкоб - комплексное соединение кобальта (В. Н. Евреев и соавт., 1968).
Следовательно, антидотная терапия отравлений ФОС осуществляется в двух направлениях - использование холинолитиков и применение реактиваторов холинэстеразы. Наиболее эффективно холиколитики сочетать с реактиваторами.
Другим примером физиологического антагонизма , используемого с терапевтической целью, могут служить также конкурентные взаимоотношения между окисью углерода и кислородом. Окись углерода обладает значительно большим сродством к гемоглобину по сравнению с кислородом. Поэтому при наличии в воздухе более низких концентраций окиси углерода по сравнению с кислородом в крови происходит постепенное накопление карбоксигемоглобина и содержание оксигемоглобина уменьшается.
Для успешного применения кислорода в условиях отравления окисью углерода необходимо, чтобы его концентрация в воздухе в тысячи раз превышала концентрацию ядовитого газа. Кислород при высоких концентрациях может вытеснять СО из образовавшегося карбоксигемоглобина НЬсо. Применение кислорода при интоксикации окисью углерода рассматривается как специфическая терапия.
По принципу функционального антагонизма действуют бемегрид, налорфина гидрохлорид и протамина сульфат.
Бемегрид является антагонистом барбитуратов, поэтому используется при лечении острых отравлений этими веществами и снотворными средствами. Налорфина гидрохлорид применяется как антидот в условиях острого отравления анальгетическими препаратами (морфина гидрохлоридом, промедолом, и др.).
Протамина сульфат - антагонист гепарина, применяется как антидот при отравлениях указанным антикоагулянтом.
Лечение различных отравлений химическими веществами не может ограничиваться применением только специфических антидотов, хотя во многих случаях они играют решающую роль.
Только комплексная терапия с использованием методов усиления естественной и искусственной детоксикации организма, существующих антидотов, а также патогенетических и симптоматических средств, направленных на защиту тех органов и функций организма, которые избирательно поражаются токсическим веществом, будет способствовать быстрейшему выздоровлению пострадавшего.
Лечение острых отравлений, 1982 г.
Действия антидотов (противоядий)
Применение антидота позволяет воспрепятствовать воздействию яда на организм, нормализовать основные функции организма или затормозить развивающиеся при отравлении функциональные или структурные нарушения.
Антидоты бывают прямого и непрямого действия.
Антидот прямого действия
Прямого действия - осуществляется непосредственное химическое или физико-химическое взаимодействие яда и противоядия.
Основные варианты - сорбентные препараты и химические реагенты.
Сорбентные препараты - защитное действие осуществляется за счет неспецифической фиксации (сорбции) молекул на сорбенте. Результат - снижение концентрации яда, взаимодействующего с биоструктурами, что приводит к ослаблению токсичного эффекта.
Сорбция происходит за счет неспецифических межмолекулярных взаимодействий - водородных и Ван - дер - Ваальсовых связей (не ковалентных).
Сорбцию возможно осуществлять с кожных покровов, слизистых оболочек, из пищеварительного тракта (энтеросорбция), из крови (гемосорбция, плазмосорбция). Если яд уже проник в ткани, то применение сорбентов не эффективно.
Примеры сорбентов: активированный уголь, каолин (белая глина), окись Zn, ионообменные смолы.
- 1 грамм активного угля связывает несколько сотен мг стрихнина.
- ? Химические противоядия - в результате реакции между ядом и противоядием образуется нетоскичное или малотоксичное соединение (за счет прочных ковалентных ионных или донорно-акцепторных связей). Могут действовать в любом месте - до проникновения яда в кровь, при циркуляции яда в крови и после фиксации в тканях. Примеры химических противоядий: для нейтрализации попавших в организм кислот используют соли и оксиды, дающие в водных растворах щелочную реакцию - K2CO3, NaHCO3, MgO.
- - при отравлении растворимыми солями серебра (например AgNO3) используют NaCl, который образует с солями серебра нерастворимый AgCl.
- - при отравлении ядами, содержащими мышьяк используют MgO, сульфат железа, которые химически связывают его
- - при отравлении марганцовокислым калием KMnO4 , который является сильным окислителем, используют восстановитель - перекись водорода H2O2
- - при отравлении щелочами используют слабые органические кислоты (лимонная, уксусная)
- - отравления солями плавиковой кислоты (фторидами) применяют сульфат кальция CaSO4, при реакции получается мало растворимый CaF2
- - при отравлении цианидами (солями синильной кислоты HCN) применяются глюкоза и тиосульфат натрия, которые связывают HCN. Ниже приведена реакция с глюкозой.
Очень опасна интоксикация тиоловыми ядами (соединениями ртути, мышьяка, кадмия, сурьмы и и др. тяжелых металлов). Тиоловыми такие яды называют по механизму их действия - связыванию с тиоловыми (-SH) группами белков:
Связывание металла с тиоловыми группами белков приводит к разрушению структуры белка, что вызывает прекращение его функций. Результат - нарушение работы всех ферментных систем организма.
Для нейтрализации тиоловых ядов применяются дитиоловые антидоты (доноры SH- групп). Механизм их действия представлен на схеме:
Образовавшийся комплекс яд-антидот выводится из организма, не причиняя ему вреда.
Еще один класс антидотов прямого действия - антидоты - комплексоны (комплексообразователи).
Они образуют прочные комплексные соединения с токсичными катионами Hg, Co, Cd, Pb . Такие комплексные соединения выводятся из организма, не причиняя ему вреда. Среди комплексонов наиболее распространены соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), прежде всего этилендиаминтетраацетат натрия.
25.06.2013
Глава 6. Антидоты. Общие принципы оказания неотложной помощи отравленным
В токсикологии, как и в других областях практической медицины, для оказания помощи используют этиотропные, патогенетические и симптоматические средства (табл. 13). Поводом для введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления интоксикации.
Таблица 13.
Некоторые механизмы действия медикаментозных средств,
применяемых при острых интоксикациях
Средства |
Некоторые механизмы действия |
Этиотропные |
А. Химический антагонизм Нейтрализация токсиканта Б. Биохимический антагонизм Вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом; Другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата. В. Физиологический антагонизм Нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов и др.). Г. Модификация метаболизма токсиканта |
Патогенетические |
Модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции; Устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики; Нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния; Нормализация проницаемости гистогематических барьеров; Прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др. |
Симптоматические |
Устранение боли, судорог, психомоторного возбуждения и др.; Нормализация дыхания; Нормализация гемодинамики и др. |
Специфичность препаратов, в отношении действующих токсикантов, убывает в ряду: этиотропное - патогенетическое - симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность применяемых средств. Этиотропные препараты, введенные в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют проявления интоксикации. Симптоматические средства устраняют лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение (табл. 14).
Таблица 14.
Различия ожидаемых эффектов от использования этиотропных, патогенетических и симптоматических средств
при оказании помощи пораженным ОВТВ
Средства |
Ожидаемый эффект |
Примеры |
Этиотропные |
Ослабление или устранение всех проявлений интоксикации |
Устранение (или полное предотвращение развития) признаков отравления ФОС при своевременном введении антидотов - (холинолитиков, реактиваторов холинэстеразы) |
Патогенетичесчкие |
Ослабление или устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен |
Временное улучшение состояние пораженных удушающими веществами (хлором) при ингаляции кислорода |
Симптоматические |
Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации |
Устранение судорожного синдрома, вызванного фосфорорганическим соединением, с помощью больших доз диазепама |
В токсикологии, термину этиотропное средство терапии, тождествен термин антидот (противоядие).
Антидотом (от Antidotum, “даваемое против”) - называется лекарство, применяемое при лечении отравлений, и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта (В.М. Карасик, 1961).
Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений между антидотом и токсикантом, лежащие в основе предупреждения или устранения токсического эффекта:
1. Химический;
2. Биохимический;
3. Физиологический;
4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.
6.1. Характеристика современных антидотов
В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (табл. 15):
Таблица 15.
Противоядия, используемые в клинической практике
Вид антагонизма |
Противоядия |
Токсикант |
1.Химический |
ЭДТА, унитиол и др. Со-ЭДТА и др. Азотистокислый Na Амилнитрит Диэтиламинофенол Антитела и Fab- фрагменты |
тяжелые металлы цианиды, сульфиды -//- -//- гликозиды ФОС паракват токсины |
2.Биохимический |
Кислород Реактиваторы ХЭ Обратим. ингибит. ХЭ Пиридоксин Метиленовый синий |
СО ФОС ФОС гидразин метгемоглобинообразователи |
3.Физиологический |
Атропин и др. Аминостигмин и др. Сибазон и др. Флюмазенил Налоксон |
ФОС, карбаматы холинолитики, ТАД, нейролептики ГАМК-литики бензодиазепины опиаты |
4.Модификация метаболизма |
Тиосульфат Na Ацетилцистеин Этанол 4-метилпиразол |
цианиды ацетаминофен метанол, этиленгликоль |
Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется:
Химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;
Образование малотоксичного комплекса;
Высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;
Ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его “вымывания” из депо.
К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикобаламин - антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).
Хелатирующие агенты - комплексообразователи. К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.
По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:
1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацин и т.д.).
2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).
3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).
4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).
Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген. Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:
Сложностью (порой непреодолимой) получения высокоафинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;
Технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);
- “моль на моль” - взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой интоксикации, потребуется большое количество антител для его нейтрализации);
Не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксенобиотика;
Ограниченностью способов введения антител;
Иммуногенностью антител и способностью вызывать острые аллергические реакции.
В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяется, в основном, при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т.д.).
Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.
Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными (см. соответствующие разделы).
Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.
Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах. Это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе.
Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. При этом установлено: выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и “противоядия” колеблется в широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм никогда не бывают полным. Это обусловлено:
Гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;
Неодинаковыми сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляцый рецепторов;
Различиями в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;
Особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.
Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.
В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:
Атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);
Галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы ХЭ) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трицикличесмкими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);
Бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);
Флюмазенил (антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.);
Налоксон (конкурентный антагонист опиоидных μ -рецепторов) - антидот наркотических аналгетиков (морфин, фентанил, клонитазен и др.).
Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.
Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:
А. Ускоряющие детоксикацию.
Тиосульфат натрия - применяется при отравлениях цианидами;
Бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов - могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами;
Ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.
Б. Ингибиторы метаболизма.
Этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.
6.2. Применение противоядий
Поскольку любой антидот это такое же химическое веществ, как и токсикант, против которого его применяют, как правило, не обладающее полным антагонизмом с ядом, несвоевременное введение, неверная доза противоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки корригировать рекомендуемые способы применения антидотов, ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели, допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов, но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте, и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы применения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную стратегию использования средства.
Лекарственные формы и схемы применения основных противоядий представлены на таблице 16.
Таблица 16.
Лекарственные формы и схемы применения некоторых противоядий
Антидоты |
Лекарственная форма. Способ применения |
Амилнитрит, пропилнитрит |
Ампулы по 0,5 мл для ингаляции. Отравление цианидами |
Антициан |
Ампулы по 1,0 мл 20% раствора; внутривенно по 0,75 мл внутримышечно. Отравление цианидами |
Атропина сульфат |
Ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора; внутривенно, внутримышечно. При интоксикациях ФОС первоначальная доза 2 - 8 мг, затем по 2 мг через каждые 15 мин до явлений переатропинизации. Отравление ФОС, карбаматами |
Десфериоксамин (десферал) |
Порошок 500 мг во флаконе для приготовления раствора для инъекций. При тяжелом отравлении солями железа вводят 15 мг/кг/ч внутривенно |
Дигоксин-специфичные FAB-антитела |
Порошок во флаконах. Содержимое одного флакона связывает 0.6 мг дигоксина. |
Дипироксим |
Ампулы по 1,0 мл 15% раствора, внутримышечно, внутривенно. Можно повторять введение каждые 3 - 4 часа, либо обеспечить постоянную внутривенную инфузию 250 -400 мг/ч. Отравление ФОС |
Дикоболтовая соль ЭДТА |
Ампулы по 20 мл 1,5% раствора внутривенно, капельно медленно. Отравление цианидами |
Димеркапрол (БАЛ) |
Ампулы по 3 мл 10% раствора. Вводить 3 - 5 мг/кг каждые 4 часа внутримышечно в течение 2 дней, затем 2 - 3 мг/кг каждые 6 часов в течение 7 дней. Отравления мышьяком, свинцом, ртутью |
Метиленовый синий |
Ампулы по 20 мл или флаконы по 50 - 100 мл 1% раствора в 25% растворе глюкозы (“хромосмон”). При отравлениях цианидами, метгемоглобинообразователями (анилин, нитриты, нитробензол и т.д.) |
Налоксон |
Ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора. Начальная доза 1 - 2 мг внутривенно, внутримышечно, подкожно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений наркотическими аналгетиками |
Натрия нитрит |
Ампулы по 10 - 20 мл 2% раствора, внутривенно, капельно. Отравление цианидами |
Натрия тиосульфат |
Ампулы по 10 - 20 мл 30% раствора, внутривенно. Отравления цианидами, соединениями ртути, мышьяка, метгемоглобинообразователями |
Пенициламин |
Капсулы по 125 - 250 мг, таблетки по 250 мг. Вводить по 1 г в сутки, разделив на 4 дозы. Внутрь перед едой. Интоксикации свинцом, мышьяком |
Пиридоксин гидрохлорид |
Ампулы по 3 - 5 мл 5% раствора, внутримышечно, внутривенно при интоксикациях гидразином |
Пралидоксим (2-ПАМ) |
Постоянная внутривенная инфузия 250 - 400 мг/ч. Интоксикация ФОС |
Тетацин-кальций (ДТПА) |
Ампулы по 20 мл 10% раствора, внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом |
Унитиол |
Ампулы по 5 мл 5% раствора, внутримышечно по 1 мл на 10 кг массы тела каждые 4 часа первые 2 дня, каждые 6 часов последующие 7 дней. Отравления мышьяком, ртутью, люизитом |
Физостигмин |
Раствор 1 мг/мл для внутримышечных или внутривенных инъекций. Начальная доза 1 мг. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими препаратами |
Флюмазенил |
Ампулы по 500 мкг в 5 мл. Начальная доза 0,2 мг внутривенно. Дозу повторяют до восстановления сознания (максимальная суммарная доза - 3 мг). Отравления бензодиазепинами. Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при передозировке трициклических антидепрассантов! |
Этанол |
Начальная доза рассчитывается на достижение уровня этанола в крови не менее 100 мг/100 мл (42 г/70 кг) - в виде 30% раствор внутрь по 50 - 100 мл; в виде 5% раствора внутривенно. Отравления метанолом, этиленгликолем |
ЭДТА-Са |
Вводить 50 - 75 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно за 3 - 6 приемов в течение 5 дней; после перерыва повторить курс. Отравления свинцом, другими металлами |
6.3. Разработка новых антидотов
Поводом для создания эффективного противоядия является либо случайное обнаружение факта антагонизма веществ, либо целенаправленное и глубокое изучение механизмов действия токсиканта, особенностей его токсикокинетики и установление на этой основе возможности химической модификации токсичности. При этом к новым антидотам предъявляются следующие требования:
Высокая эффективность,
Удобство применения,
Возможность длительного хранения,
Дешевизна.
В некоторых случаях к разрабатываемым антидотам предъявляются особо жесткие требования. Так, антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать не только высокой эффективностью, но прекрасной переносимостью, поскольку препараты выдаются на руки бойцам и четкий контроль за правильностью их использования организовать весьма затруднительно. Один из путей решения поставленной задачи - создание антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты - антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов антагонистов. За счет этого удается значительно снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысит терапевтическую широту (переносимость) антидота. По такому принципу разрабатываются антидоты ФОВ.
При разработке рецептур сталкиваются с дополнительными трудностями. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимыми и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации и т.д.).
6.4. Основные принципы оказание первой, доврачебной
и первой врачебной помощи при острых отравления
Общими мероприятиями неотложной помощи при острых отравлениях являются:
1. Прекращение поступления токсиканта в организм.
2. Удаление невсосавшегося токсиканта из желудочно-кишечного тракта.
3. Применение антидотов.
4. Восстановление и поддержание нарушенных жизненно важных функций.
5. Устранение отдельных синдромов интоксикации.
Прекращение поступления токсиканта в организм
Мероприятия проводят непосредственно в очаге поражения ОВТВ и продолжают за его пределами:
а) при действии ОВТВ в форме газа, пара, или аэрозоля и угрозе ингаляционного поражения - надевание противогаза (фильтрующего или изолирующего типа) и немедленная эвакуация из зоны химического заражения;
б) при угрозе поражения ОВТВ с выраженным кожно-резорбтивным действием надевание средств защиты кожных покровов и эвакуация из зоны поражения. При попадании ОВТВ на кожу - обработка открытых участков водой, жидкостью индивидуального противохимического пакета (ИПП) или другими специальными растворами в течение 5 - 10 минут, с последующей полной санитарной обработкой;
в) при попадании ОВТВ в глаза - немедленное промывание глаз водой, или специальными растворами в течение 5 - 10 минут.
Удаление невсосавшегося токсиканта из желудочно-кишечного тракта
К числу мероприятий проводимых на догоспитальных этапах оказания помощи относятся:
а) вызывание рвоты путем надавливания на корень языка после приема 3 - 5 стаканов воды. Процедура повторяется 2 - 3 раза (проводится только у пострадавших с сохраненным сознанием; противопоказана при отравлении веществами прижигающего действия - концентрированные кислоты, щелочи);
б) зондовое промывание желудка - проводится 10 - 15 л воды комнатной температуры (18 - 20 0 С) порциями по 300 - 500 мл с помощью толстого зонда с грушей в верхней его части, присоединенной через тройник (для продувания зонда при его засорении пищевыми массами). После введения зонда в желудок необходимо провести активную аспирацию желудочного содержимого. После окончания процедуры через зонд целесообразно ввести один из энтеросорбентов (активированный уголь, карболен, энтеродез, полифепан, аэросил и др.) или 150 - 200 г вазелинового масла;
в) сифонная клизма.
Применение антидотов
Антидоты назначают в соответствии с рекомендуемыми схемами после идентификации причины интоксикации.
Восстановление и поддержание нарушенных жизненно важных функций
а) При нарушениях дыхания:
Восстановление проходимости дыхательных путей - устранение западения языка; скопления слизи в дыхательных путях;
При угнетении дыхательного центра введение аналептиков (кордиамин, кофеин, этимизол, бемегрид);
При нарастающей гипоксии - оксигенотерапия (См. раздел «Пульмонотоксиканты»);
Профилактика токсического отека легких (См. раздел «Пульмонотоксиканты»).
б) При острой сосудистой недостаточности:
Внутривенно гидрокарбонат натрия 250 - 300 мл 5 % раствора.
Устранение отдельных синдромов интоксикации
Мероприятия проводятся после выноса пораженного за пределы зоны химического заражения.
а) Судорожный синдром - внутримышечное или внутривенное введение диазепама (седуксена) 3 - 4 мл 0,5 % раствора; внутривенно медленно тиопентал натрия или гексенал до 20 мл 2,5 % раствора; введение (внутримышечно или внутривенно) литической смеси: сульфат магния 10 мл 25 % раствора, димедрол 2 мл 1% раствора, аминазин 1 мл 2,5 % раствора.
б) Интоксикационный психоз - внутримышечно аминазин 2 мл 2,5 % раствора и сульфат магния 10 мл 25 % раствора; внутримышечно тизерцин (левомепромазин 2 - 3 мл 2,5 % раствора; внутривенно фентанил 2 мл 0,005 % раствора, дроперидол 1 - 2 мл 0,25 % раствора; внутрь оксибутират натрия 3,0 - 5,0.
в) Гипертермический синдром - внутримышечно аналгин 2 мл 50 % раствора; внутримышечно реопирин 5 мл; внутривенно или внутримышечно литическая смесь.
Теги:
Описание для анонса:
Начало активности (дата): 25.06.2013 06:35:00
Кем создан (ID): 1
Классификация отравлений по типам токсических агентов
В зависимости от того, какой токсический агент стал причиной отравления, выделяют:
Ø отравление угарным и светильным газом;
Ø отравление ядохимикатами;
Ø отравление кислотами и щелочами;
Ø отравления лекарственными препаратами и алкоголем.
Основными группами веществ, вызывающих острые отравления, являются
Ø медикаменты;
Ø алкоголь и суррогаты;
Ø прижигающие жидкости;
Ø окись углерода.
При характеристике отравлений используют существующие классификации ядов по принципу их действия (раздражающие, прижигающие, гемолитические и др).
В зависимости от пути поступления ядов в организм различают ингаляционные (через дыхательные пути), пероральные (через рот), перкутанные (через кожу), инъекционные (при парентеральном введении) и другие отравления.
Клиническая классификация строится на оценке тяжести состояния больного (легкое, средней тяжести, тяжелое, крайне тяжелое отравление), что с учетом условий возникновения (бытовое, производственное) и причины данного отравления. (случайное, суицидальное и др.) имеет большое значение в судебно-медицинском отношении.
Классификация отравлений по характеру воздействия токсичного вещества на организм
По характеру воздействия токсичного вещества на организм выделяют такие виды интоксикации:
Ø Интоксикация острая -атологическое состояние организма, являющееся результатом однократного или кратковременного воздействия; сопровождается выраженными клиническими признаками
Ø Интоксикация подострая - патологическое состояние организма, являющееся результатом нескольких повторных воздействий; клинические признаки менее выражены по сравнению с интоксикацией острой
Ø Интоксикация сверхострая - острая интоксикация, характеризующаяся поражением центральной нервной системы, признаками которого являются конвульсии, нарушение координации; летальный исход наступает в течение нескольких часов
Ø Интоксикация хроническая - патологическое состояние организма, являющееся результатом длительного (хронического) воздействия; не всегда сопровождается выраженными клиническими признаками.
Детоксикация - разрушение и обезвреживание различных токсических веществ химическими, физическими или биологическими методами.
Детоксикация- естественное и искусственное удаление токсинов из организма.
Естественные методы детоксикации подразделяются
Ø Естественные: цитохромоксидазная система печени - окисление, иммунная система - фагоцитоз, связывание с белками крови, экскреторная - выведение с помощью печени, почек, кишечника, кожи и легких.
Ø Стимулированные: применение медикаментозных и физиотерапевтических методов стимулирующих естественные методы детоксикации.
Искусственные методы детоксикации подразделяются
Ø Физические- механическое удаление из организма токсических веществ посредством очистки кожи, слизистых оболочек и крови современными методиками:
Ø сорбционными - гемосорбция, энтеросорбция, лимфосорбция, плазмосорбция,
Ø фильтрационными методиками - гемодиализ, ультрафильтрация, гемофильтрация, гемодиафильтрация,
Ø аферезные методы - плазмаферез, цитаферез, селективная элиминация (криоседиментация, гепаринкриоседиментация).
Ø Химические - связывание, дезактивация, нейтрализация и окисление (антидоты, сорбенты, антиоксиданты, непрямое электрохимическое окисление, квантовая гемотерапия).
Ø Биологические - введение вакцин и сыворотки крови.
Применение антидота позволяет воспрепятствовать воздействию яда на организм, нормализовать основные функции организма или затормозить развивающиеся при отравлении функциональные или структурные нарушения.
Антидоты бывают прямого и непрямого действия.
Антидот прямого действия.
Прямого действия – осуществляется непосредственное химическое или физико – химическое взаимодействие яда и противоядия.
Основные варианты – сорбентные препараты и химические реагенты.
Сорбентные препараты – защитное действие осуществляется за счет неспецифической фиксации (сорбции) молекул на сорбенте. Результат – снижение концентрации яда, взаимодействующего с биоструктурами, что приводит к ослаблению токсичного эффекта.
Сорбция происходит за счет неспецифических межмолекулярных взаимодействий – водородных и Ван – дер – Ваальсовых связей (не ковалентных!).
Сорбцию возможно осуществлять с кожных покровов, слизистых оболочек, из пищеварительного тракта (энтеросорбция), из крови (гемосорбция, плазмосорбция). Если яд уже проник в ткани, то применение сорбентов не эффективно.
Примеры сорбентов: активированный уголь, каолин (белая глина), окись Zn, ионообменные смолы.
1 грамм активного угля связывает несколько сотен мг стрихнина.
Химические противоядия – в результате реакции между ядом и противоядием образуется нетоскичное или малотоксичное соединение (за счет прочных ковалентных ионных или донорно-акцепторных связей). Могут действовать в любом месте - до проникновения яда в кровь, при циркуляции яда в крови и после фиксации в тканях.
Примеры химических противоядий:
Ø для нейтрализации попавших в организм кислот используют соли и оксиды, дающие в водных растворах щелочную реакцию - K2CO3, NaHCO3, MgO.
Ø при отравлении растворимыми солями серебра (например AgNO3) используют NaCl, который образует с солями серебра нерастворимый AgCl.
Ø при отравлении ядами, содержащими мышьяк используют MgO, сульфат железа, которые химически связывают его
Ø при отравлении марганцовокислым калием KMnO4 , который является сильным окислителем, используют восстановитель - перекись водорода H2O2
Ø при отравлении щелочами используют слабые органические кислоты (лимонная, уксусная)
Ø отравления солями плавиковой кислоты (фторидами) применяют сульфат кальция CaSO4, при реакции получается мало растворимый CaF2
Ø при отравлении цианидами (солями синильной кислоты HCN) применяются глюкоза и тиосульфат натрия, которые связывают HCN. Ниже приведена реакция с глюкозой.
очень опасна интоксикация тиоловыми ядами (соединениями ртути, мышьяка, кадмия, сурьмы и и др. тяжелых металлов). Тиоловыми такие яды называют по механизму их действия - связыванию с тиоловыми (-SH) группами белков:
Образовавшийся комплекс яд-антидот выводится из организма, не причиняя ему вреда.
Еще один класс антидотов прямого действия - антидоты – комплексоны (комплексообразователи). Они образуют прочные комплексные соединения с токсичными катионами Hg, Co, Cd, Pb . Такие комплексные соединения выводятся из организма, не причиняя ему вреда. Среди комплексонов наиболее распространены соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), прежде всего этилендиаминтетраацетат натрия.
Антидот непрямого действия.
Антидоты непрямого действия - это вещества, которые сами не реагируют с ядами, но устраняют или предупреждают нарушения в организме, возникающие при интоксикациях (отравлениях).
1) Защита рецепторов от токсичного воздействия.
Отравление мускарином (ядом мухомора) и фосфорорганическими соединениями происходит по механизму блокирования фермента холинэстеразы. Этот фермент отвечает за разрушение ацетилхолина, вещества, принимающего участие в передаче нервного импульса от нерва к мышечным волокнам. Если фермент блокирован, то создается избыток ацетилхолина.
Ацетилхолин соединяется с рецепторами, что подает сигнал к сокращению мышц. При избытке ацетилхолина происходит беспорядочное сокращение мышц – судороги, которые часто приводят к смерти.
Противоядием является атропин. Атропин применяется в медицине для расслабления мышц. Антропин связывается с рецептором, т.е. защищает его от действия ацетилхолина. В присутствии ацетилхолина мышцы не сокращюется, судорог не происходит.
2) Восстановление или замещение поврежденной ядом биоструктуры.
При отравлениях фторидами и HF, при отравлениях щавелевой кислотой H2C2O4 происходит связывание ионов Са2+ в организме. Противоядие – CaCl2.
3) Антиоксиданты.
Отравление четыреххлористым углеродом CCl4 приводит к образованию в организме свободных радикалов. Избыток свободных радикалов очень опасен, он вызывает повреждение липидов и нарушение структуры клеточных мембран. Антидоты – вещества, связывающие свободные радикалы (антиоксиданты), например витамин Е.
4) Конкуренция с ядом за связывание с ферментом.
Отравление метанолом:
При отравлении метанолом в организме образуются очень токсичные соединения - формальдегид и муравьиная кислота. Они более токсичны, чем сам метанол. Это пример летального синтеза.
Летальный синтез – превращение в организме в процессе метаболизма менее токсичных соединений в более токсичные.
Этиловый спирт C2H5OH лучше связывается с ферментом алкогольдегидрогеназой. Это тормозит превращение метанола в формальдегид и муравьиную кислоту. CH3OH выводится в неизменном виде. Поэтому прием этилового спирта сразу вслед за отравлением метанолом значительно снижает тяжесть отравления.
Прямого действия – осуществляется непосредственное химическое или физико – химическое взаимодействие яда и противоядия.
Основные варианты – сорбентные препараты и химические реагенты.
Сорбентные препараты – защитное действие осуществляется за счет не-специфической фиксации (сорбции ) молекул на сорбенте. Результат – снижение концентрации яда, взаимодействующего с биоструктурами, что приводит к ослаб-лению токсичного эффекта.
Сорбция происходит за счет неспецифических межмолекулярных взаимо-действий – водородных и Ван – дер – Ваальсовых связей (не ковалентных!).
Сорбцию возможно осуществлять с кожных покровов, слизистых оболочек, из пищеварительного тракта (энтеросорбция), из крови (гемосорбция, плазмосорб-ция). Если яд уже проник в ткани, то применение сорбентов не эффективно.
Примеры сорбентов: активированный уголь, каолин (белая глина), окись цинка, ионообменные смолы.
1 грамм активного угля связывает несколько сотен миллиграммов стрихнина.
Химические противоядия – в результате реакции между ядом и противоядием образуется нетоскичное или малотоксичное соединение (за счет прочных ковалентных ионных или донорно-акцепторных связей). Могут действовать в любом месте - до проникновения яда в кровь, при циркуляции яда в крови и после фиксации в тканях.
Примеры химических противоядий:
а) для нейтрализации попавших в организм кислот используют соли и оксиды, дающие в водных растворах щелочную реакцию – K 2 CO3, NaHCO 3 , MgO ;
б) при отравлении растворимыми солями серебра (например, AgNO 3 ) исполь-зуют NaCl , который образует с солями серебра нерастворимый AgCl ;
в) при отравлении ядами, содержащими мышьяк используют MgO , сульфат железа, которые химически связывают его;
г) при отравлении марганцовокислым калием KMnO 4 , который является сильным окислителем, используют восстановитель - перекись водорода H 2 O 2 ;
д) при отравлении щелочами используют слабые органические кислоты (лимонная, уксусная);
е) при отравлении солями плавиковой кислоты (фторидами) применяют сульфат кальция CaSO 4 , при реакции получается малорастворимый CaF 2 ;
ж) при отравлении цианидами (солями синильной кислоты HCN ) применяются глюкоза и тиосульфат натрия, которые связывают HCN . Ниже приведена реакция с глюкозой.
Очень опасна интоксикация тиоловыми ядами (соединениями ртути, мышьяка, кадмия, сурьмы и и др. тяжелых металлов). Тиоловыми такие яды называют по механизму их действия - связыванию с тиоловыми (-SH) группами белков:
Связывание металла с тиоловыми группами белков приводит к разрушению структуры белка, что вызывает прекращение его функций. Результат - нарушение работы всех ферментных систем организма.
Для нейтрализации тиоловых ядов применяются дитиоловые антидоты (доноры SH- групп). Механизм их действия представлен на схеме.
Образовавшийся комплекс яд-антидот выводится из организма, не причиняя ему вреда.
Еще один класс антидотов прямого действия - антидоты – комплексоны (комплексообразователи).
Они образуют прочные комплексные соединения с токсичными катионами Hg , Co, Cd, Pb . Такие комплексные соединения выводятся из организма, не причиняя ему вреда. Среди комплексонов наиболее распространены соли этилендиамин-
тетрауксусной кислоты (ЭДТА), прежде всего этилендиаминтетраацетат натрия.