1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. Skutočný hermafroditizmus: Geografická distribúcia, klinické nálezy, chromozómy a gonadálna histológia. Eur. J. Pediatr. 1994; 153 (1): 2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, a kol. Nadbytok DAX1 vedie u myší k XY poruche sexuálneho vývoja ovotestikulárnych vajíčok (DSD) inhibíciou steroidogénneho faktora-1 (SF1) aktiváciou zosilňovača semenníkov SRY-box-9 (Sox9). Endokrinológia. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. Čiastočná delécia DMRT1 spôsobuje 46,XY ovotestikulárnu poruchu sexuálneho vývoja. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Dlhodobé chirurgické výsledky a spokojnosť pacientov s mužským pseudohermafroditizmom alebo skutočným hermafroditizmom: kohorta 63 pacientov. The Journal of Urology. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, a kol. Dlhodobé sledovanie 33 prípadov skutočného hermafroditizmu: 40-ročná skúsenosť s konzervatívnou operáciou gonád. Denníkal z urológie. 2007; 177 (2): 726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
6. Morozov D.A., Raigorodskaya N.Yu., Bolotova N.V., et al. Chirurgická liečba detí s rodovou patológiou v súlade s medzinárodným konsenzom. // Ruský bulletin detskej chirurgie, anestéziológie a resuscitácie. – 2010. – Číslo 1 – S. 66–73.
7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Konsenzuálne vyhlásenie o manažmente intersexuálnych porúch. Pediatria. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, a kol. Čistý seminóm u mužského fenotypu 46,Xx pravý hermafrodit. The Journal of Urology. 2000; 164 (1): 125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
9. Letterie G.S., strana DC. Dysgerminóm a gonadálna dysgenéza u 46,XX ženy bez dôkazu chromozomálnej DNA Y. Gynecol. Oncol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastóm: molekulárna definícia oblasti citlivosti na chromozóme Y. Amer. J.Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, a kol. Antagonizmus dráh určujúcich semenníky a vaječníky počas vývoja ovotestis u myší. Mech. Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F a kol. Dlhodobý výsledok ovotestikulárnej poruchy sexuálneho vývoja: Skúsenosť jedného centra. Int. J. Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Dva prípady neskoro diagnostikovanej poruchy pohlavného ústrojenstva. APSP Journal of Case Reports. 2013;4(3):40-40.
14. Damiani D, Fellows M, McElreavey K, a kol. Skutočný hermafroditizmus: klinické aspekty a molekulárne štúdie v 16 prípadoch. European Journal of Endocrinology. 1997; 136 (2): 201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA a kol. 3-ročný chlapec s ovotestes: zmena pohlavia a chirurgický manažment. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
16. Ozsu E, Mutlu GY, Cizmecioglu FM a kol. Ovotestikulárna porucha sexuálneho vývoja a zriedkavý karyotyp 46,XX/47,XXY. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
17. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, a kol. Ovotestikulárna porucha sexuálneho vývoja s prostatickou žľazou a prehľad literatúry. Andrológia. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
18. Raigorodskaya N.Yu., Morozov D.A., Bolotova N.V., et al. Vrodené poruchy gonadálnej diferenciácie: klinické a morfologické varianty a chirurgická liečba. // Urológia. – 2012. Číslo 5 – S. 86–91.
19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, et al. . Medicina (Kaunas). 2009;45(5):357-364.

Prednáška č.12.

Počet hodín: 2

DIFERENCIÁCIA A PATOLÓGIA BUNIEK

1.

2. Apoptóza a nekróza

3. Transformácia nádorových buniek

1. Diferenciácia buniek. Faktory a regulácia diferenciácie. Kmeňová bunka a rozdiel

Táto otázka je jednou z najkomplexnejších a zároveň zaujímavých pre cytológiu aj biológiu.Diferenciácia - Ide o proces vzniku a vývoja štrukturálnych a funkčných rozdielov medzi pôvodne homogénnymi embryonálnymi bunkami, v dôsledku čoho vznikajú špecializované bunky, tkanivá a orgány mnohobunkového organizmu.Bunková diferenciácia je kritickou zložkou procesu tvorby mnohobunkového organizmu.Vo všeobecnom prípade je diferenciácia nezvratná, t.j. vysoko diferencované bunky sa nemôžu transformovať na iný typ buniek. Tento jav sa nazýva terminálna diferenciácia a nachádza sa predovšetkým v živočíšnych bunkách. Na rozdiel od živočíšnych buniek je väčšina rastlinných buniek aj po diferenciácii schopná prejsť k deleniu a dokonca sa vydať na novú cestu vývoja. Tento proces sa nazýva dediferenciácia. Napríklad, keď je stonka prerezaná, niektoré bunky v oblasti rezu sa začnú deliť a uzatvárať ranu, zatiaľ čo iné môžu dokonca prejsť dediferenciáciou. Týmto spôsobom sa kortikálne bunky môžu transformovať na xylémové bunky a obnoviť vaskulárnu kontinuitu v oblasti poškodenia. V experimentálnych podmienkach, keď sa rastlinné tkanivo kultivuje vo vhodnom živnom médiu, bunky tvoria kalus. Kalus je množstvo relatívne nediferencovaných buniek odvodených z diferencovaných rastlinných buniek. Za vhodných podmienok možno z jednotlivých buniek kalusu pestovať nové rastliny. Počas diferenciácie nedochádza k strate alebo preskupeniu DNA. Presvedčivo to dokazujú výsledky experimentov na transplantácii jadier z diferencovaných buniek na nediferencované. Tak bolo jadro z diferencovanej bunky vložené do enukleovaného žabieho vajíčka. V dôsledku toho sa z takejto bunky vyvinul normálny pulec. Diferenciácia sa vyskytuje hlavne počas embryonálneho obdobia, ako aj v prvých štádiách postembryonálneho vývoja. Okrem toho v niektorých orgánoch dospelého organizmu prebieha diferenciácia. Napríklad v krvotvorných orgánoch sa kmeňové bunky diferencujú na rôzne krvinky a v pohlavných žľazách sa primordiálne zárodočné bunky diferencujú na gaméty.

Faktory a regulácia diferenciácie. V prvých štádiách ontogenézy prebieha vývoj organizmu pod kontrolou RNA a ďalších zložiek nachádzajúcich sa v cytoplazme vajíčka. Potom začnú vývoj ovplyvňovať diferenciačné faktory.

Existujú dva hlavné diferenciačné faktory:

1. Rozdiely v cytoplazme skorých embryonálnych buniek v dôsledku heterogenity vaječnej cytoplazmy.

2. Špecifické vplyvy susedných buniek (indukcia).

Úlohou diferenciačných faktorov je selektívne aktivovať alebo inaktivovať určité gény v rôznych bunkách. Aktivita určitých génov vedie k syntéze zodpovedajúcich proteínov, ktoré riadia diferenciáciu. Syntetizované proteíny môžu blokovať alebo naopak aktivovať transkripciu. Počiatočná aktivácia alebo deaktiváciarôznych génov závisí od interakcie totipotentných bunkových jadier s ich špecifickou cytoplazmou. Vznik lokálnych rozdielov vo vlastnostiach cytoplazmy buniek je tzv ooplazmatická segregácia. Dôvodom tohto javu je, že počas fragmentácie vajíčka časti cytoplazmy, ktoré sa líšia svojimi vlastnosťami, končia v rôznych blastoméroch. Spolu s vnútrobunkovou reguláciou diferenciácie sa od určitého bodu zapína aj supracelulárna úroveň regulácie. Supracelulárna úroveň regulácie zahŕňa embryonálnu indukciu.

Embryonálna indukcia - Ide o interakciu medzi časťami vyvíjajúceho sa organizmu, počas ktorej jedna časť (induktor) prichádza do kontaktu s inou časťou (reagujúcim systémom) a určuje vývoj tej druhej. Okrem toho sa zistil nielen vplyv induktora na reagujúci systém, ale aj jeho vplyv na ďalšiu diferenciáciu induktora.

Pod vplyvom nejakého faktora najskôr nastáva odhodlanie.

Určenie alebo latentná diferenciácia, nazývajú jav, keď sa vonkajšie znaky diferenciácie ešte neobjavili, ale už nastáva ďalší vývoj tkaniva bez ohľadu na faktor, ktorý ich spôsobil. Bunkový materiál sa považuje za určený od štádia, v ktorom sa z neho po transplantácii na nové miesto najskôr vyvinie orgán, ktorý sa z neho normálne tvorí.

Kmeňová bunka a rozdiel. Medzi perspektívne oblasti biológie 21. storočia patrí štúdium kmeňových buniek. Dnes je výskum kmeňových buniek významom porovnateľný s výskumom klonujúcich organizmov. Využitie kmeňových buniek v medicíne podľa vedcov umožní liečiť mnohé „problémové“ choroby ľudstva (neplodnosť, mnohé formy rakoviny, cukrovka, skleróza multiplex, Parkinsonova choroba atď.).

Kmeňová bunka je nezrelá bunka schopná samoobnovy a vývoja na špecializované bunky tela.

Kmeňové bunky sa delia na embryonálnych kmeňových buniek(izolujú sa z embryí v štádiu blastocysty) a regionálne kmeňové bunky(izolujú sa z orgánov dospelých jedincov alebo z orgánov embryí v neskorších štádiách). V dospelom tele sa kmeňové bunky nachádzajú najmä v kostnej dreni a vo veľmi malom množstve vo všetkých orgánoch a tkanivách.

Vlastnosti kmeňových buniek. Kmeňové bunky sú sebestačné, t.j. Po rozdelení kmeňovej bunky zostáva jedna bunka v kmeňovej línii a druhá sa diferencuje na špecializovanú bunku. Toto rozdelenie sa nazýva asymetrické.

Funkcie kmeňových buniek. Funkciou embryonálnych kmeňových buniek je prenášať dedičné informácie a vytvárať nové bunky. Hlavnou úlohou regionálnych kmeňových buniek je obnova strata špecializovaných buniek po prirodzenej smrti spojenej s vekom alebo fyziologickej smrti, ako aj v núdzových situáciách.

Differon – je sekvenčný séria buniek vytvorená zo spoločného predchodcu. Zahŕňa kmeňové, polokmeňové a zrelé bunky.

Napríklad kmeňová bunka, neuroblast, neurón alebo kmeňová bunka, chondroblast, chondrocyt atď.

Neuroblast- slabo diferencovaná bunka nervovej trubice, ktorá sa neskôr mení na zrelý neurón.

Neuron- bunka, ktorá je stavebnou a funkčnou jednotkou nervovej sústavy.

Chondroblast- slabo diferencovaná bunka chrupavkového tkaniva, ktorá sa mení na chondrocyt (zrelá bunka chrupavkového tkaniva).

2. Apoptóza a nekróza

Apoptóza (z gréčtiny - padajúce listy)je geneticky naprogramovaná forma bunkovej smrti, ktorá je nevyhnutná pri vývoji mnohobunkového organizmu a podieľa sa na udržiavaní homeostázy tkanív.Apoptóza sa prejavuje zmenšením veľkosti buniek, kondenzáciou a fragmentáciou chromatínu, zhutnením plazmatickej membrány bez uvoľnenia bunkového obsahu do okolia. Apoptóza je zvyčajne v protiklade s inou formou bunkovej smrti - nekrózou, ktorá sa vyvíja pod vplyvom vonkajších škodlivých činidiel a nevhodných podmienok prostredia (hypoosmia, extrémne hodnoty pH, hypertermia, mechanický stres, pôsobenie činidiel poškodzujúcich membránu) . Nekróza sa prejavuje opuchom bunky a prasknutím membrány v dôsledku zvýšenia jej permeability s uvoľnením bunkového obsahu do okolia. V jadre sú zaznamenané prvé morfologické príznaky apoptózy (kondenzácia chromatínu). Neskôr vznikajú priehlbiny jadrovej membrány a dochádza k fragmentácii jadra. Oddelené fragmenty jadra, ohraničené membránou, sa nachádzajú mimo bunky, tzv. apoptotické telá. V cytoplazme dochádza k expanzii endoplazmatického retikula, kondenzácii a vráskaniu granúl. Najdôležitejším znakom apoptózy je zníženie transmembránového potenciálu mitochondrií. Bunková membrána stráca vilóznosť a vytvára bublinovité opuchy. Bunky sú zaoblené a oddelené od substrátu. Priepustnosť membrány sa zvyšuje len vo vzťahu k malým molekulám, a to nastáva neskôr ako zmeny v jadre. Jedným z najcharakteristickejších znakov apoptózy je zmenšenie objemu bunky, na rozdiel od jej opuchu počas nekrózy.Apoptóza ovplyvňuje jednotlivé bunky a nemá prakticky žiadny vplyv na ich okolie. V dôsledku fagocytózy, ktorou bunky prechádzajú už počas vývoja apoptózy, sa ich obsah neuvoľňuje do medzibunkového priestoru. Naopak, pri nekróze sa ich aktívne vnútrobunkové zložky hromadia okolo odumierajúcich buniek a prostredie sa okysľuje. To zase prispieva k smrti iných buniek a rozvoju zápalu. Porovnávacie charakteristiky apoptózy a nekrózy buniek sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Porovnávacie charakteristiky apoptózy a bunkovej nekrózy

Apoptóza je vo svete mnohobunkových organizmov všeobecne rozšírená: podobné prejavy boli opísané u kvasiniek, trypanozómov a niektorých ďalších jednobunkových organizmov. Apoptóza sa považuje za podmienku normálnej existencie tela.

V tele apoptóza vykonáva tieto funkcie:

§ udržiavanie konštantného počtu buniek. Najjednoduchšou ilustráciou dôležitosti apoptózy pre mnohobunkový organizmus sú údaje o úlohe tohto procesu pri udržiavaní konštantného počtu buniek u háďatka Caenorhabditis elegans.

§ ochrana tela pred patogénmi infekčných chorôb, najmä pred vírusmi. Mnohé vírusy spôsobujú také hlboké poruchy metabolizmu infikovanej bunky, že na tieto poruchy reaguje spustením programu smrti. Biologický význam tejto reakcie spočíva v tom, že smrť infikovanej bunky v ranom štádiu zabráni šíreniu infekcie po celom tele. Je pravda, že niektoré vírusy vyvinuli špeciálne úpravy na potlačenie apoptózy v infikovaných bunkách. V niektorých prípadoch teda genetický materiál vírusu kóduje látky, ktoré pôsobia ako bunkové antiapoptotické regulačné proteíny. V iných prípadoch vírus stimuluje bunku k syntéze vlastných antiapoptotických proteínov. Tak sú vytvorené predpoklady pre nerušenú reprodukciu vírusu.

§ odstránenie geneticky poškodených buniek. Apoptóza je najdôležitejším prostriedkom prirodzenej prevencie rakoviny. Existujú špeciálne gény, ktoré riadia poruchy v genetickom materiáli bunky. Ak je to potrebné, tieto gény posunú rovnováhu v prospech apoptózy a potenciálne nebezpečná bunka zomrie. Ak takéto gény zmutujú, potom sa v bunkách vyvinú malígne novotvary.

§ určovanie tvaru organizmu a jeho častí;

§ zabezpečenie správneho pomeru počtu buniek rôznych typov;

Intenzita apoptózy je vyššia v počiatočných obdobiach ontogenézy, najmä počas embryogenézy. V dospelom tele apoptóza naďalej hrá hlavnú úlohu iba v rýchlo sa obnovujúcich tkanivách.

3. Nádorová transformácia buniek

Problém rakoviny je jedným z hlavných problémov modernej spoločnosti. Podľa predpovedí Svetovej zdravotníckej organizácie sa výskyt a úmrtnosť na rakovinu na celom svete od roku 1999 do roku 2020 zdvojnásobí (z 10 na 20 miliónov nových prípadov a zo 6 na 12 miliónov registrovaných úmrtí).

Nádor je nadmerný patologický rast tkaniva pozostávajúceho z kvalitatívne zmenených buniek tela, ktoré stratili svoju diferenciáciu.

Transformácia je proces premeny normálnej bunky na nádorovú bunku.

Pri vzniku nádorov sú rozhodujúce dva faktory: vzhľad zmenenej bunky (transformácia) a prítomnosť podmienok pre jej nerušený rast a rozmnožovanie v organizme.

Počas života sa v mnohobunkovom organizme vyskytuje obrovské množstvo bunkových delení. Napríklad v ľudskom tele je toto číslo približne 10 16. V somatických bunkách sa periodicky vyskytujú mutácie, vrátane tých, ktoré môžu viesť k tvorbe nádorových buniek. Navyše, čím viac cyklov delenia bunka prešla, tým väčšia je pravdepodobnosť, že sa v jej potomkoch objavia defektné bunky. To vysvetľuje prudký nárast pravdepodobnosti rakoviny s vekom. Viac ako 50 % všetkých prípadov rakoviny je zistených u ľudí vo veku 65 rokov a starších. Štatistiky ukazujú, že ak vezmeme úmrtnosť na rakovinu vo veku 20 rokov ako jednu, tak po 50. roku sa riziko úmrtia na túto chorobu desaťnásobne zvýši.

So vzniknutými defektnými bunkami telo bojuje pomocou imunitného systému. Keďže je vznik defektných buniek nevyhnutný, s najväčšou pravdepodobnosťou sú to práve poruchy imunitného systému, ktoré sú rozhodujúce pri vzniku nádorov. Koncept úlohy imunitných mechanizmov vo vývoji malígnych novotvarov predložil Ehrlich v roku 1909. Nedávne štúdie potvrdili významnú úlohu stavov imunodeficiencie pri vzniku nádorov.

Je zrejmé, že čím viac defektných buniek sa v tele objaví, tým vyššia je pravdepodobnosť, že takéto bunky budú imunitnému systému chýbať. Transformáciu buniek spôsobujú karcinogénne faktory.

Karcinogénne faktory sú faktory vonkajšieho a vnútorného prostredia, ktoré môžu spôsobiť vznik a rozvoj nádorov.

K faktorom vnútorného prostredia patria podmienky umiestnenia bunky, genetická predispozícia organizmu. Takže čím je bunka nepriaznivejšie, tým väčšia je pravdepodobnosť výskytu chýb pri jej delení. Traumatizácia kože, slizníc alebo iných tkanív tela akýmikoľvek mechanickými alebo chemickými dráždidlami vedie k zvýšenému riziku vzniku nádoru v tomto mieste. Práve to určuje zvýšené riziko rakoviny v tých orgánoch, ktorých sliznice sú vystavené najintenzívnejšiemu prirodzenému stresu: rakovina pľúc, žalúdka, hrubého čreva a pod. k intenzívnemu deleniu buniek v nepriaznivých podmienkach a zvýšili toto riziko. Pri vzniku niektorých nádorov hrajú dôležitú úlohu genetické faktory. U zvierat bola úloha genetickej predispozície experimentálne potvrdená na príklade vysoko a nízkorakovinových kmeňov myší.

Vonkajšie karcinogénne faktory možno rozdeliť do troch hlavných skupín: fyzikálne, chemické a biologické.

Fyzikálne faktory zahŕňajú ionizujúce žiarenie - žiarenia. V posledných desaťročiach sa objavila kontaminácia Zeme rádionuklidmi v dôsledku ľudskej hospodárskej činnosti a dosiahla veľké rozmery. K úniku rádionuklidov dochádza v dôsledku havárií jadrových elektrární a jadrových ponoriek, vypúšťania nízkoaktívnych odpadov z jadrových reaktorov do atmosféry a pod.. Medzi chemické faktory patria rôzne chemikálie (zložky tabakového dymu, benzopyrén, naftylamín, niektoré herbicídy a insekticídy, azbest atď.). Zdrojom väčšiny chemických karcinogénov v životnom prostredí sú priemyselné emisie. Medzi biologické faktory patria vírusy (vírus hepatitídy B, adenovírus a niektoré ďalšie).

Podľa povahy a rýchlosti rastu je zvykom rozlišovať láskavý A zhubné nádory.

Benígne nádory Rastú pomerne pomaly a môžu existovať roky. Sú obklopení vlastnou škrupinou. Ako nádor rastie, odtláča okolité tkanivá bez toho, aby ich zničil. Bunky nezhubného nádoru sa mierne líšia od normálnych buniek, z ktorých sa nádor vyvinul. Preto sa benígne nádory nazývajú podľa tkanív, z ktorých sa vyvinuli, s pridaním prípony „oma“ z gréckeho výrazu „oncoma“ (nádor). Napríklad nádor z tukového tkaniva sa nazýva lipóm, z spojivového tkaniva - fibróm, zo svalového tkaniva - myóm atď. Odstránenie nezhubného nádoru s jeho membránou vedie k úplnému vyliečeniu pacienta.

Zhubné nádory Rastú oveľa rýchlejšie a nemajú vlastnú škrupinu. Nádorové bunky a ich povrazce prenikajú do okolitých tkanív a poškodzujú ich. Rastú do lymfatickej alebo krvnej cievy a môžu byť transportované krvou alebo lymfatickým tokom do lymfatických uzlín alebo vzdialených orgánov s vytvorením sekundárneho ohniska rastu nádoru tam - metastázy. Bunky malígneho nádoru sa výrazne líšia od buniek, z ktorých sa vyvinuli. Bunky malígneho nádoru sú atypické, ich bunková membrána a cytoskelet je zmenený, preto majú viac-menej zaoblený tvar. Nádorové bunky môžu obsahovať niekoľko jadier, ktoré nie sú typické tvarom a veľkosťou. Charakteristickým znakom nádorovej bunky je strata diferenciácie a v dôsledku toho strata špecifickej funkcie.

Naopak, normálne bunky má všetky vlastnosti plne diferencovaných buniek, ktoré vykonávajú špecifické funkcie v tele. Tieto bunky sú polymorfné a ich tvar je určený štruktúrovaným cytoskeletom. Normálne bunky v tele sa zvyčajne delia, kým sa nedostanú do kontaktu so susednými bunkami, po ktorom sa delenie zastaví. Tento jav je známy ako kontaktná inhibícia. Výnimkou sú embryonálne bunky, črevný epitel (neustála náhrada odumierajúcich buniek), bunky kostnej drene (hematopoetický systém) a nádorových buniek. Najdôležitejším rozlišovacím znakom nádorových buniek je teda nekontrolované šírenie počíta

Transformácia normálnej bunky na transformovanú je viacstupňový proces.

1. Zasvätenie. Takmer každý nádor začína poškodením DNA v jednej bunke. Tento genetický defekt môže byť spôsobený karcinogénnymi faktormi, napr. zložky tabakového dymu, UV žiarenie, röntgenové žiarenie, onkogénne vírusy. Je zrejmé, že počas ľudského života dôjde k poškodeniu DNA značného počtu telesných buniek z celkového počtu 10 14. Pre iniciáciu nádoru je však dôležité len poškodenie protoonkogénov. Tieto poškodenia sú najdôležitejším faktorom určujúcim premenu somatickej bunky na nádorovú. Poškodenie antionkogénu (supresorový gén nádoru) môže tiež viesť k iniciácii nádoru.

2. Podpora nádoru je preferenčná proliferácia zmenených buniek. Tento proces môže trvať roky.

3. Progresia nádoru je proces proliferácie malígnych buniek, invázie a metastáz, čo vedie k objaveniu sa malígneho nádoru.

Celková informácia

Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodniť, počatie, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú schopnosť funkcie ženy, ako aj príprava organizmu novorodenca na nové podmienky existencie v prostredí vonkajšieho prostredia.

Ontogenéza reprodukčných orgánov je neoddeliteľnou súčasťou genetického programu celkového vývoja tela, ktorého cieľom je poskytnúť optimálne podmienky pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodenie zdravého dieťaťa.

V súčasnosti sa identifikuje spoločná génová sieť zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 génov semenníkov, 500 génov vaječníkov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužského alebo ženského typu.

Všetky časti reprodukčného procesu sú mimoriadne citlivé na negatívne účinky environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.

ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY

Skorá ontogenéza

Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sa zisťujú už v r.

štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkového vaku do oblasti primordia gonád alebo genitálnych hrebeňov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až do 32. dňa embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov močového systému a nadobličiek, ktoré spolu tvoria pohlavie.

Na samom začiatku ontogenézy, v trojtýždňovom embryu, v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu), rudiment tubulov primárnej obličky (predobličky) resp. pronephros. V 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), sa vytvorí rudiment primárnej obličky resp. mezonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začínajú vytvárať gonádové primordia, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sa spájajú s tubulmi mezonefrosu, ktoré sú tzv. Wolffiove kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z oblastí intermediárneho mezodermu, ktoré sú oddelené pod vplyvom Wolffovho duktu.

Na distálnom konci každého z dvoch Wolffových kanálikov, v oblasti ich vstupu do kloaky, sa tvoria výrastky vo forme ureterických rudimentov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyrastú do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu.

Teraz sa pozrime na ontogenézu ľudského biologického pohlavia.

Formovanie mužského pohlavia

Tvorba mužského pohlavia začína v 5. až 6. týždni vývoja embrya transformáciou Wolffovho kanálika a je ukončená v 5. mesiaci vývoja plodu.

Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa rozdeľuje, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej potrubia a dáva

začiatok semenných rúr semenníkov. Vylučovacie cesty sú tvorené Wolffovými kanálikmi. Stredná časť Wolffových kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanáliky a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva epididymis (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove kanáliky redukované (atrofované) a zostávajú iba horné konce (morgania hydatid) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) v mieste, kde vas deferens vstupuje do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny urogenitálneho sínusu (uretry) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5 mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi. sexuálne zrelého muža, ktorý zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.

Pod kontrolou testosterónu sa z Wolffových kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a pod vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) sa vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvinú svalové a väzivové prvky prostaty a po narodení v puberte vznikajú lúmeny prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. V tomto prípade genitálne záhyby zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína v 12-týždňovom embryu. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. Ak je zostup semenníkov do mieška oneskorený (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.

Formovanie ženského pohlavia

K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Müllerových kanálikov, z ktorých sa po 4-5 týždňoch vývoja vytvárajú základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,

horné dve tretiny vagíny. Kanalizácia vagíny, tvorba dutiny, tela a krčka maternice sa vyskytuje len u 4-5 mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľných koncov reprodukčné šnúry.

Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto vlákna rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Vrastanie pohlavných povrazov pokračuje aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), ale nové primordiálne folikuly sa už netvoria.

Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (albugineu) membránu vaječníka, na ktorej sú zvyšky pohlavných hrbolčekov. zachované vo forme neaktívneho zárodočného epitelu.

Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich poruchy

Ľudské pohlavie úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:

Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;

Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;

Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;

Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;

Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;

Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;

Sociálny rod, alebo určovanie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;

Občianske pohlavie alebo pohlavie zaznamenané pri vydávaní cestovného pasu. Hovorí sa tomu aj rodová výchova.

Keď sa všetky úrovne rodovej diferenciácie zhodujú a všetky väzby reprodukčného procesu sú normalizované, človek sa vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnou identitou, psychosexuálnou orientáciou a správaním.

Diagram vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornený na obr. 56.

Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa pohlavný tuberkulár tvorí proliferáciou mezenchýmu, ktorý potenciálne predstavuje buď rudiment žaluďa penisu, alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúceho biologického sex. Približne od tohto času sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie úzko súvisí s formovaním normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.

Genetický sex

Úroveň génov

Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Hovoríme o celej génovej sieti vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.

Ku koncu roku 2001 bolo 39 génov klasifikovaných ako gény riadiace ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Teraz ich je zrejme ešte viac. Pozrime sa na najdôležitejšie z nich.

Niet pochýb o tom, že centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia patrí génu SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónu je lokalizovaný v distálnej časti krátkeho ramena chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.

Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (anti-Mullerovský hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Znaky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku

Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-Müllerov hormón, ktorý ovplyvňuje Leydigove bunky, ktoré sú naň citlivé, čo indukuje vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vyvíjajúcom sa mužskom tele. V tomto géne sa našiel veľký počet bodových mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.

Najmä gén SRY môže byť vymazaný na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia môže byť translokovaný na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie k gonadálnej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii .

V druhom prípade sa vyvíja organizmus ženy XY, ktorá má šnúrovité gonády so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).

Zároveň je pravdepodobný vznik XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom – ide o de la Chapellov syndróm (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažnými poruchami spermatogenézy.

V posledných rokoch sa zistilo, že proces mužskej sexuálnej diferenciácie zahŕňa množstvo génov umiestnených mimo lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich sa pozoruje takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.

Ak je lokalizovaný na chromozóme X, ide o gén DAX1. Je lokalizovaný v Xp21.2-21.3, v takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom reverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálnemu syndrómu (AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia oblasti DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie

náboru steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, čo sa prejavuje AGS a hypogonadotropným hypogonadizmom v dôsledku deficitu glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozorujú závažné poruchy spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.

Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi rané vývojové gény (pozri kapitolu 12).

V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, prejavujúcu sa mnohopočetnými abnormalitami kostry a vnútorných orgánov. Navyše mutácie génu SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (šnúry).

Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas diferenciácie buniek zapojených do gonadálnej ontogenézy. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.

Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi produkovanými semenníkmi a vaječníkmi.

Pozrime sa na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, ktorý rozlišuje mezenchým metanephros a pohlavné žľazy. Bola preukázaná úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj transkripčného represora, potrebného už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).

Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj genitálneho tuberkula a reguluje uvoľňovanie buniek z coelomického epitelu, z ktorého vznikajú Sertoliho bunky.

Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť zvrátenie pohlavia, keď sú regulačné faktory zapojené do sexuálnej diferenciácie nedostatočné. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.

Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodenými malformáciami urogenitálneho systému, mentálnou retardáciou, gonádovou dysgenézou a predispozíciou ku gonadoblastómom.

Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a poruchami sexuálneho vývoja.

Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou donorového miesta zostrihu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), nefropatiou s neskorým nástupom a fokálnou sklerózou glomerulov obličiek.

Zoberme si tiež gén SF1, lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidných hormónov. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, ktorý má vo svojom promótore miesto SF1. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 zabraňuje transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. A nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport iónov chlóru. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože u mužských nosičov mutantnej alely génu CFTR sa často pozoruje bilaterálna absencia vas deferens a abnormality nadsemenníka, ktoré vedú k obštrukčnej azoospermii.

Chromozomálna úroveň

Ako viete, vajíčko vždy nesie jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené

je tvorená spermiou s chromozómom X, budúci organizmus vyvíja ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, vzniká mužské pohlavie (karyotyp: 46, XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).

Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X a jedného Y chromozómu v chromozómovej sade. Chromozóm Y hrá rozhodujúcu úlohu pri diferenciácii pohlaví. Ak tam nie je, potom diferenciácia pohlaví prebieha podľa ženského typu bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:

GBY (gonadoblastoma gene) alebo onkogén, ktorý iniciuje nádor v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;

GCY (lokus kontroly rastu), lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo narušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;

SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I), zapojený do kontroly rastu;

Gén proteínu bunkovej membrány alebo antigén histokompatibility H-Y, ktorý sa predtým mylne považoval za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.

Teraz sa pozrime na genetické poruchy pohlavia na chromozomálnej úrovni. Tento typ poruchy je zvyčajne spojený s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku ktorých namiesto dvoch rovnakých alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môže dôjsť byť:

Numerické abnormality chromozómov, v ktorých karyotyp odhaľuje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absenciu jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker

Alebo minichromozómy odvodené od jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj syndrómy autozomálnej trizómie, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne abnormality chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu úseku dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruchám spermatogenézy, gonádovej diferenciácie a XY. sexuálna inverzia. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. Lokus má tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem červených krviniek. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.

Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenosu Y-delécií postihujúcich tento lokus na synov. V posledných rokoch sa testovanie lokusov stalo povinným pravidlom pri oplodnení in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov/ml (azoospermia a ťažká oligospermia).

Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolf-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm „výkriku mačky“ (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 (46, XX, 9R-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s testikulárnou hypopláziou, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne závažnou gynekomastiou, očnými symptómami, poruchou srdcového vedenia a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmy úzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.

Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (časť chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu zahŕňajúca centroméru alebo vo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov je inverzia označená symbolom Ph. U pacientov s neplodnosťou a potratom sa často zisťuje mozaiková spermatogenéza a oligospermia spojená s inverziami nasledujúcich chromozómov:

chromozóm 1; Často sa pozoruje Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; Ph 1p32q42 sa deteguje menej často, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;

Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.

Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia, sprevádzaná poruchou pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo alebo azoospermia ako výsledok čiastočného alebo úplného bloku spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.

Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti častejšie ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade môžu muži zachovať plodnosť, aj keď najčastejšie vykazujú blok spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchami reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté v kruhu zahŕňajúcom centroméru. Ich vznik je spojený s poškodením oboch ramien chromozómu, výsledkom čoho sú voľné konce jeho fragmentu

Gametický sex

Na ilustráciu možných príčin a mechanizmov porušenia hernej úrovne diferenciácie pohlaví uvažujme na základe údajov z elektrónovej mikroskopie proces tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.

V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a v nich sú viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (1 a 2, respektíve 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténovej synapsie resp. konjugácia(držať sa

Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte

dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spolu tvoria centrálny prvok alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.

Počas zygoténu sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho prvku SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa sexuálny bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté rozmnožovacie telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. V tomto prípade sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach chiazmat alebo zón, v ktorých priamo nastáva prekríženie alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.

Chiazma je teda oblasť chromozómu, v ktorej sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Sú to chiazmata, ktoré držia homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy dochádza k modifikácii axiálnych elementov s oddelením osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.

Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi bočnými tyčami je viditeľná hustá zóna prekrývajúcich sa priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z bočných tyčí. Svetlejšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. Počas ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty pozdĺž samostatných gonozómov X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu

chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.

V období puberty v mužskom tele spermie vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických premien sa transformujú na funkčne aktívne spermie.

Gametické pohlavné poruchy sú buď výsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primordiálnych zárodočných buniek (PPC) do gonád, čo vedie k zníženiu počtu alebo dokonca úplnej absencii Sertoliho buniek (Sertoliho bunkový syndróm), alebo výsledkom o výskyte meiotických mutácií, ktoré spôsobujú narušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.

Porušenie gametického pohlavia je spravidla spôsobené abnormalitami chromozómov v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoo- a teratozoospermiou, čo negatívne ovplyvňuje reprodukčnú schopnosť muža. .

Ukázalo sa, že abnormality chromozómov v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť a sú príčinou spontánnych potratov, zmeškaných tehotenstiev, mŕtvo narodených detí, pôrodov deti s vývojovými chybami a predčasnou dojčenskou úmrtnosťou.

Gonadálny sex

Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníky alebo vaječníky (pozri obr. 54 vyššie).

Ak sú zmeny v gonadálnom pohlaví spôsobené genetickými faktormi a faktormi prostredia, hlavné poruchy sú: vek-

Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)

nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. Reprodukčná sústava oboch pohlaví sa na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy vyvíja podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. Prvá tvorba reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu sa vyskytuje v embryu na povrchu primárnej obličky - Wolffovho tela. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitelu genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.

Vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek vstupujú do strómy primárnej obličky z genitálnych hrebeňov a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky prebieha Müllerov (paramezonefrický) vývod. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Čo sa stane, je toto:

A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa delí, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej kanálika a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sú eferentné tubuly tvorené z renálnych tubulov. Následne sa horná časť kanálika primárnej obličky stáva príveskom semenníka a spodná časť sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.

Pôsobenie mužských gonádových hormónov (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.

Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich sekrét sa uvoľňuje do vas deferens v momente ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými vačkami a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe pozdĺž vas deferens a močovej trubice pridávajú mukoidy a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo Cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, ktorá obsahuje spermie a obsahuje látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,

zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).

B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov reprodukčných povrazcov. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Müllerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú vajíčkovodmi, ktorých konce ústia do lievikov a uzatvárajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.

Dreň vaječníkov sa stáva zvyškom tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.

Rast folikulov, ovuláciu, cyklické zmeny v corpus luteum, striedanie produkcie estrogénu a progesterónu určujú vzťahy (posuny) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyziotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. . Preto porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu, narúšajú sexuálne funkcie a stávajú sa príčiny predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.

Hormonálne pohlavie

Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Určujúcim začiatkom vývoja tela podľa mužského typu sú dva androgénne hormóny: anti-Müllerov hormón, čiže AMH (MIS faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS je aktivovaný génom GATA4, ktorý sa nachádza v 19p13.2-33 a kóduje proteín – glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, ktorý je viazaný konsenzuálnou sekvenciou AACAAT/A.

Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni ebryogenézy a pokračuje až do puberty, potom prudko klesá u dospelých (udržiava sa veľmi nízka hladina).

Predpokladá sa, že AMN je nevyhnutná pre vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Vnútorné mužské pohlavné orgány sa pod kontrolou testosterónu tvoria z Wolffových kanálikov. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa z urogenitálneho sínusu vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány.

Biosyntéza testosterónu je v Leydigových bunkách aktivovaná transkripčným aktivátorom kódovaným génom SF1 (9q33).

Oba tieto hormóny majú lokálne aj celkové účinky na maskulinizáciu extragenitálnych cieľových tkanív, čo podmieňuje sexuálny dysmorfizmus centrálneho nervového systému, vnútorných orgánov a veľkosť tela.

Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Okrem toho sú potrebné nielen normálne hladiny androgénov, ale aj ich normálne fungujúce receptory, pretože inak vzniká syndróm necitlivosti na androgény (ATS).

Androgénny receptor je kódovaný génom AR, ktorý sa nachádza v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Na druhej strane, estrogény a ich receptory hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zvýšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.

Hormonálne poruchy sexu sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo spôsobuje rozvoj množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS, hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené ženským typom s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.

Somatické pohlavie

Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).

Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Müllerových vývodov - maternica, vajíčkovody, pošvový výbežok je skrátený a končí slepo.

Deriváty Wolffových vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. Počas puberty pacienti pociťujú normálny vývoj mliečnych žliaz s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek a riedkeho rastu ochlpenia a podpazušia. Niekedy sekundárny rast vlasov chýba. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). Histologické vyšetrenie odhaľuje hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.

Príkladom neúplnej testikulárnej feminizácie je Reifensteinov syndróm. Zvyčajne ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými defektmi v maskulinizácii (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so stredne závažnou klitoromegáliou a miernou fúziou pyskov ohanbia. Okrem toho sa u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou identifikuje mierna forma syndrómu testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.

Mentálny, sociálny a občiansky rod

Úvaha o duševných, sociálnych a občianskych rodových poruchách u ľudí nie je účelom tejto učebnice, pretože takéto poruchy súvisia s odchýlkami v sexuálnej identite a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej úlohe jednotlivca a podobne duševných, psychologických a iných sociálnych významné faktory sexuálneho vývoja.

Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedna z bežných duševných rodových porúch), sprevádzaná patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm

nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.

Autoidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené v prenatálnom období vývoja tela prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Táto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia jednotlivca, prejavujúca sa odmietaním vlastného pohlavia, psychosociálnou disadaptáciou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je zvyčajne 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Boli opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.

Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy sa vo všeobecnosti nepotvrdzujú. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identifikáciou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým pozadím ženského transsexualizmu môže byť deficit 21-hydroxylázy u matky alebo plodu spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou výrazne vyššia.

Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.

Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou pohlavného centra mozgu (predsunutie prvej a oneskorenie druhej diferenciácie).

Druhá pozícia je porušením diferenciácie biologického pohlavia a formovaním následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu

feminizácia, pri ktorej pacientky nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti k ženskému pohlaviu. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.

Klasifikácia genetických porúch reprodukcie

V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú charakteristiky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zoberme si jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.

ja Poruchy gonadálnej diferenciácie.

Skutočný hermafroditizmus.

Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.

Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-dysgenézy pohlavných žliaz. Ako príklad uvažujme gonádovú dysgenézu s karyotypom 46, XY. Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou stavbou tela a karyotypom. Vykazujú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších genitálií, nedochádza k rozvoju mliečnych žliaz, primárnej amenoree, slabému rastu pohlavného ochlpenia, hypoplázii maternice a vajíčkovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré sú reprezentované vysoko umiestnenými povrazmi spojivového tkaniva. v panve. Tento syndróm sa často nazýva čistá forma gonádovej dysgenézy s karyotypom 46,XY.

II. Ženský falošný hermafroditizmus.

Androgénom indukované.

Vrodená hypoplázia nadobličiek alebo AHS. Ide o bežnú autozomálne recesívnu poruchu, ktorá je v 95 % prípadov výsledkom deficitu enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu

(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli identifikované dva tandemovo umiestnené gény - funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, ktorý je neaktívny buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo inzercie posunu rámca v exóne 7 alebo nezmyselnej mutácie v exóne 8. Prítomnosť pseudogénu vedie pri meióze k poruchám párovania chromozómov a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu na pseudogén) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.

Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (P450 - gén aromatázy), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.

Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.

Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čreva a močových ciest.

III. Mužský falošný hermafroditizmus.

1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).

2. Vrodené chyby v biosyntéze testosterónu.

2.1. Defekty enzýmov ovplyvňujúcich biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (varianty kongenitálnej adrenálnej hyperplázie):

■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);

■ 3 deficit beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);

■ nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.

2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:

■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);

■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy, typ 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.

■ 2.3.1. Androgénna necitlivosť (rezistencia):

syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm

Morris);

syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);

Androgénna necitlivosť u fenotypicky normálnych mužov.

■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu v periférnych tkanivách – deficit gama reduktázy 5 (SRD5A2) alebo pseudovaginálne perineoskrotálne hypospádie.

■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:

neúplná XY gonadálna dysgenéza (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;

X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,

missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;

X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.

■ 2.3.4. Poruchy v syntéze, sekrécii a reakcii na antimullerovský hormón - perzistentný syndróm Müllerovho vývodu

■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.

■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený vystavením chemickým faktorom prostredia.

IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.

GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI

Medzi genetické príčiny neplodnosti patria: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavenie komponentov SC (pozri gametické pohlavie vyššie).

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Malá časť porúch vzniká v dôsledku synaptických defektov v profáze prvého delenia v

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadmernému počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii pohlavného vezikula v pachyténe, čo spôsobuje prítomnosť nekonjugovaného bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia metafázy I, čo spôsobuje defekty v SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti, ako aj asymetriu konjugácie chromozómov.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré nie sú posunuté na perifériu jadra, ale „ukotvené“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami podliehajú selekcii v štádiu pachyténu - ide o tzv. nechutné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; rodová inverzia (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y chromozómu; zvýšený heterochromatín chromozómu Y (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, je vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie génu cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich FSH podjednotku, LH a FSH receptory a GnRH receptor; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatok enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidóza; mutácie génu DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré určujú vývoj dedičných a vrodených choroby, reprodukčná dysfunkcia a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti podieľajúcej sa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému sa nachádza: v ženskom tele - 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov ako súčasti tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s chromozómovou nondisjunkciou v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne abnormality gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

Ľudská genetika so základmi všeobecnej genetiky [Výukový program] Kurchanov Nikolay Anatolyevich

14.2. Pohlavná diferenciácia

14.2. Pohlavná diferenciácia

Pohlavná diferenciácia je proces formovania morfofyziologických a behaviorálnych rozdielov medzi pohlaviami v ontogenéze. Ide o reťaz etáp, ktoré sa prirodzene nahrádzajú, pričom každá ďalšia etapa nadväzuje na tú predchádzajúcu.

Napriek rôznorodosti možností u rôznych zvierat je základná schéma diferenciácie veľmi konzervatívna a predstavuje určitý sled udalostí. Treba poznamenať, že vývoj v smere ženského tela je „normálnym osudom“ zygoty. Vývoj v mužskom smere si vyžaduje špeciálne „výhybky“, ktoré potláčajú sebadiferenciáciu v ženskom smere. V ontogenéze cicavcov možno rozlíšiť 3 hlavné štádiá diferenciácie.

V 1. štádiu na základe určenia pohlavia dochádza k diferenciácii gonád.

V 2. štádiu diferencované gonády vylučujú hormóny, ktoré aktivujú gény určujúce sexuálnu diferenciáciu fenotypu a mozgu.

V 3. štádiu sa v dôsledku diferenciácie mozgu a socializačných procesov formuje sexuálne správanie.

Diferenciácia gonád. V embryu cicavcov dochádza k vytvoreniu obojpohlavného systému embryonálnych gonád a dvoch párov reprodukčných kanálikov - Müllerovho a Wolffovho kanála. Pod vplyvom génu SRY sa embryonálne pohlavné žľazy transformujú na semenníky a v neprítomnosti tohto génu na vaječníky.

Keď sa embryonálne pohlavné žľazy diferencujú na semenníky, začnú vylučovať hormóny - testosterónu A antimüllerovský hormón (AMH). AMN spôsobuje degeneráciu Müllerových kanálov. Testosterón spôsobuje premenu Wolffových kanálov na vas deferens a epididymis; možno ho považovať za druhý „hlavný vypínač“, keďže je najdôležitejším faktorom maskulinizácie. Embryá kastrované v skorých štádiách sa vyvíjajú podľa ženského typu bez ohľadu na karyotyp.

Keď sa embryonálne pohlavné žľazy diferencujú na vaječníky, testosterón a AMN sa neuvoľňujú. To je sprevádzané naprogramovanou transformáciou Müllerových kanálov na ženský prevodový systém pozostávajúci z maternice a vajcovodov. Wolffove kanály degenerujú.

Diferenciácia gamét. Diferenciácia gamét je proces transformácie primárnych zárodočných buniek (PPC alebo gonocytov) na mužské (spermatogónie) alebo ženské (oogónie) zárodočné bunky. Tento proces je nezávislý od gonadálnej diferenciácie a je určený sexuálnym karyotypom.

Extragonadálny pôvod primordiálnych zárodočných buniek stavovcov je už dávno dokázaný. U cicavcov sa tvoria v ektoderme žĺtkového vaku, odkiaľ migrujú najskôr do zadnej časti embrya a potom do oblasti, kde sa tvoria gonády. Počas svojej „cesty“ sú PPC rozdelené. Po gonadálnej diferenciácii sa PPC tiež diferencujú a vyvinú sa buď do spermatogónie alebo oogónie, v závislosti od pohlavia gonády.

Procesy diferenciácie gamét a pohlavných žliaz sú príkladom takého javu, ako je autonómia vývoja častí jedinej štruktúry. To je typické pre ontogenetické procesy: ďalším príkladom je nezávislosť tvorby induktora a kompetentného tkaniva. Integrita morfogenézy sa dosahuje synchronizáciou udalostí. V prípadoch desynchronizácie sa zvyčajne pozorujú rôzne malformácie.

Fenotypová sexuálna diferenciácia. Vývoj sekundárnych sexuálnych charakteristík u cicavcov je riadený mnohými génmi. Jedným z hlavných je gén Tfm, lokalizovaný na X chromozóme. Toto je receptorový gén androgény. Jeho regulačné proteíny sa viažu na testosterónu aktivujú gény potrebné na diferenciáciu mužov.

Lokalizácia génu Tfm na chromozóme X ukazuje, že bunkové receptory testosterónu musí byť na karyotypoch XX aj XY. Preto úvod testosterónu v embryách spôsobuje XX vývoj sekundárnych pohlavných znakov samca. Avšak nedostatok hormón AMN u takýchto embryí vedie k rozvoju ženského aj mužského reprodukčného traktu a vzniku hermafroditizmu.

V dôsledku sexuálnej diferenciácie sa vytvárajú:

Primárne sexuálne charakteristiky sú morfofyziologické charakteristiky reprodukčného systému u rôznych pohlaví.

Sekundárne sexuálne charakteristiky sú morfofyziologické charakteristiky fenotypov rôznych pohlaví, ktoré nesúvisia s reprodukčným systémom.

Miera rozdielu medzi pohlaviami z hľadiska sekundárnych pohlavných znakov je tzv pohlavný dimorfizmus.

Hermafroditizmus - Toto je smer v procesoch diferenciácie pohlaví, čo vedie k tvorbe organizmov s charakteristikami oboch pohlaví.

Sexuálna diferenciácia mozgu a správania. Hlavným faktorom maskulinizácie mozgu a ním sprostredkovaného správania je tiež testosterónu. Pokusy na zvieratách ukázali, že samce kastrované v ranom štádiu prejavujú správanie charakteristické pre samice.

Na maskulinizáciu mozgu testosterónu musí pôsobiť počas mimoriadne citlivých kritických období ontogenézy a jej absenciu v tomto čase nemožno v budúcnosti kompenzovať. Práve včasné pôsobenie tohto hormónu kladie základné základy sexuálneho správania.

Ak sú formy sexuálneho správania u bezstavovcov zvyčajne stereotypné a prísne determinované, tak u vyšších stavovcov vykazujú pod vplyvom komunity a učenia širokú škálu individuálnej variability. Početné práce etológov preukázali úlohu imprintingu, izolácie, komunikácie s matkou a príbuznými v následnom formovaní sexuálneho správania u vtákov a cicavcov. U cicavcov je obzvlášť dôležitý kontakt s matkou. Avšak aj samce vychované s matkou, ale izolované od svojich rovesníkov, sa často ukážu ako neschopné párenia a nadviazania komunikácie.

Pohlavná socializácia - Ide o proces formovania vzorcov sexuálneho správania počas postnatálneho vývoja.

U spoločenských zvierat možnosť párenia úzko súvisí s ich postavením v skupine, takže proces socializácie sa stáva nanajvýš dôležitým. Počas postnatálnej ontogenézy môže sexuálna socializácia predstavovať špeciálny, dlhodobý a viacstupňový proces, kde každá ďalšia etapa závisí od predchádzajúcej a kde existujú kritické obdobia.

Repertoár sexuálneho správania u ľudí je neobyčajne široký vplyvom rôznych kultúrnych faktorov.

V procesoch diferenciácie, ako aj determinácie, koncept kritické obdobie. Každé štádium pohlavnej diferenciácie prebieha len počas určitého obdobia vývoja organizmu. Ak sa takéto kritické obdobie zmešká, to znamená, že v požadovanom čase chýbajú spúšťacie signály, následky sú zvyčajne nezvratné. Keďže rôzne štádiá diferenciácie sú spúšťané rôznymi spúšťacími mechanizmami a v rôznych časoch, v ontogenéze sa pozorujú početné varianty odchýlok. Takéto odchýlky sú bežné najmä pri formovaní sexuálnych charakteristík a sexuálneho správania.