Obsah
1. Regulácia neoangegenézy
2. Nádorová angiogenéza
VaskulórTeliálny rastový faktor
. VaskulórTeliálny rastový faktor s
. VaskulórTeLiálny rastový faktor D
. Receptory VEGF.
. Fabroblast rastový faktor
. Epidermálny rastový faktor
. Termínovací rastový faktor α
. Konfigurácia rastového faktora β
. Troombocyther faktor rastu
. Placentárny rastový faktor
. Rastový faktor hepatocytov
. Angiogénnu
. Angiopoetina-1 a -2
. Pigmentový faktor epiteliálneho pôvodu
. Oxid dusnatý
. Matická metaloproteináza
. Endostatina
. Kmeňový bunkový faktor
. Faktor inhibujúce bunky leukémie
. Neurotropný mozog faktor
Rezná časť
EGF - epidermálny rastový faktor
FGF - Fibroblastový rastový faktor
HGF - rastový faktor hepatocytov
IGF - rastové faktory podobné inzulínu
MMRS - Maticroteináza
PDGF - Trombochardový rastový faktor
PLGF - placentárny rastový faktor
TGF - Transformácia rastových faktorov
TIMP - inhibítory
MMP SCF - faktor kmeňových buniek
VEGF - VASCULOENTHELIÁLNY rastový faktor
Rastové faktory - polypeptidy s molekulovou hmotnosťou 5-50 kDa, v kombinácii do skupiny trofických regulačných látok. Podobne ako hormóny majú tieto faktory širokú škálu biologických účinkov na mnohé bunky - stimulovať alebo inhibovať mitogenézu, chemotaxiu, diferenciáciu. Na rozdiel od hormónov sú rastové faktory zvyčajne produkované nešpecializovanými bunkami umiestnenými vo všetkých tkanivách a majú endokrinné, paraysryn a autokrinné akcie. Endokrinné faktory sa vyrábajú a prepravujú na vzdialené cieľové bunky prostredníctvom prietoku krvi. Dosiahnutie svojho "gólu", interagujú so špecializovanými hodnotiacimi receptormi cieľových buniek. Faktory parakrín sa vyznačujú skutočnosťou, že sú distribuované difúziou. Receptory bunkových buniek sa zvyčajne nachádzajú v blízkosti výrobcov. Autokrinné faktory majú vplyv na bunky, ktoré sú priamym zdrojom týchto faktorov. Väčšina polypeptidových rastových faktorov pracuje na pararaconne alebo autokrinnom type. Individuálne faktory, ako napríklad rastový faktor podobný inzulínu (IGF), sú však schopné poskytnúť endokrinný účinok.
Regulácia neoangiogenézy
Normálne fungovanie tkanív závisí od pravidelného podávania kyslíka s krvnými cievami. O pochopení toho, ako sú vytvorené cievy, väčšina výskumných úsilí je zameraná v poslednom desaťročí. Vaskulogenéza v embryách je proces, v dôsledku čoho sú krvné cievy tvorené de novo z prekurzorov endotelových buniek. Angiogenéza je proces vytvárania nových krvných ciev z už existujúceho vaskulárneho systému. Hrá dôležitú úlohu v rozvoji, normálnym rastom tkaniva, hojenia rán, reprodukčného cyklu u žien (vývoj placenty a žltého tela, ovulácie) a tiež zohráva významnú úlohu v rôznych chorobách. Zvlášť zaujímavý je zameraný na rast nádoru. Je to vytvorenie nového systému zásobovania krvi, ktorý umožňuje rásť nádoru. Tento spôsob opísaný ako nádorový angiogenéza je tiež neoddeliteľnou súčasťou šírenia nádorových buniek a rast metastáz. Proces ne-Jogenesis je potrebný na dlhodobé prispôsobenie tkanív v podmienkach poškodenia. Zároveň existuje čiastočný tok rastových faktorov v krvi, ktorá má diagnostickú hodnotu.
Rozlišujú sa nasledujúce stupne neoagiogenézy:
1. Zvýšte permeabilitu endotelu a zničenie bazálnej membrány;
2. Migrácia endotelových buniek;
3. Proliferácia endotelových buniek;
4. "Mattering" endotelových buniek a prestavby ciev.
Hlavným mechanizmom regulácie procesov non-slnečných procesov je uvoľňovanie angiogénnych faktorov, ktorých zdroje môžu byť endoteliálne a tukové bunky, makrofágy atď. Pod pôsobením angiogénnych faktorov, endotelocyty sú aktivované (hlavne v post-bunkových vežiach) a migrácie Za bazálnou membránou s tvorbou vetiev hlavných ciev. Predpokladá sa, že aktivácia expresie endotelových adhéznych molekúl, napríklad E-selektínu zohráva veľký význam v mechanizme migrácie endoteliocytov. V stabilnom stave nie sú endoteliocyty proliferujúce a len príležitostne (1 čas za 7-10 rokov) sú rozdelené. Pod pôsobením angiogénnych rastových faktorov a cytokínov je aktivovaná proliferácia endoteliocytov, ktorá je dokončená rekonštrukciou nádoby, potom, čo novovytvorená nádoba získa stabilný stav.
Rast nových plavidiel je určený rovnováhou medzi jeho stimulantom a inhibítormi. S nízkou hodnotou pomeru stimulátorov na inhibítory tvorby ciev, neoagogenéza je zablokovaná alebo nízka intenzívna, naopak, pri vysokých hodnotách pomeru, aktívne spustenie ne-jogenézy dochádza.
NEOANGOGENZÉROVANÉ Stimulátory: Vaskulónotelový rastový faktor (VEGF), fibroblastový rastový faktor (FGF), angiogénnu, epidermálny rastový faktor (EGF), trombochard rastový faktor (PDGF) transformuje rastové faktory a (TGF-a) a p (TGF-p), inzulín - podobný rastový faktor 1 (IGF-1), nie, interleukín-8 a nešpecifické faktory, ako sú matricové metaloproteinázy (MMR).
Inhibítory neoangiogenézy: endostatatín, rozpustné receptory VEGF (SVEGFR), trombopondín, angostatín (fragment plazminogén), vazostatatín, rees, inhibítory MMP (TIMP-1, TIMP-2).
Nádorová angiogenéza
Na rozdiel od obvyklých, normálnej vaskulárnej siete, ktorá rýchlo dozrieva a stabilizuje, nádorové krvné cievy majú štrukturálne a funkčné anomálie. Nemajú peristické - bunky funkčne súvisia s vaskulárnym endotelom a mimoriadne dôležité pre stabilizáciu a dozrievanie vaskulárnych štruktúr. Okrem toho, vascas1. 2. 3. 4. Tamorová sieť má chaotickú organizáciu, s obvinením a zvýšenou permeabilitou plavidiel a jeho prežitie a proliferácie závisí od rastových faktorov. Tieto vaskulárne anomálie, ktoré sú do značnej miery spôsobené nadmernými výrobkami rastových faktorov, formou podmienok priaznivých na rast nádoru.
Pre rakovinové bunky sa charakterizuje zvýšenie stimulátorov ne-joegegenézy. Pri absencii prívodu krvi na nádor, kyslík a živiny sa získajú difúziou a zvyčajne nerastú viac ako 1-2 mm v priemere. Začiatok angiogenézy vedie k tvorbe novej krvnej zásoby a uľahčuje rýchly rast a metastázu nádoru, ktorý sa stal aktívnym. Hoci mnohé rastové faktory sa zúčastňuje na nádorovej angiogenéze, je zriadený, že VEGF je najsilnejšia a dominantná z nich. Porušenie dodávky krvi na nádor môže potlačiť jeho následný rast. Predpokladá sa, že blokovanie rastu nádoru je možné potlačením tvorby a aktivity rastových faktorov angiogenézy alebo priamy vplyv na novovytvorené, nezrelé krvné cievy. Tento spôsob vystavenia nádoru nespôsobuje jeho neoprenie, a obmedzuje len jeho rast, prekladanie ochorenia do pomalého aktuálneho chronického procesu. Anti-VEGF terapia potláča rast nových nádorových ciev a spôsobuje spätný vývoj nedávno vytvoreného cievneho postele.
Vasculonotelový rastový faktor (VEGF, VEGF A)
VEGF je heterodimérny glykoproteínový rastový faktor produkovaný rôznymi typmi buniek. Identifikované aspoň 5 VEGF-A Varianty: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Ostatné VEGF varianty sú označené ako VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 je prevažujúca forma pre väčšinu tkanív. Caposhi Sarkóm vyjadruje VEGF 121 a VEGF 165. VEGF 121 a VEGF 165 sú rozpustné formy, zatiaľ čo VEGF 189 a VEGF 206 sú vo viazanej forme s membránou obsahujúcimi heparínové. Na rozdiel od iného mitogénu endotelových buniek, ako je BFGF (hlavná forma) a PDGF, je VEGF syntetizovaný ako prekurzor obsahujúci 226 aminokyselín.
VEGF je potenciálnym mitogénom pre plavidlá epiteliálne bunky. Má silný vplyv na priepustnosť plavidiel, je silným angiogénnym proteínom v rôznych experimentálnych systémoch, sa zúčastňuje procesy netuializácie v patologických situáciách. Synergizmus je pozorovaný medzi VEGF a BFGF na indukciu angiogenézy. Zo schopnosti VEGF na účinok na priepustnosť plavidiel sa riadi možnosť zapojenia tohto rastového faktora do zmeny funkcií hematosefalickej bariéry v subnormálnych a patologických podmienkach. VEGF-A je tiež príčinou vazodilatácie cez no-syntetickú dráhu v endotelových bunkách a môže aktivovať migráciu monocytov.
VEGF-A sa môže stanoviť v plazme a sére pacientov, ale jeho hladina v sére je výrazne vyššia. Extrémne vysoké hladiny sa môžu detegovať v obsahu cysty vytvoreného u pacientov s mozgovými nádormi alebo v askitickej tekutine. Doštičky uvoľňujú VEGFA v agregácii a môže byť ďalším hlavným zdrojom neho pre nádorové bunky. Rôzne štúdie ukázali, že združenie na vysokej úrovni VEGF-A v sére s chudobnou prognózou u pacientov s malígnymi nádormi môže byť korelovaná s vysokým obsahom krvného doštitu. Nádory môžu vylučovať cytokíny a rastové faktory, ktoré stimulujú produkty megakaryocytov v kostnej dreni a zvyšujú obsah doštičiek. To môže zase viesť k inému, nepriamemu zvýšeniu dopravy VEGF-A k nádoru. Okrem toho VEGF-A je zapojený do mnohých ďalších patologických procesov spojených so zvýšenou angiogenézou alebo zvýšením priepustnosti nádoby. Príklady, kde VEGF-A hrá dôležitú úlohu, psoriázu a reumatoidnú artritídu, ako aj syndróm hyperstimulácie vaječníkov. Diabetická retinopatia je tiež spojená s vysokou intraokulárnou hladinou VEGF-A a inhibícia funkcie VEGFA môže viesť k neplodnosti v dôsledku blokovania žltej funkcie tela. Význam VEGF-A pre rast nádoru bol jasne preukázaný s použitím VEGF receptorov na blokovanie proliferácie in vivo, ako aj blokovanie protilátok proti VEGF alebo na jeden z VEGF receptorov. Výsledkom je, že zásah do funkcie VEGF-A sa stal hlavným záujmom o vývoj liekov zameraných na blokádu angiogenézy a metastáz. V súčasnosti sa do vývoja takýchto antagonistov zapojuje viac ako 110 farmaceutických spoločností na celom svete. Ich prístupy zahŕňajú VEGF-A antagonisty alebo jej receptory, selektívne inhibítory tyrozínkinázy. Riešenie signalizácie VEGF môže mať veľmi dôležitý terapeutický význam pre mnoho chorôb a slúži ako základ pre vývoj budúcich (anti) angiogénnych liečebných metód.
VaskulonendHeliálny rastový faktor s (VEGF-C)
VEGF-C patrí do rodiny VEGF. Ukázalo sa, že má angiogénne a lymfangiogénne vlastnosti. Rodina VEGF a ich receptory sa zúčastňujú na vývoji a raste vaskulárneho endotelu. Dva proteín tejto rodiny, VEGF-C a -D, majú regulačný účinok na endotelové bunky lymfatických ciev cez receptor VEGFR3, pôsobiaci ako mitogény.
Expresia VEGF-C je spojená s Oncohematologickými ochoreniami. Expresia VEGF-C spolu s receptormi prispieva k prežitiu a proliferácii nádorových buniek. Zvýšená expresia VEGF-C je znázornená v malígnych nádoroch gastrointestinálneho traktu, kde koreluje s inváziou, metastázami v lymfatických uzlinách a zníženie prežitia.
VasculonendHeliálny rastový faktor D (VEGF-D)
VEGF-D (tiež známy ako C-FOS-indukovaný faktor alebo figf) veľmi blízko VEGF-C. Má štrukturálnu homológiu a špecifickosť receptora podobnú VEGF-C, preto sa predpokladá, že VEGF-D a VEGF-C môžu byť pridelené na podrodina VEGF. VEGF-D sa spočiatku syntetizuje ako prekurzorový proteín obsahujúci unikátny S-terminálny seppeds okrem centrálneho receptora viažuci VEGF homológnej domény (VHD). NI C-Terminal Seppedides neboli objavené od iných členov rodiny VEGF. Tieto seppedy sú proteolyticky štiepené počas biosyntézy, čo vedie k tvorbe zrelého, vylučovanej formy pozostávajúcej z monovalentných dimérov VHD.
Rovnako ako VEGF-C, VEGF-D sa viaže na povrch buniek s tyrozínkinázou VEGF receptorom 2 (VEGF R2 / FLK-1 / KDR) a VEGFR3. Tieto receptory sú lokalizované na vaskulárnych a lymfatických endotelových bunkách a sú zodpovedné za hangios lymfogenézu. Zrelá forma VEGFD je spojená s týmito receptormi s väčšou afinitou ako pôvodná produkcia VEGF-D. Expresia génu VEGF-D je znázornená v rozvojových embryách, najmä v pľúcnom mezenchym. VEGF-D je tiež lokalizovaný v nádorových bunkách. V dospelých tkanivách je VEGF-D mRNA vyjadrená v srdci, pľúc, kostrových svaloch a tenkom čreve.
VEGF receptory (SVEGFR-1, SVEGFR-2)
Mnoho cytokínových receptorov existujú vo rozpustnej forme vznikajúce po ich proteolytickom rozdelení a separácii z povrchu buniek. Tieto rozpustné receptory sú schopné viazať a neutralizovať cytokíny v obehu. Existujú tri receptory pre VEGF-A: VEGFR-1 (FLT-1), -2 (KDR) a -3 (FLT-4). Všetky z nich obsahujú sedem opakovaní Ig podobných v extracelulárnych domén. VEGFR1-R3 je vyjadrený hlavne v proliferujúcom endoteliu ciev a / alebo penetračných tuhých nádorov. VEGFR2 je však viac široko reprezentovaný v porovnaní s VEGFR1 a je exprimovaný vo všetkých endotelových bunkách Vascid, ktorého pôvodu. VEGFR2 je tiež prítomný v endotelových a perivaskulárnych kapilárnych bunkách v tenkej doske semienových tubulov, leildigových buniek a sírou buniek. Vegfr2 viaže VEGF-A, -C a -D. Na rozdiel od VEGFR1, ktorý viaže PLGF aj VEGF, s vysokou podkroví, VEGFR2 sa spája s vysokou afinitou len VEGF, ale nie PLGF.
Tieto receptory hrajú dôležitú úlohu v angiogenéze. SVEGFR-1 je inhibítorom tohto procesu. Kontaktujte VEGF, zabraňuje interakcii VEGF s cieľovými bunkami. Funkčná inaktivácia VEGFR2 protilátok môže narušiť proces angiogenézy a zabrániť invázii nádorových buniek. V endotelových bunkách plavidiel Angiogenéza indukovaná proteínom HIV-1 TAT je sprostredkovaná VEGFR2. TAT sa špecificky viaže a aktivuje VEGFR2. Angiogenéza indukovaná TAT je inhibovaná činidlami schopnými blokovať VEGFR2.
Fibroblastový rastový faktor (FGF)
V súčasnosti rodina FGF obsahuje 19 rôznych proteínov. Spočiatku boli dva formy pôvodne charakterizované: kyslé (AFGF) a bázické (BFGF).
a a BFGF sú produkty rôznych génov a majú až 53% homológie. Molekula AFGF je reprezentovaná jednoduchým polypeptidovým reťazcom s M.M. 16.8 kDa. Mm Rôzne formy BFGF sa pohybujú od 16,8 do 25 kDa. Neboli nájdené žiadne funkčné rozdiely medzi formami BFGF.
Biologická aktivita FGF je rôznorodá. Sú to mitogény pre rôzne bunky neuroektodermálneho a mezenchymálneho pôvodu, potenciálnych mitogénov a angiogenézy stimulancií, podpory a stimuláciu diferenciácie buniek rôznych typov neurónov in vivo a in vitro. Okrem A a BFGF rodina zahŕňa Int-2 (FGF-3) a HST (FGF-4), FGF-5, FGF-5, rastový faktor keratinocytov a rastový faktor endotelu ciev. FGF-3 a -4 sú úzko prepojené s BFGF, čo môže byť pravdepodobne potenciálnym onogogénom. Klinické údaje Potvrdzujú úlohu BFGF v nádorovej neoagiogenéze. Zvýšenie úrovne tohto faktora teda koreluje so stupňom agresivity procesu s mnohými tuhými nádormi, leukózami, lymfómami u detí a u dospelých a môže slúžiť ako prognostický faktor v agresivitu procesu nádoru. BFGF je nevyhnutný na vývoj a údržbu cievneho systému pre embryogenézu, je tiež hlavným angiogénnym faktorom v skorom reštaurovaní, kardiovaskulárnych ochoreniach.
Epidermálny rastový faktor (EGF)
EGF - globulárny proteín s M.M. 6.4 KDA, pozostávajúce z 53 aminokyselinových zvyškov, ktoré pôsobia ako silný mitogén na rôznych bunkách endodermálneho, ektodermálneho a mezodermálneho pôvodu. EGF nájdené v krvi, cerebrospinálnu tekutine, mlieko, slinách, žalúdočných a pankreatických šťavách. Rastový faktor v moči, známy ako uroccon, je tiež identický s EGF. Hlavné miesto syntézy EGF je slinné žľazy. EGF kontroluje a stimuluje proliferáciu epidermálnych a epitelových buniek, vrátane fibroblastov, renálneho epitelu, gliálnych buniek, vaječníkov granulov a buniek štítnej žľazy in vitro. EGF tiež stimuluje proliferáciu embryonálnych buniek a zvýšenie uvoľňovania vápnika z kostného tkaniva. Prispieva k kostnej resorpcii a je silná chemoatraktant pre fibroblasty a epiteliálne bunky. EGF sám a v kombinácii s inými cytokíny je základným faktorom, ktorý podporuje procesy hojenia rán a angiogenézy. Pôsobí tiež ako inhibítor sekrécie kyseliny žalúdočnej šťavy. V niektorých biologických tekutinách, ako sú sliny, moč, žalúdočná šťava, semienková tekutina a mlieko, vysoké hladiny EGF sú prítomné.
EGF zohráva dôležitú úlohu v karcinogenéze. Za určitých podmienok môže spôsobiť bunkovú malignitu. EGF indukuje protokolové skrutky C-FOS a C-MYC. Biologické účinky imunoreaktívneho EGF sú blízko k tým v TGF-a. Je dôležité poznamenať, že oba faktory sú spojené s rovnakými receptormi. Avšak účinnosť EGF je 50% vyššia ako TGF-a.
Konfigurácia rastového faktora a (TGF-α)
Hlavným zdrojom TGF-a sú karcinómy. Makrofágy a keratinocyty (prípadne iné epiteliálne bunky) tiež vylučujú TGF-a. TGF-α stimuluje fibroblasty, vývoj endotelu. Je to angiogénny faktor. Podobne ako EGF, TGF-α sa podieľa na regulácii bunkovej proliferácie, ako aj v regulácii rastu nádorových buniek.
Konfigurácia rastového faktora p (TGF-β)
Rodina TGF-p zahŕňa skupinu homológnych heterodimérových proteínov TGFp-1, -2, -3 a -4. Hlavná izoforma vylučovaná bunkami imunitného systému je TGF-p1. Všetky TGF-p pozostávajú z 112 aminokyselinových zvyškov. Štruktúra TGF-β2 má 50% homológiu s TGF-p1 počas prvých 20 aminokyselinových zvyškov a 85% pre fragment 21-36. Rozdiely vo funkčnej aktivite medzi TGF-p1 a -p2 nie sú detegované. TGF-p je produkovaný mnohými typmi buniek a tkanív: aktivované T-lymfocyty a makrofágy, krvné doštičky, obličky, placenty.
Faktor sa vyrába v neaktívnej forme, ktorá obsahuje spolu s hlavnými fragmentmi diméru ďalších reťazcov predchodcu molekuly. Aktivácia sa vyskytuje vo forme štiepenia týchto fragmentov s použitím proteináz (plazmín, katepsín atď.). TGF-pové ciele tiež slúžia ako rôzne bunky, pretože expresia jeho vysoko pilického receptora je rozšírený. Pod pôsobením TGFp prevládajú inhibičné účinky na imunitnom systéme. Faktor potláča hematopoes, syntézu zápalových cytokínov, odpoveď lymfocytov na IL-2, -4 a -7, tvorba cytotoxických NKI T-buniek. Zároveň zvyšuje syntézu proteínov medzibunkovej matrice, podporuje hojenie Ruskej akadémie vied, má anabolický efekt.
S ohľadom na polymorpoyntické leukocyty, TGF-p pôsobí ako antagonista zápalových cytokínov. Prechod génu TGF-p vedie k rozvoju smrteľnej generalizovanej zápalovej patológie, ktorá je založená na autoimunitnom procese. Je teda prvok reverznej regulácie imunitnej reakcie a predovšetkým zápalové odozvy. Zároveň je TGF-β dôležitý pre vývoj humorálnej odpovede: prepína biosyntézu imunoglobulínov na IgA-izotyp. Stimuluje angiogenézu. Hladina TGF-p v krvnej plazme je pozitívne korelovaná s nádorovým vaskularizáciou.
Trozdoverový rastový faktor (PDGF)
PDGF je jedným z potenciálnych mitogénnych polypeptidov obsiahnutých v ľudskej krvi. Pozostáva z dvoch reťazcov: A a B spojené s AA, BB a AV-ISOFORM. Tieto tri izoformy sa líšia ako funkčné vlastnosti aj metódu sekrécie. Ak sú AA a AV-formy rýchlo vylučovaní z producenčnej bunky, explózia zostáva hlavne spojená s produkčnou bunkou. Iba dimer formy PDGF môžu kontaktovať receptory. Zvýrazňujú sa dva rôzne typy receptorov. Receptor a alebo A alebo B-polypeptid, zatiaľ čo p receptor sa viaže len B-polypeptid. Celé spektrum biologických účinkov je spôsobené týmito tromi molekulami PDGF a dvomi receptormi, ich rôznymi expresiami a komplexnými intracelulárnymi mechanizmami na reguláciu ich činnosti. Zdroj PDGF v krvnom sére je a-doštičky granule, hoci endotelové makrofágy a bunky môžu tiež produkovať tento faktor. V niektorých štádiách buniek placenty a buniek hladkých svalov novorodenca slúžia ako zdroj PDGF.
Forma ISO AA je výhodne vylučovaný fibroblastmi, bunkami hladkého svalstva nádob, osteoblastov, astrocytov, buniek Colo línie (Carcinomas) a WLM (nádor Wilm Carmor Willm). Syntéza BB je spojená s makrofágmi, bunkami isletov Langerhans, nie angiogénne epitel a SW (karcinóm štítnej žľazy) bunkovým líniou. Medzi bunkami, ktoré produkujú obe reťazce (A a b), sú známe pre neuróny, mesangium obličkové bunky, glyoma a mezoteliomové bunkové línie a krvné doštičky. Predpokladali sa počiatočné údaje, že ľudské krvné doštičky obsahujú približne 70% PDGF-AB a 30% -BB. V neskorších štúdiách sa však ukázalo, že je možné obsahovať až 70% PDGF-AA a predtým získané údaje sú artefakt. Typ vylučovaného diméru (-ov) PDGF závisí od produkovanej mRNA, ako aj účinnosť vysielania, sekrécie a intracelulárnej degradácie.
Štrukturálna identita C-reťazca a protoncogén C-SIS ukazuje, že PDGF môže hrať úlohu vo vírusovej malígnej transformácii infikovaných buniek. PDGF sa podieľa na regulácii akútnych zápalových procesov, hojenia rán a jazvy. PDGF, vydaný z alveolárnych makrofágov, sa podieľa na vývoji pľúcnej fibrózy. Zistilo sa tiež, že vývoj aterosklerózy, glomerulonefritídy, myelofibózy a tvorba keloidov je spojená s PDGF. Podobne ako EGF, PDGF indukuje expresiu protoncogens, ako je FOS, MYC a JUN. PDGF je tiež všeobecne prítomný v neurónoch NCNS, kde sa predpokladá, že zohráva dôležitú úlohu pri prežití a regenerácii buniek, pri sprostredkovaní proliferácie a diferenciácie gliálnych buniek.
Placentárny rastový faktor (PLGF)
PLGF - glykoproteín C M.M. 46-50 kDa súvisí s rodinou VEGF (42% homológie s VEGF). PLGF je tiež homológny, hoci na diaľku, rodina rastových faktorov PDGF. Existujú dva izoformy PLGF: -1 a -2, ktoré sa líšia v prítomnosti domény viažucej heparínu v PLGF-2. PLGF poskytuje proliferáciu TROPHOBLASTU VNOORSE. Ako jasne z mena, PLGF bol prvýkrát identifikovaný za normálnych podmienok v ľudskej placenty. Je tiež vyjadrená v iných tkanivách, ako sú kapiláry a endotelium untenelovej žily, kostnej drene, maternice, NK buniek a keratinocytov. PLGF tiež stúpa s rôznymi patologickými stavmi, vrátane hojenia rán a tvorby nádoru. V porovnaní s VEGF je úloha PLGF v tvorbe nových plavidiel menej zrozumiteľná. To môže zvýšiť životnosť, rast a migráciu endotelových buniek in vitro a podporovať tvorbu ciev na niektorých modeloch in vivo. Aktivita PLGF sa môže prejaviť priamou interakciou faktora so VEGFR1. Predpokladalo sa, že VEGFR1 pôsobí ako zásobník pre VEGF a že PLGF, viazanie receptora, nahrádza VEGF, uvoľnil ho na aktiváciu VEGFR2. PLGF môže synergie angiogenézu indukovanú VEGF a priepustnosťou nádoby. Koncentrácia PLGF sa zvyšuje 4-krát od konca prvého ku koncu druhého trimestra fyziologicky vyskytujúcej sa tehotenstva.
Hepatocytový rastový faktor (HGF)
HGF, tiež nazývaný faktor rozptylu (SF), pozostáva z dvoch subitín spojených s disulfidovou väzbou: a (69 kDa) a p (34 kDa). HGF - multifunkčný cytokín, pôsobiaci ako mitogén, ktorý je spojený s jeho funkciou v organogenéze a odparovacej tkanivá. Má schopnosť stimulovať tvorbu krvných ciev a bunkovej proliferácie, ktorá zahŕňa jeho zapojenie do malígneho rastu a metastáz v pľúcach, hrudníku, pankrease, adenokarcinóme, viacnásobný myelóm a hepatocelulárny karcinóm. V nádorových bunkách rakoviny prsníka, HGF silne indukuje expresiu Bcl-X a teda inhibuje apoptózu. HGF sa neustále vyrába bunkám stromálnej kostnej drene a stimuluje hemopoies.
Angiogenín (Ang)
Ang je jediný reťazový chalkozylovaný polypeptid s M.M. 14 KDA, ktorá patrí do ribonukleázovej rodinnej risbase (ribonukleázy so špeciálnymi biologickými funkciami). Molekuly tejto rodiny ukazujú nielen ribonukleovú aktivitu, ale tiež poskytujú špeciálne biologické účinky. Ang sekvencia je 35% identická s pankreatickou ribonukleázou. Ukázalo sa, že na úrovni aminokyselín je ľudský angiogénny 75% identický s Angom myšou a "funguje" v myších systémoch. Ang je vyjadrený endoteliálnymi, hladkými svalovými bunkami, fibroblastmi, valcovými črevnými epitelmi, lymfocytmi, bunkami primárneho adenokarcinómu, niektorými líniami nádorových buniek. Angiogenínový receptor nie je známy. Predpokladá sa, že AKTIN, ako receptor alebo väzbová molekula, je potrebná na prejav angiogénnu.
Funkčne, Ang je najčastejšie spojený s procesom angiogenézy. Považuje sa na začiatku, viaže sa na Actin a potom disociáciu AKTIN-ANG komplexu, po ktorom nasleduje aktivácia aktivátora plazminogénneho tkaniva. Výsledkom je, že plazmín sa vytvorí, podporuje degradáciu zložiek bazálnej membrány, ako je laminín a fibronektín. Zničenie bazálnej membrány je nevyhnutným predpokladom pre migráciu endotelových buniek v procese neovaskularizácie. Aj keď sa zdá, že Ang pôsobí predovšetkým mimo plavidiel alebo perivaskulárne, cirkulujúce Ang sa nachádzal v normálnom sére v koncentráciách rádovo ng / ml. V patologických procesoch boli u pacientov, ktorí trpia rakovinou pankreasu a oklúznou tepnou, boli zistené zvýšené hladiny Ang.
Angiopoetina-1 a -2 (Ang)
Ang-1 a -2 - glykoproteíny patriace do rodinných faktorov, regulujú vývoj cievneho tkaniva. Ang-1 pozostáva zo 498 aminokyselinových zvyškov, Ang-2 - od 467. AC-1 a AC-1 a -2 je 60% identická. Obe ang interagujú s receptorom tyrozínkinázy-2 (Tie-2), ktorý je prevláda hlavne na endotelových bunkách. Existujú však aspoň tri varianty alternatívneho spájania Ang-1 a dve alternatívne formy nie sú schopné aktivácie Tie-2. Tak pôsobia ako endogénne supresory hlavnej aktívnej formy Ang-1. Okrem toho, Ang-1 a -2 pôsobiaci ako konkurenti na interakciu s receptorom TOPE-2, preto Ang-2, v závislosti od typu bunky, je buď supresor alebo aktivátor TIE-2 receptora.
Ang-1 a -2 sú aktívne exprimované embryom, s rýchlym vývojom vaskulárnej tkaniny. Delécia génu Ang-1 vedie k úmrtiam embrya v dôsledku vážnych vací vo vývoji srdca a krvných ciev. Hoci Ang-2 nehraje takú významnú úlohu ako Ang-1, pri tvorbe systému vaskulárneho embrya, ale v jeho neprítomnosti je vaskularizácia tiež narušená, ktorá sa stáva príčinou skorého smrti. V organizme pre dospelých je Ang-1 syntetizovaný prevažne endotelové bunky, megacariocyty a krvné doštičky a Ang-2 je exprimovaný lokálne: vaječníky, maternice, placenta. Ang-1 reguluje vývoj a prestavbu krvných ciev, zvyšuje prežitie endotelových buniek. Prežitie endotelových buniek v interakcii Ang-1 s Tie-2 zahŕňa mechanizmus PI3K / AKT a migrácia buniek s rovnakou interakciou (ligand / receptorom) sa vyskytuje s účasťou niekoľkých kináz (PI3K, FAK, FAK ). Naopak, Ang-2, ktorý koná sám, iniciuje smrť endotelových buniek a regresiu nádoby, hoci synergie s VEGF môžu prispieť k tvorbe nových ciev. Ak Ang-1 pôsobí synergický VEGF, jej hyperprodukcia vedie k zvýšenej vaskularizácii tkanív. Tak, Ang-1 a -2, spravidla pôsobiť ako antagonisty spoločne regulujúce ruské ruže.
Účinok angiopoetínov nie je obmedzený na vaskulárny endotel Bloodstand - môžu sa zúčastňovať na tvorbe ciev lymfoidného systému. Ang-1 má iné biologické účinky, napríklad zvyšuje priľnavosť a migráciu neutrofilov a eozinofilov, reguluje permeabilitu vaskulárnej steny. Až Ang-1 môže spôsobiť rast a prežitie nervových buniek, reguluje organizáciu dendritických buniek. Zvýšené hladiny Ang-1 a -2 zvyšujú angiogenézu malígnych formácií. Vysoké koncentrácie cirkulujúceho Ang-1 sú spojené s hypertenziou a onkologickými patológiami.
Pigmentový faktor epiteliálneho pôvodu (pedf)
Pedf (t Na druhej strane sa ukázalo, že PEDF má nehnuteľnosť na indukciu apoptózy buniek capillarov endotelu, čím sa udržiava okamžitá povaha sietnice. S mnohými oftalmologickými ochoreniami charakterizovanými zhoršenou reguláciou inervation a retina Microcirculatory lôžko, Pedf je dôležitým regulátorom s očami. Okrem toho sa ukázalo, že PEDF má multifunkčnú protinádorovú aktivitu s experimentálnym neuroblastómom, pretože PedF produkovaný Schwann bunkami indukuje diferencovaný, menej malígny fenotyp v neuroblastómových bunkách, prispieva k ďalšiemu rastu a prežitiu Schwann buniek a inhibuje angiogenézu.
Oxid dusíka (NO)
Biologický účinok nie je všeobecne akceptovaný po ideále ako relaxačný faktor závislý od endotelu (EDRF) zodpovedný za silné vazodilatčné vlastnosti. Odvtedy nebolo definované ako hracotropický biologický mediátor, ktorý upravuje rôzne funkcie: z nervovej aktivity na reguláciu imunitného systému. Je to voľný radikál s krátkym polčasom in vivo asi niekoľko sekúnd. V tomto ohľade sa na nepriame stanovenie NO v biologických tekutinách použije úroveň stabilnejších no-metabolitov, nitritov (NO 2-) a dusičnanov (NO 3-). Príklady zahŕňajú modifikované úrovne spojené so sepsou, reprodukciou, infekciami, hypertenziou, fyzickou námahou, diabetom 2. typu, hypoxiu a rakoviny.
Nie je vytvorený, keď je L-arginín oxidovaný NADPH. Oxidácia sa vyskytuje s účasťou jedného z troch izoforiem enzýmov rodiny no-syntázy (NO) s tvorbou citrulín. Medzi príslušníci rodiny NOS patria neuronálne (NNOS / NOS1), endotelové (ENOS / NOS3) a indukovateľný (INOS / NOS2) Nosintazy. Ako vyplýva z mena, NNOS je vyjadrené vo veľkých množstvách s neurónmi CNS a PNS, a tiež sa nachádza v bunkách iných tkanív, vrátane myocytov kostrových svalov, epitelových buniek pľúc a kože mastocytov; ENOS je vyjadrený endotelom a môže sa detegovať aj v neurónoch, kožných fibroblastoch, keratinocytoch, folikulárnych bunkách štítnej žľazy, hepatocytov a buniek hladkého svalstva. INOS je exprimovaný v rôznych tkanivách, vrátane chondrocytov, epitelových buniek, hepatocytov, glyial tkaniva a v rôznych typoch buniek imunitného systému. Všeobecne platí, že expresia ENOS a NNOS dochádza neustále a je regulovaný CA2 +-nezávislým klimodulínom, zatiaľ čo syntesis INOS je indukovaná endotoxínom a zápalovým cytokínmi a je relatívne necitlivý na pôsobenie Ca2 +.
Vzhľadom k tomu, že nie je rozpustný v lipidoch, nie je zakrytý, ale de Novo sa syntetizuje a voľne sa difunduje cez membrány. Účinky NO v bunkách sú sprostredkované rôznymi mechanizmami. Napríklad nepriama aktivácia enzýmu guanilla-cyklázy (GC) katalyzuje tvorbu sekundárneho messenger 3 ', 5'-cyklického guanozínu monofosfátu (CGMP). CGMP je zapojený do série biologických funkcií, ako je nastavenie hladkého svalov, bunkového života, proliferácie, funkcie Axon, plasticity synapsov, zápalu, angiogenézy a aktivity cyklických nukleotidových kanálov závislých. Nie je tiež protizápalové a antimikrobiálne činidlo, vďaka konverzným mechanizmom v peroxinitrite (ono-), tvorbe S-nitrosotiolov a znižuje zásoby arginínu. Ďalšou odhadovanou úlohou nie je útlakom mitochondriálnej respirácie prostredníctvom inhibície cytochrómovej oxidázy. Nie môže tiež modifikovať aktivitu proteínu pomocou nitrozylácie po translácii prostredníctvom spojenia cysteínových zvyškov cez tiolovú skupinu.
Maticroteináza (MMPS)
MMPS ľudia predstavujú rodinu enzýmov zničujúcich matrice. MMP majú degradujúcu kapacitu vzhľadom na takmer všetky zložky extracelulárnej matrice, ktorá sa nachádza v spojovacích tkanivách (kolagén, fibronektín, laminín, proteoglykán atď.). Okrem podobností na úrovni aminokyselinovej sekvencie sú všetky MMP vytvorené z neaktívnych prekurzorov, ktoré sa konvertujú na proteinázy aktívneho substrátu pod vplyvom extracelulárnych faktorov. Zdroje vzdelávania MMR sú fibroblasty, makrofágy, bunky hladkého svalstva vaskulárnej steny, neutrofily. Akýkoľvek nádor je silným induktorom tvorby MMRS v krómu. Po prispení k invázii rastu nádoru a metastáz sú MMR zároveň silnými stimulantmi neoagiogenézy. Endogénne a syntetické inhibítory MMR sa používajú ako potenciálne protinádorové činidlá, ktorých hlavným účelom je potlačenie neoagiogenézy.
Endostatina
Biologicky aktívny C-terminálny fragment kolagénu VIII C M. 20 kDa. Označuje rodinu proteínov podobných kolagénu. Aby sa predišlo nadmernému rastu plavidiel za normálnych podmienok, procesy tvorby nových a prestavbe pôvodných plavidiel sú pod kontrolou príslušných rastových faktorov. Počas nádorovej angiogenézy je prenikanie ciev vo vnútri rastúcej nádorovej hmoty. Endostatín špecificky inhibuje proliferáciu endotelových buniek. V súlade s tým inhibuje angiogenézu a rast nádoru. V súčasnosti je terapia s pomocou Endostatu prechádza prvou fázou klinických štúdií.
Ostatné diagnosticky významné rastové faktory
Faktor kmeňových buniek (SCF)
Výrobcovia SCF sú označovanie kostí, fibroblasty, endotelové bunky, sertoliové bunky. Jeho hlavným cieľovým bunkám sú bunky tvoriace kmeňové, včasné kombinované prekurzory buniek rôznych hematopoetických radov a obéznych buniek. SCF aktivuje diferenciáciu multipotentných buniek prekurzorov synergicky s IL-3, GM-CSF a IL-7 a erytropoetínom. Podieľa sa na zachovaní šírenia väčšiny mladých foriem predchodcov T-lymfocytov v Time. Vo vzťahu k obéznym bunkám je hlavným rastovým faktorom a chemotaxickým činidlom.
SCF má významný klinický význam, ktorý je induktorom diferenciácie lymfocytov a červených krviniek. Definícia SCF má značný záujem o liečbu myelodysplastického syndrómu a po transplantácii kostnej drene.
Faktor inhibujúce bunky leukémie (LIF)
Lig zvyšuje proliferáciu prekurzorov hematopoetických buniek. Ukázalo sa, že život spôsobuje vývoj syndrómu Cachexia u pacientov s rakovinou. Zložka receptora Lif GP130 (CD130) je súčasťou receptorov pre IL-6 a -11.
Neurotropický mozog faktor (BDNF)
Spolu s týmto faktorom, rodina zahŕňa faktor nervového rastu, neurotropín-3 a -4. BDNF stimuluje rast nervového tkaniva, najmä cholinergných mozgových neurónov. Ukázalo sa, že BDNF ovplyvňuje rast, metabolizmus a vnútornú štruktúru týchto buniek. Hlavným účelom neurotropných faktorov je ochrana neurónov z apoptózy.UDC 616-006
Rastový faktor endotelu plavidiel je klinicky významným ukazovateľom malígnych neoplazmov
© E.S. Gerstein, D.N. Kushlinsky, L.V. ADAMIAN, N.A. Oznávacie rubľov
Kľúčové slová: VEGF; Vegf-r; angiogenéza; nádory; predpoveď.
Výsledky svojich vlastných štúdií a najvýznamnejších údajov o literatúre, ktoré ukazujú, že kľúčovým pozitívnym regulátorom non-jogenézy je rastovým faktorom endotelu ciev (VEGF) - je klinicky významným prognostickým faktorom v rôznych rakovinových ochoreniach, ako aj Cieľ moderných cieľových liekov s iným mechanizmom akcie. Jeho úloha ako sérologický marker pre diagnostiku a monitorovanie si vyžaduje ďalšiu štúdiu.
Všeobecné myšlienky o regulácii angiogenézy.
Angiogenéza je proces rozvetvenia nových kapilárnych procesov z už existujúcich krvných ciev. Tento komplexný proces zahŕňa aspoň štyri stupne: proteolytickú deštrukciu bazálnej membrány nádob a intercelulárnej matrice, migrácie a pripevnenia endotelových buniek, ich proliferácie a nakoniec tvorby rúrkových štruktúr.
V súčasnosti je veľká pozornosť venovaná problému ne-Jogenesis v malígnych nádoroch, pretože nepochybne nie je pochýb o tom, že nádor nemôže vyvinúť a rásť bez vytvorenia rozsiahlej siete plavidiel, ktoré poskytuje prívod buniek kyslíkom a živinami. Záujem o tento problém vznikli pred viac ako 30 rokmi, a to relatívne nedávno, hlavnou charakteristikou neoagiogenézy aktivity v nádoroch bol mikroskopický posúdenie hustoty ciev v nádorovom tkanive (mikrovaskulárna hustota). A iba relatívne nedávno v dôsledku štúdie molekulárnych mechanizmov angiogenézy, ktorá sa intenzívne vyvinula v posledných 10-15 rokoch prítomnosť radu regulačných angiogénnych a anti-angiogénnych faktorov, ktorých dynamická rovnováha Zabezpečuje vytvorenie a distribúciu nových plavidiel vo vnútri nádoru.
V regulácii angiogenézy jedným alebo iným spôsobom, mnoho slávnych rastových faktorov a cytokov, ako sú základné a kyslé rastové faktory Fib-Roblastov (OFDRF a KFRF), epidermálny rastový faktor (EFR), A- a P-transformujúce rastové faktory (TFR), trombóbnocenný rastový faktor endotelových buniek / tymidinfosforylázy, faktor nekrózy nádoru, interleukínov atď. Avšak, najdôležitejším pozitívnym regulátorom angiogenézy je však nepochybne rastový faktor cievneho endotelového (VEGF), tiež nazývaný faktor permeability nádoby. Jedinečnosť tohto proteínu je, že na rozdiel od všetkých ostatných rastových faktorov je mitogénne len vo vzťahu k endoteliálnym bunkám, hoci uplynulé roky naznačujú, že je možný autokrín.
vplyv VEGF na výrobu nádorových buniek.
VEGF je homodimérny, vysoko glykozyl-plemeno proteín s MOL. S hmotnosťou 46-48 ^ a, existujúce, aspoň v piatich izoformáci s podobnou biologickou aktivitou, ale významne odlišnou od biologickej dostupnosti. Biologická dostupnosť VEGF je do značnej miery určená veľkosťou molekuly a je upravená na genetickej úrovni s alternatívnym zostrihom mRNA, ako aj epigenomino s proteolytickou štiepením syntetizovaných molekúl s účasťou aktivačného systému plazminogénu. Kľúčovým regulátorom rastu krvných ciev je VEGF A, zatiaľ čo VEGF C upravuje prevažne lymfoangiogenézu. Hlavné rozpustné formy VEGF A sú molekuly 121 a 165 aminokyselinových zvyškov, sú tiež hlavnou biologicky aktívnymi formami VEGF. Predpokladá sa, že v tkanivách základného izoformu VEGF je VEGF-165.
Na povrchu endotelových buniek sú 3 receptory pre VEGF, ktoré sú typické receptorové tyrozínkinázy. Receptor VEGF typu 1 (VEGFR1) je produktom génu FLT-1, receptora typu 2 (VEGFR2) dostal názov KDR a je ľudský homológom génu moru FLK-1 a nakoniec typový receptor 3 (VEGFR3) - produkt génu FLT-4. Na rozdiel od VEGFR1 a 2, interaguje nie s klasickým VEGF (VEGF A), ale s homologe -Vegfom C. Všetky receptory sú transmembránové glykoproteíny s MOL. Hmotnosť 170235 ^ a. Aby sa účinne zaviazal VEGF receptormi, je potrebné interagovať s komponentmi podobným heparínom extracelulárnej matrice.
Okrem najbežnejších kináz kaskády aktivovanej mitogénom, ktorý reguluje expresiu génov súvisiacich s proliferáciou, k počtu dôležitých génov regulovaných VEGF v endotelových bunkách, sa týka protoncogogénov C-ETS-1 kódujúceho ETS- 1 transkripčný faktor. Štúdie s použitím hybridizácie in situ ukázali, že C-ETS-1 je exprimovaný v endotelových bunkách v počiatočných štádiách tvorby
žily plavidlá. Jeho produkt ETS-1 prispieva k prejavu angiogénneho fenotypu týchto buniek, aktiváciu transkripcie génov a následnú syntézu proteínov najdôležitejších proteáz, rozdelenie extracelulárnej matrice (VCM), je aktivátorom plazminogénu urchinázy Typ, Stromelizín, kolagenáza 1, MMP-1, 3 a 9, ako aj p2-integrín. Tieto účinky dosahujú maximálne 2 hodiny po pridaní VEGF (ako aj iných angiogénnych faktorov - KFRF, OFDRF a EFR) a inhibujú antisense oligonukleotidy na ETS-1. Aktivácia proteáz má tri dôležité účinky angiogenézy: uľahčuje rozpad endotelových buniek a ich inváziu do bazálnej vrstvy ciev, vytvára produkty degradácie VKM, čo prispieva k chemotaxii endotelových buniek a tiež aktivuje a mobilizuje rastové faktory VKM.
Úloha VEGF v regulácii angiogenézy pri rakovine prsníka. Prvý dôkaz vzťahu medzi expresiou VEGF s činnosťou angiogenézy v nádoroch prsníka sa získal na klinickom materiáli a publikoval v rokoch 1994-1995. Skupina japonských výskumníkov. V prvej štúdii, ktorý uskutočnil imunohistochemickou metódou a zahŕňali 103 pacientov s RMG, ukázali, že hustota mikrozosívneho a jeho zvýšenia určeného imunochemickým farbením na antigénu faktora VIII je významne vyššia v nádoroch s intenzívnym farbením na VEGF ako v nádoroch so slabým farbením. VEGF je lokalizovaný hlavne v cytoplazme nádorových buniek. V budúcnosti rozšírili skúmanú skupinu pacientov na 328 ľudí a potvrdili vyššie uvedené vzory, tiež ukázali, že expresia VEGF koreluje s expresiou iného angiogénneho faktora - trombotického rastového faktora endotelových buniek. Neskôr títo autori uskutočnili kvantitatívnu imunotestovú analýzu obsahu VEGF v tkanivách primárnych RMW a ukázali sa, že koncentrácia VEGF vo vysoko vaskulárnych nádoroch je spoľahlivo vyššia ako v slabo vaskularizovaných. Zároveň sa zistili vzťah medzi hladinami tkaniny VEGF a dvoma ďalšími potenciálne angiogénnymi faktormi - OPRF a rastovým faktorom hepatocytov. Koncentrácia týchto dvoch faktorov nekulula aj s indikátormi hustoty mikrososudov.
Boli získané zaujímavé údaje. Použitím imunohistochemickej metódy porovnávali expresiu VEGF, jeho FLT-1 receptora, tiež OPF a A- a P-TFR v RMW a okolitého nemenného tkaniva prsníka. Ukázalo sa, že zo všetkých študovaných indikátorov sa výrazne zvýši len expresia VEGF v nádorových bunkách v porovnaní s normálnym. Zvýšenie expresie VEGF v tkanive RMW v porovnaní s neverejnou tkaninou prsníka bol tiež preukázaný spôsobmi Hybridizácie RNA. Všetky tieto štúdie slúžili ako prvé svedectvá v prospech dôležitej úlohy VEGF v non-angličtine Genesis počas RMW a jeho hodnôt rastu nádoru. Pre prialejšie dôkazy o tejto hypotéze boli potrebné experimentálne štúdie, čo potvrdzuje účinok VEGF produkovaného NGM bunkami, na angiogenéze. Jeden z prvých takýchto dôkazov možno zvážiť
H. Zhang et al. v ktorom bola transfekcia génu VEGF-121 uskutočňovaná na estrogénové bunky
závislá bunková línia RMG MCF-7. Výraz a sekrécia VEGF transfekovanými bunkami (V12) bola potvrdená tromi nezávislými metódami: konkurencieschopný rádiový elektrónový analýza, \\ t
stimulácia rastu ľudských endotelových buniek in vitro a aktivácia angiogenézy v rohovke králika. Keď transplantácia, skutočné bunky myší klon V12 poskytli viac vaskularizovaných nádorov s viac heterogénnou distribúciou ciev ako počiatočné bunky MCF-7. Rýchlosť rastu nádorov vyplývajúcich z buniek V12 bola vyššia ako úroveň nádorov zo zdrojovej bunkovej línie, zatiaľ čo závislosť buniek hormónu a ich citlivosť na tamoxifén sa zachovala. Ukázalo sa teda, že bunky RMW, neustále produkujúce VEGF, majú určité rastové výhody.
Ďalším dôkazom vplyvu VEGF na rast a metastáku rakoviny prsníka je experimenty s protilátkami k tomuto faktoru. Tak, v experimentoch na myšiach so spontánnym RMH, charakterizovaný vysokou frekvenciou metastáz v pľúcach, sa ukázalo, že polyklonálne protilátky pre VEGF brzdí rast nádoru o 44% a znížili množstvo a veľkosť pľúcnych metastáz o 73 a 84 %.
Zaujímavý model na testovanie angiogénneho potenciálu rôznych prsných tkanív in vivo bol vyvinutý H. Lichtenbeld et al. . Umiestnili kúsky nádoru a normálneho prsného tkaniva do komory tvorenej dorzálnymi záhybmi kože v skutočných myšiach a hodnotili indukciu angiogenézy. Zistilo sa, že všetky vzorky RMW, ako aj tkaniny prsníka s hyperpláziou a apokryan metapláziou, významne aktivovať angiogenézu. Histologicky nezmenené úseky prsných tkanív pacientov s RMG stimulovanou angiogenézou v 66% prípadov a tkanivách zdravých žliabov získaných v kozmetických operáciách neovplyvnili angiogenézu. Vo všetkých prípadoch sa indukcia angiogenézy vyskytla paralelne s produktmi VEGF bunkami nádorov alebo prsníka.
Klasický model regulácie angiogenézy v RMF (ako aj v akomkoľvek inom nádore) stanovuje prítomnosť parakonánového systému, v ktorom je rastový faktor (VEGF) produkovaný nádorovými bunkami a jeho receptory, ktoré vnímajú signál, sú zapnuté bunky vaskulárneho endotelu. Existencia takéhoto parakrynového systému v RMW je dobre ilustrovaná L. Brown et al. Preskúmanie metódy RNA-hybridizačnej metódy in situ vzoriek tkanív 68 pacientov s RMG a ukázali, že v bunkách invazívneho, metastatického a intraototypového karcinómu prsníka je výrazná expresia VEGF a v bunkách endotelu plavidiel, ktoré prenikajú tieto nádory - vyjadrené expresiu VEGFR1 a VEGFR2. Podobné získané údaje a
A. Kranz et al. Avšak, títo autori objavili VEGFR2 aj na bunkách epitelu prsného potrubia. Existujú aj iné dôkazy, že receptory VEGF sú umiestnené na RMG bunkách a úroveň expresie VEGF a VEGFR2 koreluje s indexom proliferácie nádorových buniek, určených expresiou antigénu KI-67. Ukázalo sa, že nádorové aj stromálne bunky izolované z ľudského prsníka primárneho karcinómu produkujú VEGF in vitro a jeho úroveň
výrobky sú výrazne vyššie, ako je to, že zodpovedajúce bunky izolované z normálnych prsníkov. V tomto prípade sa metóda PCR analýzy ukazuje, že VEGFR2 prevláda v nádorových bunkách a iba VEGFR1 je exprimovaný v stromálnych bunkách. Okrem svojej priamej funkcie, non-oangiogenézy stimulácie, VEGF, s RMW, tiež môže hrať aj úlohu regulátora Auto / Parakrinu proliferácie nádorových a / alebo stromálnych buniek.
Predpokladá sa, že VEGF môže hrať s RMW a ďalšou úlohou: Prostredníctvom receptorov FLT-1 stimuluje migráciu na nádorové tkanivo makrofágov, ktoré sú na druhej strane anogenézy stimulanty, pretože rôzne angiogénne faktory sú syntetizované, vrátane. A VEGF sám. Najmä R. LEEK a kol. , Skúmanie vzoriek tkanív 96 pacientov s RMF, preukázali pozitívnu koreláciu medzi indexom nádorového tkaniva nádorového tkaniva makrofágmi a výrazom expresie VEGF.
Sekrécia VEGF bunkami RMW je vyvolaná rôznymi vonkajšími a vnútornými faktormi. P. Scott et al. , štúdium účinku hypoxie, hypoglykémie, kyslosti, ženských pohlavných steroidných hormónov a vitamínu D na expresiu 4 hlavných izoforiem VEGF kultivovaných buniek RMG s rôznym biologickým fenotypom, ukázali, že tieto bunky sa výrazne líšia ako v bazálnom expresii VEGF mRNA a jeho Citlivosť na rôzne stimuly. Hypoxom bol zároveň najsilnejším VEGF-indukčným stimulom pre všetky typy buniek a steroidné hormóny prakticky neovplyvnili expresiu VEGF. R. BOS et al. Ukázalo sa, že transkripčný faktor HIF-1 vyvolaný v stimulácii neoagiogenézy pod pôsobením hypoxie - transkripčného faktora indukovaného v hypoxie, vysoká hladina, ktorá v tkanive RMW koreluje s vysokou proliferačnou indexom Zvýšená expresia receptorov VEGF a estrogénu (REC). Expresia HIF-1 a VEGF v bunkách RMW nie je spojený s hladinou expresie induktora apoptózy p53. V rovnakej dobe, inhibítor apoptózy Bcl-2 zvyšuje stimulujúci účinok hypoxie na syntéze VEGF v bunkách RMG. Hybridizačná analýza ukázala, že bunkové klony MCF-7, hyperexpressujúce Bcl-2 a majú zvýšený metastatický potenciál a rezistentné na adriamycín, majú vyššiu úroveň expresie mRNA najviac angiogénneho VEGF - VEGF-121 a VEGF-165, - ako počiatočný klon MCF- 7. V experimentoch in vivo majú bunky transfekované Bcl-2 kované nádory s vyšším stupňom vaskularizácie a väčšej expresiou VEGF ako zdrojových buniek.
Na druhej strane sa ukázalo, že VEGF, ktorý je faktorom prežitia pre endotelové bunky, nielen stimuluje ich proliferáciu, ale tiež potláča apoptózu, indukuje expresiu Bcl-2. Zaujímavé je, že VEGF poskytol podobný účinok na bunky RMW, to znamená, že bol anti-apoptický faktor nielen pre endoteliálne, ale aj pre správne nádorové bunky.
V regulácii expresie VEGF v bunkách RMW sú zahrnuté rôzne rastové faktory a signalizačné systémy. V niekoľkých štúdiách, najmä dôležitou úlohou rodiny Tyrozínkinázy receptora ErbB receptora a niektorých ich ligandov. Takže L. Yen et al. , skúmanie panela bunkových línií
RMW so stabilnou hyperekériou nekongetnačníka "receptor-dispeser" ErbB-2 ukázal, že hherg-LIN-P1, interakcia s receptormi ErbB-3 a ERBB-4, indukuje sekréciu VEGF v najskúsenejších bunkových líniách, ale nie v normálnom mliekarenstve Bunkové žľazy. Bazálna sekrécia VEGF sa zvýšila v bunkách so zvýšenou hladinou ERBB-2, a v T47D bunkách s funkčne inaktivovaným Erbb-2, nielen bazálnu sekréciu VEGF, ale aj jeho indukcia pod pôsobením Her-Gulina . V budúcnosti sa ukázalo, že účinok herhulín na syntézu VEGF zahŕňa jednu z klasických signalizačných dráh s účasťou 3-kináz fosfati Dynalositol 3-kináz a proteínkináz v (AKT), po ktorom nasleduje indukcia transkripčného faktora HIF -1, ktorý stimuluje expresiu génu VEGF.
Regulátory expresie VEGF v bunkách rakoviny prsníka sú zjavne niektoré faktory rastu rodiny TFR-R. Koncentrácie TFR-P1 a VEGF v nádoroch a pacienti s krvným sérom s jadrovými elektrárňami majú pozitívne korelovali medzi sebou, a v experimentoch in vitro TFR-P [indukované VEGF produkty s kultivovanými bunkami MDA-MB-231. V inej štúdii sa ukázalo, že súčasná vysoká expresia TFR-P2 a jej receptorov je charakteristická pre nádory s vysokou hustotou spoločnosti Microsoft.
Doteraz je kontroverzná otázka hormonálnej regulácie syntézy VEGF v bunkách RMG podľa pohlavných steroidov, najmä estrogén. Hoci indukcia Estrogénu Angiogenézy VEGF-nepriamu Angiogenéza v endometria je prakticky nepochybne, existencia podobného mechanizmu v rakovine prsníka sa zjavne nepreukázala. J. Ružola et al. Na kultúru buniek MCF-7 ukázala, že 17P estradiol (E2) spôsobuje dvojfázové zvýšenie syntézy VEGF mRNA, sprevádzané akumuláciou zodpovedajúceho proteínu v kultivačnom médiu. Tento účinok bol zablokovaný čistým ICI 182,780 anti-estrogénom, ktorý zahŕňa účasť na jeho realizácii RE. Zároveň taký klasický anti-estrogén, ako tamoxifén a terasy, ktoré majú čiastočný estrogénový efekt, nielen nespomalil účinok E2 indukujúci VEGF, ale tiež indukoval syntézu VEGF. Účasť RA v regulácii syntézy VEGF v bunkách RMG je potvrdená molekulárnymi biologickými štúdiami S. Hyder et al. Ukázalo sa, že Gén VEGF obsahuje dve sekvencie, homológne s klasickými estrogénovými prvkami a špecificky viažucimi formy re-a a re-p.
Povaha pôsobenia estrogénu a anti-estrogénu na syntéze VEGF, zrejme závisí od typu buniek RMG. Tak, J. Kurebayashi et al. Bola opísaná bunková línia KPL-1 RMG, ktorej rast ICI 182,780 bol stimulovaný a E2 bol potlačený pod in vivo. Zároveň E2-propionát potlačená angiogenéza a stimulovanú apoptózu v nádoroch tvorených bunkami KPL-1. Podmienky in vitro, E2 neovplyvnilo syntézu VEGF alebo rýchlosť bunkovej proliferácie. Zaujímavé je, že expresia VEGF v bunkách KPL-1 bola indukovaná acetátom medroxiprogesterónu.
Účinok progestínov na syntézu VEGF buniek RMW bol tiež označený S. Hyder et al. . Preskúmanie T47-D bunkovej línie, zisťujú
má progesterón dvojitý-závislý zvýšený hladinu VEGF v kultivačnom médiu v Z-4-krát s maximálnym účinkom v koncentrácii 10 nm. V tomto prípade iné steroidné hormóny (estrogény, androgény a glukokortikoidy) neovplyvnili produkty VEGF a účinok progestínov sa neobjavili na iných bunkových líniách RMG - závislej od MCF-7, ZR-75 a Hormone MDA-MB ^ L Vplyv progesterónu na T47 bunkách D bol zablokovaný antipro-gestinom RU-486, ktorý zahŕňa účasť klasického receptorového mechanizmu. Zaujímavé je, že podľa K. Heer et al. Úroveň VEGF v krvných sérových žien je spoľahlivo redukovaná do luteínovej fázy menštruačného cyklu a je v závislosti od zadnej časti na úrovni progesterónu v krvnom sére. Krvné sérum, získané počas tohto obdobia, v menšej miere stimulované produkty VEGF pomocou buniek MCF-7 ako sérum získané v prvej fáze menštruačného cyklu.
Boli preukázané zaujímavé vzory súvisiace s hormonálnou reguláciou angiogenézy v prsnej žľaze, R. Greb et al. . Preskúmanie analýzy PCR podľa expresie hlavných izoforiem VEGF-A v nádoroch a okolitých nemenných prsných tkanivách 19 pacientov s RMG, zistili, že hladiny expresie VEGF v nezmenenej žľaze je významne vyššia u pacientov v plnenej pauze ako u pacientov po postmenopauzálnych pacientov a spoľahlivo znížené zvýšením veku pacientov. Zároveň VEGF expresie v nádorovom tkanive nezávisí od veku a menopauz stavu pacientov. Autori sa domnievajú, že v normálnom prsníku je angiogenéza pod hormonálnym riadením a mazatívnou transformáciou sa táto kontrola stratí.
Okrem najznámejšieho a rozšíreného angiogénneho faktora VEGF-A, popísané vyššie, existuje niekoľko ďalších členov rodiny VEGF -VEGF-B, C a D. Najviac jasne definuje Funkcia VEGF-C: Je to za to, že to Stimuluje lymfoxiogenézu, interakciu s receptormi VEGF C typu (FLT-4) umiestnený na bunkách endotelu lymfatických ciev. V experimentálnych štúdiách na myší Drysus s použitím novej marker lymfatického endotelového lymféliu-1 sa ukázalo, že hypexpresia VEGF-C v bunkách RMH významne zvyšuje intra-úroveň ľavú lymfoxionézu a stimuluje tvorbu metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách a pľúca. Predtým J. Kurebayashi et al. Metóda PCR analýzy bola preukázaná, že na rozdiel od VEGF-A a C, prítomnej v tkanive RMW, bez ohľadu na jeho fáze, VEGF-C sa deteguje len v nádoroch metastastovaných v lymfatických uzlinách, a VEGF-D sa deteguje len v zápalovej RMF. Na druhej strane podľa R. Valtola et al. , expresia receptora VEGF-C je skutočne zdvihnutý v invazívnych a intraprototypových karcinómoch prsníka v porovnaní s normálnymi prsiami a fibroadenómami, ale zvýšená expresia receptorov VEGF typu bola pozorovaná na bunkách endotelu krvi, a nie lymfatické plavidlá. V tejto súvislosti autori sa domnievajú, že VEGF-C, ako aj VEGF-A, je angiogénnym faktorom hlavne pre cievy, hoci nevylučujú jeho účasť v regulácii lymfoangiogenézy.
Všeobecne platí, že úloha lymfoxiogenézy a jeho regulačných ligandových receptorových systémov v spôsoboch metastázového typu tuhých nádorov a najmä RMH sa vypláca v poslednej dobe čoraz viac pozornosti.
VEGF sa teda hrá s rakovinou prsníka dôležitou a rôznorodou úlohou, stimuláciou rastu a šírenia nádoru pomocou komplexných paraysín a autokrinných účinkov priamo na endoteli krvných ciev a na bunkách nádorov a nádorov, infiltrujúcich nádorov Makrofágy a bunky lymfatických ciev. To všetko vám umožní zvážiť VEGF ako veľmi sľubný biologický marker pre prognózu RMW a jeden z hlavných cieľov anti-angiogénnej protinádorovej terapie.
Klinická hodnota definície VEGF počas rakoviny prsníka. Vyššie, už sme uviedli niekoľko diel, v ktorých v klinickom materiáli s rôznymi spôsobmi (imunohistochemická, imunofilná hybridizácia), zvýšená expresia VEGF v tkanive rakoviny prsníka a jeho vzťahu s tradičnými ukazovateľmi charakterizujúcimi aktivitu neoan-hyiogenézy v nádore Tkanivo bolo preukázané. Celkom, podľa výsledkov analýzy databázy Medline, štúdium klinickej hodnoty úrovne tkaniny VEGF počas RMG vykonala 14 skupín výskumných pracovníkov. Opäť treba poznamenať, že takmer všetci výskumníci, ktorí uskutočnili takéto porovnania, bez ohľadu na použité metódy, zaznamenali zvýšenie expresie VEGF v tkanive RMW v porovnaní s okolitou histologicky nezmenenou tkaninou prsníkov, ako aj s benígnych nádorov . Neexistujú žiadne rozpory av otázke priamej korelácie úrovne expresie VEGF s aktivitou neo-Jogenesis v nádorovom tkanive.
Prvýkrát, nepriaznivý prognostický význam vysokej expresie VEGF počas RMG zaznamenal M. Toi et al. . Po analýze retrospektívnych výsledkov pozorovania pacientov s Z28, v nádoroch, z ktorých imunohistochemická metóda bola hodnotená expresiou VEGF, ukázali, že s jedným faktorovým analýzou, prognózam ne-vencionálneho prežitia u pacientov s VEGF-pozitívnym Nádory sú spoľahlivo horšie ako u pacientov s VEGF-negatívnymi nádormi. Hodnota VEGF pre predikciu prežitia Rampage bola tiež preukázaná M. Relf et al. Kto určil expresiu zodpovedajúcej RNA v tkanivách 64 pacientov s RMG. Zároveň podľa A. Obermair et al. Úroveň VEGF, meraná metódou imunofermentu, nemala významný vplyv na prognózu non-vencionálneho prežitia skúmaných 89 pacientov s RMG.
Najzaujímavejšie štúdie by sa mali uznať, v ktorom bola prognostická hodnota VEGF hodnotená v rôznych klinických skupinách pacientov s RMG, pričom sa zohľadnil vykonaná liečba. Výsledky takejto podrobnej analýzy sú publikované dvoma skupinami G. Gasparini et al. a B. Linderholm et al. . V roku 1997 G. Gasparini et al. Prezentovali výsledky kvantitatívneho imunoopmentálneho stanovenia koncentrácie VEGF v cytosoloch nádorov 260 pacientov s RMG bez metastáz v lymfatických uzlinách. Pacienti boli v priemere sledovaní počas 66 mesiacov. V rovnakom čase VEGF v širokom rozsahu
koncentračná zóna (od 5 do 6523 pg / mg proteínu) sa objavila v 95% nádorov. Jeho úroveň nekulula so známymi prognostickými faktormi: vek a menopauzálny stav pacientov, histologický typ, veľkosť a receptor status nádoru, ale ukázalo sa, že je štatisticky spoľahlivým faktorom v prognóze ne-venicitného a všeobecného prežitia Výsledky jednofaktora a multifaktorovej analýzy. Hladina Cytosolu VEGF je teda indikátorom prognózy u pacientov s rannými stupňami RMW, čo umožňuje tvorbu skupiny zvýšeného rizika recidívy a metastáz.
V nasledujúcom uverejnení tejto skupiny autorov sa uskutočnilo porovnávacie hodnotenie s porovnávacím hodnotením prognostickej hodnoty VEGF a iným angiogénnym faktorom tymidinfosforylázy (TF - trombocytový faktor v raste endotelových buniek) u pacientov s jadrom Výkony s metastáz v lymfatických uzlinách liečených chemoterapiou podľa schémy CMR (137 pacientov) alebo hormonálnou terapiou tamoxifénu (164 pacientov). Cytozolické koncentrácie VEGF boli blízko v oboch skupinách. V skupine pacientov, ktorí dostávajú tamoxifén, hladina VEGF pozitívne korelovala s vekom pacientov a bola v reverznej závislosti na úrovni receptorov steroidných hormónov. V tejto skupine, úroveň VEGF, spolu s množstvom postihnutých lymfatických uzlín a koncentrácií RP a RP, bol významným nezávislým prognostickým faktorom na výsledky analýzy jednorazových a multifaktorov. Najlepšie výsledky z liečby TAMOXIF by sa mali očakávať u pacientov s nízkou hladinou VEGF v nádore a zapojenie sa do procesu nádoru menšie ako tri lymfatické uzliny. Nízka úroveň VEGF sa ukázala byť nezávislým faktorom priaznivej prognózy av skupine pacientov užívajúcich chemoterapiu. V tejto skupine je významným prognostickým faktorom aj TF, zatiaľ čo prognóza je priaznivá na vysokej úrovni tohto proteínu.
V jednom z najnovších výskumov O. O. OA8RAGIPI A1. V multifaktívnom modeli prognózy u pacientov s rannými stupňami RMG boli tiež zahrnuté prírodné inhibítory angiogenézy - tromboopondíny 1 a 2, ale ich príspevok k predikcii nepovažovaného a všeobecného prežitia nebolo štatisticky významné.
Podľa tejto výskumnej skupiny je teda zhrnuté v niekoľkých vizuálnych výrobkoch, VEGF je najsľubnejším v prognostickom pláne indikátorom aktivity angiogenézy pri zachovaní. Jeho vysoká úroveň označuje
o nepriaznivej predpovede pre skoré aj distribuované RMG. Medzi ďalšie anegiogenéza regulátory, určitý príspevok k prognóze sa uskutočňuje len TF a jeho hodnota sa prejavuje len v chemoterapii spoločného RMG.
Prognostická hodnota VEGF s UnOPredred RMW bola skúmaná a potvrdená V. B). . Určili imunofer-stanovenie obsahu VEGF v cytosoloch 525 pacientov bez metastázy v lymfatických uzlinách (T1.2K0m0), z ktorých 500 nedostalo žiadnu pooperačnú liečbu. Medián Trace-SI predstavovala 46 mesiacov. Na rozdiel od predtým citovaných výskumníkov odhalili priamu koreláciu medzi úrovňou VEGF a veľkosťou nádoru, ako aj stupeňou jeho malignity a reverznej príslušnosti
nastavenie úrovní VEGF a RE. Prežitie pacientov s cytozolskou koncentráciou VEGF pod strednou úrovňou (2,4 GH / ug DNA) bola významne vyššia ako u pacientov s nižšou úrovňou VEGF. S multifaktoriálnou analýzou sa úroveň VEGF ukázala byť najvýznamnejším nezávislým prognostickým faktorom, nadradeným iným známym ukazovateľom. Významný pokles prežitia na vysokej úrovni VEGF v nádore sa nachádza aj v prognosticky priaznivej skupine re-pozitívnych pacientov.
Podľa toho istých autorov má vysoká úroveň VEGF nepriaznivý prognostický význam a pri nečinnosti chorých skorej etáp RMW Lockoginálne žiarenie terapie. Skúmali sa pacientmi Z02 so stredným sledovaním 56 mesiacov. VEGF sa ukázal byť jediným nezávislým faktorom v prognóze všeobecného prežitia (relatívneho rizika, 6) v celej skupine, ako aj nedeformálne prežitie - v najprognosticky priaznivých skupinách pacientov s malými nádormi (T1) as Re-pozitívne nádory. Autori sa domnievajú, že vysoká hladina intra-nádorovej hladiny VEGF môže zodpovedať fenotypu odolného voči rádiu a indikuje potrebu ďalšej systémovej liečby.
B. Linderholm et al. Skúmali tiež skupinu pacientov s S62 s metastáz v lymfatických uzlinách, z ktorých 250 získal adjuvantnú hormonálnu terapiu a 112 - adjuvantnú chemoterapiu. S jednorazovým analýzou sa VEGF ukázal byť spoľahlivým faktorom pri predikcii non-okresu a všeobecného prežitia v celej populácii pacientov, ako aj v skupine, ktorá dostala endokrinnú liečbu. V skupine pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu, úroveň VEGF mala vplyv na celkové prežitie. S multifaktorovou analýzou si VEGF zachovala svoju hodnotu len pre celkové prežitie.
Táto skupina výskumných pracovníkov teda tiež preukázala prognostický význam VEGF pre rôzne klinické skupiny pacientov s RMG, ktoré bolo zhrnuté v publikácii z roku 2000, ktoré zahŕňali údaje o 8ZZ pacientov s rôznymi stupňami RMG. V tejto práci sa preukázal aj prognostický význam súčasnej štúdie VEGF a mutantu P5Z. Relatívne riziko smrti sa zvýšilo o 2,7-krát v skupine s vysokým obsahom VEGF a pozitívnej R5Z a len v
1.7 V skupinách s jedným z týchto nepriaznivých faktorov.
Vo družstevnej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 495 pacientov z dvoch rôznych kliník, na základe jednofaktorových a multifaktorových analýza dát, ktoré zahŕňali algiogénnu, OPRF a aktivátory plazminogénu, bolo ukázané, že VEGF je najdôležitejším prognostickým parametrom pre pacientov s RMW bez metastáz v lymfatických uzlinách. A nedávno iná skupina výskumných pracovníkov (potvrdila, že úroveň intratum VEGF zavádza ďalší príspevok k T.N. Nottingham Prognostic index používaný na vytvorenie zvýšených rizikových skupín u pacientov s skorým štádiom RMG.
Osobitné miesto zaberá štúdiu J. Foekens et al. [B1], ktorý bol určený metódou imunoferácií, koncentrácia VEGF v konzervovanom extrakte
daň 845 pacientov so spoločným RMW s rozvojovým recidívom ochorenia. 618 z týchto pacientov bolo získaných adjuvantnou pooperačnou hormonálnou terapiou tamoxifénom a 227 pacientmi - pooperačnou chemoterapiou. Ukázalo sa, že cytozolová koncentrácia VEGF u pacientov nádorov, v ktorých relaps vznikol počas prvého roka pozorovania, je spoľahlivo vyššia ako u pacientov s dlhším bezpodmienečným obdobím. Treba tiež poznamenať, že hladina VEGF v primárnom nádore je vyššia u pacientov s primárnou metastázou vo vnútorných orgánoch ako u pacientov s metastáz v kosti a mäkkých tkanivách. Vysoká úroveň VEGF podľa jednej a multifaktorovej analýzy sa ukázala byť nezávislým indikátorom nízkej citlivosti ako tamoxifénu a chemoterapie.
Všeobecne platí, že v 1 zo 14 práce, ktoré uverejnili 8 nezávislých skupín výskumných pracovníkov, bolo preukázané, že vysoká úroveň VEGF je nezávislým faktorom v nepriaznivej prognóze RMW v skorých štádiách a / alebo jeho nízkej citlivosti na tradičné typy hormón alebo chemoterapia počas spoločného procesu. V tejto súvislosti sa navrhlo zvážiť možnosť začlenenia do systému adjuvantnej terapie pacientov s vysokými koncentráciami intangio-chladivá VEGF rôzne anti-nian-génové prípravky. Treba poznamenať, že sa ešte nevyvinuli jednotné metodické prístupy a kritériá, ktoré definujú pacientov s vysokou úrovňou VEGF, a bude potrebné ich vytvoriť ďalší družstevný výskum.
Súbežne so štúdiou klinickej hodnoty hladiny tkaniva VEGF sa otázka, či sa zvýšená expresia VEGF odráža v nádore na úrovni tohto proteínu v sére / plazme krvi a či je koncentrácia cirkulujúceho VEGF je primeraná charakteristika jeho obsahu a aktivity angiogenézy v nádore. V rokoch 19961997 Prvá práca bola publikovaná, v ktorej bol preukázaný nárast úrovne VEGF v krvi onkologických pacientov. Takže Y. Yamamoto et al. [B2], skúmanie veľkej skupiny pacientov a darcov, vrátane 1Z7 pacientov s RMW, zistilo, že hladina VEGF v sére 8,8% pacientov s RMG presahuje prahovú úroveň 180 pg / ml. Hladina srvátky VEGF bola korelovaná s prevalenciou spôsobu a s úrovňou expresie VEGF v nádorovom tkanive a hlavná izoforma VEGF v sére bola VEGF- ^ 5.
L. DIRIX et al. [B3] skúmali skupinu 1H2 pacientov s metastatickým karcinómom s inou primárnou diagnózou. Zvýšené, uvažovali o úrovni VEGF, viac ako 95% interval spoľahlivosti kontrolnej skupiny a zložku 500 pg / ml. VEGF bol zvýšený v 57% pacientov s neošetreným metastatickým rakovinou, bez ohľadu na jeho lokalizáciu. Na pozadí liečby sa hladina VEGF zvýšila v 2 / s pacientov s progresiou ochorenia a menej ako 10% pacientov s pozitívnou dynamikou.
P. Salven et al. [B4] tiež ukázal, že s rôznymi typmi nádorov (vrátane RMZH), hladina srvátky VEGF počas šíreného rakoviny (171711 pg / ml; medián - 214 pg / ml) je spoľahlivo vyššia ako u zdravých darcov (1-177 pg / ml; medián - 17 pg / ml) a u pacientov s lokalizovaným procesom (8-664 pg / ml; medián - 158 pg / ml). 74% neošetrených pacientov
rozširovaná rakovina Úroveň VEGF v sére bola prekročená 200 pg / ml a na pozadí úspešnej liečby - znížená. Podobné vzory sú označené a A. Kraft et al. [B5]: Podľa ich dát, zvýšená hladina VEGF sa zaznamenáva v sére 0-2g% pacientov s lokalizovaným nádorovým procesom a 11-b5% pacientov s metastatickým procesom. Treba však poznamenať, že v tejto štúdii, hladiny VEGF u zdravých darcov (з0-1752 pg / ml; medián - 294 pg / ml; Horné 95% intervalu spoľahlivosti - 88z PG / ml) boli výrazne vyššie ako iní autori. V tejto štúdii, ako aj v práci B. Zebrowski et al. [BB], preukázal významný nárast koncentrácie VEGF v askitických tekutinách u onkologických pacientov v porovnaní s ascitami neucholárneho pôvodu.
V neskoršom fungovaní P. Salven et al. [B7] predstavuje výsledky stanovenia koncentrácie VEGF u pacientov s v sérum 105 s benígnymi a malígnymi nádormi prsníka. Ukázalo sa, že hladiny VEGF u pacientov s krvným sérom s metastatickým RMZH (7-1-1-1-1x47 pg / ml; medián - 186 pg / ml) sa výrazne zvýšil v porovnaní s pacientmi s benígnymi nádormi (2-Z28 pg / ml; Medián -57 pg / ml). Hladiny VEGF u pacientov s lokálnym prostistovaným RMG (11-5HS9 pg / ml; medián - 104 pg / ml) je tiež vyššia ako u pacientov s benígnych nádorov, ale rozdiel je štatisticky nespoľahlivý. U pacientov s metastatickým karcinómom, ktorý dostáva konkrétnu liečbu, bola hladina VEGF významne nižšia ako u pacientov, ktorí dostávali iba symptomatickú liečbu. Zaujímavé je tiež, že s miestnym prostracovým procesom bola hladina VEGF v krvných séroch pacientov s invazívnym rakovinou potrubia (medián - 107 pg / ml) výrazne vyššia ako u pacientov s invazívnym rakovinou sólo (medián - 44 pg / ml ) a ten druhý bol ešte nižší ako s benígnymi nádormi. Toto pozorovanie je v dobrej zhode s údajmi A. Lee et al. [B8], ktoré ukázali, že v tkanive transdukčnej RMW je obsah mRNA a proteínu VEGF spoľahlivo vyšší ako v tkanive rakoviny ventilu. V tomto prípade sa rakovina prerušovaných a lolk nelíšila v hustote mikroskológie a len v potrubnej rakovine došlo k priamym korelácii medzi úrovňou mRNA a proteínu VEGF a indikátormi hustoty plavidiel. Dá sa predpokladať, že VEGF je regulátor anegiogenézy hlavne v prepise RMW.
Porovnávacie štúdie sú zaujímavé, v ktorých sa obsah / expresia VEGF súčasne určil v nádorovom tkanive a krvnom sére. G. Calla-Gy et al. [B9], určené expresiou tkaniny VEGF imunohistochemickou metódou, dospel k záveru, že toto je indikátor, ale nie sérová koncentrácia VEGF, koreluje s hustotou mikroskopu a javiskom RMW a je preto spoľahlivejší Prognostický faktor ako úroveň VEGF v sére. Zistili tiež vzťah medzi úrovňou VEGF v sére a jeho výrazom v nádore.
Najreprezentatívnejšou porovnávacou štúdiou vykonal J. Adams et al. . Určili obsah VEGF v sére a krvnej plazme a expresiu VEGF v nádore (imunohistochemically) 201 pacientov s lokalizovanými a rozšírenými RMF, benígne laktické nádory
lezes a zdravé ženy. S metastatickým RMW je spoľahlivý nárast hladiny VEGF označený ako v plazme aj v sére v porovnaní s normou. Obsah VEGF v krvnej plazme v metastatickom RMW sa výrazne zvýšil v porovnaní s chorobou benígnych nádorov a lokalizovaných RMG. S Lokalizovaným RMW, došlo k len zvýšeniu hladiny VEGF v krvnej plazme v porovnaní s kontrolou. Autori sa domnievajú, že meranie VEGF v krvnej plazme odráža svoje výrobky nádoru, pretože srvátkový VEGF má prevažne trombotický pôvod. Paradoxne sa zistili najvyššie hladiny VEGF v sére a krvnej plazme u pacientov s RMG pri remisii proti liečbe tamoxifénu. Úroveň cirkulujúceho VEGF nekulovala so žiadnymi známymi klinickými a patologickými faktormi, vrátane mikrovaskulárnej hustoty a expresie tkaniva.
Doteraz sa tak nebola preukázaná možnosť použitia obsahu VEGF v krvi (obe séra a plazmy) ako adekvátnu nahradenie tkanivovej expresie tohto proteínu pri hodnotení aktivity angiogenézy v RMW a prognózam. účinnosť ochorenia a terapie.
Essence závislá angiogenéza ako cieľ protinádorovej terapie počas rakoviny prsníka. Vzhľadom na najdôležitejšiu úlohu angiogenézy pri udržiavaní rastu a šírenia STGM a kľúčovú úlohu VEGF v tomto procese mnohí autori už dospeli k záveru, že účelné potláčanie vyjadrenia VEGF a / alebo jej účinky môže byť sľubným prístupom k rozvoju novej adjuvantnej terapie schém pre toto ochorenie. Bolo navrhnuté ako antiaci-génové činidlá látok, relatívne nečestné blokovanie interakcie rôznych rastových faktorov s receptormi tyrozínkinázy, najmä menej toxických analógov Suury. Predpokladalo sa tiež, že anti-angiogénne činidlá môžu byť obzvlášť účinné v kombinácii s liekmi aktivovanými pod hypoxia, tak ďalej. Potlačenie angiogenézy bude vytvorené prispieva k aktivácii týchto liekov. Zvlášť zdôraznil skutočnosť, že čisto anti-angiogénna terapia bude pravdepodobne viesť k regresii nádoru, ale na zastavenie jeho ďalšieho rastu. V tejto súvislosti bolo uvedené na potrebe vypracovať klinické a biochemické kritériá na posúdenie účinnosti antosýtito-originálnych prípravkov.
V súčasnosti, iba americké klinické skúšky, hlavne fázy, prejsť viac ako 20 liekov, jedným spôsobom alebo inak ovplyvňujú angiogenézu. Medzi nimi sú také dostatočne špecifické liečivá ako monoklonálne protilátky v UEOR (OPEPEII) a jej receptory (IMS-1C11), inhibítory vnútornej tyrozínkinázy receptora VEGF (napríklad 7B6474), blokátorov prenosu mitogénnych signálov (8SH68 a 8SH416 ), prírodné (yyou8-m) a syntetické (Magyt8IA1;, Rgіpіt8іa1;, VBM-275291, SIM-3) inhibítory matricových proteináz, prírodné (angostatatín a endostatín) a syntetické (Tyr-470) inhibítory proliferácie alebo induktorov apoptózy (Sotage8IA1T) endotelové bunky a
rad liekov s iným alebo nejasným mechanizmom účinku.
Antiangiogénne lieky na priame a nepriame inhibítory angiogenézy sú rozdelené. Na priame inhibítory označuje látky priamo ovplyvňujú endotelové bunky. Tieto sú už spomínané angostatatín, endostatatín, Tyr-470, pôda ^ APP, ako aj takáto prírodná angiogenéza inhibítory, podobne ako tromboopondíny, figomálny epitelový faktor. Charakteristickým znakom takýchto liekov je, že spravidla nespôsobujú rezistenciu v endotelových bunkách, a preto sa môžu dlhodobo používať. Nepriame inhibítory zahŕňajú liečivá, ktoré ovplyvňujú produkty angiogénnych faktorov s nádorovými bunkami alebo blokujú účinky týchto faktorov v konkrétnom štádiu. Toto sú monoklonálne protilátky alebo antisense nukleotidy na VEGF a jeho receptory. Vzhľadom k tomu, účinok nepriamych inhibítorov priamo súvisí s nádorovou bunkou a jeho schopnosť produkovať angiogénne faktory, pravdepodobnosť rezistencie na tieto liečivá je približne rovnaká ako pre tradičné protinádorové činidlá.
Záujem o anti-angiogénnu protinádorovú terapiu je v súčasnosti tak veľký, že počet publikácií venovaných prečiarknutým a klinickým štúdiám v tejto oblasti sa meria stovkami, takže v tomto preskúmaní sa zameriavame len na diela priamo súvisiace s STGM.
Najmodernejší klinický plán je liek s neznámym antidoanitárnym mechanizmom - tavidomidom. V sedemdesiatych rokoch. Používa sa ako sedatívny nástroj a bol zakázaný v dôsledku jeho bočné teratogénny účinok, ktorý bol spôsobený jeho antiangiogénnymi vlastnosťami. V súčasnosti sa vykonávajú pokusy na použitie agktigiangiogénny potenciál talidomidu pri liečbe malígnych nádorov a už prechádza fázou II klinických štúdií. Medzi 66 pacientov podieľajúcich sa v tejto štúdii a dostalo 100 mg talidomidu, bolo 12 pacientov s RMW. Na liečivo u pacientov s RMG neexistovala žiadna objektívna reakcia, hoci bola pozorovaná čiastočná odpoveď alebo stabilizácia v 6 z 18 pacientov s rakovinou obličiek zahrnutých v tej istej štúdii.
Zároveň v pokusoch v experimentoch na indukcii angiogenézy v rohovke králika pod pôsobením klonu produkujúceho UER produkujúce bunkách MSP-7, sa ukázalo, že analóg thalidomidu linomidu v dávke 1 00 mg / kg telesnej hmotnosti účinne inhibuje tento proces.
M. A8APO E1 A1. Ukázalo sa, že monoklonálna protilátka Anti-VEGF MU833 potláča rast KSE-Notransplansplantu ľudského RMH v mosných myšiach. Zároveň však inhibičný účinok MU833 nekuloval s ktorýmkoľvek z VEGF, tajomníka nádoru alebo expresiou receptora VEGF. V iných experimentoch počas transplantácie v subkutánnej dorzálnej komore ochranných myší sféroidy tvorené bunkami RMH línie MSR-7, 7Y-75 a BK-VS-3, ukázalo sa, že monoklonálna protilátka pre VEGF A.4.6 .1 V dennej dávke 200 ug je významne potláča angiogénna aktivitu týchto bunkových línií a zvyšuje protinádorovú aktivitu doxorubicínu na týchto modeloch.
Významná protinádorová aktivita na xenografoch RMW je tiež zaznamenaná v nízkej molekulovej hmotnosti špecificky inhibítorom receptorov VEGF (1 a typu a 2) receptorov - 7B4190. Jednorazové orálne podávanie tohto liečiva v dávkach, ktoré nemajú priame antiproliferatívne účinky na nádorové bunky, významne potlačili rast vytvorených nádorov približne 0,5 cm3. Anti-angiogénna aktivita vo vzťahu k xenografom RMG má iný inhibítor Tyrosink-integrovaný-integrovaný inhibítor - pomerne známe a klinické testovanie liečiva 7B1839 (IG88A), čo je selektívny inhibítor tyrozínkinázy receptora EFR. Predpokladá sa, že tento liek nemá vplyv na receptory VEGF a potláča indukciu syntézy VEGF pod pôsobením ligandov receptora EFR. Podobne nepriamy účinok na angiogenézu, to má tiež, zrejme, aj ďalší blokátor trasy závislej od EFR vysielať mitogénneho signálne Herceptin je humanizovaná monoklonálna protilátka na EMB2 / PI.
Efektívne inhibítory angiogenézy sú tiež prípravky, ktoré porušujú funkcie mikrotubulov. Tak, v roku 1997, K1AEG N. EI A1. Ukázalo sa, že vlastnenie takýchto vlastností 2-metoxystore-diol a taxol inhibuje angiogenézu indukovanú VEGF o 54 a 37%. Zároveň 2-metoxystradediol potlačil rast RMG osoby implantovaného veľkorysými myšami o 60%. Antiangiogénne vlastnosti taxolu tiež preukázali B. Bai E1 A1. Na myšiach s dobre vaskularizovaným transgénnym nádorom prsníka MEA. Účinok sa prejavil v netoxických dávkach taxíkov (3-6 mg / kg / deň) a bol spojený s potlačením sekrécie VEGF.
Tento daňový majetok bol navrhnutý na posúdenie účinnosti liečby pacientov s metastatickým RMG. Ich štúdia zahŕňala 14 pacientov, ktorí dostali taxol monoterapiu v dávke 175 mg / m2 v / v pre tri kurzy trvania 21 dní. Všetci pacienti s imuno-enzýmovou metódou boli stanovené hladinou srvátky VEGF pred liečbou a po každom z 21 dní. U 3 pacientov bola zaznamenaná čiastočná reakcia na liečbu, v 6 - stabilizácii a 5 - progresia ochorenia. Úroveň VEGF v sére pred začatím liečby bola významne zvýšená v 8 zo 14 pacientov. Priemerná hladina VEGF sa po ošetrení u pacientov s čiastočným účinkom a stabilizáciou nezmenila a u pacientov s progresiou sa významne nezmenila. Okrem toho, percento normalizácie úrovne VEGF alebo jeho zníženie o viac ako 50% bolo u pacientov s čiastočným účinkom (5/9) ako u pacientov s progresiou (0/5). Autori sa domnievajú, že stabilizačný účinok taxíkov u pacientov so spoločným RMG môže byť spojený s potlačením sekrécie VEGF a podľa toho s brzdnou angiogenézou.
V publikovaných experimentoch na imuno-deficitálnych myšiach je preukázaná možnosť použitia génovej terapie na potlačenie angiogenézy a rast brzdenia RMW. Myši s vytvorenými nádormi MCA-4 dvakrát s intervalom 7 dní sa podávali vo vnútri plazmidového nádoru obsahujúceho angiogenézu inhibítora endostatan. 14 dní po objavení prvej úvody
zníženie hmotnosti nádorov v experimentálnych myšiach o 51% v porovnaní s kontrolnou skupinou. Zároveň došlo k zvýšeniu vzdialenosti medzi nádorovými bunkami a najbližšími nádobami, znížením celkovej hustoty ciev a amplifikácie apoptózy v nádoroch obsahujúcich gén endostatínu.
Ďalším geneticky inžinierskym prístupom k terapii antiangio-génovej terapie RMW je použitie anti-sémantickej cDNA na VEGF. S.A. Im et al. Transfekované bunky ľudského RMW MDA231-MB riadku adenovirovým vektorom obsahujúcim takáto cDNA na VEGF-165 (AD5CMV-APAVELGF). In vitro systém, táto transfekcia viedla k zníženiu sekrécie VEGF bez výrazného vplyvu na rast buniek. Injekcia AD5CMV-AlphaVEGF in vivo v nádore buniek MDA231-MB v skutočných myšiach viedla k potlačeniu ich rastu, zníženie expresie VEGF proteínu v nádorovom tkanive a zníženie mikrovaskulárnej hustoty v porovnaní so skupinou, ktorá bola Nie je obsiahnutý anti-VEGF cDNA.
Experimentálne sa ukázalo ako možnosť použitia rôznych typov priamych a nepriamych anti-angiogénnych terapie pri liečbe pacientov s RMG. Žiaľ, žiadna z týchto metód potvrdila svoju účinnosť na klinike. Okrem toho, väčšina autorov je naklonená na skutočnosť, že anti-angiogénna terapia (najmä priama), ktorá je vo veľkých nádoroch, výhodne cytostatická, a nie cytotoxická, by sa mala používať ako nezávislá metóda spracovania, ale ako dôležitý prírastok do štandardných terapiých schém .
Literatúra
1. Pintucci G., BIKFALVI A., KLEIN S., RIFKIN D.B. Angiogenéza a fibrinolytický systém // Semin. Tromb. Hemost. 1996. V. 22. Č. 6. P. 517-524.
2. Ferrara N. Úloha vaskulárneho endotelového rastového faktora v patologickej angiogenéze // rakovina prsníka res. Zaobchádzať. 1995. V. 36. Č. 2. P. 127137.
3. VandenBunder B., Wernert N., Queva C., DESBIES X., Steehelin D. Zúčastňuje sa transkripčný faktor C-ETS1 na regulácii angiogenézy a invázie nádoru? // Folia Biol. (Praha). 1994. V. 40. Č. 5. P. 301-313.
4. Sato Y. Transkripčný faktor ETS-1 ako molekulárny cieľ pre inhibíciu angioge-nosovej komory //. Bunka. 1998. V. 11. Č. 4. P. 207-214.
5. IWASAKA C., TANAKA K., ABE M., STATO Y. ETS-1 reguluje angiogenézu indukciou expresie aktivátora Urokinázy typu plazminogénu a matricovej metaloproteinase-1 a migrácii vaskulárnych endotelových buniek // J. Cell fyziolu . 1996. V. 169. Č. 3. P. 522-531.
6. Mignatti P., Rifkin D.B. Aktivátory plazminogénu a matricové metallopro-teinázy v angiogenéze // enzýmový proteín. 1996. V. 49. P. 117-137.
7. Toi M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T. Združenie expresie nádorovej angiogenézou a s skorým relapsom v primárnom rakovine prsníka / JPN. J. Cancer Res. 1994. V. 85. Č. 10. P. 1045-1049.
8. TOI M., Inada K., Hoshina S., Suzuki H., Kondo S., Tominaga T. vaskulárny endotelový rastový rastový rastový faktor a rastový faktor endoteliálneho buniek odvodený z krvných doštičiek sa často vydávajú vo vysoko vaskularizovanom ľudskom karcinóme prsníka / clin. Cancer Res. 1995. V. 1. Nie. 9. P. 961-964.
9. TOI M., Inada K., SUZUKI H., Tominaga T. nádorová angiogenéza v rakovine prsníka: jeho význam ako prognostický indikátor a asociácia s výrazom vaskulárneho endotelového rastového faktora expresie // rakovina prsníka res. Zaobchádzať. 1995. V. 36. Č. 2. P. 193-204.
10. Toi M., Kondo S., Suzuki H., Yamamoto Y., Inada K., Imazawa T., Taniguchi T., Tominaga T. kvantitatívna analýza vaskulárneho endotelového rastového faktora v primárnej rakovine prsníka // rakoviny. 1996. V. 77. Č. 6. P. 1101-1106.
11. TOI M., YAMAMOTO Y., TANIGUCHI T., SJI S., Hayashi K., Tominaga T. Regulácia expresií rastového faktora endotelového rastového faktora v rakovine prsníka / GAN do Kagaku Ryoho. 1996. V. 23. Dodal. 1. P. 75-79.
12. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M., Thorgeirsson U.P. Expresia vaskulárneho endotelového rastového faktora, jeho receptora a iných angiogénnych
faktory ľudského rakoviny prsníka // Cancer Res. 1996. V. 56. Č. 9. P. 2013-2016.
13. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Kitsuki H., Uchiyama A., Kuroki S., Tanaka M., Torisu M. vaskulárny endotelový rastový faktor a rastový faktor odvodený od krvných doštičiek a doštičky angiogénne A metastatické faktory v ľudskej rakovine prsníka // chirurgia. 1996. V. 119. Č. 3.
14. Anan K., Morisaki T., Katano M., Ikubo A., Tsukahara Y., Kojima M., Uchiyama A., Kuroki S., Torisu M., Tanaka M. Posudzovanie C-ErbB2 a vaskulárneho endotelového rastu Faktor mRNA expresia v jemných ihlových aspirátoch od skorých karcinómov prsníka: predoperačné stanovenie malígneho potenciálu // EUR. J. Surg. Oncol. 1998. V. 24. Č. 1. P. 28-33.
15. GUIDI A.J, SCHNITT S.J., FISCHER L., TOGNAZAZZI K., HARRIS J.R., DVORAK H.F., BROWN L.F. Faktor vaskulárneho permeability (vaskulárny endotelový rastový faktor) Expresia a angiogenéza u pacientov s dukulovým karcinómom in situ rakoviny prsníka //. 1997. V. 80. Č. 10. P. 1945-1953.
16. Zhang HT, Craft P., Scott PA, Ziche M., Weich Ha, Harris al, Bickelll R. Zlepšenie rastu nádoru a cievnej hustoty transfekciami vaskulárneho endotelového bunkového tekového faktora do MCF-7 karcinómu ľudského prsníka // J. Natl. Rakovina Inst. 1995. V. 87. Č. 3. P. 213-219.
17. Wang G., Dong Z., Xu G., Yang Z., Shou C., Wangn., LIU T. Účinok protilátky proti vaskulárnemu efektéru rastového faktora na rast nádoru a metastáz // J. Cancer Res. Klin. Oncol. 1998. V. 124. Č. 11. P. 615-620.
18. Wang G., Yang Z., Shou C. // Chung Hua Chung Liu TSA CHIH. 1997. V. 19. Č. 6. P. 407-409.
19. Lichtenbeld H.C., Barendz-Janson A.F., Van Essen H., Struijker Boudier H., Grifioen A.W., Hillen H.F. Angiogénny potenciál malígnych a nezubandových ľudských prsných tkanív v modeli in vivo angiogenézy // int. J. Rakovina. 1998. V. 77. Č. 3. P. 455-459.
20. Brown L.F., GUIDI A.J., Schnitt S.J., Van de Water L., Iruela-Arispe M.L., Yeo T.K., Tognazzi K., Dvorak H.F. Tvorba vaskulárneho strómu v karcinóme in situ, invazívny karcinóm a metastatický karcinóm prsníka // klin. Cancer Res. 1999. V. 5. Č. 5. P. 1041-1056.
21. KRANZ A. Mattfeldt T., Waltenberger J. Molekulárne mediátory nádorovej angiogenézy: zvýšená expresia a aktivácia vaskulárneho endotelového rastového faktora receptora KDR v primárnom rakovine prsníka // int. J. Rakovina. 1999. V. 84. Č. 3. P. 293-298.
22. Xie B., TAM N.N, TSAO S.W., WONG Y.C. Koexpresia vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a jej receptorov (FLK-1 a FLT-1) v hormóne indukovanej rakovine prsníka v ušľachtilých potkanoch // br. J. Rakovina.
1999. V. 81. Č. 8. P. 1335-1343.
23. Speirs V., Atkin S.L. Výroba VEGF a expresie VEGF receptorov FLT-1 a KDR v primárnych kultúrach epitelových a stromálnych buniek, ktoré sa získajú z nádorov prsníka // br. J. Rakovina. 1999. V. 80. № 5-6. P. 898-903.
24. Leek R.D., Hunt N.C., Landers R.J., Lewis C.E., Royds J.A., Harris A.l. Infiltrácia makrofágu je spojená s výrazom VEGF a EGFR v rakovine prsníka // J. Pathol. 2000. V. 190. Č. 4. P. 430-436.
25. Scott P.A., GLIGHT J.M., Bicknell R., Harris A.l. Úloha systému hypoxie Snímacieho systému, kyslosti a reprodukčných hormónov v variabilite vaskulárneho endotelového rastového faktora indukcie v ľudských karcinómových bunkových líniách // Int. J. Rakovina. 1998. V. 75. Č. 5. P. 706-712.
26. BOS R., Zhong H., Hanrahan C.F., Mommers E.C., SEEMENZA G.L., PININOO H.M., ABELOFF M.D., SIMONS J.W., VAN DIEST P.J., Van der Wall
E. Hladiny hypoxie-indukovateľného faktora-1 alfa počas karcinogenézy prsníka // J. NATL. Rakovina Inst. 2001. V. 93. Č. 4. P. 309-314.
27. Biroccio A., Candiloro A., Mottobese M., SAPORA O., ALBINI A., ZUPI G., DEL Bufalo D. BCCL-2 nadmerná expresia a hypoxia synergicky pôsobia na modulovanie expresie vaskulárneho endotelového rastového faktora a in vivo Giogenéza v karcinómom prsníka Line // FASEB J. 2000. V. 14. Č. 5. P. 652-660.
28. Pizedon G.P., Barr M.P., Harmony J.H., Foley D.A., Bouchier Hayes D.J. Vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) Upreguluje Bcl-2 a inhibuje apoptózu u ľudského a myšacieho prsného adenokarcinómu buniek // br. J. Rakovina. 2001. V. 85. Č. 2. P. 273-278.
29. Yen L., YOU X.L, AL MOUSTAFA A.E., BATIST G., HYNES N.E., MADER S., Meloche S., Alaoui-Jaali M.A. Tugulínom selektívne upravuje sekréciu vaskulárneho endotelového rastového faktora v rakovinových bunkách a stimuluje angiogenézu // oncogén. 2000. V. 19. Č. 31. P. 3460-3469.
30. Smiech E., Taghavi P., Chiles K., Mahon P.C., SEEMENZA G.L. Signalizácia HER2 (NEU) zvyšuje rýchlosť syntézy indukovateľného hypoxiu-indukovateľného faktora: nová mechanizmus pre expresiu vaskulárneho endoteliálneho faktora sprostredkovaného HIF-1-MOL. Biol. 2001. V. 21. 12. P. 3995-4004.
31. Blancher C., Moore J. W., Robertson N., Harris A.l. Účinky Génových mutácií RAS a von Hippel-Lindau (VHL) na hypoxiu-indukovateľný faktor (HIF) -1alfa, HIF-2alfa a vaskulárny endotelový rastový faktorový faktor a ich regulácia fosfatidylinozitolom 3 "
Kináza / AKT signalizačná dráha // Cancer Res. 2001. V. 61. 19. P. 7349-7355.
32. Donovan D., Harmony J.h., Tomey D., Osborne D.h., Redmond H.P., Bouchier-Hayes D.J. TGF beta-1 regulácia výroby VEGF podľa rakovinových buniek prsníka // Ann. Surg. Oncol. 1997. V. 4. Nie. 8. P. 621-627.
33. de Jong J.S., Van Diest P.J., Van der Valk P., Baak J.P. Expresia rastových faktorov, inhibičných faktorov rastu a ich receptorov v invazívnom rakovine prsníka. I: Inventarizácia pri hľadaní autokrinného a Paracrine Loops // J. Pathol. 1998. V. 184. Nie. 1. P. 44-52.
34. de Jong J.S., Van Diest P.J., Van der Valk, P., Baak, J.P. Expresia rastových faktorov, faktorov inhibujúcich rast a ich receptory v invazívnom rakovine prsníka. II: Korerácie s proliferáciou a angiogenézou // J. Pathol. 1998. V. 184. Č. 1. P. 53-57.
35. de Jong J.S., Van Diest P.J., Van der Valk P., Baak J.P. Expresia rastových faktorov, receptory rastu v invazívnom rakovine prsníka: vzťah k apoptotickej rýchlosti // rakovina prsníka res. Zaobchádzať. 2001. V. 66. Č. 3. P. 201-208.
36. Hyder S.M., Stancel G.M. Regulácia VEGF v reprodukčnom trakte podľa sex-steroidných hormónov // histol. Histopatol. 2000. V. 15. Č. 1. P. 325-234.
37. RuOOHOLA J.K., Ventil E.M., KARKKAINEN M. J., Joukov V., Alitalo K., Harkonen P.L. Vaskulárne endotelové rastové faktory sú diferencovane regulované steroidnými hormónmi a antiestrogénmi v bunkách rakoviny prsníka / mol. Bunkový endokrinol. 1999. V. 149. Č. 1-2. P. 29-40.
38. Hyder S.M., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel G.M. Identifikácia funkčných prvkov estrogénu v génovej kódexe pre účinný angiogénny faktor vaskulárny endotelový rastový faktor // Cancer Res. 2000. V. 60. Č. 12. P. 3183-3190.
39. Kurebayashi J., Kunisue H., Yamamoto S., Kurosumi M., Otski T., Sonoo H. Paradoxné hormonálne reakcie buniek karcinómu prsníka KPL-1 in vivo: významnú úlohu angiogenézy v raste nádoru // Oncology. 2000. V. 59. Č. 2. P. 158-165.
40. Hyder S.M., Murthy L., Stancel G.M. Progestin regulácia vaskulárneho endotelového rastového faktora v ľudských bunkách rakoviny prsníka // Cancer Res.
1998. V. 58. Č. 3. P. 392-395.
41. Hyder S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. Farmakologické a endogénne progestíny indukujú expresiu vaskulárneho endotelového rastového faktora v ľudských bunkách rakoviny prsníka // int. J. Rakovina. 2001. V. 92. Č. 4. P. 469473.
42. Heer K., Kumar H., Speirs V., Greenman J., Drew P. J., Fox J.N., Carleton P. J., Monson J.R., Kerin M.J. Vaskulárny endotelový rastový faktor v premenopauzálnych ženách - indikátor najlepšieho času na operáciu rakoviny prsníka? // br. J. Rakovina. 1998. V. 78. Nie. 9. P. 1203-1207.
43. GREB R.R., Maier I., Wallwiener D., Kiesel L. vaskulárny endotelový rastový faktor A (VEGF-A) Úrovne expresie mRNA A (VEGF-A) Úrovne expresie mRNA sa po menopauze v normálnom prsnom tkanive, ale nie v léciách rakoviny prsníka // br. J. Rakovina. 1999. V. 81. Č. 2. P. 225-231.
44. Skobe M., Hawighorst T., Jackson D.G., Prevo R., Janes L., Velasco P., Riccardi L., Alitalo K., Claffey K., Detmarm. Indukcia nádorovej lymfangiogenézy VEGF-C podporuje rakovinu prsníka metastázy // NAT. Med. 2001. V. 7. Č. 2. P. 192-198.
45. Kurebayashi J., Otski T., Kunise H., Mikami Y., Tanaka K., Yamamoto S., Sonoo H. Vyjadrenie rodinných príslušníkov vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) v rakovine prsníka // JPN. J. Cancer Res. 1999. V. 90. Č. 9. P. 977-981.
46. \u200b\u200bValtola R., Salven P., Heikkila P., Taipale J., Joensuu H., Rehn M., Pihlajaniemi T., Weich H., Dewaal R., Alitalo K. Vegfr-3 a jeho ligand VEGF -C sú spojené s angiogenézou v rakovine prsníka / am. J. Pathol. 1999. V. 154. Č. 5. P. 1381-1390.
47. OHHHASHI T. // NIPPON GEKA GAKKAI ZASSHI. 2001. V. 102. No. 6. P. 435-439.
48. Obermair A., \u200b\u200bKucera E., Mayerhofer K., Speiser P., Seifert M., Czer-Wenka K., Kaider A., \u200b\u200bLeodolter S., KAINZ C., Zeillinger R. vaskulárny endotelový rast Faktor (VEGF) v ľudskom rakovine prsníka: korelácia s prežitím bez ochorenia / / Int. J. Rakovina. 1997. V. 74. Č. 4. P. 455458.
49. Relf M., Lejeune S., Scott P.A., Fox S., Smith K., Pór R., Moghad-Dam A., Whitehouse R., Bicknell R., Harris A.l. Expresia angiogénnych faktorov vaskulárny endotelový bunkový rastový faktor, kyslý a základný fibroblastový rastový faktor, nádorový rastový faktor beta-1, rastový faktor endoteliálneho bunkového bunkového buniek, placenty, placentárny rastový faktor a plei-otrophín v ľudskom primárnom rakovine prsníka a jej vzťah Angiogene-SIS // Cancer Res. 1997. V. 57. Č. 5. P. 963-969.
50. Gasparini G., Ti M., Gion M., Verderio P., Dititica R., Hanatani M., Matsubara I., vinant O., Bonoldi E., Boracchi P., Gatti C., Suzuki H., Tominaga T. Prognostický význam vaskulárneho endotelového rastového faktora proteínu v uzol-negatívny karcinóm prsníka // J. NATL. Rakovina Inst.
1997. V. 89. Č. 2. P. 139-147.
51. Gasparini G., Tii M., MICELI R., VERMEULEN PB, DITITADI R., BIGAN-ZOLI E., MORABITO A., FANELELLI M., GATTI C., SUZUKI H., TOMÍVAGA T., DI-RIX Ly, Gion M. Klinický význam vaskulárneho endotelového rastového faktora a tymidínu fosforylázy u pacientov s uzlom pozitívnym prsníkom
rakovina liečená buď adjuvantnou chemoterapiou alebo hormonálnou terapiou // Cancer J. SCI. AM. 1999. V. 5. Č. 2. P. 101-111.
52. Gasparini G. prognostická hodnota vaskulárneho endotelového rastového faktora pri rakovine prsníka // onkológa. 2000. V. 5. Dodatok. 1. P. 37-44.
53. Gasparini G. Klinický význam stanovenia náhradných markerov angiogenézy pri rakovine prsníka / crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001. V. 37. Č. 2. P. 97-114.
54. Gasparini G., TIM, BIGANZOLI E., DITITADI R., FANELELLI M., MORABITO A., BORACCHI P., GION M. THROMBOPPONDIN-1 A -2 V NODE NOGATÍVNYCH RAKOVNÍKOV: Korelácia s angiogénnymi faktormi, P53, katepsín D, hormonálne receptory a prognóza // oncology. 2001. V. 60. Č. 1. P. 72-
55. Linderholm B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. Predpokladá sa, že vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) predpovedá miestne relaps a prežitie v Rádioterapia ošetrenom skrutke prsníka? // br. J. Rakovina.
1999. V. 81. Č. 4. P. 727-732.
56. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. p53 a vaskulárny-endotel-rast-faktor-faktor (VEGF) expresia predpovedá výsledok u 833 pacientov s primárnym karcinómom prsníka / / int. J. Rakovina.
2000. V. 89. Č. 1. P. 51 -62.
57. Linderholm B., Grankvist K., Wilking N., Johansson M., Tavelin B., Henriksson R. Korelácia obsahu vaskulárneho endotelového rastového faktora s recidívami, prežitím, a prvým relapsovým miestom v primárnom nodepozitívnom karcinóme prsníka po adjuvantnej liečbe / / J. Clin. Oncol.
2000. V. 18. Č. 7. P. 1423-1431.
58. LocOPO N., Fantelli M., Gasparini G. Klinický význam angiogénnych faktorov v rakovine prsníka // rakovina prsníka res. Zaobchádzať. 1998. V. 52. Č. 1-3. P. 159-173.
59. EPPENBERGER U., Kueng W., Schlaeppi JM, Roesel Jl, Benz C., Mueller H., Hmotnosť A., Zuber M., Lesscher K., Litschgi M., Schmittm., Foekens JA, EPPENBERGER- Castori s. Značky nádorovej angiogenézy a proteolýzy nezávisle definujú vysoké a nízko rizikové podmnožiny uzol-nogatívnych pacientov s rakovinou prsníka // J. Clin. Oncol. 1998. V. 16. Č. 9. P. 3129-3136.
60. Coradini D., Boracchi P., DAIDONG MG, PELLIZZARO C., Miodini P., Ammatuna M., Tomasic G., Biganzoli E. Príspevok vaskulárneho endotelového rastového faktora na Nottingham Prognostický index v nodnegatívnom rakovine prsníka // BR . J. Rakovina. 2001. V. 85. Č. 6. P. 795-797.
61. Foekens J.A., Peters H.A., Grebechtchikov N., Lookm.P., Meijer Van Van Gelder M.E., Geurts Moespot A., Van der Kwast T.H., Sweep C.G., KLIJN J.G. Vysoké hladiny nádorov vaskulárneho endotelového rastového faktora predpovedajú zlú odozvu na systémovú terapiu v pokročilom rakovine prsníka // Cancer Res. 2001. V. 61. Č. 14. P. 5407-5414.
62. YAMAMOTO Y., TOI M., KONDO S., MATSUMOTO T., SUZUKI H., KITMU-RAM., Tsuruta K., TANIGUCHI T., OKAMOTO A., MORI T., YOSHIDAM., IKE-DA T , Tominaga T. koncentrácie vaskulárneho endotelového rastového faktora v sére normálnych ovládacích prvkov a pacientov s rakovinou // Clin. Cancer Res. 1996. V. 2. Č. 5. P. 821-826.
63. DIRIX L.Y., VERMEULEN P.B., Pawinski A., dokázať A., BENOY I., DE POOTER C., Martin M., Van OASTEROM.T. Zvýšené hladiny angiogénnych cytokínov Základný fibroblastový rastový faktor a vaskulárny endotelový rastový rastový faktor v sére pacientov s rakovinou // br. J. Rakovina. 1997. V. 76. Č. 2. P. 238-243.
64. Salvenia P., Manpaa H., Orpana A., Alitalo K., Joensuu H. Sérový vaskulárny endotelový rastový faktor je často zvýšený v šírenej rakovine // Clin. Cancer Res. 1997. V. 3. Nie. 5. P. 647-651.
65. KRAFT A., WEINTEL K., OCHS A., MARTH C., ZMIJA J., SCHUMACHER P., UNGER C., MARME D., GASTL G. Cievna endotelový rastový faktor v sére a efúziách pacientov s malígnym A nonmalignantové ochorenie // rakovina. 1999. V. 85. Č. 1. P. 178-187.
66. Zebrowski B.K., Yano S., Liu W., Shaheen R.M., Hicklin D. J., Putnam J.B. Jr., Ellis L.M. Hladiny a indukcia permeability v malígnych pleurálnych výpočtoch // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. Č. 11. P. 3364-3368.
67. Salven P., Perhoniemi V., Tykka H., Maenpaa H., Joensuu H. Sérové \u200b\u200bVEGF hladiny u žien s benígnym nádorom prsníka alebo rakovinou prsníka // rakovina prsníka res. Zaobchádzať. 1999. V. 53. Č. 2. P. 161-166.
68. Lee A.h., Dublin E.A., Bobrow L.G., Poulsom R. Invazívne Lobular a Invasive Ductal Carcinoma vykazuje odlišné vzory expresie vaskulárneho endotelového rastového faktora a angiogenézy // J. patol.
1998. V. 185. Č. 4. P. 394-401.
69. Callagy G., Dimitriadis E., Harmony J., Bouchier-Hayes D., Leader M., Kay E. Immunohistochemické meranie nádorového vaskulárneho endotelového rastového faktora rakoviny prsníka. Spoľahlivejší prediktor nádorového štádia ako mikroveselská hustota alebo vaskulárny endotelový endotelový rastový faktor // APP. Imunohistochem. Molekul. Morfol. 2000. V. 8. Č. 2. P. 104-109.
70. ADAMS J., Carder P. J., Downey S., Forbes M.A., Maclennan K., Allgar V., Kaufman S., Halker S., Bicknell R., Walker J.J., Cairnduff
F., SELBY P.J., Perren T.J., Lansdown M., Banky R3E. Vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) v rakovine prsníka: Porovnanie plazmy, séra a tkaniva VEGF a hustotu Micovessel a účinky TAMOXIFEN // Cancer Res. 2000. V. 60. Č. 11. P. 2898-2905.
71. Harris A.l. Anti-angiogenéza terapia a stratégie na integráciu s adjuvans terapia // nedávny výsledok rakoviny res. 1998. V. 152. P. 341-352.
72. Harris Al, Zhang H., Moghaddam A., Fox S., Scott P., Pattison A., Gatter K., Stratford I., Bickell R. Rakovina prsníka Angiogenéza - nové prístupy k terapii prostredníctvom antiangiogenézy, hypoxické aktivované liečivá a cievne zacielenie // rakovina prsníka res. Zaobchádzať. 1996. V. 38. Č. 1. P. 97108.
73. Kerbel R.S., Viloria Petit A., Klement G., Rak J. "Náhodné" anti-angiogénne lieky. Anti-onkogén riadené inhibítory transdukcie signálu a konvenčné chemoterapeutické činidlá ako príklady // EUR. J. Rakovina. 2000. V. 36. Č. 10. P. 1248-1257.
74. Folkman J. Angiogenéza // Harrisonova učebnica vnútornej medicíny, 15-th ed. / Ed. E. Braunwald, A.S. FAUCI, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, J.L. Jameson. N. y.: McGraw-Hill, 2001. P. 517-530.
75. EISEN T., BOSHOFF C., MAK I., SAPUNARAR F., Vaughan M.M., Pyle L., Johnston S.R., Ahern R., Smith I.E., Gore M. Nepretržitá nízka dávka Thalidomid: Štúdia fázy II v pokročilom melanóme, karcinómu renálnej bunky, vaječníkov a prsníka / BR. J. Rakovina. 2000. V. 82. Č. 4. P. 812-817.
76. Ziche M., Donnini S., Morbitelli L., Parenti A., Gasparini G., LEDDA F. LINOMIDE Bloky angiogenézy karcinómom prsníka vaskulárny endotelový rastový faktor Transfectants // Br. J. Rakovina. 1998. V. 77. Č. 7. P. 11231129.
77. Asano M., Yukita A. Suzuki H. Širokásobné spektrum protinádorovej aktivity neutralizačnej monoklonálnej protilátky na ľudský vaskulárny endotelový rastový faktor // JPN. J. Cancer Res. 1999. V. 90. Č. 1. P. 93-100.
78. Borgstrom P., zlato d.p., Hillan K.J., Ferrara N. Význam VEGF pre rakovinu prsníka angiogenéza in vivo: dôsledky z intravital mikroskopie kombinovanej liečby s anti-VEGF neutralizujúcim monoklonálnou protilátkou a doxorubicín // anticancer res. 1999. V. 19. Č. 5b. P. 4203-4214.
79. Klín S.R., Ogilvie D.J., Dukesm., Kendew J., Curwen J.O., Henne-Quin L.F., Thomas A.p., Stokes E.H., Curry B., Richmond G.h., Wadsworth P.F. ZD4190: Orálne aktívny inhibítor vaskulárneho endotelového frakčného faktora signalizácie so zásielkovým protinádorovým účinkom // Cancer Res. 2000. V. 60. Č. 4. P. 970-975.
80. Criadiello F., Caputo R., Bianco R. DAMIANO V., FONTANINI G., CUCCA-to S., De Placido S., Bianco Ar, Tortora G. Inhibícia produkcie rastového faktora a angiogenézy v ľudskom ručovaní ZD1839 (IRESSA), selektívny epidermálny rastový faktor receptor receptor tyrozínkinázy inhibítor // Clin. Cancer Res. 2001. V. 7. Č. 5. P. 1459-1465.
81. Kerbel R.S. Získaná odolnosť voči protinádorovému účinku protilátok blokujúcich epidermálne rastové činidlo-blokujúce protilátky in vivo: Úloha pre zmenený nádorový angiogenéza // rakovina res. 2001. V. 61. Č. 13. P. 5090-5101.
82. Klaubern., Parangi S., Flynn E., Hamel E., D "Amato RJ inhibícia angiogenézy a rakoviny prsníka u myší pomocou inhibítorov mikrotubulov 2-metoxyestradiolu a taxolu // Cancer Res. 1997. V. 57. , 1. P. 81-86.
83. Lau D.H., Xue L., Young L.J., Burke P.A., Cheung A.T. Paclitaxel (taxol): inhibítor angiogenézy vo vysoko vaskularizovanom transgénnom karcinóme prsníka // rakovina biother. Rádiofarm. 1999. V. 14. Č. 1. P. 31-36.
84. Lissoni P., Fugamalli E., Malugani F., Ardizzoia A., Druhá S., Tancini G., Gardani G.S. Chemoterapia a agiogenéza vo vyspelých rakovine: vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) pokles ako prediktor kontroly chorôb počas taxolovej terapie v metastatickom rakovine prsníka // int. J. Biol. Markery. 2000. V. 15. Č. 4. P. 308-311.
85. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., LIU W.M., Kimsely P., Okunieff P., Min W. Intratumorálna podávanie endostatínu plazmidu inhibuje vaskulárny rast a perfúziu v MCA-4 myšacej cammarovej karcinómov // Cancer Res. 2001. V. 61. Č. 2. P. 526-531.
86. JM S.A., Kim J.S., Gomez Manzano C., Fueyo J., Liu T.J., Cho M.S., SEONG CM., Lee S.N., Hong Y.K., YUNG W.K. Inhibícia rastu rakoviny prsníka vo VOVO podľa antiangiogenézy génovej terapie s adenovírusom-sprostredkovaný antisense-VEGF // Br. J. Rakovina. 2001. V. 84. Č. 9. P. 12521257.
nOTYNMA B Pegakunro 16 HOA6PA 2013 R.
Gershtein E.S., Kushlinskiy D.N., Adamyan L.V., Ogneru-Bov N.A. Vaskulárny endotelový rastový faktor klinicky cenný marker v malígnych neoplazmy
Výsledky vyšetrovania autorov a najreprezentatívnejších údajov o literatúre, ktoré naznačujú, že kľúč pozitívny kladný nočníkový regulátor neoangiogén-SIS - vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) - je a
klinicky významný prognostický faktor v rôznych onkologických ochoreniach a molekulárneho cieľa pre sevel moderné lieky s rôznymi mechanizmami účinku sú preukázané. Jeho úloha ako sérologický faktor pre diagnostiku a monitorovanie potrebuje ďalšie vyšetrovanie.
Kľúčové slová: VEGF; Vegf-r; angiogenéza; Nádory; Prognóza.
Gerstein Elena Sergeevna, Ruské onkologické vedecké centrum. N.N. Blokhin Ramne, Moskva, Ruská federácia, Doktor biologických vied, profesora, popredného laboratória výskumného pracovníka z klinickej biochémie klinickej onkológie, e-mail: [Chránené e-mail]
Gerstein Elena Sergeyená, N.N. Blokhin Ruské Onkologické vedecké centrum Rams, Moskva, Ruská federácia, Doktor biológie, profesor, popredný výskumný pracovník klinickej biologickej chémie SRI klinického onkologického laboratória, e-mailov: [Chránené e-mail]
Kushlinsky Dmitry Nikolaevich, Ruské vedecké centrum pre pôrodníctvo, gynekológiu a perinatológiu. A. Kulakova, Moskva, Ruská federácia, onkogynekológ, e-mail: [Chránené e-mail]
Kushlinskiy Dmitriy Nikolayevich, výskumné centrum pre obitý, gynekológia a perinatológia pomenovaná po V.I. Kulakov, Moskva, Ruská federácia, Gynekologický onkológ, e-mail: [Chránené e-mail]
Adamian Leila Vladimirovna, Ruské vedecké centrum pre pôrodníctvo, gynekológiu a perinatológiu.
A. Kulakova, Moskva, Ruská federácia, Doktor lekárskych vied, profesor, akademika RAMS, zástupca. Riaditeľ, e-mail: [Chránené e-mail]
Adamyan Leyla Vladimirovna, Výskumné centrum pre obitý, gynekológia a perinatológia pomenovaná po V.I. Kulakov, Moskva, Ruská federácia, lekár medicíny, profesor, akademik RAMS, viceprezidenta, e-mail: [Chránené e-mail]
IZN RUBLES NIKOLAI ALEKSEVICH, TAMBOV Štátna univerzita. G.R. Derzhavina, Tambov, Ruská federácia, Doktor lekárskych vied, profesora, hlavy. Katedra onkológie, operačná operácia a topografická anatómia, e-mail: [Chránené e-mail]
UNGUNUBOV NIKOLY ALEKSEYEVICH, Tambovská štátna univerzita pomenovaná po G.R. Derzhavin, Tambov, Ruská federácia, lekár medicíny, profesor, vedúci onkológie, operatívna chirurgia a topografické oddelenie anatómie, e-mail: [Chránené e-mail]
Po 30 rokoch sa predpokladalo, že angiogenéza - proces tvarovania nových krvných ciev - môže byť dôležitým cieľom protinádorovej terapie. A len nedávno bola táto príležitosť implementovaná. Klinické údaje ukázali, že humanizované monoklonálne protilátky - prípravu bevacizumab - zameraná na najdôležitejšiu molekulu s prolagickými vlastnosťami, konkrétne vaskulárnym endotelovým rastovým rastovým faktorom (VEGF), môžu zvýšiť priemernú dĺžku života pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom pri predpísaní ako liečby v Prvý riadok v kombinácii s chemoterapiou. Tu budeme prediskutovať hodnotu funkcie a VECF, aby sme ukázali, že VEGF je rozumným bodom aplikácie protinádorovej terapie.
Čo je VEGF?
VEGF je jedným z členov rodiny štruktúrne blízkych proteínov, ktoré sú ligandy pre rodinu VEGF receptorov. VEGF ovplyvňuje vývoj nových krvných ciev (angiogenéza) a prežitie nezrelých krvných ciev (vaskulárna podpera), viazanie na dve stlmaste-in-štruktúry membránové tyrozínové receptory (receptor-1 VEGF a receptor-2 VEGF) a ich aktiváciu. Tieto receptory sú vyjadrené endotelovými bunkami krvných ciev (tabuľka 1). VEGF viazanie s týmito receptormi spustí signálnu kaskádu, ktorá v konečnom dôsledku stimuluje rast endotelových buniek nádoby, ich prežitie a proliferácie. Endotelové bunky sa podieľajú na takom množstve procesov ako vazokonstrikcia a vazodulácie, prezentácia antigénov, a tiež slúžiť ako veľmi dôležité prvky všetkých krvných ciev - ako kapiláry a žily alebo artérií. Stimulovanie endotelových buniek teda VEGF zohráva hlavnú úlohu v procese angiogenézy.
Prečo je dôležité, aby sa vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF človek)?
VEGF je mimoriadne dôležité pre vytvorenie adekvátneho fungujúceho vaskulárneho systému počas embryogenézy a v skorom postnatálnom období, avšak u dospelých je jeho fyziologická aktivita obmedzená. Experimenty myší ukázali nasledovné:
- Cielené poškodenie jedného alebo dvoch alely Gene VEGF vedie k smrti embrya
- VEGF inaktivácia počas začiatku postnatálneho vývoja tiež vedie k smrti
- Poškodenie VEGF u dospelých myší nie je sprevádzané akýmikoľvek zjavnými anomáliami, pretože jeho úloha je obmedzená vývojom folikulov, hojenie Ruskej akadémie vied a reprodukčného cyklu žien.
Obmedzený význam angiogenézy u dospelých znamená, že potlačenie aktivity VEGF je vykonaná terapeutická úloha.
Už v júli sa prvý ruský genterapeutický liek môže objaviť na trhu s liečbou ischémie nožných plavidiel. V poslednom septembri bol v Roszdravnadzoru registrovaný Neovasculgen (takže sa nazýva). Je možné, že bude čoskoro ponúknutá pre štátne obstarávanie. V biotechnologickej spoločnosti "Inštitút ľudských kmeňových buniek", ktorý sa vyvíja a snaží sa podporovať drogy a služby "založené na bunkových, génových a post-generických technológiách", o novom produkte ako prielom vo vede. Mnohí odborníci však hodnotia nový liek inak, tvrdí, že to skutočne ide o "mätúcich pacientov".
Vo svojom prejave 3. júna, lekársky riaditeľ spoločnosti ľudskej kmeňovej bunkovej spoločnosti (ISEC), poznamenal, že na svete boli zaznamenané len tri genorapeutické lieky, z ktorých jeden je neovasculgen av Európe je všeobecne prvý genterapeutický liek . "Zo 1500 klinických štúdií v oblasti génovej terapie, približne 20 sú v smere liečby pacientov s vaskulárnou patológiou a neovasculgen už preukázal svoju účinnosť, zatiaľ čo niektoré lieky sa z diaľky znížili," zdôraznil DEYEV. Zdá sa, že je to domáci výrobcovia liekov je niečo, čo by bolo hrdé! Je však nový liek skutočne efektívne a bezpečne a koľko jeho používania bude stáť pacientov?
V spoločnosti špecialistov z lekárskej spoločnosti, venujte pozornosť skutočnosti, že "Ústav ľudských kmeňových buniek" nie je vedeckou inštitúciou, ale obchodnou organizáciou.Vytvorené genetikou liečivo bolo testované na klinikách Yaroslavl, Ryazan, Moskva, priradený k nohám nôh nad 40 rokov 50 rokov v netesných formách chronickej ischémie. Dve injekcie. Lekári majú dôkaz, že po zavedení lieku môže pacient chodiť bez bolesti už 100 metrov, ako pred úvodom a až 800 metrov.
Náklady na dve injekcie sú asi 100 tisíc rubľov. "Mechanizmus účinku neovasculgen je založený na princípe terapeutickej angiogenézy," povedal Riaditeľ Arthur Isaev Arthur Isaev. - Liečivo je kruhová molekula DNA, ktorá obsahuje graf zodpovedný za syntézu rastového faktora endotelu ciev. Miestna správa lieku stimuluje rast a rozvoj nových plavidiel. " Výskumníci sú presvedčení, že pre mnohých pacientov sa liek môže stať alternatívou k amputácii. Percentuálny podiel "úspechu" terapie podľa profesora r.e. Kalinina (Ryazan Medical State University) predstavoval 93,6%.
V Rusku nie je racovaný systém angioplastiky a vaskulárnej liečby plavidiel. Čo je považované za "high-tech pomoc", prevencia amputácie, vo väčšine krajín sa stala každodenným životom každodennou praxou.
Zlé podnikanie v Rusku as liekmi. Seniorský výskumník v Ústave operácie. Višnevsky Leonid Blahun hovorí, že v prítomnosti dokonalých mastí a liekov s pacientmi na klinikách Ruskej federácie "sú skutočne k dispozícii," pretože moderné finančné prostriedky nie sú zahrnuté v normách liečby.
Ako bezpečný je neovasculgen? Je potrebné zdôrazniť, že pri zavedení nového génu v ľudskej bunke u pacienta môže dôjsť k rizikám rakoviny. Preto sa pripravovali prípravy s takýmto spôsobom pôsobenia povolení. "Teória, ktorú výskumný pracovník môže ovplyvniť faktor rastu buniek, stimulovať ho zavedením Autogénu, ktorý bude produkovať rast bielkovín, vo všeobecnosti platí, že riaditeľ Inštitútu chemickej biológie a základného lekárskeho akademika RAS Valentin Vlasov. - To znamená, že vírus sa užíva s pomocou génovej technológie, a to je požadovaný gén dodáva do klietky.
Na túto tému
Slávnostné orgány činné v trestnom konaní neopustili trestný prípad v rezidencii Moskvy Elena Bogolyubov, ktorý nariadil drogu poštou, nie je registrovaný v Rusku za jeho nevyliečiteľný chorý syn.
"Som oboznámený s projektom" Inštitút kmeňových buniek "a neovasculgen," hovorí Valentin Vlasov. - V tomto prípade neexistuje žiadny prejav o vírusovom sektore. Nevylučujem, že v určitom veľmi krátkom čase po injekcii sa syntéza proteínu vyskytuje s pomocou tohto produktu, a nič zlé, akoby neprináša pacienta, ale prinesie niečo dobré povedať, budete potrebovať veľmi závažná dôkazová základňa "
Odborník poznamenal, že v danom obrázkoch urobil tento záver, je to dosť ťažké: "Ako ich sledovať, s akou rizikovými röntgenovými lúčmi, ako boli ukázané - toto je všetko na svedomí výskumníkov. Zdá sa, že je to vetvenie malých plavidiel. Správa o príprave bola pompustná, ale môžem povedať, že ak je takáto žaloba, je to veľmi krátko, môže trvať len niekoľko dní. A nie je dôvod očakávať zázračný efekt z lieku. " Podľa akademikého Vlasova sa vedci potrebujú hľadať proces dlhodobej produkcie proteínu, čo je možné získať len vtedy, ak "vložíte" požadovaný gén do bunky, ale výskumníci ešte nie sú možné, aby tento bezpečný pre pacienta.
Dokonca aj časopis, ktorý vydal výsledky štúdie lieku neovasculgen, vyzerá ako príslušnosť tej istej spoločnosti. Podľa odborníkov, problémy spôsobujú sekanie v klinických štúdiách, nedostatok randomizácie v nich (špeciálny algoritmus na vykonávanie záujmu o výsledky). Niet pochýb o tom miesto podávania lieku, jeho opis je "plazmidový dizajn".
V dôsledku toho experti dospeli k záveru, že to môže byť o "mätúci spotrebiteľa", pretože veľké plavidlá, v ktorých neexistujú krvný prietok a nie sú obnovené. Výskumníci sľubujú pacientom už dva roky, ale naozaj test trval len šesť mesiacov. Podozrivo nedostatok deklarovaných vedľajších účinkov v takomto lieku. Priamo vedci nájdu nové znaky liečby nie sú sporné. Ale to všetko si vyžaduje dlhoročné vyhľadávania a významné dôkazy pred podaním žiadosti.
Pacienti s kritickou ischémiou dolných končatín v 20-50% prípadov zažívajú takzvané primárne amputácie, ale len o niečo viac ako polovica roka prevádzkovaná na sto nohách. Každá piata zomrie a v každom štvrtom prípade sa vyrába "veľká amputácia". Je zrejmé, že mnohí pacienti doslova stoja v rade pre nádherný liek. Medzi nimi bude obrovský počet diabetikov.
V Rusku je počet diabetických pacientov s cukrovikom, komplikovaným syndrómom diabetickej nohy približne 4 milióny ľudí. Takáto komplikácia v polovičných prípadoch je hlavným ukazovateľom pre amputáciu. Striedajúca polovica pacientov, liečba tejto komplikácie začína neskoro. V porovnaní s európskymi krajinami v Rusku sa v porovnaní s európskymi krajinami v Rusku, sa vykonáva veľmi málo malých vyučovaných endovaskulárnych operácií na nohách plavidiel. Podľa ruskej štátnej lekárskej univerzity. N.I. Pirogov, v krajinách EÚ Amputácia končí 8% komplikácií periférnych nožných plavidiel, zatiaľ čo v Rusku je toto číslo výrazne vyššie a v diabetes dosahuje viac ako 50%. Podľa prezidenta RAMS, riaditeľom Endokrinologického vedeckého centra Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ivanu Dedova, syndróm diabetickej nohy je ohromený asi 8-10% pacientov s diabetes mellitus, a dokonca až 50% z nich možno pripísať skupine rizík. Po ammputáciách sa pacienti úmrtnosť zvyšuje dvakrát, ale ak takýmto pacientom nepracujú, potom do dvoch rokov zomrie z gangréna.
V chirurgických zákrokoch u pacientov s druhým typom SD
S typom 2 typu dochádza k rovnováhe angiogenézy. SD je charakterizovaný hyperglykémiou a rôznymi metabolickými poruchami. Porušujú rovnováhu medzi prolagiogénnymi a antiangiogénnymi regulátormi a vedú k nedostatočnej tvorbe nových ciev v diabetes (SD). Na druhej strane, zhoršená angiogenéza a vaskulogenéza sú dôležité mechanizmy vo vývoji vaskulárnych komplikácií SD. Takže vývoj makrovaskulárnych komplikácií je sprevádzaný potlačením intenzity angiogenézy a vaskulogenézy.
s zle riadeným diabetes mellitus (SD) sa proces liečebných mäkkých tkanív spomalí. Jedným z faktorov je zároveň pokles úrovne miestnych rastových faktorov, čo obmedzuje možnosť zvýšiť mäkké tkanivá ďasien v rámci implantologických operácií. Tiež sa dokázal, že pacienti s CD znižujú množstvo kolagénu produkovaného fibroblastov, čo vedie k spomaleniu v ranení. Porušenie metabolizmu sacharidov znamená zvýšenie matricovej metaloproteázy (MMP) a zníženie oxidu dusíka (NO), transformujúcim faktorom rastu beta-1 (TGFp1), ktorý spôsobuje, že by sa zmenšil procesy tvorby ECM. Klinické štúdie ukazujú, že počas diabetes mellitus môže byť zhoršená rovnováha angiogenézy dosiahnutá tak použitím inhibítorov angiogenézy a jeho stimulantov. Stimulácia angiogenézy a vaskulogenézu s pomocou kmeňových buniek a rastových faktorov - perspektívnym smerom lieku insuficiencie agnogenézy v diabetes mellitus, ktorý ovplyvňuje pokles procesu hojenia mäkkých tkanív, tvorbu makroagneuse.
Vzhľadom na uvedené poznačené, v pooperačnom období u pacientov s diabetom sa zdá sľubné stimulovať proces angiogenézy na úkor cyklotín a rastového faktora endotelu ciev.
Je známe, že rastový faktor endotelu krvných ciev a cyklotín stimuluje angiogenézu, a tým zvýšiť saturáciu kyslíkových tkanív (PO2), čo je jedným z faktorov lana mäkkých tkanív. Zníženie úrovne tohto rastového faktora vedie k spomaleniu procesu epitelizácie. Výsledky výskumu ukazujú, že rastové faktory a cytokíny majú rozhodujúci vplyv na rýchlosť a kvalitu reparatívnych procesov u pacientov s diabetes mellitus.
Takže v zubnom lekárstve pri budovaní tkanív ďasien, implantologických operácií sa používajú kolagénové membrány, nasýtené rastovým faktorom endotelu krvných ciev alebo vykonávajú plazmodentný postup založený na zavedení plazmových doštičiek odobratých z krvi pacienta. Takáto plazma obsahuje rastové faktory a je stimulantom procesu angiogenézy. V súčasnosti sa implantické operácie vykonávajú pacientmi SD len na úrovni glycovaného hemoglobínu menej ako 6,0. Takýto ukazovateľ sa dosahuje dočasným prevodom pacienta na obdobie prevádzky a pooperačnú dobu injekcie inzulínu. Avšak, s typom 2 typu 2, hyperinzulinémia je prítomná u pacienta v dôsledku inzulínovej rezistencie. Je možné, že použitie rastového faktora endotelu plavidiel na stimuláciu procesu opravy mäkkých tkanív sa posunie posunúť indikátor glycovaného hemoglobínu a až k vyšším hodnotám, ktorý kompenzuje porušenie agnogenézy z Hyperglykémia na rast endotelu plavidiel. Zdá sa, že postup zavádzania plazmy nasýtených krvinkami sa môže použiť v akýchkoľvek chirurgických zákrokoch proti pacientom s diabetom.
