Autofagia i sport: jak zacząć jeść złe komórki. Autofagia: niszczenie mitów żywieniowych Autofagia 18 godzin między posiłkami

Przyznany profesorowi w Tokyo Institute of Technology Yoshinori Osumi za badania mechanizmu autofagii - procesu degradacji i utylizacji składników komórkowych.

Praca ta ma znaczenie aplikacyjne, gdyż pomoże skutecznie przeciwdziałać wielu chorobom, w szczególności neurodegeneracyjnym, onkologicznym i związanym z wiekiem.

Autofagia jest wywoływana przez niedobory żywieniowe i głód.

Naukowcy badają wpływ ograniczenia spożycia żywności od ponad 30 lat i istnieje wiele dowodów na to, że ograniczenie kalorii w żywności pomaga poprawić zdrowie organizmu, zmniejszyć liczbę chorób i wydłużyć oczekiwaną długość życia.

Autofagia - SAMOCZYSZCZENIE KOMÓREK

Natura obdarzyła żywe istoty zdolnością odnawiania się i leczenia. Jednym z potężnych mechanizmów „odnowienia” jest autofagia (dosłownie z greckiego - samozjadanie) - oczyszczanie komórek z akumulacji wewnątrzkomórkowych „gruzu”.

Szczątki komórkowe to „szczątki” odpadowych struktur komórkowych (białek, mitochondriów), które zakłócają normalne funkcjonowanie komórek, powodują stany zapalne, przyspieszone starzenie się i mutacje.

POTRZEBUJE NIEDOBORU KALORII DO AKTYWACJI

Autofagia jest wywoływana przez niedobory żywieniowe i głód: niepotrzebne i szkodliwe „odpady uzależnione” są poddawane recyklingowi i wykorzystywane do przywracania zdrowych części komórek.

Wyrzucaj „śmieci” za pomocą specjalnych „pojemników na śmieci” - lizosomy , wewnątrzkomórkowe kulki wypełnione specjalnymi enzymami, które wychwytują „odpady” i trawią je.

Proces autofagii przebiega następująco: najpierw „śmieci” są pakowane do „worka na śmieci” – autofagosom - membrana wchłonięta przez "pojemnik na odpady" - lizosom , a następnie rozkłada go na cząsteczki, z których zbudowane są zdrowe tkanki organizmu. Tak więc komórka pozbywa się starych lub przestarzałych elementów, odnawiając się sama.

POTĘŻNY ZASOBÓW odnowy ciała

Za pomocą autofagii komórki naszego organizmu otrzymują niezbędną energię i zasoby budulcowe, mobilizując wewnętrzne rezerwy.

Ważne jest to, że pomaga usunąć chore i uszkodzone części komórki, co pomaga przywrócić komórkę do normalnego stanu, łagodzi stany zapalne i spowalnia starzenie.

Zaburzenia autofagii mogą leżeć u podstaw chorób neurodegeneracyjnych, nowotworów, choroby Alzheimera i Parkinsona.

Ponadto autofagia ma na celu zwalczanie infekcji wewnątrzkomórkowych, na przykład czynnikiem wywołującym gruźlicę. Wzmacniając ten proces, możliwe jest zmniejszenie stanu zapalnego i spowolnienie starzenia.

Zjawisko autofagii znane jest naukowcom od prawie 50 lat, a termin „autofagia” zaproponował w 1974 roku inny noblista – belgijski naukowiec Christian de Duve... Otrzymał nagrodę za odkrycie lizosomów.

Jak doszło do autofagii?

Podczas ewolucji ludzie byli zmuszani do okresowego głodu .

Jedzenie było często niedostępne i trudne do przechowywania. Zimą problem żywności był szczególnie dotkliwy.

Ponadto były stanowiska religijne w chrześcijaństwie, islamie, buddyzmie.

Tak więc ludzkie ciało ewoluowało, przystosowując się do okresowego obchodzenia się bez jedzenia. To pomogło tej osobie przetrwać.

Istnieje wiele dowodów naukowych na to, że dieta niskokaloryczna przedłuża życie o 30-40% dzięki procesowi autofagii.

Ograniczenie kalorii aktywuje gen sirt1 , który jest również nazywany genem długowieczności. Ten gen jest obecny we wszystkich żywych organizmach i pomaga im przetrwać głód i niedożywienie oraz rozmnażać się.

DIETA tłumiąca autofagię

U współczesnego człowieka, z jego uzależnieniem od wysokokalorycznych pokarmów, nadmiernego spożycia słodyczy, czerwonego mięsa, 5-6 posiłków dziennie, proces autofagii jest prawie całkowicie wyłączony.

Zwiększa to ryzyko rozwoju chorób metabolicznych, obniżonej odporności, zwiększonego ryzyka mutacji, przyspieszonego starzenia i skrócenia oczekiwanej długości życia.

JAK AKTYWOWAĆ Autofagię?

Poszczenie raz w tygodniu przez 24 godziny (od obiadu jednego dnia do obiadu drugiego dnia) to prosty i skuteczny sposób.

W takim przypadku możesz używać tylko wody, herbaty i kawy - bez cukru i mleka.

Rezygnacja z jednego lub dwa posiłki 1-2 razy w tygodniu równie skuteczny, ale wygodniejszy sposób na aktywację autofagii. Może to być odmowa obiadu i/lub kolacji.

Okresowy post ... Naukowcy z Instytutu Długowieczności na Uniwersytecie Południowej Karoliny, kierowanego przez Walter Longo opracowano 5-dniową dietę zwaną „przerywanym postem”, która naśladuje efekty pełnego postu.

Zasadą jest drastyczne ograniczenie spożywanych dziennie kalorii: w pierwszym dniu 100 kcal, w kolejnych 4 - 500 kcal.

W tym tygodniu ogranicza się słodycze, mięso, a preferowane są zupy warzywne, płatki zbożowe, bezenergetyczne napoje energetyzujące, kapusta i herbata rumiankowa.

Naukowiec jest przekonany, że taki 5-dniowy post co 60 dni wystarczy, aby wprowadzić organizm w tryb spowolnienia starzenia.

Walter Longo uważa, że ​​dla większości zwykłych ludzi post jest konieczny co trzy do sześciu miesięcy, w zależności od obwodu talii. Dla osób otyłych post jest korzystny co dwa tygodnie.

Dieta „5:2” szczególną popularność zyskał w Wielkiej Brytanii, podczas której przez dwa dni w tygodniu osoba spożywa nie więcej niż 500-600 kalorii, a we wszystkie pozostałe dni je normalnie.

Wskazania i przeciwwskazania do ograniczenia kalorii

Warto zauważyć, że ograniczenie kalorii należy stosować ostrożnie. Może być przydatny dla osób, które nie mają problemów zdrowotnych.

Post jest przeciwwskazany w przypadku:

• choroby przewlekłe;


• wrzody, zapalenie żołądka lub inne choroby układu pokarmowego;


• problemy z płodnością (zdolność do poczęcia) i/lub jeśli chcesz począć dziecko;


• ciąża;


• karmienie piersią;


• niedowaga;


• choroba niedokrwienna serca;


• cukrzyca


• niedobór odporności,


• niskie ciśnienie krwi;


• przyjmowanie leków niezgodnych z postem;


• depresja i zaburzenia psychiczne.

PRODUKTY stymulujące autofagię

Czarne winogrona
Grejpfrut
Brązowy brązowy ryż, płatki owsiane
Kawa
Ogórki
Soja
Herbata
Kurkuma
Tłuszcz rybny
Oliwa z oliwek
Jarzębina, żurawina, pigwa, borówka brusznica, lawenda
Kapusta - kapusta biała, brukselka; szpinak, jajka, śmietana, kefir.

Japoński biolog Yoshinori Osumi otrzymał Nagrodę Nobla w 2016 roku za wyjaśnienie autofagii - mechanizmu, dzięki któremu komórki pozbywają się wszystkich starych składników komórkowych, które odegrały swoją rolę. Yoshinori Osumi zidentyfikował korzyści płynące z tego procesu i warunki, w jakich on zachodzi.

Mechanizmy autografów

Osumi od wielu lat bada związek między praktykami duchowymi a postami. W tym procesie udowodnił, że przy braku składników odżywczych komórki zaczynają samozniszczać przestarzałe zasoby. Nazywa się to autofagią. To jedyny sposób na odnowienie struktur komórkowych.

Termin „autofagia” został wprowadzony do biologii już w 1974 roku przed odkryciem Yoshinori Osumi.

Został wynaleziony przez Christiana de Duve, który odkrył również autofagosomy - „transport” do dostarczania struktur komórkowych do lizosomów. Istota badań Yoshinoriego Osumi jest następująca:

1. Biolog przeprowadził eksperyment na zmutowanych grzybach, które nie mają mechanizmu degradacji białek.
2. Autograf Yoshinori Osumi pokazał, że tylko komórki, które nie otrzymały odżywienia, nie uległy zmianie. Grzyby, które znajdowały się w warunkach niedoboru pożywienia, zaczęły gromadzić autofagosomy i wykorzystywać już posiadane zasoby.
3. Odkrycie Yoshinori Osumi polega na tym, że komórki, które nie otrzymują składników odżywczych, zaczynają „zjadać” w sobie niepotrzebne struktury. W rezultacie poszcząc człowiek nie odczuwa głodu.
4. Po dokładniejszym zbadaniu procesów autofagii japoński naukowiec udowodnił, że po zaprzestaniu dostępu do żywności warstwa tłuszczu stopniowo się zmniejsza.

Co to jest okno elektryczne?

Osumi kontynuował swoje badania, podczas których badał okresowy post i jego wpływ na mięśnie. Zaaranżował dla nich „okna żywieniowe” – czas, w którym człowiek je. Na przykład, jeśli dana osoba zje śniadanie o 7 rano, określony czas otwiera się o godzinie 8. Jeśli kolacja wypada o godzinie 20–22, okno zostaje przedłużone o 12–14 godzin.

Badania na zwierzętach wykazały, że osoby, które okresowo głodowały, czuły się lepiej, żyły dłużej i były mniej chore w porównaniu z tymi, które jadły jak zwykle. Warto zauważyć, że obie grupy otrzymały produkty wysokiej jakości. Oznacza to, że małe okno odżywiania jest korzystniejsze dla organizmu.

Jego główne właściwości:

• zmniejsza ryzyko raka piersi;
• zwiększa ochronę przed promieniowaniem UV;
• obniża ciśnienie krwi;
• poprawia jakość snu;
• zmniejsza ryzyko chorób serca.

Schematy postu

Należy pamiętać, że system Yoshinora Osumi, czyli dieta na czczo, ma kilka opcji przerywanego postu. Najważniejsze z nich to:

Schemat postu	Opis
	Jest to ośmiogodzinne okno żywieniowe lub system trzykrotny. Ten schemat cyklicznego postu jest najczęstszy. Najważniejsze jest to, że przez cały dzień, 16 godzin, musisz powstrzymać się od jedzenia, a w pozostałych 8 organizować posiłki. Najlepsza opcja: 8 godzin - śniadanie; 12h - obiad; 16:00 - kolacja. Możesz wybrać inną opcję, najważniejsze jest to, że między ekstremalnymi posiłkami jest przerwa 8 godzin, a schemat można obserwować codziennie.
	Dziesięciogodzinne okno na jedzenie to najłagodniejszy schemat postu. Posiłki należy zorganizować w ciągu 10 godzin: 8 godzin - śniadanie; 11 h - obiad; 14 h - obiad; 16 h - podwieczorek; 18:00 - kolacja.
	Czterogodzinne okno na jedzenie: o godzinie 8 lub 12 - pierwszy wysokokaloryczny posiłek; O godzinie 14 lub 16 - drugi wysokokaloryczny posiłek.
	Jest to codzienny post z jednego posiłku na drugi, na przykład od śniadania do śniadania następnego dnia. Dozwolone jest przeprowadzanie 1-2 razy w tygodniu.
	Schemat „za jeden dzień”, którego istotą jest post przez 36 godzin, metoda polega na śniadaniu o 8 rano i odmowie jedzenia do 20:00 następnego dnia.
	Przez 5 dni musisz dobrze się odżywiać, a 2 dni wolne - szybko lub spożywać nie więcej niż 500 kcal.

Zasady postu interwałowego

Pamiętaj, że można pić zieloną lub lekko parzoną czarną herbatę bez dodatków, dopóki nie przyzwyczaisz się do głodu. Chęć zjedzenia czegoś będzie falująca. Gdy tylko osoba pije wodę, głód ustępuje na kilka godzin. Inne zasady techniki przerywanego postu:

• Śledź własne uczucia podczas postu.
• Uzyskaj wsparcie bliskich.
• Pij dużo wody zarówno podczas abstynencji, jak i podczas okna jedzenia.
• Wychodź z postu stopniowo – nie przejadaj się następnego dnia po zakończeniu metody.
• Nie wyciągaj wniosków wcześniej niż po miesiącu regularnego przestrzegania zasad.
• Nie myśl o głodzie, zajmij się czymś.

3 października 2016 roku w Sztokholmie Komitet Noblowski ogłosił zwycięzcę nagrody w nominacji w dziedzinie fizjologii i medycyny. Okazało się, że to Yoshinori Osumi, japoński mikrobiolog, który szczegółowo opisał mechanizm autofagii komórek organizmów żywych. Nie znaczy to, że stało się to oszałamiającym know-how, ponieważ proces ten został odkryty w latach 60-tych. XX wiek. Utalentowanemu profesorowi udało się jednak odsłonić to z nowej strony, a w jego rękach znalazła się jedna z najbardziej prestiżowych międzynarodowych nagród.

Niewiele z osiągnięć naukowych, za które przyznawana jest corocznie Nagroda Nobla, trafia do domeny publicznej. W większości interesują się nimi tylko wąskie grono doświadczonych i oświeconych ludzi. Jednak odkrycie japońskiego naukowca stało się od tego czasu niezwykle popularne.

Dziś mówią o tym nie tylko dietetycy, lekarze i biolodzy, ale także zwykli obywatele, którzy prowadzą zdrowy tryb życia, regularnie oczyszczają organizm, starają się schudnąć lub są zwolennikami zdrowego systemu postu. Okazuje się, że mechanizmy autofagii komórkowej odgrywają ważną rolę w życiu nie tylko człowieka, ale wszystkich żywych istot.

O utalentowanym naukowcu

Yoshinori Osumi (ur. 1945) to japoński naukowiec, mikrobiolog, profesor, doktor nauk, wykładowca Tokyo Institute of Technology, członek Europejskiej Organizacji Biologii Molekularnej.

Japoński naukowiec, biolog molekularny Yoshinori Osumi

Od lat 80-tych. XX wieku, studiował wyłącznie proces autofagii. Został odkryty na długo przed nim, w latach 60., ale nikt nawet nie podejrzewał jego roli w ciele i znaczenia dla ludzkiego życia. I tylko Yoshinori Osumi zdołał przekonać się na początku lat 90., jak ważny jest dla każdej żywej istoty na świecie.

Na długo przed Nagrodą Nobla japoński mikrobiolog był wielokrotnie nagradzany za swoje odkrycie. Niektóre z najważniejszych nagród to:

• 2008 - Nagroda Asahi „Za precyzyjne badania molekularne autofagii i wewnątrzkomórkowego systemu niszczenia”.
• 2015 - Nagroda Rosensteela, „W uznaniu innowacyjnych odkryć w molekularnych i biologicznych funkcjach autofagii”.
• 2016 – Nagroda im. Paula Janssena, „Za odkrycie molekularnych podstaw autofagii jako uniwersalnego procesu samotrawienia komórek w celu uzyskania ratującej życie energii podczas postu”.
• 2016 – Nagroda Nobla „Za odkrycie mechanizmów autofagii”.
• 2017 - Medical Breakthrough Award, „Za badania nad autofagią i systemem recyklingu, który komórki wykorzystują do pozyskiwania składników odżywczych z własnych nieistotnych lub uszkodzonych składników”.

Wspomniane jest tylko jedno z sformułowań powyższych wyróżnień. Dlaczego więc wszyscy myślą, że to za niego Yoshinori Osumi otrzymał Nagrodę Nobla w 2016 roku? Aby zrozumieć ten problem, musisz uchwycić istotę odkrycia.

To interesujące. W 1974 roku Christian de Duve, naukowiec, który odkrył lizosomy, otrzymał Nagrodę Nobla. I niedawno wprowadził termin „autofagia”.

Autofagia

Termin pochodzi ze starożytnego języka greckiego i jest tłumaczony z niego jako „samozjadanie”. Oznacza to proces eliminacji przez komórki własnych cząsteczek, które okazują się szkodliwe, niepotrzebne, niepotrzebne. Jak już wspomniano, jeszcze w latach 60. naukowcy odkryli, że od czasu do czasu uruchamia się, ale dlaczego, kiedy dokładnie, w jakim celu i jaki wpływ ma na pracę organizmu jako całości, od tego czasu nikt zorientował się ... A zaledwie 20 lat później Yoshinori Osumi zaczął go dokładnie studiować.

Drożdże stały się materiałem do badań. Jednak wszystko, o czym noblista dowiedział się w trakcie swoich badań naukowych, dotyczy wszystkich żywych komórek, w tym ludzkiego ciała. A oto odkrycia, których dokonał.

Przez całe życie pod wpływem różnych czynników (odżywianie, warunki życia, klimat, złe nawyki) w organizmie gromadzą się śmieci:

• toksyny;
• wadliwe białka;
• różne szkodliwe substancje;
• martwe cząstki;
• infekcje, bakterie, wirusy;
• patologiczna, uszkodzona tkanka.

Okazuje się, że natura obdarzyła komórki zdolnością do samodzielnego pozbycia się tego wszystkiego. Schematycznie i w uproszczeniu, bez wchodzenia w skomplikowaną terminologię biologiczną, proces autofagii wygląda tak:

Stres → Komórki rozpoznają obce cząstki w swoim składzie → Atakuj je → Zamykaj je w autofagosomach (podobnie jak śmieci przechowujemy w workach) → Przenieś je do lizosomów (pojemników) → Tam niszczą i trawią → Powstałe przetworzone produkty są wykorzystywane do uzyskania niezbędną energię, samoodmładzanie i regenerację, odżywianie wewnętrzne

Rezultat przekracza wszelkie oczekiwania: nie tylko komórki są oczyszczane z zanieczyszczeń, wśród których znajdują się niebezpieczne dla zdrowia infekcje i wirusy, ale także odnawiają się. Ponadto nie są do tego potrzebne żadne zasoby zewnętrzne.

Jak dowiedział się Yoshinori Osumi, jeśli procesy autofagii zachodzą w ludzkim ciele regularnie i bez przerw, gwarantuje to:

• wysoka średnia długość życia;
• spowolnienie procesu starzenia;
• silna odporność, odpierając ataki wszelkich, nawet najgroźniejszych bakterii i wirusów;
• doskonałe zdrowie;
• aktywność fizyczna i wysokie zdolności intelektualne;
• nieprzerwane działanie wszystkich narządów i układów.

A co najważniejsze, o czym zdołał się przekonać laureat Nagrody Nobla, zaburzenia w procesie autofagii pociągają za sobą tak poważne patologie, jak nowotwory, porażenie mózgowe, choroby Alzheimera i Parkinsona, cukrzyca i wiele innych, z którymi współczesna medycyna nie może sobie poradzić. Okazuje się, że jeśli komórki regularnie angażują się w „samozjadanie”, ryzyko wszystkich tych chorób spada do zera.

Właściwie za to, że japoński naukowiec ujawnił światu prawdziwą przyczynę tak poważnych patologii (upośledzonej autofagii) i jednocześnie otworzył zasłonę, jak je leczyć (aby ustalić ten mechanizm), otrzymał Nagrodę Nobla. To się dopiero okaże, ale co ma z tym wspólnego post?

Autofagia i post

Przy pomocy autofagii możesz przedłużyć życie i wyleczyć się z najpoważniejszych chorób. Nie dzieje się to automatycznie, ponieważ działa niezwykle rzadko. Yoshinori Osumi odkrył, że komórki zaczynają trawić swoje chorobotwórcze części dopiero w warunkach silnego stresu. A jednym ze sposobów, aby to stworzyć, jest post.

Gdy komórki otrzymują pożywienie z zewnątrz (w procesie trawienia pożywienia zjedzonego przez człowieka), nie ma sensu wykonywać przez nie dodatkowej pracy – rozpoznawać ich uszkodzone elementy i angażować się w ich utylizację. Ale gdy tylko przez długi czas nie otrzymują żadnego wsparcia z zewnątrz, zaczynają szukać wyjścia z tej sytuacji. Jedynym ratunkiem są te dodatkowe cząstki, które można przetwarzać i konsumować, aby nie zginęły.

Okazuje się, że podczas pracy nad autofagią japoński naukowiec niespodziewanie dla swoich badań udowodnił również korzyści płynące z postu. To właśnie uruchamia ten proces, a zatem gwarantuje zarówno długie życie, jak i pozbycie się prawie wszystkich chorób.

Proces autofagii komórkowej

Należy jednak od razu zauważyć, że w swoich badaniach Yoshinori Osumi szczegółowo opisuje wyłącznie proces autofagii: jak się zaczyna, jak przebiega, co na niego wpływa, jakie ma znaczenie dla zdrowia i życia człowieka oraz inne niuanse. Nie oferuje autorskiego systemu postu, jak wielu uważa, lub innych badaczy. Wspomniał tylko, że to właśnie abstynencja od jedzenia stwarza warunki stresowe, w których komórki zaczynają się oczyszczać.

Dlatego nie można twierdzić, że Nagroda Nobla Yoshinori Osumi została przyznana właśnie za głód. Nie, dostał go za opisanie mechanizmów autofagii. Ale te dwie koncepcje są ze sobą ściśle powiązane, a pierwsza jest znacznie bliższa zwykłemu człowiekowi - stąd ta rozbieżność.

Znaczenie odkrycia Yoshinori Osumi

W związku z nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny 2016 zainteresowanie procesami autofagii wzrosło kilkakrotnie. Niemal wszystkie współczesne badania i prace dotyczące postu odnoszą się do odkrycia Yoshinori Osumi, uzasadniając jego niesamowite korzyści. Ale tutaj musisz wyjaśnić kilka punktów.

Często słyszy się, że Yoshinori Osumi otrzymał Nagrodę Nobla za jeden dzień postu. Z jednej strony dowiedzieliśmy się, że jest to pośrednio błędne stwierdzenie. Z drugiej strony jest w tym sformułowaniu racjonalne ziarno i wszyscy, którzy planują wykorzystać odkrycie japońskiego naukowca do własnych celów, powinni zwrócić na to uwagę.

Jak możesz go używać?

Wydaje się, że schemat jest tak prosty, jak to tylko możliwe: proces autofagii rozpoczynamy od postu terapeutycznego - i żyjemy bez chorób i starości przez wiele, wiele lat. Najaktywniejsi już zaczęli to wszystko wdrażać: za podstawę przyjęli metody 40-dniowej abstynencji od jedzenia (Dzhigurda, systemy Suvorina) i postu. Tylko jest mało prawdopodobne, że ktoś będzie w stanie przejść całą drogę do końca i osiągnąć pożądane rezultaty. Jaki jest haczyk?

Przedłużony post, oferowany przez większość istniejących metod (Wojtowicz, Nikołajew, Ławrowa, Szczennikow), nie jest wspierany przez oficjalną medycynę. Ich zalety są nie tylko nie udowodnione naukowo, ale także aktywnie obalane. Ryzyko poważnych naruszeń w pracy narządów, a nawet śmierci jest zbyt duże, aby decydować o tak wątpliwym wyzdrowieniu. Nagroda Nobla za to zdecydowanie nie została jeszcze nikomu przyznana.

Ale krótkoterminowe od 12 godzin do 3 dni (nie więcej!) wystarczy, aby rozpocząć pełny cykl procesu autofagii i osiągnąć pożądane rezultaty.

Niestety, jak dotąd nie ma jasnej koncepcji ani opatentowanej metody postu terapeutycznego, która opierałaby się konkretnie na odkryciu Yoshinori Osumi. Jaki jest optymalny okres abstynencji, jak często ją praktykować, ile wody można wypić, co jest dozwolone, a co zabronione - wszystkie te pytania są nadal otwarte i każdy indywidualnie decyduje.

Tym, którzy regularnie praktykują post, zaleca się jego przyjmowanie, ponieważ jest łatwiejszy do zniesienia i nie powoduje silnego pogorszenia samopoczucia i dobrze pasuje do ram weekendu.

Dla kogo to jest?

Autofagia jest niezbędna dla życia i zdrowia każdego człowieka. Wszyscy oddychamy zanieczyszczonym powietrzem, jemy konserwanty i barwniki i gromadzimy w sobie prawdziwe wysypiska śmieci. Same komórki mogą sobie z nimi poradzić, ale potrzebują w tym pomocy. Dlatego absolutnie każdy musi od czasu do czasu zorganizować krótkoterminowy post.

Ale będą szczególnie przydatne dla tych, którzy:

• cierpi na otyłość i nadwagę (wg badań to komórki tłuszczowe gromadzą maksymalną ilość szkodliwych substancji);
• należy do grupy ryzyka dla onkologii (ze względu na czynnik dziedziczny);
• jest w przyzwoitym wieku (po 50 latach należy to robić regularnie, aby zapobiec chorobie Alzheimera i Parkinsona);
• planuje wkrótce począć dziecko (aby uniknąć ryzyka porażenia mózgowego).

Pomimo tego, że Yoshinori Osumi nie otrzymał Nagrody Nobla za, jak wielu błędnie uważa, opisane przez niego mechanizmy autofagii są z nim blisko spokrewnione. Jej odkrycie daje absolutnie wszystkim ludziom nadzieję na wyleczenie chorób, przed którymi współczesna medycyna jest wciąż bezsilna. Niektórzy poważnie wierzą, że przy prawidłowym wdrożeniu tego osiągnięcia całkiem możliwe jest spowolnienie procesu starzenia i znaczne wydłużenie oczekiwanej długości życia.

„Jakie nafigowe ograniczenia dietetyczne? Musisz zaopatrzyć się w glikogen ” napisał kolega pod moim postem na Facebooku i zebrał kilka lajków pod komentarzem.

W międzyczasie opanowałem trzy posiłki dziennie (rzadkie przypadki 4 posiłków, w dni długich treningów rowerowych) i trening na czczo. Niemniej jednak przez jakiś czas ta myśl mnie prześladowała i postanowiłem w końcu to rozgryźć. A pytania były następujące:

• Jak działa glikogen?
• Czy mogę bezpiecznie trenować dłużej niż 2 godziny bez jedzenia podczas treningu?
• Co się ze mną dzieje, gdy skończy się glukoza?
• I najważniejsze dla mnie: czy długotrwały trening może być bezpieczny dla insulinooporności?

Ale nie mogłem sobie nawet wyobrazić, że badanie tego zagadnienia doprowadzi mnie do świadomego treningu na czczo i badania takiego zjawiska jak autofagia.

Dlatego zacznijmy od niej.

Co to jest autofagia

W rzeczywistości, jak mówi wiele źródeł, Autofagia To niedostatecznie zbadany proces, który promuje naturalną utratę wagi, zdrowsze zdrowie i dłuższą żywotność. Wraz z tymi faktami pojawia się nazwisko japońskiego naukowca Yoshinori Osumi, który w 2016 roku otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny za odkrycie i badanie mechanizmów. Autofagia i zgarnij jackpot w wysokości 932 000 $. Tutaj chciałbym od razu to zauważyć Autofagia jako zjawisko zostało odkryte znacznie wcześniej, dzięki wysiłkom belgijskiego biochemika Christiana De Duve, o którym nieco później.

Uważa się, że Autofagia- to jeden ze sposobów na pozbycie się komórek zbędnych organelli.

W sumie w naszym ciele znajduje się około 100 bilionów komórek.

Oto przybliżona liczba dni, które zajmie całkowite odnowienie komórek:

• 60-80 dni na pełny cykl odnowy komórek skóry
• 120-150 dni na całkowitą odnowę krwi
• 150-180 dni - i masz nową wątrobę! Pamiętać? Wiesz, co zrobić z tymi informacjami
• 15-16 lat i masz nowe komórki wszystkich tkanek mięśniowych

Dlatego im szybciej nasze komórki są odnawiane i im lepsze są te komórki, tym dłużej jesteśmy piękni, zdrowi i młodzi. Mechanizm Autofagia można uruchomić w sposób naturalny, na przykład:

• głód
• ograniczenie węglowodanów (dieta)

Aby było łatwiej zrozumieć Autofagia, Porozmawiajmy o Insulina, Glukoza, Glikogen i glukagon.

Na zdjęciu: Autofagosom pod mikroskopem

Insulina

Hormon, który został już szeroko zbadany. Insulina- jeden z hormonów wytwarzanych przez trzustkę w odpowiedzi na spożycie Glukoza do ludzkiego ciała. Tak więc Insulina poziom we krwi powinien wzrosnąć, gdy do organizmu dostanie się żywność zawierająca glukozę.

Co dzieje się ze sportowcem, który przed treningiem zjada batonik sportowy? Dokładniej, z „jakiego baku” będzie zużywane paliwo na treningu?

Zjadłem batonik -> Róża insuliny. Zwiększona Insulina uruchomi dostarczanie energii z węglowodanów. Jeśli trening jest krótki, to zakończymy go na węglowodanach.

Inny wariant:

Nic nie jemy -> zaczynamy biegać -> nie ma węglowodanów -> energia z tłuszczów!

Dlaczego korzyści wynikające z treningu energii tłuszczu

Na dłuższą metę dostarczanie energii z samych węglowodanów nie zadziała. Tempo wytwarzania energii ze świeżo spożytych węglowodanów jest znacznie mniejsze niż tempo ich spalania.

Jeśli chcesz biec daleko i długo, powiedzmy maraton, to nawet z żelami organizm przestawi się 30-35 km na czerpanie energii z tłuszczów.

Podczas biegania na tłuszczu organizm potrzebuje o 30% więcej tlenu, aby uzyskać 1 kcal niż podczas biegania na węglowodanach.

Teraz wyobraź sobie, jak będziesz się czuł na ostatnich kilometrach maratonu, jeśli podczas treningu nie było długich biegów (2+ godziny) lub jeśli przed treningiem upchnąłeś masę węglowodanów i pobiegłeś na nich.

Glukoza

Glukoza jest uważany za jeden z głównych rodzajów energii. Glikogen, dalej o tym trochę bardziej szczegółowo - to jest forma przechowywania Glukoza... Przychodzące Glukoza połączenie w łańcuch tworzy polisacharyd - Glikogen. Które są przechowywane w mięśniach i wątrobie.

Do intensywnej pracy mięśni w warunkach braku tlenu energia wystarcza na około 60-120 sekund. W tym czasie, w wyniku mechanizmu glikolizy beztlenowej, glukoza jest rozkładana do mleczanu lub kwasu mlekowego. Następnie aktywowany jest mechanizm glikolizy tlenowej (rozszczepienie glukozy do końcowych produktów rozkładu z uwolnieniem maksymalnej ilości energii). Im lepiej wytrenowany sportowiec, tym wcześniej aktywuje się proces glikolizy tlenowej, a w wątrobie gromadzi się mniej mleczanu lub kwasu mlekowego. Oznacza to, że proces zakwaszania mięśni następuje PÓŹNIEJ i biegniemy DŁUŻEJ.

Glikogen

Glikogen tworzy rezerwę energii. Jeśli spojrzeć na to liniowo, to 1 jednostka glikogenu zawiera mniej kalorii niż np. energia uwalniana z 1 jednostki spalonego tłuszczu. Tak, pamiętamy już, że 1 kcal z tłuszczu wymaga o 30% więcej tlenu. Ale mimo to!

Zbiory Glikogen jest w wątrobie, ale mięśnie też wiedzą, jak je przechowywać Glikogen, oraz w dużych ilościach. Po kilku godzinach pracy zapasy Glikogen koniec i Insulina we krwi spada.

Ale nasze ciało zawsze ma plan B!

Glukagon

Plan B – Trzustka wytwarza inny potężny hormon zwany Glukagon... On jest antagonista insuliny, i odpowiednio zwiększa poziom Glukoza we krwi. Glukagon wie jak zamienić aminokwasy (białko) na Glukoza!

Mózg również potrzebuje energii do pracy. Tutaj Glukoza również się przydają! Mózg nie wie, jak pozyskać energię z tłuszczu, ale może z Glukoza a przy tym nawet nie potrzebuje Insulina.

Łapiesz łańcuch?

Glukagon -> Wzrost glukozy -> Ładowanie baterii mózgowej

W porządku, mózg działa. Ale Insulina jak nie było, a nie, jak biegać? Na tłuszcze!

Glukagon stymuluje przetwarzanie tłuszczów. Glukagon działa na receptory, które przyczyniają się do wytwarzania energii z tłuszczów, a im bardziej wyszkolona osoba, tym więcej posiada tych receptorów. To właśnie rozwój i wzrost liczby receptorów, na które może wpływać glukagon i ukierunkowany jest na długotrwały trening. Więcej receptorów pozwala na przechowywanie węglowodanów na ostatnie kilometry dystansu maratonu.

Schemat interakcji Glukoza oraz Insulina:

Jak działa glukagon

na zdjęciu: Christian De Duve

W latach 50. Christian De Duve prowadził badania Glukagon oraz Insulina przeprowadził eksperymenty na komórkach szczura i zauważył, że pod wpływem Glukagon W komórkach wątroby zaczęły pojawiać się nieznane wcześniej organelle, które w przyszłości nazwał Lizosomy... Zasugerował również, że te same Lizosomy są przeznaczone do wydobywania energii z resztek zawartych w komórkach.

Okazało się, że dopóki komórka ma wystarczająco dużo energii - Lizosomy nie zbieraj śmieci. Znacznik obecności energii dla komórki jest wciąż taki sam - Insulina... Jest Insulina – Lizosomy spanie. Pewnego razu Insulina kończy się - Glukagon daje sygnał Lizosomy zacznij zbierać śmieci w klatkach. W ten sposób zachodzi efekt autofagasomu, a Christian De Duve nazwał ten proces Autofagia.

Śmieci Christian De Duve wymienia uszkodzone składniki subkomórkowe i niewykorzystane białka.

W naszym organizmie każdego dnia powstaje ogromna ilość komórek, które mogą zawierać chore, słabe, błędne, niestandardowe i niepotrzebne składniki komórkowe. W rezultacie komórki zaczynają działać nieprawidłowo i mogą prowadzić do choroby Alzheimera, Parkinsona lub raka. Dlatego bardzo ważne jest, aby pozbyć się gruzu, a Autofagia pomaga organizmowi być zdrowszym. Okazuje się, że ja autokanibalizm.

Jak rozpocząć autofagię

Są dwa sposoby na bieganie Autofig:

1. Głód

Biegać

Wróćmy do biegania na pusty żołądek. Prawdopodobnie już rozumiesz połączenie. Chodzenie rano na trening, bez jedzenia przed bieganiem Insulina bardzo mało w ciele. Co znaczy Glukagon z Lizosomy zaczną swoją działalność dużo wcześniej, niż gdybyśmy przed treningiem dorzucili płatki owsiane lub kilka kanapek. Możesz oczywiście zainicjować Autofagia i podczas treningu, przed którym jadłeś. Ale wtedy będziesz musiał biec znacznie dłużej, aż Insulina, znowu się nie skończy.

Głód

Może również powodować wzrost Glukagon, ale dzieje się to znacznie wolniej niż podczas biegania. Wręcz przeciwnie, częste posiłki, o których nieustannie słyszymy ze wszystkich źródeł, pomagają utrzymać ten poziom Insulina we krwi, co nie pozwala na rozpoczęcie procesów autofagii. Konieczne jest dodatkowo i dogłębne przestudiowanie, jak prawidłowo pościć, aby post był korzystny.

Maraton i Autofagia

Umieśćmy wszystko powyższe w sekwencyjnym scenariuszu maratonu.

Około 2 godziny po starcie zapasy się kończą Glukoza oraz Glikogen, poziom zaczyna się podnosić Glukagon, tłuszcze zaczynają się rozkładać i przekształcać w energię. Glukagon rozpocznie proces Autofagia, kosz jest włączony, komórki są szczęśliwe! Ty jako maratończyk kilka dni po starcie - jak nowy!

Wracając do początku mojego artykułu, chcę powiedzieć - tak, może muszę zaopatrzyć się w Glycogen, ale ja i moje ciało będziemy szczęśliwi, gdy to się skończy.

Czy długotrwały trening jest bezpieczny dla insulinooporności?

Na początek, insulinooporność to problem dostarczania insuliny do komórek organizmu.

Przyczyn problemów z dostaniem się insuliny do komórek może być kilka. Jeśli oglądałeś powyższy film, wiesz już co najmniej 3:

1. Problemy z produkcją insuliny
2. Problemy z ruchem glukozy
3. Coś jest nie tak z receptorami komórkowymi

Jest jeszcze więcej powodów, które mogą sprowokować przyczyny problemów z wprowadzeniem Insuliny do komórek (przepraszam za tautologię, mam nadzieję, że jest to jasne). Ale proszę wyobraź sobie, że regularnie i niepotrzebnie otwierasz i zamykasz drzwi szafki kuchennej. Czy zgadzasz się, że zacznie skrzypieć znacznie wcześniej, niż gdyby był otwierany w razie potrzeby?

Podsumowując, wracając do bezpieczeństwa biegania na niskiej Insulinie, chcę powiedzieć, że jest to nie tylko bezpieczne, ale także jak się okazuje przydatne. W razie czego, zawsze noś ze sobą duży żel Nutrend.

© POTAPNEV MP, 2014 UDC 612.014.3.017.1

Potapniew MP

AUTOFAGIA, APOPTOZA, NEKROZA KOMÓREK I ROZPOZNAWANIE ODPORNOŚCI

własne i cudze

Białoruski Państwowy Uniwersytet Medyczny Ministerstwa Zdrowia Republiki Białorusi, 220116, Mińsk

W przeglądzie piśmiennictwa przedstawiono dane dotyczące roli głównych rodzajów śmierci komórkowej w powstawaniu odpowiedzi immunologicznej na patogeny i autoantygeny. Rozważane są główne mechanizmy autofagii, apoptozy i martwicy komórek, znaczenie powstających produktów komórkowych dla indukcji odpowiedzi immunologicznej. Odnotowano rolę autofagii jako komórkowego autonomicznego systemu obronnego przed patogenami i stresem komórkowym. Określono wiodącą rolę apoptozy, związanych z apoptozą wzorów molekularnych (wzorców) w indukcji tolerancji immunologicznej. Podkreśla się decydujące znaczenie martwicy i produktów uszkodzenia własnych komórek w indukowaniu odpowiedzi zapalnej makroorganizmu i skutecznej odpowiedzi immunologicznej na własne antygeny, patogeny i molekularne wzorce (wzorce) patogenów. Omówiono wzajemne oddziaływanie różnych typów śmierci komórek w stanach patologicznych.

Słowa kluczowe: autofagia; apoptoza; martwica; śmierć komórki; patogeny; zapalenie; odpowiedź immunologiczna. Potapniew MP

AUTOFAGIA, APOPTOZA, NEKROZA I IMMUNOLOGICZNE ROZPOZNAWANIE JA I NIEJA

Białoruski Państwowy Uniwersytet Medyczny, Ministerstwo Zdrowia Publicznego, 220116, Mińsk, Białoruś

W przeglądzie literatury omówiono rolę najważniejszych rodzajów śmierci komórkowej (autofagia, apoptoza, martwica) w indukcji odpowiedzi immunologicznej na patogeny i autoantygeny. Opisano główne mechanizmy śmierci komórkowej i cechy biologiczne produktów komórkowych uwalnianych podczas autofagii, apoptozy, martwicy. Podkreślono rolę autofagii jako komórkowego systemu samoobrony przed patogenami i stresem komórkowym. Opisano oddziaływanie receptor-ligand w indukcji tolerancji immunologicznej przez komórki apoptotyczne oraz rolę wzorców molekularnych związanych z komórkami apoptozy (ACAMP) i komórek dendrytycznych. Dokonano krótkiego opisu mechanizmów zapalenia indukowanego przez komórki martwicze i odpowiedzi immunologicznej oraz wiodącej roli wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami / DAMP. Opisano interakcję DAMP i wzorców molekularnych/PAMP związanych z patogenami w indukcji obrony gospodarza przed patogenami. Wywnioskowano, że w zależności od siły sygnału zagrożenia oddziałującego na komórki i ich funkcję może wystąpić zróżnicowany typ śmierci komórek.

Słowa kluczowe: autofagia; apoptoza; martwica; śmierć komórki; patogeny; zapalenie; odpowiedź immunologiczna.

Uważa się, że podstawową zasadą układu odpornościowego jest rozpoznanie cudzego lub zmienionego własnego i jego późniejsze usunięcie. Klasycznym przykładem immunologicznego rozpoznania nieznajomego jest reakcja odporności wrodzonej i nabytej na mikroorganizmy (bakterie, wirusy). Jego zmienione rozpoznanie immunologiczne wiąże się z chorobami autoimmunologicznymi. Wraz z rozwojem koncepcji (for) zaprogramowanej śmierci komórki (PCD) ważna stała się ocena związku między odpornością a utrzymaniem homeostazy komórkowej w makroorganizmie. Wszelkie zmiany w komórkach podczas wzrostu i różnicowania, starzenia się, naturalnej śmierci, dysfunkcji metabolicznych, stresu, narażenia na proces patologiczny (infekcja, jałowe zapalenie) powinny być traktowane przez układ odpornościowy jako naruszenie homeostazy komórkowej. Niniejszy przegląd poświęcony jest ocenie roli ACL w wyzwalaniu odpowiedzi immunologicznych.

Na podstawie kryteriów morfologicznych i biochemicznych wyróżnia się trzy główne typy PCD: apoptozę (PCD typu I), autofagię (PCD typu II) i martwicę (PCD typu III). PKD typu I i II mają genetycznie zdefiniowane mechanizmy.

Potapnev Michael Pietrowicz, e-mail: [e-mail chroniony]

jesteśmy wdrożeniami, dlatego nazywa się je aktywnymi. ACL typu III (martwica pierwotna w wyniku uszkodzeń zewnętrznych) jest niekontrolowana, dlatego nazywana jest bierną. Dodatkowo, martwica wtórna jest izolowana jako końcowy rezultat apoptozy, martwicy kontrolowanej (nekroptozy) i innych szlaków śmierci komórek. Lista znanych (13) rodzajów śmierci komórek jest regulowana przez Komitet ds. Nomenklatury. W tabeli przedstawiono charakterystykę trzech głównych typów PCS.

Uwagę immunologów na śmierć komórki determinuje fakt, że nie tylko zakaźne antygeny i wzorce molekularne (wzorce) patogenów (patogen-associated molecular patterns - PAMPs), które odróżniają go od makroorganizmu, ale także wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP) ) powodują stan zapalny i odpowiedź immunologiczną. P. Matzinger podkreślił, że ważne jest, aby układ odpornościowy rozpoznawał i reagował na sygnały zagrożenia wynikające z uszkodzenia tkanek (komórek), a nie wyjaśniał różnice między sobą a obcym.

Autofagia

Autofagia to proces wykorzystania in vivo (degradacji przez lizosomy) zawartości cytoplazmatycznej zmienionej przez metabolity w celu utrzymania homeostazy komórkowej i energetycznej. Rozważana autofagia

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

Główne rodzaje śmierci komórek

Znaki - Rodzaj śmierci komórki

martwica apoptozy przyklejanej autofagii

Cel Degradacja i wewnątrzkomórkowe wykorzystanie uszkodzonych organelli i białek bez szkody dla komórki. W przypadku nadmiernej degradacji, śmierci komórek Degradacja umierających komórek bez odpowiedzi zapalnej i immunologicznej organizmu Ograniczenie skupienia martwej tkanki przez stan zapalny i odpowiedź immunologiczną na skutki toksyczne i zagrażające organizmowi

Morfologia komórki Wakuolizacja cytoplazmy komórkowej Kondensacja i zagęszczanie komórek, kondensacja chromatyny, fragmentacja jądra komórkowego, tworzenie ciał apoptotycznych Obrzęk organelli z następczym pęknięciem błon wewnętrznych i zewnętrznych. Obrzęk i późniejsza liza komórek

Mechanizm działania Sekwencyjne tworzenie fagoforów, autofagosomów, autolizosomów w cytoplazmie lub fuzja z lizosomami za pośrednictwem chaperonu Zależne od kaspazy (receptor) lub mitochondrialne szlaki degradacji DNA Niekontrolowane uszkodzenie komórek lub zależne od receptora (RAGE, TLR, CD91, itp.) ścieżki

Yarker LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, fragmenty DNA GABARAP 50 kbp, błona zewnętrzna PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, białka S100, ATP, HSP90

Udział w fagocytozy Nieobecny Obecny Obecny

jako głównie „zaprogramowane przeżycie komórek”. Stres powoduje autofagię, a nadmierna aktywność autofagii prowadzi do śmierci komórki. Brak autofagii powoduje gromadzenie się metabolitów związanych ze starzeniem się, procesami zwyrodnieniowymi w tkance nerwowej i wątrobie, chorobami autoimmunologicznymi, płucnymi (szczególnie na tle palenia). Wykazano związek między autofagią a chorobą Leśniowskiego-Crohna, mukowiscydozą, otyłością i sepsą.

Głównym typem autofagii jest makroautofagia, która obejmuje etapy inicjacji, nukleacji, elongacji i fuzji (z lizosomem). Zmienione białka cytoplazmy (w wyniku stresu, braku dostaw energii), uszkodzone mitochondria, nadmiar retikulum endoplazmatycznego (ER), peroksysomy są translokowane do błon organelli w wyniku kompleksowania z białkami ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp -200. Na błonach organelli (ER, mitochondria, aparat Golgiego) białka te tworzą kompleks I, który dodatkowo zawiera białka Vps34, Beclin

I, Vps15, Atg14L. Wokół kompleksu I tworzy się wewnętrzna błona fagoforu. Utworzenie autofagosomu (o średnicy 0,3-1 μm) z podwójną membraną wymaga zaangażowania LC3

II, powstały w wyniku lipolizacji białka cytozolowego LC3 przez fosfatydyloetanoloaminę oraz kompleksu białkowego Atg5-Atg12 / Atg16L1. Późniejsze dojrzewanie autofagosomu do autofagolizosomu odbywa się poprzez fuzję z lizosomami przy użyciu kompleksu białkowego II, w tym Vps34, Beclin 1, UVRAG. W autofagolizosomie rozkład zmienionych białek odbywa się pod wpływem hydrolaz i uwalniania do cytoplazmy substancji odżywczych i energochłonnych. Oprócz makroautofagii izoluje się mikroautofagię (gdy wychwytywanie zawartości cytoplazmatycznej prowadzi się przez wgłobienie błony lizosomów) i autofagię zależną od chaperonu (gdy dostarczanie materiału cytoplazmatycznego do lizosomów odbywa się za pomocą białek opiekuńczych).

Ze względu na obecność zmienionych i obcych makrocząsteczek w cytoplazmie komórki, proces autofagii, będąc metabolicznym, działa również jako mechanizm rozpoznawania i wykorzystywania wewnątrzkomórkowych mikroorganizmów (wirusów, bakterii, pierwotniaków) przenoszących PAMP. Penetracja do cytoplazmy mikroorganizmów i ich produktów uruchamia mechanizmy autofagii jako autonomicznego systemu obronnego komórki. Podział cytoplazmy komórkowej na oddzielne, ograniczone (endo) błony i organelle (tj. kompartmentalizacja) zakłada obecność w każdej z nich własnego zestawu receptorów, które rozpoznają obce PAMP i zmienione własne DAMP. Tworzy to wielostopniowy system ochrony przed patogenami przenikającymi

wewnątrz komórki. Na każdym etapie rozwoju patogenu w komórce rozpoznawany jest DNA, zagregowane białka własne, kompleks drobnoustrojów oraz białka surowicy. Patogen zakłóca działanie różnych enzymów; NO i H2O2; obecność lub brak składników odżywczych. Drobnoustroje aktywują receptory na błonach wewnętrznych cytoplazmy, co prowadzi do powstania inflamasomu, produkcji interleukiny (IL)-1p i IL-18. Wnikanie patogenu do autofagolizosomów dramatycznie zmienia warunki jego istnienia pod wpływem pH, hydrolaz, anionów ponadtlenkowych. W takim przypadku możliwe jest utrzymywanie się patogenu (długotrwałe dla M. tuberculosis, krótko dla innych bakterii) w autofagosomach lub zniszczenie patogenu w autofagolizosomach. Receptory Toll-podobne (TLR) rozpoznają bakteryjny lipopolisacharyd (LPS), wirusowy jednoniciowy kwas rybonukleinowy (sRNA) i inne polimerowe kwasy nukleinowe, które weszły do ​​cytoplazmy makrofagów. W autofagii rozpoznawanie patogenów wewnątrzkomórkowych (Str.pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, wirusy) obejmuje TLR, RLR (receptory podobne do domeny podobnej do genu I indukowane kwasem retinoidowym), NLR (receptory podobne do domeny oligomeryzacji nukleotydów). TLR3, który rozpoznaje RNA wirusów, jest zlokalizowany w endosomach komórki; TLR7, TLR8, TLR9, które rozpoznają RNA i DNA wirusów i bakterii, motywy CpG kwasów nukleinowych pochodzenia mikrobiologicznego w endolizosomach. W cytoplazmie znajdują się RLR rozpoznające RNA wirusów i NLR rozpoznające PAMP (dipeptyd muramilowy, toksyny, kryształy soli, inne składniki) bakterii, wirusów, komórkowe produkty ekspozycji chemicznej i promieniowania UV. Ważną funkcją TLRs jest zapewnienie ścisłej kontroli normalnej (komensalnej) mikroflory jelitowej.

PAMP rozpoznawane przez TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 powodują powstawanie w inflamasomie cytokin zapalnych IL-f i IL-18. PAMP rozpoznawane przez TLR7, TLR9 stymulują produkcję interferonu-a (IFNa) i IFNr, co przyczynia się do powstawania odpowiedzi immunologicznej Th1. Wytwarzanie IL-1R i IL-18 chroni komórki odpowiednio przed wirusem grypy i bakteriami z rodzaju Shigella. A pyroptoza (śmierć komórki z objawami apoptozy i martwicy) spowodowana aktywacją inflamasomu jest śmiertelna dla Salmonelli, Legionelli i innych bakterii. Aktywacja TLR4 niszczy wiązanie Bcl-2 z białkiem Beclin 1, co prowadzi do powstania fagosomu z fagoforu. Aktywacja TLRs indukuje szybkie przejście Lc3 z cytoplazmy do fagosomu, aktywacja komórki, sprzyja dojrzewaniu fagosomu i jego fuzji z lizosomem. L. monocytogenesis w cytoplazmie, komórki rozpoznają NLR i TLR2, a S. flexneri rozpoznają NLR, co prowadzi do degradacji mikrobiologicznej przez mechanizmy autofagii obejmujące inflammasomy. Podczas przechwytywania

Żywe bakterie (w przeciwieństwie do martwych) wnikają do zakażonej komórki z drobnoustrojowym mRNA, co stwarza dodatkowy sygnał zagrożenia (vita-PAMP), aktywując inflammasomy typu NLRP3 i produkcję IFNr zależną od TRIF. Tak więc autofagia działa jako mechanizm degradacji mikroorganizmów, gdy wchodzą one do cytoplazmy komórki i są rozpoznawane przez receptory związane z patogenami.

Autofagia bierze udział w prezentacji antygenów limfocytom T. Powstawanie proteasomów związanych z ER, czyli autofagosomów, stwarza dogodne warunki do kontaktu związanych z błoną cząsteczek MHC klasy I lub II z peptydami, a następnie przeniesienia ich kompleksów na błonę zewnętrzną komórek prezentujących antygen w celu indukcji CD8 - lub reakcje komórek T zależne od CD4, odpowiednio ... Białka autofagii LC3 i GABARAP w autofagosomach zwiększają 20-krotnie powinowactwo peptydów wewnętrznych i obcych do cząsteczek MHC klasy II. Zablokowanie genu autofagii Atg5 hamuje tworzenie odpowiedzi limfocytów T CD4+ (Th1) na wirusa opryszczki pospolitej lub HIV-1, a także zakłóca rozpoznawanie komórek B zakażonych wirusem Epsteina-Barra.

Autofagia w nabłonku grasicy jest podstawą negatywnej selekcji autoreaktywnych limfocytów T. Zablokowanie genu autofagii Atg5 prowadzi do autoimmunologicznej choroby proliferacyjnej limfocytów T CD4+ u myszy i akumulacji apoptotycznych limfocytów T CD4+ i CD8+. Niedobór autofagii w obwodowych limfocytach T powoduje przyspieszoną śmierć komórek naiwnych, ale nie limfocytów T pamięci, co jest związane z wytwarzaniem anionów ponadtlenkowych po aktywacji naiwnych limfocytów T. Ważną funkcją autofagii jest izolowanie uszkodzonych mitochondriów, które generują aniony ponadtlenkowe, jako źródła stresu i uszkodzenia (aż do śmierci) samej komórki.

Odpowiedź autoimmunologiczną w cukrzycy i autoimmunologicznym zapaleniu wątroby wywołują autoantygeny GAD65 (dekarboksylaza glutaminianowa 65) i SMA (zmutowany łańcuch lekki immunoglobuliny K), które ulegają autofagii za pośrednictwem chaperonów w cytoplazmie z udziałem HSC70 i białka związanego z lizosomami 2A. Po degradacji w lizosomach, wraz z cząsteczkami MHC klasy II, są prezentowane autoreaktywnym limfocytom T cD4+. Tworzenie cytrulacji peptydów w autofagolizosomach pod wpływem deaminaz peptydyloargininowych i tworzenie ich kompleksów z cząsteczkami MHc klasy II jest podstawą odpowiedzi autoimmunologicznej komórek T cD4+ w reumatoidalnym zapaleniu stawów - RZS. W komórkach T myszy MRL z zespołem limfoproliferacyjnym, analogu ludzkiego tocznia rumieniowatego układowego (SLE), wykrywana jest znaczna liczba autofagosomów w komórkach T, co tłumaczy się ich długim przeżyciem.

Produkcja anionów ponadtlenkowych przez mitochondria makrofagów ułatwia trawienie bakterii podczas autofagii. Bakterie rozpoznawane przez NLR stymulują autofagię w fibroblastach. W komórkach dendrytycznych (DC) powoduje to prezentację peptydów bakteryjnych wraz z cząsteczkami MHC klasy II limfocytom T CD4+. Ważną funkcją ochronną autofagii jest zdolność do obniżania poziomu wewnętrznych DAMP w cytoplazmie i hamowania wydzielania IL-f i IL-18 w odpowiedzi na egzogenne źródła DAMP. Mechanizmy autofagii zapewniają degradację inflammasomów, kompleksu białek, które przekształcają pro-kaspazę-1 w kaspazę-1, przekształcając pro-IL-f i pro-IL-18 w wydzielane aktywne cytokiny. Blokowanie genu autofagii Atg16L1 u myszy prowadzi do zwiększonej produkcji IL-f i IL-18, zapalenia i zwiększonej śmiertelności po stymulacji antygenowej siarczanem dekstranu.

Cytokiny zewnątrzkomórkowe wpływają na procesy autofagii w bakteriach i ich trawienie w fagolizosomach. Cytokiny odpowiedzi zależnej od THY, IFNγ i czynnik martwicy nowotworu a (TNFα) stymulują autofagię. Cytokiny # 2 zależne

odpowiedź IL-4 i IL-13, przeciwnie, zmniejszają tworzenie fago-lizosomów i zwiększają przeżycie wewnątrzkomórkowe M. tuberculosis. Różnicowanie komórek T w Th1 i Th2 in vitro charakteryzuje się odpowiednio większym i mniejszym tworzeniem autofagosomów. Wewnątrzkomórkowe czynniki zakaźne (wirus cytomegalii, HIV, wirus opryszczki pospolitej I, grypa typu A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli itp.) unikają odpowiedzi immunologicznej poprzez osłabienie procesu autofagii.

Autofagia to fizjologiczny proces samoodnowy komórki, który pod wpływem stresu może doprowadzić do jej śmierci. Jednocześnie naturalna śmierć komórek (u ludzi od 50 do 500 miliardów komórek dziennie) odbywa się głównie poprzez apoptozę.

Apoptoza. Apoptoza zapewnia usunięcie obumierających komórek poprzez fagocytozę bez stanu zapalnego, ze szkodą dla makroorganizmu, lub towarzyszy ognisku stanu zapalnego w celu jego ograniczenia i ostatecznego wygojenia. Powstawaniu układu odpornościowego i dojrzewaniu antygenowo specyficznych limfocytów T i B towarzyszy także masywna apoptoza komórek. Apoptoza zapewnia utrzymanie homeostazy komórkowej, stymulację regeneracji komórek i gojenie ran. Komórki apoptotyczne (AA) są wykorzystywane przez sąsiadujące komórki nabłonka, śródbłonka, fibroblastów, makrofagów, DC. W przypadku chorób i przetoczenia zmagazynowanej krwi dawcy, we krwi obwodowej, węzłach chłonnych i szpiku wykrywa się ciała apoptotyczne o średnicy 0,2 μm utworzone z AA. Mediatory lipidowe wydzielane przez AA (lizofosfatydylocholina, sfingozyno-1-fosforan), rybosomalny dRP S19, EMAP II komórek śródbłonka, syntetaza TyrRS, trombospondyna 1, rozpuszczalny receptor dla IL-6, fraktalkina (CX3-CR1L) i nukleotydy przyciągają fagocyty ATP W tym przypadku laktoferyna, wydzielana przez komórki błon śluzowych i neutrofili podczas apoptozy, selektywnie hamuje chemotaksję neutrofili, ale nie makrofagów. Ekspresja powierzchniowa fosfatydyloseryny (PS), innych utlenionych lipidów i kalretykuliny jest cechą wczesnych AA rozpoznawanych przez receptory makrofagów (stabilina-2, CR3, receptory zmiatające, CD91, CD31, TIM4, CD36, aktywator receptora steroidowego 1; receptory TAM ( Ty-ro2, Ax1, Mer); LRP-1). Markery molekularne AA są zbiorczo określane jako apoptotyczne wzorce molekularne związane z komórką (ACAMP). Makrofagi rozpoznają komórki apoptotyczne poprzez kilka receptorów związanych z apoptozą jednocześnie, aby szybko usunąć komórki we wczesnych stadiach apoptozy. Ekspresja powierzchniowego CD31 (i/lub CD47) na AK zapobiega ich wychwytywaniu przez makrofagi. Co ważne, receptory makrofagów, które rozpoznają AA i ciała apoptotyczne, różnią się od receptorów rozpoznających PAMP i DAMP. Ponadto aktywacja receptorów, które odróżniają ciała AA od ciał apoptotycznych, przyczynia się do tłumienia rozpoznawania czynników zakaźnych przez PAM-P przez makrofagi za pośrednictwem TLR.

Rozpoznawanie AA i ciał apoptotycznych ułatwia udział opsonin surowicy Gas6, MFG-E8, P2GP1, aneksyny I, białka C-reaktywnego (CRP), pentraksyny PTX-3, kolecyn, składnika dq-komplementarnego, surfaktantów SP-A i SP-D (w tkance płucnej) itp. W tym przypadku opsonina MFG-E8, która bierze udział w wychwytywaniu AA przez makrofagi, jednocześnie hamuje fagocytozę komórek martwiczych (NK) i ich immunogenność wobec DC. C1q oddziałuje z PS wczesnych AA, podczas gdy koletyna wiążąca mannozę (MBL) oddziałuje z późnymi AA. Kalretykulina (w połączeniu z CD91), pentraksyny CRP, SAP (składnik amyloidu P surowicy); fikoliny oddziałują z późnymi AKs. Ocena roli układu dopełniacza i naturalnych przeciwciał w klirensie AK. Wielu autorów ustaliło, że lizofosfatydylocholina, która pojawia się (i jest częściowo wydzielana) na powierzchni AA, jest celem naturalnych przeciwciał – IgM, a także białek wiążących mannozę i innych kolecyn. Ich interakcja z kolei prowadzi do wiązania

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

z C1q, C3b / bi. W rezultacie AA są fagocytowane bez aktywacji uwalniania cytokin prozapalnych przez makrofagi. Wręcz przeciwnie, reakcje autoimmunologiczne z udziałem przeciwciał antykardiolipinowych klasy G przebiegają z udziałem dopełniacza i autoprzeciwciał na fosfolipidy błon późnego AA. Ważne jest, aby ciała apoptotyczne we wczesnych stadiach apoptozy były pokryte elementami zewnętrznej błony komórkowej zawierającej PS, a w późniejszych etapach - elementami błon endoplazmatycznych. A jeśli antygenowa prezentacja ciał wczesnych apoptotycznych powoduje powstawanie limfocytów T immunoregulacyjnych (Tregs), to kontakt ciał późnoapoptotycznych z DC powoduje powstawanie komórek Th7. Apoptotyczne neutrofile (i zewnętrzne błony lizowanych granulocytów obojętnochłonnych) indukują wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu β (TPGFr) przez makrofagi, a wewnętrzna zawartość zlizowanych granulocytów obojętnochłonnych indukuje wytwarzanie IL-8, TNFα i chemokiny MIP-2. W ognisku stanu zapalnego same neutrofile wykazują „kanibalizm”, fagocytując neutrofile apoptotyczne (na przykład wywołane promieniowaniem UV). Sprzyja temu dodatkowa aktywacja receptorów TLR neutrofili efektorowych i cytokin TNF-a oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), ale nie IL-1-r, IL-6, IL-8, IL-12, IŁ-17. W ognisku zapalenia makrofagi są głównymi fagocytami AK. Nie prowadzi to do produkcji cytokin prozapalnych (IL-1p, TNFα, IL-6, IL-12), ale powoduje powstawanie immunosupresyjnych IL-10, TRFR, prostaglandyny E2 (PGE2). Powstaje tolerancja immunologiczna na antygeny AA i jednocześnie na inne antygeny, w tym PAMP mikroorganizmów, w której pośredniczy SE8a + DC. DC stymulowane przez AK prezentują antygen(y) tylko limfocytom T CD8+, a DC stymulowane przez NK prezentują antygen(y) limfocytom T CD4+ i CD8+. Immunosupresja, która rozwija się w wyniku masowego tworzenia AA i ich wychwytywania przez makrofagi, stanowi podstawę terapeutycznego efektu fotoferezy pozaustrojowej u pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi.

Długotrwały proces apoptozy w ognisku zapalenia może prowadzić do powstania zwłóknienia, co jest związane ze zdolnością makrofagów fagocytujących AA do wydzielania TPGF i innych czynników wzrostu. Jednocześnie zahamowanie stanu zapalnego, nasilenie procesów naprawczych podczas fagocytozy AK prowadzi do obecności genetycznej predyspozycji do chorób autoimmunologicznych (SLE, przewlekła obturacyjna choroba płuc). Zwykle komórki B1 o fenotypie CD43 + CD27-IgM + lub cD24 ++ cD38 ++ cD27- IgM + są głównym źródłem naturalnych przeciwciał przeciwko cząsteczkom powierzchniowym AA. Znaczna ilość AA w centrach rozmnażania węzłów chłonnych u pacjentów z SLE zapewnia długotrwałe przeżycie i kostymulację autoreaktywnych limfocytów B aktywowanych przez jednoniciowy DNA, nukleosomy i inne antygeny komórkowe. Jest to związane z zależnym od Oq defektem genetycznym w szybkim usuwaniu wczesnych AA i nagromadzeniu późnych AA z objawami wtórnej martwicy. Powstałe przeciwciała IgM o niskim powinowactwie oddziałują z komórkami we wczesnych stadiach apoptozy, a przeciwciała IgG o wysokim powinowactwie – z komórkami w późnych stadiach apoptozy. Plazmacytoidalne DC i aktywacja komórek B TLR9 wiążących DNA zapewniają niezależne od T tworzenie autoprzeciwciał. Wytwarzanie immunosupresyjnej IL-10 indukowane przez AK jest znacznie zmniejszone, gdy komórki B są stymulowane przez kompleksy immunologiczne zawierające chromatynę lub przez ciała apoptotyczne utworzone w późnych stadiach apoptozy.

Eliminacja AA odbywa się głównie we wczesnych stadiach apoptozy, kiedy ekspresja na zewnętrznej błonie PS i kalretykuliny sygnalizuje „odmienione ja”. Wczesne etapy apoptozy są odwracalne, ich przedłużenie zapewnia fagocytozę większości AA i wytworzenie tolerancji układu odpornościowego. Przejście komórek do późnych stadiów

apoptoza charakteryzuje się spadkiem poziomu glikozylacji cząsteczek powierzchniowych, fragmentacją jądrowego DNA i objawami wtórnej martwicy, powodując stan zapalny i odpowiedź immunologiczną.

Głównymi szlakami wyzwalania apoptozy komórek są receptory (zewnętrzne), wywołane przez wpływy zewnętrzne lub wywołane stresem (wewnętrzne), związane z wpływami wewnętrznymi. W szlaku receptorowym wyzwalania apoptozy komórek pośredniczą receptory śmierci, w tym Fas, TNFR (receptor typu I dla TNFα), TRAIL, Apo2/Apo3. Aktywacja kaspaz jest kluczowa dla apoptozy, a sekwencja ich aktywacji jest dobrze opisana w literaturze. Indukowany stresem (mitochondrialny) szlak apoptozy jest związany z uwalnianiem cytochromu C z mitochondriów i jest regulowany przez białka z rodziny Bcl2. Zależna od kaspazy aktywacja i wzrost poziomu anionów ponadtlenkowych (głównie na skutek uszkodzenia mitochondriów) determinują immunosupresyjne działanie AA. Uważa się, że w tolerogennym działaniu AA pośredniczą komórki Heg, które indukują śmierć limfocytów T CD4+ indukowaną przez TRAIL [52]. Oba szlaki apoptozy prowadzą do powierzchniowej ekspresji PS, fragmentacji jądrowego DNA, tworzenia ciał apoptotycznych i ich szybkiej fagocytozy. Zapobiega to odpowiedzi immunologicznej na umierającą komórkę, produkcji cytokin zapalnych przez makrofagi i prezentacji antygenów komórkowych przez DC.

Po zakażeniu komórki wykazują oznaki wczesnej apoptozy (ekspresja PS na błonach komórkowych, początek fragmentacji DNA) i szlak aktywacji komórek zależny od NF-kB. Jednocześnie komórki hamują replikację patogenów bez tworzenia DAMP charakterystycznych dla komórek martwiczych. Defekty w ogniwach apoptozy (głównie ścieżka aktywacji zależna od mitochondriów) lub opóźniona inicjacja apoptozy prowadzą do rozprzestrzeniania się infekcji (spowodowanej przez Legionella pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), posocznicę. Wiele wirusów zawiera inhibitory kaspazy, natomiast Chlamydiae i Coxiella burnetii blokują uwalnianie cytochromu c z mitochondriów i apoptozę komórek, co zapewnia cykl życiowy patogenu we wczesnych stadiach zakażenia. Wychwytywanie DC zawierających bakterie powoduje dojrzewanie DC, zapalenie i pełną odpowiedź immunologiczną (Th17); po wychwyceniu niezainfekowanych DC nie ma oznak dojrzewania DC i zapalenia i powstaje immunosupresja. Strategia ograniczonej replikacji patogenu w AA jest korzystna ze względu na brak silnej odpowiedzi immunologicznej na martwicę komórek i masowe uwalnianie bakterii do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

Martwica. Komórki, które umierają w wyniku urazu, procesów zwyrodnieniowych i ekspozycji na patogeny, są skutecznie wykorzystywane przez martwicę. Martwica wyznacza nieżywotną tkankę, która musi zostać zniszczona, a następnie przywrócona. Martwicy komórek zawsze towarzyszy stan zapalny i prowadzi do wyraźnej odpowiedzi immunologicznej i późniejszej naprawy tkanek. NK charakteryzują się zniszczeniem zewnętrznej błony komórkowej i wejściem do przestrzeni zewnątrzkomórkowej ukrytych wewnątrzkomórkowych cząsteczek (patrz tabela), co powoduje toksyczną reakcję otaczających zdrowych komórek i odpowiedź immunologiczną. Martwica komórek pierwotnych nie zależy od działania kaspaz i jest bezpośrednim wynikiem zewnętrznego urazowego uszkodzenia lub genetycznie zaprogramowanych zdarzeń związanych z uszkodzeniem mitochondrialnego białka macierzy cyklofiliny D; wpływ na receptory śmierci lub TLR3 / TLR4 i uszkodzenia DNA niezależne od receptora. Komórkowy stres oksydacyjny, reaktywne formy tlenu są induktorami (kontrolowanej) martwicy. Martwica wtórna jest końcowym wynikiem późnej apoptozy i często leży u podstaw patologii autoimmunologicznej (SLE i inne).

NA są fagocytowane przez makropinocytozę po zaniku powierzchniowych cząsteczek CD31 i CE47 blokujących fagocytozę. NK, w przeciwieństwie do AK, powoduje dojrzewanie DC

i (Th1) odpowiedź immunologiczna. NK wydzielają wewnątrzkomórkowe cząsteczki, które wywołują stan zapalny i odpowiedź immunologiczną, dlatego nazywane są alarmynami lub DAMP. Przyciągają neutrofile do ogniska martwicy. NK wydzielają białka szoku cieplnego (HSP70, HSP90, gp96), kalranuliny, cytokiny (IL-1a, IL-6), mitochondrialne peptydy formylowe, RNA, dwuniciowy (genomowy) DNA i inne cząsteczki. Izolacja białka jądrowego HMGB1 (ramka grupy o wysokiej ruchliwości 1), zwykle związanej z chromatyną, jest głównym markerem martwicy komórek (pierwotnych). Podczas apoptozy i martwicy wtórnej HMGB1 jest zatrzymywane w jądrze lub znajduje się w cytoplazmie lub pozakomórkowo w stanie nieaktywnym (utlenionym) w wyniku działania anionów ponadtlenkowych. Sam HMGB1 jest mitogenem i chemoatraktantem, ale utworzone przez niego kompleksy z jednoniciowym DNA, bakteryjnym LPS i nukleosomem powodują wydzielanie zapalnych cytokin TNF-a, IL-1p, IL-6, chemokin IL-8, MIP -1a, MIP-ip przez makrofagi. Wysokie poziomy HMGB1 we krwi są związane z masywną martwicą komórek i są markerem ogólnoustrojowego zapalenia. HMGB1 jest silnym adiuwantem do tworzenia przeciwciał o wysokim powinowactwie i dojrzewania DC. Nieutleniony (aktywny) HMGB1 krążący w krwiobiegu oddziałuje z TLR2, TLR4, TLR9 i RAGE (receptor dla produktów końcowych zaawansowanej glikacji) fagocytów, wywołując odpowiedź zapalną. Jednocześnie HMGB1 (podobnie jak HSP) oddziałuje z CD24 i Siglec-10 na powierzchni fagocytów, co ogranicza stan zapalny wywołany przez DAMP, ale nie PAMP. Różnicowanie odpowiedzi immunologicznej na PAMP związane z patogenem i DAMP związane z uszkodzeniem własnych komórek zachodzi na poziomie receptorów komórkowych. Typowym receptorem dla DAMP jest RAGE na komórkach układu odpornościowego i nerwowego, komórkach śródbłonka i kardiomiocytach. RAGE rozpoznaje białka i lipidy zmodyfikowane przez nieenzymatyczną glikozylację i powstające w przewlekłych chorobach zapalnych w wyniku stresu oksydacyjnego. RAGE rozpoznaje produkty NK, takie jak HMGB1 i kalgranuliny (białka z rodziny S 100).

NK wydziela kwasy nukleinowe. W tym przypadku RNA staje się dwuniciowy, oddziałuje z TLR3 na DC, a dwuniciowy DNA z TLR9 fagocytów, co prowadzi do produkcji IFNγ, CXCL10 (IP-10), IL-1R, ekspresji cząsteczek kostymulujących ( cD40, cD54, cD69, MHc Class II) na powierzchni makrofagów i DC. Aby nie wywołać stanu zapalnego, cząsteczki DNA ulegają rozszczepieniu enzymatycznemu, np. kaspazom podczas apoptozy. Defekt DNaz, które przecinają dwuniciowy DNA, powoduje choroby autoimmunologiczne (SLE, zapalenie wielostawowe) u myszy. Nukleotydy ATP i UTP, które normalnie znajdują się w cytoplazmie, są uwalniane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej podczas martwicy komórki. Działając na receptory purynergiczne DC, indukują chemotaksję niedojrzałych DC, tworzenie inflammasomów NALP3 i wydzielanie odpowiedzi immunologicznej IL-1p, Th2. Działanie ATP na szpikowe DC aktywowane przez alergen wywołuje rozwój alergii płucnej i utrzymanie astmy oskrzelowej. Jądrowe rybonukleoproteiny (ich krótkie fragmenty) są uwalniane podczas niszczenia NK i działają jako DAMP, stymulując powstawanie cytokin i a-chemokin. Sole moczanów powstające z kwasu moczowego podczas niszczenia endogennego jądrowego lub drobnoustrojowego DNA oraz jony sodu przestrzeni zewnątrzkomórkowej w cytoplazmie stymulują powstawanie inflamasomów w makrofagach i DC, syntezę cytokin IL-1R, IL-18, IL-33 , naciek neutrofilowy, dojrzewanie DC, wzmocnienie odpowiedzi limfocytów T swoistej dla antygenu.

Indukowane stresem cytoplazmatyczne białka opiekuńcze HSP70, HSP90 wchodzą do przestrzeni zewnątrzkomórkowej podczas martwicy komórek (ale nie apoptozy). Zewnątrzkomórkowe HSP70, HSP90 stymulują powstawanie cytokin zapalnych (TNFα, IL-1R, IL-6, IL-12). Specyficzna dla antygenu odpowiedź immunologiczna na kompleks peptyd-HSP jest znacznie zwiększona. Receptory komórkowe HSP to cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, receptory zmiatające, LOX-1. NK wydzielają kalgranuliny (białka S100), które są rozpoznawane przez receptory RAGE komórek śródbłonka, mikrogleju, monocytów i stają się markerami stanu zapalnego (w zapaleniu płuc, zapaleniu wielostawowym itp.). Uwalnianie cytokin (IL-1, IL-6, IL-33) może być również wynikiem stresującego wpływu na komórki i ich martwiczej śmierci. Uwalniane z NK proteazy i biologicznie czynne cząsteczki oddziałują na otaczające tkanki i odszczepiają od nich fragmenty małocząsteczkowe (kwas hialuronowy, białko fibrylarne, kolagen, siarczan heparanu), które również powodują stan zapalny.

Podobnie jak w przypadku wykorzystania AA, czynniki surowicy (kolektyna MBL) wiążą się z NA, zwiększając ich rozpoznawanie i wiązanie z kalretykuliną na powierzchni makrofagów. Makrofagi rozpoznają komórki martwicze poprzez receptory TLR, receptory Clec9A lektyny typu C, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (interakcja z SAP-130) i inne. Ważne jest, aby receptory fagocytów rozpoznające NK nie rozpoznawały AA i (częściowo) rozpoznawały cząsteczki (PAMP) patogenów (prątki, grzyby itp.).

Regulowana martwica komórek (nekroptoza) jest związana z aktywnością kinaz RIPK1 i RIPK3, objawiającą się szybkim wzrostem przepuszczalności błon komórkowych i uwalnianiem wewnątrzkomórkowych DAMP do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Nekroptoza komórek skóry, błon śluzowych, leukocytów podczas reperfuzji niedokrwiennej powoduje silną odpowiedź zapalną. Jednocześnie pełni funkcję mechanizmu obronnego przed infekcją wirusową (w obecności wirusowych inhibitorów kaspazy 8) oraz uczestniczy w utrzymaniu homeostazy limfocytów T. Nekroptoza zakażonej komórki oznacza gwałtowną zmianę siedliska patogenów wewnątrzkomórkowych, co jest dla nich szkodliwe. Piroptoza komórek, mająca cechy apoptozy i martwicy, charakteryzuje się tworzeniem inflamasomów jako kompleksu aktywowanych kaspaz i producentów zapalnych cytokin IL-1R i IL-18. Pyroptoza skutecznie chroni komórki przed S. aureus, S. ty-phimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. an-thracis. Jednocześnie w odpowiedzi na żywe bakterie, ich toksyny, LPS, zarodniki, flagelinę, DNA, RNA wirusów i bakterii powstają różne typy wyspecjalizowanych inflammasomów. Martwica komórek charakteryzuje zaawansowane (nie wczesne) etapy procesu zakaźnego, kiedy patogeny (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) przechodzą z taktyki przetrwania w komórkach apoptotycznych na taktykę niszczenia komórek i rozprzestrzeniania się międzykomórkowego.

Martwica wtórna będąca wynikiem apoptozy komórek charakteryzuje się uwalnianiem DAMP nukleosomów (fragmenty genomowego DNA 180 pz), HMGB1. Immunostymu-

Indukcja przez „sygnały ostrzegawcze” różnych rodzajów śmierci komórki. Linie ciągłe - działanie główne, linia przerywana - działanie dodatkowe (o działaniu słabym), -I oznacza zahamowanie śmierci komórek. Reszta notacji znajduje się w tekście.

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

Modulujące działanie takich DAMP jest związane z tworzeniem kompleksów nukleosomów z HMGB1, które są charakterystyczne dla pacjentów z SLE. Martwicy wtórnej towarzyszy masowe uwalnianie zmodyfikowanych (w wyniku obróbki enzymatycznej, utleniania) autoantygenów, które w połączeniu z HSP (i innymi DAMP) indukują odpowiedź immunologiczną swoistą dla danego antygenu. Ale tylko obecność predyspozycji genetycznych prowadzi do powstania patologii autoimmunologicznej.

Interakcja między szlakami śmierci komórki.

Autofagię i apoptozę komórek uważa się za mechanizmy utrzymywania żywotności organizmu wielokomórkowego, a powstawanie inflamasomów i stanów zapalnych wywołanych martwicą uważa się za mechanizmy ograniczonej śmierci tkanek w celu zachowania makroorganizmu. Rozpoznanie DAMP podczas autofagii stwarza dodatkowe zabezpieczenie dla komórek makroorganizmu w ochronie przed patogenami o nieznanych PAMP. W wyniku zakażenia makrofagów L. pneumophila aktywacja przez inflamasom powoduje piroptozę i autofagię, co chroni komórkę przed piroptozą i patogenem. Ale brak autofagii w celu przeciwdziałania patogenowi prowadzi zakażoną komórkę do pyroptozy. Uruchomienie mechanizmu nekroptozy zależnego od PIRK1-3 sugeruje początkowo wysoki poziom autofagii uszkodzonych mitochondriów i, jeśli jest nieskuteczny, dalszą degradację komórek. Autofagia działa jako mechanizm wykorzystywania fagocytowanych ciał apoptotycznych przez makrofagi i DC. Wzrost poziomu HMGBT w cytoplazmie podczas martwicy komórek stymuluje wraz z HSP27 autofagię (mitofagię) mitochondriów i hamuje apoptozę. Inne DAMP (ATP, białka S100/kalgranuliny, dwuniciowe DNA), oddziałujące z TLR, również stymulują autofagię w ogniskach apoptozy. Wiadomo, że główna ścieżka autofagii zależna od Becliny 1 (makroautofagia) może być tłumiona przez białka antyapoptotyczne z rodziny Bcl-2, a tworzenie inflammasomów NLRP3, tj. wzrost odporności komórek na śmierć apoptotyczną, zwiększa jej odporność na nadmierną autofagię prowadzącą do śmierci komórek. W fagocytozy komórek, które obumarły w wyniku autofagii lub apoptozy, stan zapalny nie występuje. Blokowanie autofagii w komórce prowadzi do akumulacji uszkodzonych mitochondriów, anionów ponadtlenkowych w cytoplazmie, aktywacji inflamasomu NALP3 i zapalenia. Oddziaływanie DAMP z receptorami RAGE stymuluje autofagię i hamuje apoptozę komórek. Przy niewystarczającym uwalnianiu DAMP z NK w ognisku zmiany komórki apoptotyczne wywołują stan tolerancji i zmniejszają stan zapalny. ^ dojrzewanie DC jest spowodowane przez DAMP z NC, ale nie ACAMP z AK. Makrofagi, które fagocytowały AA, uwalniają TGFr, co powoduje powstawanie komórek Teg. Podczas fagocytozy AA zakażonego E. coli makrofagi wydzielają TPGF i IL-6, co prowadzi do powstania komórek Th7, a podczas fagocytozy NK, Th1 odpowiedzi immunologicznej. W ramach wspólnego działania PAMP i DAMP te ostatnie działają jako adiuwant. Wiadomo, że w zależności od dawki ekspozycji (na przykład TNFα) komórka umiera przez apoptozę (przy niskich stężeniach) lub martwicę (przy wysokich stężeniach). Związek między apoptozą a martwicą komórki jest również determinowany obecnością pośrednich podtypów śmierci komórki - noncroptoza i innych.

Różne rodzaje śmierci komórkowej w wyniku odpowiedzi komórek na wpływy zewnętrzne (w tym mikroorganizmy) i wewnętrzne mogą zachodzić jednocześnie i wzajemnie się regulować (patrz diagram). Mechanizmy decydujące o wyborze drogi śmierci komórki nie są do końca poznane, ale im silniejszy efekt, tym silniejsza odpowiedź w postaci martwicy komórek, silna odpowiedź zapalna i immunologiczna makroorganizmu. Słabe wpływy (z powodu autologicznych wzorców molekularnych związanych z komórkami apoptozy (AcAMP) lub DAMP, PAMP normalnej mikroflory) powodują intensyfikację autofagii i apoptozy komórek bez widocznych odpowiedzi zapalnych i immunologicznych.

Wniosek. Śmierć komórek makroorganizmu (człowieka,

zwierząt), z przyczyn zewnętrznych lub wewnętrznych, indukuje odpowiedź immunologiczną na uszkodzenie. Jednocześnie działanie drobnoustrojów jest zawsze dawkowane przez stężenie i żywotność patogenu, jego rozpuszczalnych produktów oraz lokalizację ogniska zmiany. Połączony wpływ PAMP i DAMP, który występuje najczęściej w warunkach rzeczywistych, a także wpływ tolerogennych komórek apoptotycznych na ich interakcję wymaga dalszych badań i oceny konsekwencji immunologicznych.

literatura

1. Yarilin AA Apoptoza. Charakter zjawiska i jego rola w integralności organizmu. Fizjologia patologiczna. 1998; 2: 38-48.

3. Biustonosz M., Kvinan B., Suzin S.A. Mitochondria w programowanej śmierci komórki: różne mechanizmy śmierci. Biochemia. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfologiczne i biochemiczne kryteria śmierci komórki. Archiwum patologii. 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. i in. Molekularna definicja podprogramów śmierci komórkowej: zalecenia Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107-20.

9. Manskikh V.N. Szlaki śmierci komórkowej i ich znaczenie biologiczne. Cytologia. 2007; 49 (11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Paschenkov M.V., Pinegin B.V. Rola receptorów rozpoznawania wzorców w odporności wrodzonej i nabytej. Immunologia. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Sprawdzanie kosza na śmieci pod kątem problemów w domu lub jak autofagia pomaga w prezentacji antygenu układowi odpornościowemu. Nasienie. Rak Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autofagia i starzenie się. Komórka. 2011; 146 (5): 682-95.

19. Walsh CM, Edinger A.L. Złożona współzależność między sygnałami autofagii, apoptozy i nekrozy sprzyja homeostazie limfocytów T. Immunol. Obrót silnika. 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D. K., Mack D. R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. i in. Gen autofagii ATG16L1, ale nie IRGM jest związany z chorobą Leśniowskiego-Crohna u kanadyjskich dzieci. Zapalenie. JelitaDis. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Interaktom Beclin 1 kontroluje apoptozę przesłuchu, autofagię i aktywację inflamasomu: wpływ na proces starzenia. Starzenie Res. Wersja 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bakteryjna: ograniczenie czy promocja replikacji bakterii? Trendy Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Samoobrona komórkowa:

jak odporność komórkowa chroni przed patogenami. Nauki ścisłe. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulacja szlakami śmierci komórek gospodarza podczas infekcji mikrobiologicznych. Mikrob gospodarza komórkowego. 2010; 8 (l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Lichoded V.G. Rozpoznawanie mikroflory komensalnej przez receptory rozpoznające obraz w fizjologii i patologii człowieka. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunology. 2012; 3: 82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. i in. Farmakologia i potencjał terapeutyczny receptorów rozpoznawania wzorców. Pharmacol. Ther 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Komponenty inflamasomu koordynują autofagi i pyroptozę jako reakcję makrofagów na infekcję. mBio.2013; 4 (1): e00620-

12. Dostępne pod adresem http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf + html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V i in. Autofagia moduluje odpowiedź cytokin indukowaną przez Mycobacterium tuberculosis. Immunologia. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interakcja bakterii chorobotwórczych z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Infekcja i odporność. 2012; 2 (3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Produkty uboczne wyrażające fosfatydyloserynę w transfuzji: działanie prozapalne czy przeciwzapalne? Transfuzja. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. Tolerogenną rolę receptora Toll-podobnego 9 ujawnia interakcja komórek B z kompleksami DNA eksprymowanymi na komórkach apoptotycznych. Proc. Natl Acad. Nauka. USA. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabay V.L., Konoplyannikov A.G. Martwica to kierowana forma zaprogramowanej śmierci komórki. Biochemia. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander J.M., Sander L.E. Poza rozpoznawaniem wzorców: pięć immunologicznych punktów kontrolnych do skalowania zagrożenia drobnoustrojami. Natura ks. Immunol. 2012; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin AA Apoptoza. Natura zjawiska i jego rola w całym organizmie. Patologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (po rosyjsku).

2. Zielony D.R. Koniec i po: jak umierające komórki wpływają na żywy organizm. Odporność. 2011; 35 (4): 441-5.

3. Biustonosze M., Queenan B., Susin S.A. Zaprogramowana śmierć komórki przez mitochondria: różne tryby umierania. Biochimija. 2005; 70 (2): 231-9 (w języku rosyjskim).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfologiczne i biochemiczne kryteria śmierci komórki. Archiw patologii. 2010; 72 (3): 48-54 (w języku rosyjskim).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. i in. Molekularna definicja podprogramów śmierci komórkowej: zalecenia Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Niebezpieczne przyciąganie: rekrutacja fagocytów i sygnały zagrożenia komórek apoptotycznych i nekrotycznych. Apoptoza. 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Nekroptoza: uwalnianie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami i ich fizjologiczne znaczenie. Odporność. 2013; 38 (2): 209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne na śmierć komórki. Immunol. Obrót silnika. 2011; 243 (1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Drogi śmierci komórek i ich znaczenie biologiczne. Tsitologiya. 2007; 49 (11): 909-15 (w języku rosyjskim).

10. Janeway CA Jr., Medzhitov R. Wrodzone rozpoznawanie immunologiczne. Anny. Obrót silnika. Immunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Rola receptorów rozpoznających wzorce w odporności wrodzonej i czynnej. Immunologia. 2009; 1: 66-76 (po rosyjsku).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hydrofobowość: starożytny wzór molekularny związany z uszkodzeniem, który inicjuje wrodzone reakcje odpornościowe. Natura ks. Immunol. 2004; 4 (6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Sterylne zapalenie: wyczuwanie i reagowanie na uszkodzenia. Natura ks. Immunol. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autofagia a układ odpornościowy. Anny. Obrót silnika. Immunol. 2012; 30:611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Sprawdzanie kosza na śmieci pod kątem problemów w domu, czyli jak autofagia pomaga w antygenie

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

prezentacja do układu odpornościowego. Nasienie. Rak Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autofagia i starzenie się. Komórka. 2011; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne CB, Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP i DAMPS: sygnał Os, który pobudza autofagię i odporność. Immunol. Obrót silnika. 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Odporność adaptacyjna po śmierci komórki. Trendy Immunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. Walsh CM, Edinger A.L. Złożona współzależność między autofagią, apoptozą i sygnałami nekrotycznymi sprzyja homeostazie komórek T. Immunol. Obrót silnika. 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D. K., Mack D. R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. i in. Gen autofagii ATG16L1, ale nie IRGM jest związany z chorobą Leśniowskiego-Crohna u kanadyjskich dzieci. Zapalenie. Jelito Dis. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Interaktom Beclin 1 kontroluje apoptozę przesłuchu, autofagię i aktywację inflamasomu: wpływ na proces starzenia. Starzenie Res. Obrót silnika. 2012; 12 (2): 520-34.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagia w odporności i stanach zapalnych. Natura. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Samozjadanie i samoobrona: autofagia kontroluje odporność wrodzoną i odporność adaptacyjną. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bakteryjna: ograniczenie czy promocja replikacji bakterii? Trendy Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Samoobrona komórkowa: jak odporność komórkowa chroni przed patogenami. Nauki ścisłe. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulacja szlakami śmierci komórek gospodarza podczas infekcji mikrobiologicznych. Mikrob gospodarza komórkowego. 2010; 8 (1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autofagia i mechanizmy skutecznej odporności. Z przodu. Immunol. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. i in. Nod1 i Nod2 kierują autofagią poprzez rekrutację ATG16L1 do błony plazmatycznej w miejscu wniknięcia bakterii. Natura Immunol. 2010; 11 (1): 55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Rozpoznawanie patogenów przez wrodzony układ odpornościowy. wewn. Obrót silnika. Immunol. 2011; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Lichoded V.G. Rozpoznawanie mikroflory komensalnej przez receptory rozpoznające wzorce w fizjologii i patologii człowieka. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2012; 3: 82-9 (po rosyjsku).

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. i in. Farmakologia i potencjał terapeutyczny receptorów rozpoznawania wzorców. Pharmacol. Tam. 2012; 135 (2): 200-15.

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomy w zdrowiu i chorobie. Natura. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill DM, Goodridge H.S. Przetwarzanie informacji podczas fagocytozy. Natura ks. Immunol. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. Wykrywanie prokariotycznego mRNA oznacza żywotność drobnoustrojów i sprzyja odporności. Natura. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Przedziały ładujące antygen dla głównych cząsteczek kompleksu zgodności tkankowej klasy II w sposób ciągły otrzymują dane wejściowe z autofagosomów. Odporność. 2007; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vocerodt M., Kube D., Tuschl T. i in. Endogenna obróbka MHC klasy II wirusowego antygenu jądrowego po autofagii. Nauki ścisłe. 2005; 307 (5709): 593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Autofagia jest niezbędna do usuwania mitochondriów w dojrzałych limfocytach T. J. Immunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh CM. Programowana martwica i autofagia w funkcji immunologicznej. Immunol. Obrót silnika. 2012; 249 (1): 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. i in. Makroautofagia jest rozregulowana w mysich i ludzkich limfocytach T tocznia. Autofagia. 2012; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Komponenty inflamasomu koordynują autofagi i pyroptozę jako

odpowiedź makrofagów na infekcję. mBio. 2013; 4 (1): e00620-12. Dostępne pod adresem http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V. et al. Autofagia moduluje odpowiedź cytokin indukowaną przez Mycobacterium tuberculosis. Immunologia. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F. Yu, Rizopulu A.P. Oddziaływanie bakterii chorobotwórczych z wrodzonymi reakcjami odpornościowymi gospodarza. Infektsiya i immunitet. 2012; 2 (3): 581-96 (w języku rosyjskim).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Inflammation and the apopto-fagocytic system. Immunol. Łotysz. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen WJ, Henson P.M. Komórkowa regulacja odpowiedzi zapalnej. Toksykol. Patol. 2012; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Dekodowanie sygnałów śmierci komórki w zapaleniu i odporności Cell. 2010; 140 (6): 798-804.

46. ​​​​Bekeredjian-Ding I. Spotkania komórek B z komórkami apoptotycznymi. Autoimmunizacja. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Produkty uboczne wyrażające fosfatydyloserynę w transfuzji: działanie prozapalne czy przeciwzapalne? Transfuzja. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptory rozpoznawania wzorców w odpowiedzi immunologicznej przeciwko umierającym komórkom. Aktualn. Opinia. Immunol. 2008; 20 (5): 530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Oczyszczanie komórek apoptotycznych: pozbywanie się zwłok. Mol. Komórka. 2004; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Różnicowy wpływ komórek apoptotycznych i poddanych lizie na produkcję cytokin przez makrofagi: rola proteaz. J. Immunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., ​​Behhen M., Solbach W. i in. Bodźce prozapalne nasilają fagocytozę komórek apoptotycznych przez granulocyty neutrofili. Naukowiec. Świat J. 2011; 11:2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Odpowiedź zbrojna: jak umierające komórki wpływają na funkcje komórek T. Immunol. Obrót silnika. 2011; 241 (1): 77-88.

53. Douglas I.S., Diaz del Valle F., Winn R.A., Voelkel N.F. P-katenina w odpowiedzi fibroproliferacyjnej na ostre uszkodzenie płuc. Jestem. J. Respirator. Komórka Mol. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. Tolerogenną rolę receptora Toll-podobnego 9 ujawnia interakcja komórek B z kompleksami DNA eksprymowanymi na komórkach apoptotycznych. Proc. Natl Acad Sci. USA. 2012; 109 (3): 887-92.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. i in. Śmierć komórek i infekcja: miecz obosieczny zapewniający przeżycie gospodarza i patogenu. J. Cell Biol. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Regulacja losu komórek dendrytycznych i T przez sygnały endogenne związane z urazem. Kryt. Obrót silnika. Immunol. 2009; 29 (1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. Wrodzone rozpoznawanie immunologiczne zakażonych komórek apoptotycznych kieruje różnicowaniem komórek T(H)17. Natura. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 kocha towarzystwo. J. Leukoc. Biol. 2009; 86 (3): 573-6.

59. Proskuryakov S. Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Martwica - aktywna, regulowana forma zaprogramowanej śmierci komórki (przegląd). Biochimija. 2002; 67 (4): 467-91 (w języku rosyjskim).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. i in. Pozakomórkowe ATP wyzwala i utrzymuje astmatyczne zapalenie dróg oddechowych poprzez aktywację komórek dendrytycznych. Natura Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Jak umierające komórki ostrzegają układ odpornościowy przed niebezpieczeństwem. Natura ks. Immunol. 2008; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Ostrze: krytyczna rola komórek mezotelium w zapaleniu wywołanym martwicą poprzez rozpoznanie IL-1a uwalnianej z umierających komórek. J. Immunol. 2008; 181 (2): 8194-8.