Аутофагия и спорт: Как запустить поедание плохих клеток. Аутофагия: крушение мифов о правильном питании Аутофагия 18 часов между приемами пищи

Присудили профессору Токийского технологического института Йошинори Осуми за исследования механизма аутофагии - процесса деградации и утилизации клеточных компонентов.

Эта работа имеет прикладное значение, поскольку поможет эффективно противодействовать многим заболеваниям, в частности, нейродегенеративным, онкологическим и связанными со старением.

Аутофагия запускается при дефиците питания и голодании.

Влияние ограниченного потребления пищи уже более 30 лет исследуют ученые, и есть много данных, свидетельствующих: ограничение калорийности пищи способствует оздоровлению организма, уменьшению болезней и увеличению продолжительности жизни.

Аутофагия - САМООЧИСТКА КЛЕТОК

Природа наделила живые существа способностью к обновлению и исцелению. Одним из мощных "обновляющих" механизмов является аутофагия (дословно с греческого - самопоедание ) - очищение клеток от накоплений внутриклеточного "мусора".

Клеточный мусор - это "обломки" отработанных клеточных структур (белков, митохондрий), которые нарушают нормальную работу клеток, вызывают воспаление, ускоренное старение и мутации.

ДЛЯ АКТИВАЦИИ НУЖЕН дефицит калорий

Аутофагия запускается при дефиците питания и голодании: ненужный и вредный "зависимый мусор" перерабатываются и используются для восстановления здоровых частей клеток.

Утилизируют "мусор" специальные "мусорные контейнеры" - лизосомы , внутриклеточные шарики, наполненные особыми ферментами, которые захватывают "мусор" и переваривают его.

Процесс аутофагии происходит следующим образом: сначала "мусор" упаковывается в "мешок для мусора" - аутофагосому - мембрану, которую поглощает "мусорный контейнер" - лизосома , а затем расщепляет ее до молекул, из которых строятся здоровые ткани организма. Так клетка избавляется от старых или отживших компонентов, обновляя себя саму.

МОЩНЫЙ РЕСУРС обновления организма

С помощью аутофагии клетки нашего тела получают необходимые энергетические и строительные ресурсы, мобилизуя внутренние резервы.

Важно то, что это способствует удалению больных и поврежденных частей клетки, чем помогает вернуть работу клетки в нормальное состояние, уменьшает воспаление и замедляет старение.

Нарушение аутофагии могут лежать в основе нейродегенеративных, раковых заболеваний, болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Кроме того, аутофагия направлена на борьбу с внутриклеточными инфекциями, например, с возбудителем туберкулёза. Усиливая этот процесс, можно уменьшать воспаление и замедлять старение.

Явление аутофагии известное ученым почти 50 лет, а термин "аутофагия" был предложен в 1974 году другим лауреатом Нобелевской премии - бельгийским ученым Кристианом де Дювом . Награду он получил за открытие лизосом.

КАК ВОЗНИКЛА аутофагия?

В течение эволюции люди были вынуждены периодически голодать .

Часто еда была недоступной, ее было трудно сохранять. Зимой проблема пищи вставала особенно остро.

Кроме того, были религиозные посты в христианстве, исламе, буддизме.

Так организм человека эволюционировал, приспособившись обходиться периодически без пищи. Это помогало человеку выжить.

Есть много научных подтверждений, что низкокалорийное питание продлевает жизнь на 30-40% благодаря процессу аутофагии.

Ограничение калорий активизирует ген sirt1 , который еще называют геном долголетия. Этот ген присутствует во всех живых организмов и помогает им пережить голод и недостаточное питание и продолжить род.

ПИТАНИЕ, подавляющее аутофагию

У современного человека, с его пристрастием к высококалорийной пищи, чрезмерного употребления сладостей, красного мяса, 5-6 разового питания, процесс аутофагии практически полностью отключен.

Это увеличивает риск развития болезней нарушенного обмена веществ, снижение иммунитета, повышение риска мутаций, ускоренного старения и сокращения продолжительности жизни.

КАК АКТИВИЗИРОВАТЬ аутофагию?

Голодание раз в неделю в течение 24 часов (от ужина одного дня до ужина другой день) является простым и эффективным способом.

При этом можно употреблять только воду, чай и кофе - без сахара и молока.

Отказ от одного или двух приемов пищи 1-2 раза в неделю не менее эффективным, но более удобным способом активизации аутофагии. Это может быть отказ от обеда и / или ужина.

Периодическое голодание . Учеными Института долголетия при Университете Южной Каролины во главе с Вальтером Лонго была разработана 5-дневная диета так называемого "периодического голодания", которая имитирует эффекты полного голодания.

Принцип заключается в резком снижении калорий, потребляемых за день: в первый день 100 калорий, в следующие четыре - по 500.

В эту неделю ограничиваются сладости, мясо, а предпочтение отдается овощным супам, крупам, некалорийным энергетическим напиткам, капусте и ромашковому чаю.

Ученый убежден, что подобное 5-дневное голодание каждые 60 дней достаточно для того, чтобы перевести организм в режим замедления старения.

Вальтер Лонго считает, что для большинства обычных людей голодание необходимо каждые три-шесть месяцев, в зависимости от окружности талии. Для тех, у кого ожирение голодание полезно с частотой раз в две недели.

Диета " 5: 2" приобрела особую популярность в Великобритании, во время которой два дня в неделю человек потребляет не более 500-600 калорий, а во все остальные дни питается нормально.

Показания и противопоказания для Ограничение калорий

Стоит отметить, что ограничение калорий должно применяться с осторожностью. Оно может быть полезным для людей, которые не имеют проблем со здоровьем.

Голодание противопоказано при:

хронических заболеваниях;

язве, гастрите или других заболеваниях пищеварительной системы;

проблемах с фертильностью (способностью к зачатию) и / или при желании зачать ребенка;

беременности;

кормлении грудью;

недостаточном весе;

ишемической болезни сердца;

сахарном диабете

дефиците иммунитета,

низком артериальном давлении;

приеме лекарств, несовместимых с голоданием;

депрессии и психических нарушениях.

ПРОДУКТЫ, которые стимулируют аутофагию

Черный виноград
Грейпфрут
Коричневый неочищенный рис, овсяная крупа
Кофе
Огурцы
Соя
Чай
Куркума
Рыбий жир
Оливковое масло
Рябина, клюква, айва, брусника, лаванда
Капуста - белокочанная, брюссельская; шпинат, яйца, сметана, кефир.

Японский биолог Есинори Осуми в 2016 году получил Нобелевскую премию за объяснение аутофагии – механизма избавления клеток от всех старых клеточных компонентов, которые выполнили свою роль. Есинори Осуми выявил пользу этого процесса и условия, при которых он происходит.

Механизмы аутографии

Осуми в течение многих лет изучал взаимосвязь духовных практик и голодания. В процессе он доказал, что при нехватке питательных веществ клетки начинают самоуничтожение устаревших ресурсов. Это и называется аутофагией. Она является единственным способом обновления клеточных структур.

Термин «аутофагия» был введен в биологию еще в 1974 г. до открытия Есинори Осуми.

Его придумал Кристиан де Дюв, который также обнаружил аутофагосомы – «транспорт» для доставки клеточных структур к лизосомам. Суть исследований Есинори Осуми – в следующем:

Биолог проводил эксперимент на мутированных грибах, которые не имеют механизма разложения белка.
Аутография Есинори Осуми показала, что не видоизменялись только клетки, не получавшие питания. Грибы, находившиеся в условиях пищевой нехватки, стали накапливать в себе аутофагосомы и использовать уже имеющиеся у них ресурсы.
Открытие Есинори Осуми заключается в том, что клетки, не получающие питательных веществ, начинают «съедать» ненужные структуры внутри себя. В результате при голодании человек не чувствует голод.
Изучив процессы аутофагии подробнее, японский ученый доказал, что после прекращения доступа еды жировой слой постепенно уменьшается.

Что такое окно питания

Осуми продолжил свои исследования, в ходе которых изучал интервальное голодание и его влияние на мышцы. Им он устраивал «окна питания» – время, в течение которого человек ест. Например, если человек завтракает в 7 ч утра, то указанный период открывается к 8 ч. Если ужин попадает на 8–10 ч вечера, то окно растягивается на 12–14 ч.

Проведенные на животных исследования показали, что те особи, которые периодически голодали, чувствовали себя лучше, жили дольше и меньше болели по сравнению теми, кто питался по обычному режиму. Стоит отметить, что обе группы получали качественные продукты. Это значит, что маленькое окно питания более полезно для организма.

Его основные свойства:

снижает риск рака груди;
увеличивает защиту от ультрафиолета;
снижает кровяное давление;
улучшает качество сна;
снижает риск заболевания сердца.

Схемы голодания

Обратите внимание, что система Есинора Осуми, или фастинг-диета, имеет несколько вариантов интервального голодания. Основные из них следующие:

Схема голодания	Описание
	Это восьмичасовое пищевое окно, или трехразовая система. Данная схема циклического голодания самая распространенная. Суть – на протяжении дня 16 ч нужно воздерживаться от еды, а в оставшиеся 8 организовывать приемы пищи. Оптимальный вариант: 8 ч – завтрак; 12 ч – обед; 16 ч – ужин. Можно выбрать и другой вариант, главное, чтобы между крайними приемами пищи был интервал 8 ч. Схему разрешено соблюдать ежедневно.
	Десятичасовое пищевое окно – самая щадящая схема голодания. Приемы пищи должны организовываться в течение 10 ч: 8 ч – завтрак; 11 ч – ланч; 14 ч – обед; 16 ч – полдник; 18 ч – ужин.
	Четырехчасовое пищевое окно: в 8 или 12 ч – первый калорийный прием пищи; В 14 или 16 ч – второй калорийный прием пищи.
	Это суточное голодание от одного любого приема пищи до другого, например, от завтрака до завтрака следующего дня. Допускается проводить 1-2 раза еженедельно.
	Схема «через сутки», суть которой – в голодании на протяжении 36 ч. Методика предполагает завтрак в 8 ч утра и отказ от еды до 20 ч следующего дня.
	На протяжении 5 дней нужно полноценно питаться, а 2 выходных – поститься или употреблять не более 500 ккал.

Правила интервальных голодовок

Обратите внимание, что пока вы не привыкнете к голоду, допускается пить зеленый либо слабо заваренный черный чай без добавок. Желание что-нибудь съесть будет волнообразным. Как только человек выпивает воды, голод уходит на несколько часов. Другие правила методики интервального голодания:

Во время голодания отслеживайте собственные ощущения.
Заручитесь поддержкой близких.
Пейте много воды как во время воздержания, так и в период пищевого окна.
Выходите с голодания постепенно – не переедайте на следующий день после окончания методики.
Не делайте выводы ранее, чем через месяц регулярного соблюдения правил.
Не давайте себе думать о голоде, занимайтесь делами.

3 октября 2016 года в Стокгольме Нобелевским комитетом был объявлен лауреат премии в номинации по физиологии и медицине. Им оказался Ёсинори Осуми - японский микробиолог, подробно описавший механизм аутофагии клеток живых организмов. Не сказать, что это стало сногсшибательным ноу-хау, ведь данный процесс был открыт ещё в 60-х гг. XX века. Однако талантливому профессору удалось раскрыть его с новой стороны, и одна из самых престижных международных наград оказалась в его руках.

Мало какие научные достижения, за которые ежегодно вручается Нобелевская премия, оказываются достоянием широкой публики. В большинстве своём они интересны лишь узкому кругу знающих и просвещённых. Однако открытие японского учёного с тех пор стало невероятно популярным.

Сегодня о нём говорят не только диетологи, медики и биологи, но и те рядовые граждане, которые ведут здоровый образ жизни, регулярно занимаются чисткой организма, стараются похудеть или являются приверженцами оздоравливающей системы голодания. Оказывается, механизмы клеточной аутофагии в жизни не только людей, но и всех живых существ играют важную роль.

О талантливом учёном

Ёсинори Осуми (родился в 1945 году) - японский учёный, микробиолог, профессор, доктор наук, преподаватель Токийского технологического института, член Европейской Организации Молекулярной Биологии.

Японский учёный, молекулярный биолог Ёсинори Осуми

Начиная с 80-х гг. XX века, занимался изучением исключительно процесса аутофагии. Он был открыт задолго до него, ещё в 60-е гг., но о его роли в организме и важности для человеческой жизни никто даже не подозревал. И только Ёсинори Осуми удалось выяснить в начале 90-х годов, насколько он значим для каждого живого существа на планете.

Задолго до Нобелевской премии японского микробиолога неоднократно награждали за его открытие. Вот некоторые из самых значительных наград:

2008 год - премия Асахи, «За точные молекулярные исследования аутофагии и внутриклеточной системы деструкции».
2015 - премия Розенстила, «В знак признания за новаторские открытия молекулярных и биологических функций аутофагии».
2016 - премия Поля Джанссена, «За открытие молекулярной основы аутофагии как универсального процесса самопереваривания клеток для получения энергии, спасающей жизнь во время голодания».
2016 - Нобелевская премия, «За открытие механизмов аутофагии».
2017 - премия за прорыв в медицине, «За исследование аутофагии и системы рециркуляции, которую клетки используют для получения питательных веществ из своих собственных несущественных или повреждённых компонентов».

Лишь в одной из формулировок вышеперечисленных премий упоминается . Так почему все считают, что именно за него в 2016 году Ёсинори Осуми дали Нобелевскую премию? Чтобы разобраться в этом вопросе, нужно вникнуть в суть открытия.

Это интересно. В 1974 году Нобелевскую премию получил Кристиан де Дюв - учёный, открывший лизосомы. И он же незадолго до этого ввёл термин «аутофагия».

Аутофагия

Термин восходит к древнегреческому языку и переводится с него как «самопоедание». Он означает процесс ликвидации клетками собственных частиц, которые оказываются вредными, лишними, ненужными. Как уже было сказано, ещё в 60-е годы учёные сделали открытие, что он время от времени запускается, но почему, когда именно, с какой целью и какое это оказывает влияние на работу организма в целом, с тех пор так никто и не выяснил. И лишь спустя 20 лет Ёсинори Осуми взялся за его изучение вплотную.

Материалом для исследования стали дрожжи. Однако всё, что выяснил в ходе своих научных изысканий обладатель Нобелевской премии, относится ко всем живым клеткам, в том числе и человеческого организма. И вот какие открытия он сделал.

В течение жизни под влиянием различных факторов (питания, условий проживания, климата, вредных привычек) в организме накапливается мусор:

токсины;
дефектные белки;
различные вредные вещества;
омертвевшие частицы;
инфекции, бактерии, вирусы;
патологические, повреждённые ткани.

Оказывается, природа наделила клетки способностью самостоятельно избавляться от всего этого. Схематично и упрощённо, не вдаваясь в сложную биологическую терминологию, процесс аутофагии выглядит следующим образом:

Состояние стресса → Клетки распознают в своём составе инородные частицы → Атакуют их → Заключают их в аутофагосомы (похоже на то, как мы складируем мусор в пакеты) → Перемещают их в лизосомы (контейнеры) → Там разрушают и переваривают → Образовавшиеся продукты переработки используют для получения нужной энергии, собственного омоложения и регенерации, внутреннего питания

Результат превосходит все ожидания: мало того, что клетки очищаются от мусора, среди которого оказываются инфекции и вирусы, опасные для здоровья, они ещё и обновляются. Причём никаких внешних ресурсов для этого не требуется.

Как выяснил Ёсинори Осуми, если процессы аутофагии протекают в человеческом организме регулярно и без сбоев, это гарантирует:

высокую продолжительность жизни;
замедление процессов старения;
крепкий иммунитет, отражающий атаки любых, даже самых опасных бактерий и вирусов;
отличное самочувствие;
физическую активность и высокие интеллектуальные способности;
бесперебойную работу всех органов и систем.

А самое главное, что удалось выяснить Нобелевскому лауреату, нарушения в процессе аутофагии влекут за собой такие тяжёлые патологии, как рак, ДЦП, болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет и многие другие, с которыми современная медицина справиться не может. Получается, что, если клетки будут регулярно заниматься «самоедством», риск всех этих заболеваний сводится к нулю.

Собственно, за то, что японский учёный открыл миру истинную причину таких серьёзных патологий (нарушенную аутофагию) и в то же время приоткрыл завесу, как их лечить (наладить этот механизм), он и получил Нобелевскую премию. Остаётся выяснить, а при чём здесь всё-таки голодание?

Аутофагия и голодание

С помощью аутофагии можно продлить жизнь и излечиться от самых тяжёлых заболеваний. Автоматически этого не происходит потому, что запускается она крайне редко. Ёсинори Осуми выяснил, что клетки начинают переваривать свои патогенные части лишь в условиях сильного стресса. И одним из способов его создания является голодание.

Когда клетки получают питание извне (в процессе переваривания съедаемых человеком продуктов), им нет смысла выполнять дополнительную работу - распознавать свои повреждённые элементы и заниматься их утилизацией. Но, как только они в течение длительного времени не получают никакой внешней подпитки, они начинают искать выход из сложившейся ситуации. И единственным спасением становятся те самые лишние частицы, которые можно переработать и потребить, чтобы не погибнуть.

Получается, что, работая над аутофагией, японский учёный неожиданно для своих исследований доказал ещё и пользу голодания. Именно оно запускает этот процесс и, соответственно, гарантирует и долгую жизнь, и избавление чуть ли не от всех заболеваний.

Процесс клеточной аутофагии

Однако стоит сразу оговориться, что в своих исследованиях Ёсинори Осуми подробно описывает исключительно процесс аутофагии: как он запускается, как протекает, что на него влияет, какое значение он имеет для здоровья и жизни человека и иные нюансы. Он не предлагает авторскую систему голодания, как считают многие, подобно , или другим исследователям. Он лишь упомянул о том, что именно воздержание от еды создаёт условия стресса, при котором клетки начинают самоочищаться.

Поэтому нельзя утверждать, что Нобелевскую премию Ёсинори Осуми дали именно за голодание. Нет, он её получил за описание механизмов аутофагии. Но эти два понятия тесно взаимосвязаны, а простому человеку гораздо ближе первое - отсюда и пошло это разночтение.

Значение открытия Ёсинори Осуми

В связи с Нобелевской премией 2016 года в области физиологии и медицины интерес к процессам аутофагии вырос в несколько раз. Практически все современные исследования и труды о голодании ссылаются на открытие Ёсинори Осуми, обосновывая его невероятную пользу. Но здесь нужно уточнить некоторые моменты.

Часто можно услышать, что Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию за однодневное голодание. С одной стороны, мы выяснили, что это косвенно ошибочное заявление. С другой, рациональное зерно в этой формулировке есть, и именно на него должны обратить внимание все те, кто планирует использовать открытие японского учёного в своих целях.

Как его можно использовать?

Кажется, схема максимально проста: запускаем процесс аутофагии с помощью лечебного голодания - и живём без болезней и старости много-много лет. Самые активные уже начали всё это претворять в жизнь: взяли за основу методики 40-дневного воздержания от пищи (системы Джигурды, Суворина) и постятся. Только вряд ли у кого-то получится пройти весь этот путь до конца и добиться желаемых результатов. В чём подвох?

Длительные голодания, предлагаемые большинством существующих методик (Войтовича, Николаева, Лавровой, Щенникова), не поддерживаются официальной медициной. Их польза не только не доказана научно, но и активно опровергается. Риск серьёзных нарушений в работе органов и даже летального исхода слишком высок, чтобы решаться на такое сомнительное оздоровление. Нобелевскую премию за это точно ещё никому не дали.

А вот краткосрочных от 12 часов до 3 дней (не больше!) достаточно для того, чтобы запустить полный цикл процесса аутофагии и добиться желаемых результатов.

К сожалению, пока нет какой-то чёткой концепции или запатентованной методики лечебного голодания, которая бы основывалась конкретно на открытии Ёсинори Осуми. Каков оптимальный срок воздержания, как часто его практиковать, сколько воды можно пить, что разрешено, а что запрещено - все эти вопросы пока остаются открытыми и решаются каждым в индивидуальном порядке.

Те, кто регулярно практикует голодания, советуют брать именно , так как оно и переносится легче, и не вызывает сильного ухудшения самочувствия, и вполне вписывается в рамки выходного дня.

Кому подойдёт?

Аутофагия имеет важное значение для жизни и здоровья каждого человека. Все мы дышим загрязнённым воздухом, едим консерванты и красители и накапливаем в себе настоящие мусорные свалки. Справиться с ними могут и сами клетки, но им в этом нужно помочь. Поэтому абсолютно всем нужно время от времени устраивать краткосрочные голодания.

Но особенно полезными они окажутся для тех, кто:

страдает от ожирения и лишнего веса (согласно исследованиям, именно жировые клетки накапливают в себе максимальное количество вредных веществ);
попадает в группу риска по онкологии (из-за наследственного фактора);
находится в солидном возрасте (после 50 лет это нужно делать регулярно, для профилактики Альцгеймера и Паркинсона);
планирует в скором времени зачатие малыша (во избежание риска ДЦП).

Несмотря на то, что Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию вовсе не за , как ошибочно считают многие, описанные им механизмы аутофагии тесно с ним связаны. Его открытие даёт надежду абсолютно всем людям на излечение заболеваний, перед которыми до сих пор бессильна современная медицина. Некоторые всерьёз считают, что при правильной реализации этого достижения вполне реально замедлить процессы старения и существенно увеличить продолжительность жизни.

«Какое нафиг ограничение в питании? Тебе гликогеном нужно запасаться» написал коллега под моим постом в фейсбук и собрал несколько лайков под комментарием.

Я, тем временем, освоил трехразовое питание (редкие случаи 4х приемов пищи, в дни длинных вело тренировок) и тренировки на голодный желудок. Тем не менее, некоторое время эта мысль не давала мне покоя и я решил окончательно разобраться. А вопросы были следующие:

Как работает Гликоген?
Могу ли я безопасно тренироваться дольше 2х часов без питания во время тренировки?
Что со мной происходит, когда заканчивается Глюкоза?
И самый важный для меня: могут ли длительные тренировки быть безопасными при инсулинорезистентности?

Но я и подумать не мог, что исследование этого вопроса приведет меня к осознанным тренировкам на голодный желудок и исследованию такого явления как Аутофагия.

Поэтому начнем именно с нее.

Что такое Аутофагия

На самом деле, как говорят многие источники, Аутофагия – это малоизученный процесс, который способствует естественному снижению веса, оздоровлению и увеличению продолжительности жизни. Рядом с этими фактами фигурирует имя Японского ученого Ёосинори Осуми , которому в 2016 году была присвоена Нобелевская премия по медицине за открытие и исследования механизмов Аутофагии и сорвал куш в 932 000$. Здесь же хочется сразу отметить, что сама Аутофагия как явление, была открыто значительно раньше, усилиями бельгийского биохимика по имени Кристиан Де Дюв , о котором немного позже.

Считается, что Аутофагия – это один из способов избавления клеток от ненужных органелл.

Всего в нашем с вами организме около 100 триллионов клеток.

Вот примерное количество дней, которое необходимо для полного обновления клеток:

60-80 дней на полный цикл обновления клеток кожи
120-150 дней на полное обновление крови
150-180 дней – и у вас новая печень! Запомнили? Вы знаете, что с этой информацией делать
15-16 лет и у вас новые клетки всех мышечных тканей

Следовательно, чем быстрее наши клетки обновляются и чем качественнее эти клетки – тем дольше мы с вами красивые, здоровые и молодые. Механизм Аутофагии может быть запущены естественным путем, например:

голоданием
ограничением углеводов (диета)

Чтобы проще было разбираться в Аутофагии , давайте сначала поговорим про Инсулин , Глюкоза , Гликоген и Глюкагон .

На фото: Аутофагосома под микроскопом

Инсулин

Гормон, который изучили уже вдоль и поперек. Инсулин – один из гормонов вырабатываемых поджелудочной железой в ответ на поступление Глюкозы в организм человека. Ага, значит Инсулина в крови должно становиться больше, когда пища, содержащая Глюкозу попадает в организм.

Что же происходит со спортсменом, который съедает спортивный батончик перед тренировкой? Точнее из “какого бака” будет расходоваться топливо на тренировке?

Съели батончик – > вырос Инсулин. Выросший Инсулин спровоцирует энергообеспечение из углеводов. Если тренировка короткая, то на углеводах мы ее и закончим.

Другой вариант:

Ничего не съедаем -> начинаем бежать -> углеводов нет -> энергия из жиров!

Чем полезны тренировки на энергии из жиров

На длинных забегах энергообеспечения только за счет углеводов не выйдет. Скорость вырабатывания энергии из только что потребленных углеводов значительно меньше скорости их сгорания.

Если вы хотите бежать далеко и долго, скажем марафон, то даже с гелями организм на 30-35 км переключится на получение энергии из жиров.

При беге на жирах организму требуется на 30% больше кислорода для получения 1 ккал, чем при беге на углеводах.

Теперь представьте себе, как вы будете чувствовать себя на последних километрах марафона, если во время подготовки не было длительных кроссов (2+ часа) или вы запихивались кучей углеводов перед тренировкой и бежали на них.

Глюкоза

Глюкоза считается одним из основных видов энергии. Гликоген , дальше о нем немного подробнее – это форма хранения Глюкозы . Поступающая Глюкоза соединяясь в цепочке формирует полисахарид – Гликоген. Которые хранится в мышцах и печени.

На интенсивную мышечную работу в условиях недостатка кислорода, энергии хватает примерно на 60-120 секунд. В это время в результате механизма Анаэробного гликолиза происходит расщепление Глюкозы до лактата или молочной кислоты. После этого включается механизм Аэробного гликолиза (расщипление Глюкозы до конечных продуктов распада с выделением максимального количества энергии). Чем тренированнее спортсмен – тем раньше включается процесс Аэробного гликолиза, и тем меньше в печени скапливается лактата или молочной кислоты. А значит процесс закисления мышц происходит ПОЗЖЕ и бежим мы ДОЛЬШЕ.

Гликоген

Гликоген образует энергетический запас. Если смотреть на него линейно, то 1 единица гликогена содержит меньше калорий, чем, например, энергия высвобожденная с 1 единицы сгоревшего жира . Да, мы уже помним, что для 1 ккал из жира нужно на 30% больше кислорода. Но тем не менее!

Запас Гликогена есть в печени, но мышцы тоже умеют запасать Гликоген , да и в больших его количествах. Спустя несколько часов бега запасы Гликогена заканчиваются и Инсулин в крови падает.

Но наш организм всегда имеет план Б!

Глюкагон

План Б – поджелудочная железа вырабатывает еще один мощный гормон под названием Глюкагон . Он является антагонистом Инсулина, а соответственно повышает уровень Глюкозы в крови. Глюкагон умеет преобразовывать аминокислоты (белок) в Глюкозу !

Мозгу тоже нужна энергия для работы. Здесь Глюкоза также пригодится! Мозг не умеет получать энергию из жиров, но умеет из Глюкозы и при этом ему даже не нужен Инсулин.

Улавливаете цепочку?

Глюкагон -> рост Глюкозы -> Зарядка батарейки мозга

Хорошо, мозг работает. Но Инсулина как не было, так и нет, как бежать? На жирах!

Глюкагон стимулирует переработку жиров. Глюкагон воздействует на рецепторы, которые способствуют получению энергии из жиров, и чем более тренирован человек, тем больше у него этих рецепторов. Именно развитие и рост количества рецепторов, на которые может воздействовать Глюкагон и направлены длительные тренировки. Большее количество рецепторов позволяет сохранить углеводы на последние километры марафонских дистанций.

Схема взаимодействия Глюкозы и Инсулина :

Как работает Глюкагон

на фото: Кристиан Де Дюв

Еще в далекие 1950-е годы Кристиан Де Дюв исследуя Глюкагон и Инсулин проводил эксперименты на клетках крыс и заметил, что под воздействием Глюкагона в клетках печени начинали появляться неизвестные ранее органеллы, которые в будущем он назвал Лизосомы . Также он предположил, что эти самые Лизосомы предназначены для получения энергии из мусора, содержащегося в клетках.

Оказалось, что пока клетке хватает энергии – Лизосомы не занимаются сбором мусора. Маркер наличия энергии для клетки все тот же – Инсулин . Есть Инсулин – Лизосомы спят. Как только Инсулин заканчивается – Глюкагон дает сигнал Лизосомам начать сбор мусора в клетках. Так происходит воздействие аутофагасомы и Кристиан Де Дюв назвал этот процесс Аутофагией .

Мусором Кристиан Де Дюв называет поврежденные субклеточные компоненты и неиспользуемые белки.

В нашем организме ежедневно создается огромное количество клеток, которые могут содержать в себе больные, слабые, ошибочные, нестандартные и лишние клеточные компоненты. В результате этого клетки начинают функционировать некорректно и могут привести к болезням Альцгеймера, Паркинсона или онкологическим заболеваниям. Поэтому очень важно избавляться от мусора, а Аутофагия помогает организму быть здоровее. Получается такой себе аутоканнибализм.

Как запустить Аутофагию

Есть два способа запустить Аутофигию :

Голодание

Бег

Давайте вернемся к бегу на голодный желудок. Вероятно, вы уже понимаете связь. Выходя на тренировку утром, без приема пищи перед бегом Инсулина в организме очень мало. А значит Глюкагон с Лизосомами начнут свое дело значительно раньше, чем если бы мы закинулись овсяночкой или парой бутербродов перед тренировкой. Можно, конечно, инициировать Аутофагию и при тренировке перед которой вы поели. Но в тогда бежать придется значительно дольше, пока Инсулин , опять-таки, не закончится.

Голодание

Тоже может вызвать рост Глюкагона , но это происходит значительно медленнее чем при беге. Частые приемы пищи, о которых нам постоянно твердят изо всех источников наоборот способствует удержанию уровня Инсулина в крови, что не позволяет запустить процессы Аутофагии. Необходимо дополнительно и углубленно изучать, как правильно голодать, чтобы от голодания была польза.

Марафон и Аутофагия

Давайте соберем все вышеизложенное в последовательный сценарий участия в марафоне.

Примерно через 2 часа после старта заканчиваются запасы Глюкозы и Гликогена , начинает расти уровень Глюкагона , начинают разлагаться жиры превращаясь в энергию. Глюкагон запустит процесс Аутофагии , мусор горит, клетки счастливы! Вы, как марафонец, через пару дней после старта – как новенький!

Возвращаясь к началу своей статьи, хочется сказать – да, возможно и нужно мне запасаться Гликогеном, но я и мой организм будут счастливы когда он закончится.

Безопасны ли длительные тренировки при инсулинорезистентности

Для начала, инсулинорезистентность – это проблемность попадания Инсулина в клетки организма.

Причин проблем попадания Инсулина в клетки может быть несколько. Если посмотрели видео выше, то уже знаете минимум про 3:

Проблемы с выработкой Инсулина
Проблемы с движением Глюкозы
Что-то не так с рецепторами клеток

Причин которые могут спровоцировать причины проблем попадания Инсулина в клетки (простите за тавтологию, надеюсь понятно) еще больше. Но прошу представить, что вы регулярно и без надобности открываете и закрываете дверцу кухонного шкафчика. Согласны, что скрипеть он начнет гораздо раньше, чем если бы он открывался в случаях надобности?

В завершении, возвращаясь к безопасности бега на низком Инсулине хочу сказать, что не только безопасно, но и как оказывается полезно. На всякий случай , всегда с собой большой гель Nutrend.

Потапнев М.П.

АУТОФАГИЯ, АПОПТОЗ, НЕКРОЗ КЛЕТОК И ИММУННОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ

своего и чужого

Белорусский государственный медицинский университет Минздрава Республики Беларусь, 220116, Минск

В обзоре литературы представлены данные о роли основных типов клеточной смерти для формирования иммунного ответа на патогены и собственные антигены. Рассмотрены основные механизмы аутофагии, апоптоза и некроза клеток, значение образующихся клеточных продуктов для индукции иммунного ответа. Отмечена роль аутофагии как клеточной автономной системы защиты от патогенов и клеточного стресса. Определена ведущая роль апоптоза, апоптозассоциированных молекулярных образов (паттернов) в индукции иммунологической толерантности. Подчеркнуто решающее значение некроза и продуктов повреждения собственных клеток в индукции воспалительной реакции макроорганизма и эффективного иммунного ответа на собственные антигены, патогены и молекулярные образы (паттерны) патогенов. Обсуждено взаимодействие различных типов клеточной смерти при патологических состояниях.

Ключевые слова: аутофагия; апоптоз; некроз; клеточная смерть; патогены; воспаление; иммунный ответ. Potapnev M.P.

AUTOPHAGY, APOPTOSIS, NECROSIS AND IMMUNE RECOGNITION OF SELF AND NONSELF

Belarusian State Medical University, Ministry of Public Health, 220116, Minsk, Belarus

The review of literature discusses the role of most essential types of cell death (autophagy, apoptosis, necrosis) for induction of immune response to pathogens and self antigens. The main mechanisms of cell death and biological characteristics of cellular products, released during autophagy, apoptosis, necrosis were reported. The role of autophagy as cellular self-defense system against pathogens and cellular stress was underlined. The receptor-ligand interaction for induction of immune tolerance by apoptotic cells and the role of apoptotic cell-associated molecular patterns (ACAMPs) and dendritic cells were described. Brief description of mechanisms of necrotic cell-induced inflammation and immune response as well as leading role of damage-associated molecular patterns/ DAMPs were done. Interaction of DAMPs and pathogen-associated molecular patterns/PAMPs in induction of host defense against pathogens was described. It was concluded that differential type of cell death may be occurred depending on strength of danger signal affecting cells and their function.

Key words: autophagy; apoptosis; necrosis; cell death; pathogens; inflammation; immune response.

Считается, что основной принцип действия иммунной системы заключается в распознавании чужого или измененного своего и его последующем удалении. Классическим примером иммунного распознавания чужого являются реакции врожденного и приобретенного иммунитета против микроорганизмов (бактерий, вирусов). Иммунное распознавание измененного своего ассоциировано с аутоиммунными заболеваниями. С развитием представлений о (за)программированной клеточной смерти (ПКС) стала важной оценка связи иммунитета с поддержанием клеточного гомеостаза в макроорганизме . Всякие изменения клеток в процессе роста и дифференцировки, старения, естественного отмирания, метаболической дисфункции, стресса, воздействия патологического процесса (инфекция, стерильное воспаление) должны рассматриваться иммунной системой как нарушения клеточного гомеостаза. Оценке роли ПКС в запуске иммунных реакций посвящен настоящий обзор.

На основании морфологических и биохимических критериев выделяют три основных типа ПКС: апоптоз (ПКС I типа), аутофагия (ПКС II типа) и некроз (ПКС III типа) . ПКС типов I и II имеют определенные генетически механиз-

Потапнев Михаил Петрович (Potapnev Michael Petrovich), email:[email protected]

мы реализации, поэтому называются активными. ПКС III типа (первичный некроз в результате внешнего повреждения) является неуправляемым, поэтому называется пассивным. Дополнительно выделяют вторичный некроз как конечный результат апоптоза , управляемый некроз (некроптоз) и другие пути гибели клеток . Перечень известных (13) типов клеточной смерти регламентирован Номенклатурным комитетом . Характеристика трех основных типов ПКС представлена в таблице.

Внимание иммунологов к клеточной смерти определяется тем, что не только инфекционные антигены и молекулярные образы (паттерны) патогенов (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs), отличающие его от макроорганизма , но и продукты повреждения собственных клеток (damage-associated molecular patterns - DAMPs) вызывают воспаление и иммунный ответ . P. Matzinger подчеркнула, что для иммунной системы важно распознавание и ответ на сигналы опасности, образующиеся в результате повреждения тканей (клеток), а не выяснение различий между своим и чужим.

Аутофагия

Аутофагия - процесс прижизненной утилизации (деградации с помощью лизосом) измененного метаболитами содержимого цитоплазмы для поддержания клеточного и энергетического гомеостаза . Аутофагию рассматривают

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014

Основные типы клеточной смерти

Характеры- Тип клеточной смерти

стика аутофагия апоптоз некроз

Назначение Деградация и внутриклеточная утилизация поврежденных органелл и белков без вреда для клетки. В случае избыточной деградации -клеточная смерть Деградация отмирающих клеток без воспалительного и иммунного ответа организма Ограничение очага нежизнеспособной ткани путем воспаления и иммунного ответа на токсические и угрожающие организму воздействия

Морфология клеток Вакуолизация цитоплазмы клетки Конденсация и уплотнение клетки, конденсация хроматина, фрагментация ядра, образование апоптоти-ческих телец Набухание органелл с последующим разрывом внутренних и внешних мембран. Набухание и последующий лизис клеток

Механизм действия Последовательное образование в цитоплазме фагофоры, аутофагосомы, аутолизосомы или шаперонопосредованное слияние с лизосомами Каспаззависимый (рецепторный) или митохондриально-зависимый пути деградации ДНК Неконтролируемое повреждение клетки или рецепторзависимый (RAGE, TLRs, CD91 и др.) путь разрушения клетки

Ыаркер LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, GABARAP ДНК фрагменты 50 kbp, ФС внешней мембраны, FAS, CASP 3, APAF1 ЛДГ, HBGH1, S100-белки, АТФ, HSP90

Участие фагоцитоза Отсутствует Присутствует Присутствует

как преимущественно «запрограммированное выживание клетки» . Стресс вызывает аутофагию, а избыточная активность аутофагии ведет к клеточной смерти . Недостаточность аутофагии провоцирует накопление метаболитов, связанных со старением, дегенеративными процессами в нервной ткани и печени, аутоиммунные, легочные заболевания (особенно на фоне курения). Показана связь аутофагии с болезнью Крона, муковисцидозом, ожирением, сепсисом .

Основной тип аутофагии - макроаутофагия, включающая этапы инициации, нуклеации, элонгации и слияния (с лизосомой) . Измененные белки цитоплазмы (в результате стресса, недостатка энергетического обеспечения), поврежденные митохондрии, избыточный эндоплазматический ретикулум (ЭР), пероксисомы транслоцируются к мембранам органелл благодаря комплексированию с белками ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. На мембранах органелл (ЭР, митохондрии, аппарат Гольджи) эти белки формируют комплекс I, включающий дополнительно белки Vps34, Beclin

I, Vps15, Atg14L. Вокруг комплекса I образуется внутренняя мембрана фагофоры. Формирование аутофагосомы (диаметром 0,3-1 мкм) с двойной мембраной требует участия LC3

II, образующегося в результате липолизации фосфатидилэ-таноламином цитозольного белка LC3, и комплекса белков Atg5-Atg12/Atg16L1. Последующее созревание аутофагосомы в аутофаголизосому осуществляется путем слияния с лизосомами с помощью комплекса белков II, включающего Vps34, Beclin 1, UVRAG . В аутофаголизосоме осуществляется деградация измененных белков под действием гидролаз и высвобождение в цитоплазму питательных и энергоемких субстанций . Кроме макроаутофагии выделяют микроаутофагию (когда захват содержимого цитоплазмы осуществляется путем инвагинации мембраны лизо-сом) и шаперонопосредованную аутофагию (когда доставка цитоплазматического материала в лизосомы осуществляется с помощью белков-шаперонов) .

В связи с наличием в цитоплазме клетки измененных своих и чужеродных макромолекул процесс аутофагии, являясь метаболическим, выступает еще как механизм распознавания и утилизации внутриклеточных микроорганизмов (вирусы, бактерии, простейшие), несущих PAMPs . Проникновение в цитоплазму микроорганизмов и их продуктов запускает механизмы аутофагии в качестве клеточной автономной защитной системы-cell-autonomous defense system. Разделение цитоплазмы клетки на отдельные, ограниченные (эндо)мембранами участки и органеллы (т. е. компартментализация) предполагает наличие в каждом их них своего набора рецепторов, распознающих чужеродные PAMPs и измененные собственные DAMPs. Это создает многоступенчатую систему защиты от патогенов, проник-

ших внутрь клетки. На каждом этапе продвижения патогена в клетке происходит распознавание ДНК, агрегированных собственных белков, комплекса микробов и сывороточных белков. Патоген сталкивается с различными ферментами; NO и H2O2; наличием или недостатком питательных веществ . Микробы активируют рецепторы на эндомембранах цитоплазмы, что ведет к формированию инфламмасомы, продукции интерлейкина (ИЛ)-1р и ИЛ-18 . Попадание патогена в аутофаголизосомы резко изменяет условия его существования за счет действия рН, гидролаз, супероксидных анионов. При этом возможны персистенция патогена (длительная для M. tuberculosis, короткая для других бактерий) в аутофагосомах либо разрушение патогена в аутофаголизо-сомах . Toll-like receptors (TLRs) распознают попавшие в цитоплазму макрофагов бактериальный липополисахарид (ЛПС), вирусную однонитчатую рибонуклеиновую кислоту (онРНК), другие полимерные нуклеиновые кислоты. При аутофагии в распознавании внутриклеточных патогенов (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, вирусы) участвуют TLRs, RLRs (retinoid acid inducible gene I-like receptors), NLRs (nucleotide oligomerization domain- like receptors) . TLR3, распознающий РНК вирусов, локализуется в эндосомах клетки; TLR7, TLR8, TLR9, распознающие РНК и ДНК вирусов и бактерий, CpG-мотивы нуклеиновых кислот микробного происхождения, - в эндолизосомах. RLRs, распознающие РНК вирусов, и NLRs, распознающие PAMPs (мурамил дипептид, токсины, кристаллы солей, другие компоненты) бактерий, вирусов, клеточные продукты химического воздействия и УФ-облучения, расположены в цитоплазме . Важной функций TLRs является обеспечение жесткого контроля за нормальной (комменсальной) микрофлорой кишечника .

PAMPs, распознаваемые TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, вызывают образование в инфламасоме цитокинов воспаления ИЛ-ф и ИЛ-18. PAMPs, распознаваемые TLR7, TLR9, стимулируют продукцию интерферона-а (ИФНа) и ИФНр, что способствует формированию Th1 иммунного ответа . Продукция ИЛ-1Р и ИЛ-18 защищает клетки от вируса гриппа и бактерий рода Shigella соответственно. А вызванный в результате активации инфламмасом пироптоз (гибель клеток с признаками апоптоза и некроза) губителен для сальмонелл, легионелл и других бактерий . Активация TLR4 разрушает связь Bcl-2 c белком Beclin 1, что ведет к образованию фагосомы из фагофоры . Активация TLRs индуцирует быстрый переход Lc3 из цитоплазмы в фагосому, активацию клетки, способствует созреванию фагосомы и слиянию ее с лизосомой . L. monocytogenesis в цитоплазме клетки распознают NLRs и TLR2, а S. flexneri распознают NLRs, что приводит к деградации микробов механизмами аутофагии с участием инфламмасом . При захвате

живых бактерий (в отличие от мертвых) в инфицированную клетку попадает микробная мРНК, которая создает дополнительный сигнал опасности (vita-PAMPs), активирующий инфламмасомы типа NLRP3 и TRIF-зависимую продукцию ИФНр . Таким образом, аутофагия выступает как механизм деградации микроорганизмов при их попадании в цитоплазму клетки и распознавании патогенассоциированными рецепторами.

Аутофагия участвует в презентации антигенов Т-клеткам. Образование протеосом, ассоциированных с ЭР, или ау-тофагосом создает благоприятные условия для контакта мембранно-связанных молекул MHC I или II классов с пептидами и последующей передачи их комплексов на внешнюю мембрану антигенпредставляющих клеток для индукции соответственно CD8- или CD4- зависимых Т-клеточных реакций . Белки аутофагии LC3 и GABARAP в аутофагосомах повышают в 20 раз сродство собственных и чужеродных пептидов к молекулам MHC II класса . Блокирование гена аутофагии Atg5 подавляет образование CD4+ Т-клеточного (Th1) ответа на вирус простого герпеса или ВИЧ-1, а также препятствует распознаванию В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр .

Аутофагия в тимическом эпителии является основой негативной селекции аутореактивных Т-клеток. Блок гена аутофагии Atg5 приводит к аутоиммунному CD4+ Т-клеточному пролиферативному заболеванию мышей и накоплению апоптотических CD4+ и CD8+ Т-клеток . Дефицит аутофагии в периферических Т-клетках вызывает ускоренную клеточную смерть наивных, но не Т-клеток памяти, что связывают с продукцией супероксидных анионов при активации наивных Т-клеток . Важной функцией аутофагии является изоляция поврежденных митохондрий, генерирующих супероксидные анионы, как источник стресса и повреждения (вплоть до гибели) самой клетки .

Аутоиммунный ответ при сахарном диабете и аутоиммунном гепатите вызывают аутоантигены GAD65 (глутамат декарбоксилаза 65) и SMA (мутантная к-легкая цепь иммуноглобулинов), которые подвергаются в цитоплазме шаперо-нопосредованной аутофагии с участием HSC70 и связанного с лизосомами мембранного белка LAMP-2A соответственно. После деградации в лизосомах они вместе с молекулам MHC II класса презентируются аутореактивным cD4+ Т-клеткам. Образование в аутофаголизосомах цитрулированных пептидов под действием пептидиларгинин деаминаз и формирование их комплексов с молекулами MHc II класса является основой аутоиммунного cD4+ Т-клеточного ответа при ревматоидном артрите - РА . В Т-клетках мышей линии MRL с лимфопролиферативным синдромом, аналогом системной красной волчанки (СКВ) человека, выявляется значительное количество аутофагосом в Т-клетках, что объясняют их длительным выживанием .

Продукция супероксидных анионов митохондриями макрофагов способствует переваривание бактерий в процессе аутофагии . Бактерии, распознаваемые NLRs, стимулируют аутофагию в фибробластах. В дендритных клетках (ДК) это приводит к представлению пептидов бактерий вместе с молекулами MHC II класса CD4+ T-клеткам . Важной защитной функцией аутофагии является способность снижать уровень собственных DAMPs в цитоплазме и сдерживать секрецию ИЛ-ф и ИЛ-18 в ответ на экзогенные источники DAMPs. Механизмы аутофагии обеспечивают деградацию инфламмасом - комплекса белков, превращающих прокаспазу-1 в каспазу-1, конвертирующую про- ИЛ-ф и про-ИЛ-18 в секретируемые активные цитокины . Блокировка гена аутофагии Atg16L1 приводит у мышей к повышенной продукции ИЛ-ф и ИЛ-18, воспалению, повышению уровня смертности при антигенной стимуляции декстран сульфатом .

Внеклеточные цитокины влияют на процессы аутофагии бактерий и их переваривание в фаголизосомах. Цитокины ТЫ-зависимого ответа ИФНу и фактор некроза опухолей а (ФНОа) стимулируют аутофагию. Цитокины №2-зависимого

ответа ИЛ-4 и ИЛ-13, наоборот, снижают образование фаго-лизосом и повышают внутриклеточное выживание M. tuberculosis . Дифференцировка Т-клеток в Th1 и Th2 in vitro характеризуется большим и меньшим образованием ауто-фагосом соответственно. Внутриклеточные инфекционные агенты (цитомегаловирус, ВИЧ, вирус герпеса простого I, вирус гриппа А, йерсинии, листерии, шигеллы, сальмонеллы, E. coli и др.) избегают иммунного ответа путем ослабления процесса аутофагии .

Аутофагия является физиологическим процессом самообновления клетки, которое при стрессовых воздействиях может привести к ее гибели . В то же время естественное отмирание клеток (у человека от 50 до 500 млрд клеток ежедневно) осуществляется преимущественно путем апоптоза .

Апоптоз. Апоптоз обеспечивает удаление отмирающих клеток посредством фагоцитоза без воспаления, губительного для макроорганизма, или сопровождает очаг воспаления для его ограничения и окончательного заживления . Формирование иммунной системы и созревание антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов также сопровождается массовым апоптозом клеток . Апоптоз обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза, стимуляцию клеточной регенерации, заживление ран. Апоптотические клетки (АК) утилизируются соседними клетками эпителия, эндотелия, фибробластами, макрофагами, ДК . При заболеваниях и переливании хранившейся донорской крови в периферической крови, лимфоузлах, костном мозге выявляются апоптотические тельца диаметром 0,2 мкм, образующиеся из АК. Выделяемые АК липидные медиаторы (лизофосфа-тидилхолин, сфингозин-1-фосфат), рибосомальный dRP S19, EMAP II эндотелиальных клеток, TyrRS синтетазу, тромбоспондин 1, растворимый рецептор к ИЛ-6, фракталкин (CX3-CR1L), нуклеотиды АТФ и УТФ привлекают фагоциты. При этом лактоферрин, выделяемый клетками слизистых и нейтрофилов при апоптозе, избирательно подавляет хемотаксис нейтрофилов, но не макрофагов . Поверхностная экспрессия фосфатидилсерина (ФС), других окисленных липидов и калретикулина является признаком ранних АК, распознаваемых рецепторами макрофагов (стабилин-2, CR3, рецепторы-мусорщики (scavenger receptors), CD91, CD31, TIM4, CD36, steroid receptor activator 1; TAM-рецепторы (Ty-ro2, Ax1, Mer); LRP-1). Молекулярные маркеры АК получили общее название apoptotic cell-associated molecular patterns (ACAMPs) . Макрофаги распознают апоптотические клетки посредством нескольких апоптозассоциированных рецепторов одновременно для быстрого удаления клеток на ранних этапах апоптоза. Экспрессия поверхностного CD31 (и/или CD47) на АК предотвращает их захват макрофагами . Важно, что рецепторы макрофагов, распознающие АК и апоптотические тельца, отличаются от рецепторов, распознающих PAMPs и DAMPs . Более того, активация рецепторов, различающих АК и апоптотические тельца, способствует подавлению распознавания макрофагами PAM-Ps инфекционных агентов через TLRs .

Распознавание АК и апоптотических телец облегчается участием сывороточных опсонинов Gas6, MFG-E8, P2GP1, аннексина I, С-реактивного белка (СРБ), пентраксина PTX-3, коллектинов, dq-компонента комплемента, сурфактантов SP-A и SP-D (в легочной ткани) и т. д. . При этом опсо-нин MFG-E8, участвующий в захвате АК макрофагами, одновременно подавляет фагоцитоз некротических клеток (НК) и их иммуногенность для ДК. C1q взаимодействует с ФС ранних АК, а коллектин маннозасвязывающий лектин (MBL) - с поздними АК. Калретикулин (в комплексе с CD91), пентрак-сины СРБ, SAP (компонент сывороточного амилоида Р); фи-колины взаимодействуют с поздними АК . Оценивая роль системы комплемента и естественных антител в клиренсе АК. Ряд авторов определили, что лизофосфатидилхо-лин, появляющийся (и частично секретируемый) на поверхности АК, является мишенью естественных антител - IgM, а также маннозасвязывающих белков, других коллектинов. Их взаимодействие в свою очередь приводит к связыванию

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014

с C1q, C3b/bi. В результате АК фагоцитируются без активации выброса макрофагами провоспалительных цитокинов. Аутоиммунные реакции с участием антикардиолипиновых антител класса G, наоборот, протекают с участием комплемента и аутоантител к фосфолипидам мембран поздних АК . Важно, что апоптотические тельца на ранних этапах апоптоза покрыты элементами ФС-содержащей внешней мембраны клеток, а на поздних этапах - элементами эндоплазматических мембран. И если антигенная презентация ранних апоптотических телец вызывает образование иммунорегуляторных Т-клеток (Treg), то контакт поздних апопто-тических телец с ДК вызывает образование ТЫ7-клеток . Апоптотические нейтрофилы (и внешние мембраны лизированных нейтрофилов) вызывают продукцию трансформирующего ростового фактора в (ТРФр) макрофагами, а внутреннее содержимое лизированных нейтрофилов - образование ИЛ-8, ФНОа, хемокина MIP-2 . В очаге воспаления сами нейтрофилы проявляют «каннибализм», фагоцитируя апоптотические нейтрофилы (например, индуцированные УФ-облучением). Этому способствуют дополнительная активация TLRs эффекторных нейтрофилов и цитокины ФНОа и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), но не ИЛ-1-р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17 . В очаге воспаления макрофаги являются основными фагоцитами АК . Это не приводит к продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-12), но вызывает образование иммуносупрессорных ИЛ-10, ТРФр, простагландина Е2 (ПГЕ2) . Формируется иммунная толерантность к антигенам АК и одновременно к другим антигенам, включая PAMPs микроорганизмов, которая опосредуется СЭ8а+ДК. ДК, стимулированные АК, представляют антиген(ы) только CD8+ Т-клеткам, а ДК, стимулированные НК, представляют антиген(ы) CD4+ и CD8+ Т-клеткам . Иммуносупрессия, развивающаяся в результате массового образования АК и их захвата макрофагами, лежит в основе лечебного действия экстракорпорального фотофереза у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями .

Длительно протекающий процесс апоптоза в очаге воспаления может привести к формированию фиброза, что связывают со способностью макрофагов, фагоцитировавших АК, секретировать ТРФр и другие ростовые факторы . В то же время подавление воспаления, усиление репаративных процессов при фагоцитозе АК приводит при наличии генетической предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям (СКВ, хроническое обструктивное заболевание легких) . В норме В1-подобные клетки с фенотипом CD43+CD27-IgM+ или cD24++cD38++cD27- IgM+ являются основным источником естественных антител к поверхностным молекулам АК . Значительное количество АК в герминативных центрах лимфоузлов у пациентов с СКВ обеспечивает длительное выживание и костимуляцию аутореактивных В-клеток, активированных однониточной ДНК, нуклеосомами, другими клеточными антигенами. Это связано с Oq-зависимым генетическим дефектом быстрого клиренса ранних АК и накоплением поздних АК с признаками вторичного некроза . Образующиеся низкоаффинные антитела класса IgM взаимодействуют с клетками, находящимися на ранних стадиях апоптоза, а высокоаффинные антитела класса IgG - с клетками, находящимися на поздних стадиях апоптоза. Плазмацитоидные ДК и активация ДНК-связывающих TLR9 В-клеток обеспечивает Т-независимое образовании аутоантител. Индуцируемая АК продукция иммуносупрессорного ИЛ-10 значительно снижена при стимуляции В-клеток иммунными комплексами, включающими хроматин, или апоптотическими тельцами, образующимися на поздних этапах апоптоза .

Элиминация АК осуществляется в основном на ранних этапах апоптоза, когда экспрессия на внешней мембране ФС и калретикулина сигнализирует об «измененном своем» . Ранние этапы апоптоза обратимы, их продление обеспечивает фагоцитоз большинства АК и формирование толерантности иммунной системы . Переход клеток на поздние этапы

апоптоза характеризуется снижением уровня гликозилирова-ния поверхностных молекул, фрагментаций ядерной ДНК и признаками вторичного некроза, вызывающего воспаление и иммунный ответ .

Основными путями запуска апоптоза клеток являются рецепторный (extrinsic), обусловленный внешним воздействием, или стрессиндуцированный (intrinsic), связанный с внутренним воздействием. Рецепторный путь запуска апоптоза клетки опосредован рецепторами смерти (death receptors), включающими Fas, TNFR (рецептор I типа к ФНОа), TRAIL, Apo2/Apo3. Активация каспаз является ключевой для апоптоза и последовательность их включения достаточно описана в литературе . Стрессиндуцированный (митохондриальный) путь апоптоза связан с высвобождением цитохрома С из митохондрий и регулируется белками семейства Bcl2. Каспаззависимая активация и повышение уровня супероксидных анионов (преимущественно за счет повреждения митохондрий) определяют иммуносупрессорное действие АК. Толерогенное действие АК, считается, опосредуется Heg-клетками, вызывающими TRAIL-индуцированную гибель CD4+ Т-клеток-хелперов [ 52]. Оба пути апоптоза приводят к поверхностной экспрессии ФС, фрагментации ДНК ядра, образованию апоптотических телец и их быстрому фагоцитозу. Это предотвращает иммунный ответ на отмирающую клетку, продукцию макрофагами цитокинов воспаления, презентацию ДК клеточных антигенов.

При инфицировании клетки проявляют признаки раннего апоптоза (экспрессия на клеточных мембранах ФС, начало фрагментации ДНК) и NF-кБ-зависимого пути клеточной активации. Одновременно клетки сдерживают репликацию патогенов без образования DAMPs, свойственных некротическим клеткам . Дефекты звеньев апоптоза (преимущественно митохондриальнозависимого пути активации), или запоздалый запуск апоптоза приводят к распространению инфекции (вызванной Legionella pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), сепсису . Многие вирусы содержат ингибиторы каспаз, а Chlamydiae и Coxiella burnetii блокируют выход цитохрома c из митохондрий и апоптоз клетки, что обеспечивает жизненный цикл патогена на ранних этапах инфекции . Захват АК, содержащих бактерии, вызывает созревание ДК, воспаление, полноценный (Th17) иммунный ответ, при захвате неинфицированных АК признаки созревания ДК и воспаления отсутствуют, формируется иммуносупрессия . Стратегия ограниченной репликации патогена в АК выгодна отсутствием сильного иммунного ответа на некроз клеток и массовый выброс бактерий во внеклеточное пространство .

Некроз. Клетки, отмирающие в результате травмы, дегенеративных процессов, воздействия патогена, эффективно утилизируются путем некроза. Некроз демаркирует нежизнеспособную ткань, подлежащую уничтожению и последующему восстановлению . Некроз клеток всегда сопровождается воспалением и ведет к выраженному иммунному ответу и последующей репарации тканей . НК характеризуются разрушением внешней клеточной мембраны и поступлением во внеклеточное пространство скрытых внутриклеточных молекул (см. таблицу), что вызывает токсическую реакцию окружающих здоровых клеток и иммунный ответ . Первичный некроз клеток не зависит от действия каспаз и является прямым результатом внешнего травматического повреждения или запрограммированных генетически событий, связанных с повреждением белка митохондриального матрикса циклофилина Д; воздействием на рецепторы смерти или TLR3/TLR4 и рецепторнезависимым повреждением ДНК . Оксидативный стресс клетки, активные формы кислорода являются индукторами (управляемого) некроза . Вторичный некроз - это конечный результат позднего апоптоза, часто он лежит в основе аутоиммунной патологии (СКВ и другие).

НК фагоцитируются путем макропиноцитоза после исчезновения поверхностных CD31- и СЭ47-молекул, блокирующих фагоцитоз. НК в отличие от АК вызывают созревание ДК

и (Th1) иммунный ответ . НК выделяют внутриклеточные молекулы, провоцирующие воспаление и иммунную реакцию, поэтому они названы аларминами (alarmins) или DAMPs . Они привлекают нейтрофилы в очаг некроза. НК выделяют белки теплового шока (HSP70, HSP90, gp96), калгра-нулины, цитокины (ИЛ-1а, ИЛ-6), формилпептиды митохондрий, РНК, двунитчатую (геномную) ДНК, другие молекулы . Выделение ядерного белка HMGB1 (high-mobility group box 1), связанного в норме с хроматином, является основным маркером (первичного) некроза клеток . При апоптозе и вторичном некрозе HMGB1 удерживается в ядре или находится в цитоплазме или внеклеточно в неактивном (окисленном) состоянии в результате действия супероксидных анионов . Сам HMGB1 является митогеном и хемоаттрактантом, но образуемые им комплексы с однонитчатой ДНК, ЛПС бактерий, нуклеосомой вызывают секрецию макрофагами цитокинов воспаления ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-6, хемокины ИЛ-8, MIP-1a, MIP-ip . Высокий уровень HMGB1 в крови связан с массивным некрозом клеток организма и является маркером системного воспаления . HMGB1 - мощный адъювант образования высокоаффинных антител и созревания ДК . Циркулирующий в кровотоке неокисленный (активный) HMGB1 взаимодействует c TLR2, TLR4, TLR9 и RAGE (receptor for advanced glycation end-products) фагоцитов, вызывая воспалительный ответ . Одновременно HMGB1 (а также HSPs) взаимодействует с CD24 и Siglec-10 на поверхности фагоцитов, что ограничивает воспаление, вызванное DAMPs, но не PAMPs . Разграничение иммунного ответа на патогенассоциированные PAMPs и связанные с повреждением собственных клеток DAMPs происходит на уровне рецепторов клеток. Типичным рецептором для DAMPs является RAGE на клетках иммунной и нервной систем, эндотелиальных клетках, кардиомиоцитах. RAGE распознает белки и липиды, модифицированные в результате неферментативного гликозили-рования и появляющиеся при хронических воспалительных заболеваниях как результат окислительного стресса. RAGE распознает такие продукты НК, как HMGB1 и калгранулины (белки семейства S 100) .

НК выделяют нуклеиновые кислоты. При этом РНК становится двунитчатой, взаимодействует с TLR3 на ДК, а двунитчатая ДНК - с TLR9 фагоцитов, что приводит к продукции ИФНу, CXCL10 (IP-10), ИЛ-1Р, экспрессии костимулирую-щих молекул (cD40, cD54, cD69, MHc II класса) на поверхности макрофагов и ДК . Для того чтобы не вызвать воспаления, молекулы ДНК подвергаются ферментативному расщеплению, например каспаз при апоптозе . Дефект ДНКаз, разрезающих двунитчатую ДНК, вызывает у мышей аутоиммунные заболевания (СКВ, полиартрит). Нуклеотиды АТФ и УТФ, в норме находящиеся в цитоплазме, при некрозе клеток выделяются во внеклеточное пространство. Действуя на пуринэргические рецепторы ДК, они вызывают хемотаксис незрелых ДК, образование NALP3 инфламмасом и секрецию ИЛ-1р, Th2 иммунного ответа . Действие АТФ на аллергенактивированные миелоидные ДК провоцирует развитие легочной аллергии и поддержание бронхиальной астмы . Ядерные рибонуклеопротеины (их короткие фрагменты) выделяются при разрушении НК и выступают в качестве DAMPs, стимулируя образование цитокинов и а-хемокинов . Соли ураты, образуемые из мочевой кислоты при разрушении в цитоплазме эндогенной ядерной или микробной ДНК и ионов натрия внеклеточного пространства, стимулируют образование инфламмасом в макрофагах и ДК, синтез цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-18, ИЛ-33, нейтрофильную инфильтрацию, созревание ДК, усиление антигенспецифического Т-клеточного ответа .

Стрессиндуцированные цитоплазматические белки-шапероны HSP70, HSP90 при некрозе (но не апоптозе) клеток поступают во межклеточное пространство. Внеклеточные HSP70, HSP90 стимулируют образование цитокинов воспаления (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-12) . Антигенспецифический иммунный ответ на комплекс пептид-HSP значительно возрастает. Клеточными рецепторами HSPs выступают cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, рецепторы-мусорщики, LOX-1 . НК выделяют калгранулины (S100 белки), которые распознаются RAGE рецепторами клеток эндотелия, микроглии, моноцитов и становятся маркерами воспаления (при пневмониях, полиартритах и т. д.) . Выделение цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-33) также может быть результатом стрессового воздействия на клетки и их некротической гибели . Высвобождаемые из НК протеазы и биологически активные молекулы воздействуют на окружающие ткани и отщепляют от них низкомолекулярные фрагменты (гиалуроновая кислота, фибриллярный белок, коллаген, гепарансульфат), которые также вызывают воспаление .

Как и при утилизации АК, сывороточные факторы (кол-лектин MBL) связываются с НК, усиливая их распознавание и связывание с калретикулином на поверхности макрофагов . Макрофаги распознают некротические клетки посредством TLRs, лектин С-типа рецепторов Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (взаимодействующим с SAP-130) и других. Важно, что рецепторы фагоцитов, распознающие НК, не распознают АК и (частично) распознают молекулы (PAMPs) патогенов (микобактерии, грибки и др.) .

Регулируемый некроз (некроптоз) клеток связан с активностью киназ RIPK1 и RIPK3, проявляется быстрым повышением проницаемости клеточных мембран и высвобождением во внеклеточное пространство внутриклеточных DAMPs . Некроптоз клеток кожи, слизистых, лейкоцитов при ишемической реперфузии вызывает сильный воспалительный ответ. Одновременно он выступает в качестве защитного механизма при вирусной инфекции (при наличии вирусных ингибиторов каспазы 8), а также участвует в поддержании гомеостаза Т-лимфоцитов . Некроптоз инфицированной клетки означает резкое изменение среды обитания внутриклеточных патогенов, что губительно для них. Пироптоз клеток, имея черты апоптоза и некроза, характеризуется образованием инфламмасом как комплекса активированных каспаз и продуцентов цитокинов воспаления ИЛ-1Р и ИЛ-18. Пироптоз эффективно защищает клетки от S. aureus, S. ty-phimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F.tularensis, B. an-thracis. При этом разные типы специализированных инфлам-масом образуются в ответ на живые бактерии, их токсины, ЛПС, споры, флагеллин, ДНК, РНК вирусов и бактерий . Некроз клеток характеризует продвинутые (не ранние) этапы инфекционного процесса, когда патогены (Shigella, Salmonella, Yersinia, M.tuberculosis) переходят от тактики выживания в апоптотических клетках к тактике разрушения клетки и межклеточного распространения .

Вторичный некроз как исход апоптоза клеток характеризуется выделением DAMPs нуклеосом (фрагментов геномной ДНК размером 180 пар оснований), HMGB1. Иммуностиму-

Индукция «сигналами опасности» различных типов гибели клеток. Сплошные линии - основное действие, пунктирная линия - дополнительное действие (при слабом воздействии), -I означает подавление клеточной гибели. Остальные обозначения в тексте.

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014

лирующее действие таких DAMPs связано с образованием комплексов нуклеосом с HMGB1, характерных для пациентов с СКВ . Вторичный некроз сопровождается массовым высвобождением модицифированных (в результате ферментативной обработки, окисления) аутоантигенов, которые в комплексе с HSPs (и другими DAMPs) вызывают антигенспецифический иммунный ответ. Но только наличие генетической предрасположенности приводит к формированию аутоиммунной патологии .

Взаимодействие между путями клеточной смерти.

Аутофагия и апоптоз клеток рассматривают как механизмы поддержания жизнеспособности многоклеточного организма, а формирование инфламмасом и некрозиндуцированное воспаление считают механизмами ограниченного отмирания тканей для сохранения макроорганизма . Распознавание DAMPs при аутофагии создает дополнительную страховку клеткам макроорганизма в защите от патогенов с неизвестными PAMPs . В результате инфицирования макрофагов L. pneumophila активация инфламмасом вызывает пироптоз и ау-тофагию, которая защищает клетку от пироптоза и патогена. Но недостаточность аутофагии для противодействия патогену ведет инфицированную клетку к пироптозу . Запуск PIRK1-3-зависимого механизма некроптоза предполагает первоначально высокий уровень аутофагии поврежденных митохондрий и при ее неэффективности последующую деградацию клетки . Аутофагия выступает в качестве механизма утилизации фагоцитированных апоптотические телец макрофагами и ДК. Повышение при некрозе клеток уровня HMGBT цитоплазме стимулирует вместе с HSP27 аутофагию (митофагию) митохондрий и подавляет апоптоз. Другие DAMPs (АТФ, белки S100/ калгранулины, двунитчатая ДНК), взаимодействуя с TLRs, также стимулируют аутофагию в очагах апоптоза. Известно, что основной Beclin 1 -зависимый путь аутофагии (макроаутофагия) может быть подавлен анти-апоптотическими белками семейства Bcl-2 и образованием NLRP3-инфламмасом, т. е. возрастание резистентности клетки к апоптотической гибели повышает ее устойчивость к избыточной аутофагии, приводящей к гибели клеток . При фагоцитозе клеток, умерших путем аутофагии или апоптоза, воспаление отсутствует. Блокирование аутофагии в клетке приводит к накоплению в цитоплазме поврежденных митохондрий, супероксидных анионов, активации NALP3-инфламмасомы, воспалению. Взаимодействие DAMPs с рецепторами RAGE стимулирует аутофагию и подавляет апоптоз клеток . При недостаточном выделении DAMPs из НК в очаге повреждения апоптотические клетки вызывают состояние толерантности и снижение воспаления. ^зревание ДК вызывают DAMPs из НК, но не ACAMPs из АК. Макрофаги, фагоцитировавшие АК, выделяют ТРФр, что вызывает образование Teg-клеток. При фагоцитозе АК, инфицированных E. coli, макрофаги выделяют ТРФр и ИЛ-6, что ведет к образованию ТЫ7-клеток, а при фагоцитозе НК -Th1 иммунного ответа . При совместном воздействии PAMPs и DAMPs последние выполняют роль адъюванта . Известно, что в зависимости от дозы воздействия (например, ФНОа) клетка погибает путем апоптоза (при низких концентрациях) или некроза (при высоких концентрациях) . Связь между апоптозом и некрозом клеток определяется также наличием промежуточных подтипов клеточной смерти - не-кроптоза и других .

Разные типы клеточной смерти как результат ответа клеток на внешние (включая микроорганизмы) и внутренние воздействия могут протекать одновременно и регулировать друг друга (см. схему). До конца неясны механизмы, определяющие выбор пути клеточной смерти, но чем сильнее воздействие, тем сильнее ответ в виде некроза клеток, мощной воспалительной и иммунной реакции макроорганизма. Слабые воздействия (за счет аутологичных apoptotic cell-associated molecular patterns (AcAMPs) или DAMPs, PAMPs нормальной микрофлоры) вызывают интенсификацию аутофагии и апоптоза клеток без очевидной воспалительной и иммунной реакций.

Заключение. Гибель клеток макроорганизма (человек,

животные), обусловленная внешними или внутренними причинами, вызывает иммунный ответ на повреждение. При этом микробные воздействия всегда дозированы концентрацией и жизнеспособностью патогена, его растворимыми продуктами, локализацией очага повреждения . Сочетанное действие PAMPs и DAMPs, наиболее часто встречающееся в реальных условиях, а также влияние толерогенных апопто-тических клеток на их взаимодействие требуют дальнейшего изучения и оценки иммунологических последствий .

литература

1. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостности организма. Патологическая физиология. 1998; 2: 38-48.

3. Бра М., Квинан Б., Сузин С.А. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели. Биохимия. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Черников В.П., Белоусова Т.А., Кактурский Л.В. Морфологические и биохимические критерии клеточные гибели. Архив патологии. 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V et al. Molecular definition of cellular death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107-20.

9. Манских В.Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение. Цитология. 2007; 49 (11): 909-15.

11. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттернораспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Checking the garbage bin for problems in the house, or how autophagy assists in antigen presentation to the immune system. Semin. Cancer Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autophagy and aging. Cell. 2011; 146 (5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. The complex interplay between au-tophagy, apoptosis and necrotic signals promotes T-cell homeostasis. Immunol. Rev. 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lam-brette P. et al. Autophagy gene ATG16L1 but not IRGM is associated with Crohn’s disease in Canadian children. Inflamm. BowelDis. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interactome controls the crosstalk apoptosis, autophagy and inflammasome activation: impact on the aging process. Ageing Res. Rev 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Bacterial autophagy: restriction or promotion of bacterial replication? Trends Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Cellular self-defense:

how cell-autonomous immunity protects against pathogens. Science. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulation of host cell death pathways during microbial infections. Cell Host Microbe. 2010; 8 (l): 44-54.

30. Бонаренко В.М., Лиходед В.Г. Распознавание комменсальной микрофлоры образраспознающими рецепторами в физиологии и патологии человека. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2012; 3: 82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Pharmacology and therapeutic potential of pattern recognition receptors. Pharmacol. Ther 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Inflammasome components coordinate autophage and pyroptosis as macrophage response to infection. mBio.2013; 4 (1): e00620-

12. Available at http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V et al. Autophagy modulates the Mycobacterium tuberculosis-induced cytokine response. Immunology. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Взаимодействие патогенных бактерий с врожденными иммунными реакциями хозяина. Инфекция и иммунитет. 2012; 2 (3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Phosphatidylserine-expressing cell by-products in transfusion: a pro-inflammatory or an anti-inflammatory effects? Transfus. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. A tolerogenic role for Toll-like receptor 9 is revealed by B-cell interaction with DNA complexes expressed on apoptotic cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Проскуряков С.Я., Габай В.Л., Коноплянников А.Г. Некроз -управляемая форма программируемой клеточной смерти. Биохимия. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander J.M., Sander L.E. Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat. Nature Rev. Immunol. 2012; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin A.A. Apoptosis. Nature of the phenomenon and its role in the whole organism. Patologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (in Russian).

2. Green D.R. The end and after: how dying cells impact the living organism. Immunity. 2011; 35 (4): 441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Programmed cell death via mitochondria: Different modes of dying. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (in Russian).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morphological and biochemical criteria for cell death. Arkhiv patologii. 2010; 72 (3): 48-54 (in Russian).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. et al. Molecular definition of cellular death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Dangerous attraction: phagocyte recruitment and danger signals of apoptotic and necrotic cells. Apoptosis. 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Necroptosis: the release of damage-associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity. 2013; 38 (2): 209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Innate and adaptive immune responses to cell death. Immunol. Rev. 2011; 243 (1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Pathways of cell death and their biological importance. Tsitologiya. 2007; 49 (11): 909-15 (in Russian).

10. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Ann. Rev. Immunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. The role of pattern-recognizing receptors in congenital and active immunity. Immunologiya. 2009; 1: 66-76 (in Russian).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses. Nature Rev. Immunol. 2004; 4 (6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nature Rev. Immunol. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autophagy and the immune system. Ann. Rev. Immunol. 2012; 30: 611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Checking the garbage bin for problems in the house, or how autophagy assists in antigen

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014

presentation to the immune system. Semin. Cancer Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autophagy and aging. Cell. 2011; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMPs and DAMPS: signal Os that spur autophagy and immunity. Immunol. Rev. 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Adaptive immunity after cell death. Trends Immunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. The complex interplay between autophagy, apoptosis and necrotic signals promotes T-cell homeostasis. Immunol. Rev. 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Autophagy gene ATG16L1 but not IRGM is associated with Crohn’s disease in Canadian children. Inflamm. Bowel Dis. 2009; 15 (4): 501-7.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autophagy in immunity and inflammation. Nature. 2011; 469 (7330): 323- 35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Self-eating and self-defense: autophagy controls innate immunity and adaptive immunity. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Bacterial autophagy: restriction or promotion of bacterial replication ? Trends Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Cellular self-defense: how cell-autonomous immunity protects against pathogens. Science. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulation of host cell death pathways during microbial infections. Cell Host Microbe. 2010; 8 (1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autophagy and mechanisms of effective immunity. Front. Immunol. 2012; 3: 60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M, Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. et al. Nod1 and Nod2 direct autophagy by recruiting ATG16L1 to the plasma membrane at the site of bacterial entry. Nature Immunol. 2010; 11 (1): 55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Pathogen recognition by the innate immune system. Int. Rev. Immunol. 2011; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Recognition of commensal microflora by pattern recognition receptors in human physiology and pathology. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2012; 3: 82-9 (in Russian).

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomes in health and disease. Nature. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. Information processing during phagocytosis. Nature Rev. Immunol. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. Detection of prokaryotic mRNA signifies microbial viability and promotes immunity. Nature. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Antigen- loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules continuously receive input from autophagosomes. Immunity. 2007; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Endogenous MHC class II processing of a viral nuclear antigen after autophagy. Science. 2005; 307 (5709): 593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Autophagy is essential for mitochondrial clearance in mature T lymphocytes. J. Immunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Programmed necrosis and autophagy in immune function. Immunol. Rev. 2012; 249 (1) : 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. et al. Macroautophagy is deregulated in murine and human lupus T lymphocytes. Autophagy. 2012; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Inflammasome components coordinate autophage and pyroptosis as

macrophage response to infection. mBio. 2013; 4 (1): e00620-12. Available at http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V et al. Autophagy modulates the Mycobacterium tuberculosis-induced cytokine response. Immunology. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interaction of pathogenic bacteria with innate immune reactions of host. Infektsiya i immunitet. 2012; 2 (3): 581-96 (in Russian).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Inflammation and the apopto-phagocytic system. Immunol. Lett. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Cellular regulation of the inflammatory response. Toxicol. Pathol. 2012; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Decoding cell death signals in inflammation and immunity.Cell. 2010; 140 (6): 798-804.

46. Bekeredjian-Ding I. B cell encounters with apoptotic cells. Autoimmunity. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Phosphatidylserine-expressing cell by-products in transfusion: a pro-inflammatory or an anti-inflammatory effects? Transfus. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Pattern recognition receptors in the immune response against dying cells. Curr. Opin. Immunol. 2008; 20 (5): 530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Clearance of apoptotic cells: getting rid of the corpses. Mol. Cell. 2004; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Differential effects of apoptotic versus lysed cells on macrophage production of cytokines: role of proteases. J. Immunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., Behhen M., Solbach W. et al. Proinflammatory stimuli enhance phagocytosis of apoptotic cells by neutrophil granulocytes. Scient. World J. 2011; 11: 2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Armed response: how dying cells influence T-cell functions. Immunol. Rev. 2011; 241 (1): 77-88.

53. Douglas I. S., Diaz del Valle F., Winn R.A., Voelkel N.F. P-catenin in the fibroproliferative response to acute lung injury. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. et al. Cell death and infection: a double-edged sword for host and pathogen survival. J. Cell Biol. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere- Querini P. Regulation of dendritic- and T-cell fate by injury-associated endogenous signals. Crit. Rev. Immunol. 2009; 29 (1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. Innate immune recognition of infected apoptotic cells directs T(H)17 cell differentiation. Nature. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 loves company. J. Leukoc. Biol. 2009; 86 (3): 573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Necrosis - an active, regulated form of programmed cell death (review). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (in Russian).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritric cells. Nature Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. How dying cells alert the immune system to danger. Nature Rev. Immunol. 2008; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Cutting edge: Critical role for mesothelial cells in necrosis-induced inflammation through the recognition of IL-1a released from dying cells. J. Immunol. 2008; 181 (2): 8194-8.