1. Rastni dejavniki(makrofagi, limfociti, fibroblasti, trombociti itd.) - stimulacija proliferacije in omejevanje apoptoze.

2. Keyloni- glikoproteinski tkivno specifični zaviralci rasti.

3. fibronektin kemoatraktant fibroblastov.

4. Laminin- glavni adhezivni protein bazalnih membran.

5. Sindekan-integralni proteoglikan celičnih membran, veže kolagen, fibronektin in trombospondin.

6. Trombospondin- glikoprotein, tvori komplekse s sindekanom, kolagenom in heparinom, igra bistveno vlogo pri sestavljanju kostnega tkiva.

Nastajanje in uresničevanje učinkov biološko aktivnih snovi (BAS) je eden ključnih členov vnetja. BAS zagotavljajo redno naravo razvoja vnetja, nastanek njegovih splošnih in lokalnih manifestacij ter izidov vnetja. Zato biološko aktivne snovi pogosto imenujemo "Vnetni mediatorji".

Mediatorji vnetja- To so lokalni kemični signali, ki nastanejo, sproščajo ali aktivirajo v žarišču vnetja, delujejo in uničijo tudi znotraj žarišča. Mediatorji vnetja (mediatorji) so biološko aktivne snovi, ki so odgovorne za nastanek ali vzdrževanje določenih vnetnih pojavov, na primer povečane žilne prepustnosti, emigracije ipd.

To so iste snovi, ki so v pogojih normalne vitalne aktivnosti telesa, ki se tvorijo v različnih organih in tkivih v fizioloških koncentracijah, odgovorne za uravnavanje funkcij na celični, tkivni ravni. V primeru vnetja, ki se lokalno sprošča (zaradi aktivacije celic in tekočih medijev) v velikih količinah, pridobijo novo kvaliteto - vnetne mediatorje. Skoraj vsi mediatorji so tudi modulatorji vnetja, torej lahko povečajo ali oslabijo resnost vnetnih pojavov. To je posledica kompleksnosti njihovega vpliva in njihove interakcije tako s celicami, ki proizvajajo te snovi, kot med seboj. Skladno s tem je lahko učinek mediatorja aditivni (aditivni), potencirajoči (sinergistični) in oslabelitveni (antagonistični), interakcija mediatorjev pa je možna na ravni njihove sinteze, izločanja ali učinkov.

Mediatorska povezava je glavna v patogenezi vnetja. Usklajuje interakcijo številnih celic - efektorjev vnetja, spremembo celičnih faz v žarišču vnetja. V skladu s tem lahko patogenezo vnetja predstavljamo kot verigo več medceličnih interakcij, ki jih uravnavajo mediatorji-modulatorji vnetja.

Mediatorji vnetja določajo razvoj in uravnavanje alteracijskih procesov (vključno s spremembami metabolizma, fizikalno-kemijskih parametrov, strukture in delovanja), razvoj žilnih reakcij, izločanje tekočine in emigracijo krvnih celic, fagocitozo, proliferacijo in reparativne procese v žarišču vnetja.

Večina mediatorjev opravlja svoje biološke funkcije s specifičnim delovanjem na receptorje ciljnih celic. Nekateri od njih pa imajo neposredno encimsko ali toksično delovanje (na primer lizosomske hidrolaze in aktivni kisikovi radikali). Funkcije vsakega mediatorja uravnavajo ustrezni inhibitorji.

Viri vnetnih mediatorjev so lahko krvna plazma in celice, ki sodelujejo pri vnetju. V skladu s tem ločimo 2 veliki skupini vnetnih mediatorjev: humoralne in celične. Humoralni

mediatorje predstavljajo predvsem polipeptidi, ki nenehno krožijo v krvi v neaktivnem stanju in se sintetizirajo predvsem v jetrih. Ti mediatorji sestavljajo t.i "Polisistem krvne plazme čuvaj". Celični mediatorji se lahko sintetizira de novo (na primer metaboliti arahidonske kisline) ali sprosti iz celičnih zalog (na primer histamin). Viri celičnih mediatorjev v žarišču vnetja so predvsem makrofagi, nevtrofilci in bazofilci.

Od humoralnih mediatorjev vnetja so najpomembnejši derivati ​​komplementa. Med skoraj 20 različnimi proteini, ki nastanejo med aktivacijo komplementa, so njegovi fragmenti C5a, C3a, C3b in kompleks C5b-C9 neposredno povezani z vnetjem. Poleg tega sta C5a in v manjši meri C3a mediatorja akutnega vnetja. C3b opsonizira patogeno sredstvo in s tem spodbuja imunsko adhezijo in fagocitozo. Kompleks C5b-C9 je odgovoren za lizo mikroorganizmov in patološko spremenjenih celic. Vir komplementa je krvna plazma in v manjši meri intersticijska tekočina. Izboljšana dostava komplementa plazme v tkivo je ena od pomembnih uporab eksudacije. C5a, ki nastane iz njega v plazmi in tkivni tekočini pod vplivom karboksipeptidaze N, C5a des Arg in C3a, poveča prepustnost postkapilarnih venul. Hkrati pa C5a in C3a, ki sta anafilatoksina (tj. osvoboditelja histamina iz mastocitov), ​​povečata prepustnost tako neposredno kot posredno prek histamina. Učinek C5a des Arg ni povezan s histaminom, ampak je odvisen od nevtrofilcev, tj. dejavniki, ki se sproščajo iz polimorfonuklearnih granulocitov - lizosomski encimi in neencimski kationski proteini, aktivni kisikovi metaboliti. Poleg tega C5a in C5a des Arg privlačita nevtrofilce. Nasprotno pa C3a praktično nima kemotaktičnih lastnosti. Aktivne sestavine komplementa ne sproščajo le histamina in granulocitnih produktov, temveč tudi interaevkin-1, prostaglandine, levkotriene, faktor, ki aktivira trombocite in sinergistično sodeluje s prostaglandini in snovjo P.

Kinin- vazoaktivni peptidi, ki nastanejo iz kininogenov (alfa2-globulinov) pod vplivom kalikreinov v plazmi (nonapeptidni bradikinin) in v tkivni tekočini (dekapeptid lizilbradikinin ali kalidin). Sprožilni dejavnik za aktivacijo kalikrein-kininskega sistema je aktivacija Hagemanovega faktorja (faktor XII strjevanja krvi) pri poškodbah tkiva, ki pretvori prekalikreine v kalikreine.

Kinini posredujejo pri širjenju arteriol in povečanju prepustnosti venul s krčenjem endotelijskih celic. Krčijo gladke mišice ven in povečujejo intrakapilarni in venski tlak. Kinini zavirajo emigracijo nevtrofilcev, modulirajo porazdelitev makrofagov, spodbujajo migracijo in mitogenezo T-limfocitov ter izločanje limfokinov. Prav tako krepijo proliferacijo fibroblastov in sintezo kolagena in so zato lahko pomembni pri reparativnih pojavih in pri patogenezi kroničnega vnetja.

Eden najpomembnejših učinkov kininov je aktivacija refleksov z draženjem končičev čutnih živcev in s tem posredovanjem vnetne bolečine. Kinini povzročajo ali krepijo sproščanje histamina iz mastocitov, sintezo prostaglandinov s številnimi vrstami celic, zato so nekateri njihovi glavni učinki – vazodilatacija, krčenje gladkih mišic, bolečina – povezani s sproščanjem drugih mediatorjev, predvsem prostaglandinov.

Aktivacija Hagemanovega faktorja ne sproži le procesa tvorbe kinina, temveč tudi koagulacijo krvi in ​​fibrinolizo. V tem primeru nastanejo mediatorji, kot so fibrinopeptidi in produkti razgradnje fibrina, ki so močni hematraktanti. Poleg tega sta fibrinoliza in tvorba krvnih strdkov v žilah žarišča bistvena tako pri patoloških kot pri zaščitnih pojavih vnetja.

Med celičnimi mediatorji so najpomembnejši eikozanoidi saj so najverjetneje osrednji mediator vnetnega odziva. To dokazuje dolgotrajno vzdrževanje proizvodnje eikozanoidov v žarišču, njihova tesna povezanost s ključnim dogodkom vnetnega procesa – infiltracijo levkocitov ter močan protivnetni učinek zaviralcev njihove sinteze.

Glavno vlogo pri nastajanju eikozanoidov v žarišču vnetja imajo levkociti, predvsem monociti in makrofagi, čeprav jih ob stimulaciji slednjih tvorijo skoraj vse vrste jedrskih celic. Prevladujoči eikozanoidi v žarišču vnetja so skoraj vedno prostaglandin (PG) E2, levkotrien (LT) B4 in 5-hidroksieikozatetraenojska kislina (5-HETE). Nastajajo tudi tromboksan (Tx) A2, PGF2alfa, PGD2, prostaciklin (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 in drugi GETE, čeprav v manjši količini.

Glavni učinki eikozanoidov pri vnetju so na levkocite. PG, TCS in predvsem LT so močni hematraktanti in imajo tako pomembno vlogo v mehanizmih samovzdrževanja infiltracije levkocitov. PG sami po sebi ne povečajo žilne prepustnosti, ampak kot močni vazodilatatorji povečajo hiperemijo in posledično eksudacijo. LTV4, JITD4, LTE4 povečajo žilno prepustnost z neposrednim krčenjem endotelijskih celic, LTV4 pa kot mediator, odvisen od nevtrofilcev. PH in LT sta pomembna pri nastanku vnetne bolečine. Hkrati PGE2, ne da bi imel neposredno bolečo aktivnost, poveča občutljivost receptorjev aferentnih bolečinskih živčnih končičev na bradikinin in histamin. PGE2 je močan antipiretik in vročina vnetja je lahko deloma posledica njegovega sproščanja. PG imajo ključno vlogo pri modulaciji vnetnega procesa, izvajajo dvosmerno regulacijo eksudacije, emigracije in degranulacije levkocitov, fagocitoze. Na primer, PGE lahko potencira razvoj edema, ki ga povzročata histamin ali bradikinin, medtem ko lahko PGF2alpha, nasprotno, oslabi. Podobno razmerje med PGE in PGF2alfa velja tudi za emigracijo levkocitov.

Za RT je značilen še posebej širok spekter interakcij z drugimi vnetnimi mediatorji. V zvezi z bronhospazmom sinergistično delujejo s histaminom, acetilholinom, PG in TCS, spodbujajo sproščanje PG in TCS. Modulacijska funkcija eikozanoidov se izvaja s spremembo razmerja cikličnih nukleotidov v celicah.

Viri histamin so bazofili in mastociti. Serotonin(nevrotransmiter) pri ljudeh se poleg majhne količine v mastocitih nahaja tudi v trombocitih in enterokromafinskih celicah. Zaradi hitrega sproščanja med degranulacijo mastocitov , sposobnost spreminjanja lumna mikrožil in povzročanja neposredne kontrakcije endotelijskih celic venul, histamin in serotonin veljata za glavne posrednike začetnih motenj mikrocirkulacije v žarišču akutnega vnetja in takojšnji fazi povečanja žilne prepustnosti. Histamin ima dvojno vlogo tako v krvnih žilah kot v celicah. Preko H2 receptorjev razširi arteriole, preko H1 receptorjev pa zoži venule in tako poveča intrakapilarni tlak. Prek Hi-receptorjev histamin stimulira, preko H1-receptorjev pa zavira emigracijo in degranulacijo levkocitov. Pri normalnem poteku vnetja deluje histamin predvsem preko H1 receptorjev na nevtrofilce, ki omejuje njihovo funkcionalno aktivnost, in preko H1 receptorjev na monocite, ki jih stimulira. Tako ima poleg pro-vnetnih žilnih učinkov tudi protivnetne celične učinke. Serotonin stimulira tudi monocite na mestu vnetja. Histamin izvaja dvosmerno regulacijo proliferacije, diferenciacije in funkcionalne aktivnosti fibroblastov in je zato lahko pomemben pri reparativnih pojavih. Modulacijske učinke histamina posredujejo tudi ciklični nukleotidi.

Kar zadeva interakcije biogenih aminov v žarišču vnetja, je znano, da lahko histamin preko Hi-receptorjev sproži ali poveča sintezo prostaglandinov, preko H-receptorjev pa zavira. Biogeni amini medsebojno delujejo med seboj in z bradikininom, nukleotidi in nukleozidi, snovjo P, pri povečanju žilne prepustnosti. Vazodilatacijski učinek histamina se poveča v kombinaciji z acetilholinom, serotoninom, bradikininom.

Glavni vir lizosomski encimi v žarišču vnetja so fagociti - granulociti in monociti-makrofagi. Kljub velikemu pomenu v patogenezi vnetja fagocitoze so fagociti predvsem mobilni nosilci mediator-modulatorjev, ki se izločajo zunajcelično. Sprostitev lizosomske vsebine se izvaja med njihovo kemotaktično stimulacijo, migracijo, fagocitozo, poškodbo, smrtjo. Glavne sestavine lizosomov pri ljudeh so nevtralne proteinaze - elastaza, katepsin G in kolagenaze, vsebovane v primarnih, azurofilnih, nevtrofilnih granulah. V procesih protimikrobne zaščite, vključno z vnetji, proteinaze spadajo med faktorje "drugega reda" po od kisika odvisnih (mieloperoksidaza - vodikov peroksid) in od kisika neodvisnih mehanizmov, kot sta laktoferin in lizocim. Zagotavljajo predvsem lizo že uničenih mikroorganizmov. Glavni učinki proteinaz so posredovanje in modulacija vnetnih pojavov, vključno s poškodbami lastnih tkiv. Mediatorski in modulacijski učinki proteinaz se izvajajo glede na vaskularno prepustnost, emigracijo, fagocitozo.

Povečanje žilne prepustnosti pod vplivom lizosomskih encimov nastane zaradi lize subendotelijskega matriksa, redčenja in fragmentacije endotelijskih celic, spremlja pa ga krvavitev in tromboza. Lizosomski encimi, ki tvorijo ali cepijo najpomembnejše kemotaktične snovi, so modulatorji infiltracije levkocitov. Najprej gre za komponente sistema komplementa in kalikrein-kinin.

Lizosomski encimi, odvisno od koncentracije, lahko sami povečajo ali zavirajo migracijo nevtrofilcev. V zvezi s fagocitozo imajo nevtralne proteinaze tudi številne učinke. Zlasti elastaza lahko tvori opsonin C3b; C3b je pomemben tudi za oprijem delcev na površino nevtrofilcev. Posledično si nevtrofil zagotovi mehanizem za povečanje fagocitoze. Tako katepsin G kot elastaza povečata afiniteto Fc receptorja nevtrofilne membrane za imunoglobulinske komplekse in s tem povečata učinkovitost absorpcije delcev.

Zahvaljujoč sposobnosti lizosomskih encimov, da aktivirajo sistem komplementa, kalikrein-kinin, koagulacijo in fibrinolizo, sproščajo citokine in limfokine, se vnetje razvije in traja dlje časa.

Najpomembnejša lastnost neencimski kationski proteini, Vsebujejo tako azurofilne kot specifične granule nevtrofilcev, njihova visoka mikrobicidna aktivnost. V tem pogledu so v sinergijski interakciji s sistemom mieloperoksidaza - vodikov peroksid. Kationski proteini se z elektrostatično interakcijo adsorbirajo na negativno nabiti membrani bakterijske celice. Posledično se motita prepustnost in struktura membrane in pride do smrti mikroorganizma, kar je predpogoj za njegovo kasnejšo učinkovito lizo z lizosomskimi proteinazami. Sproščeni ekstracelularno kationski proteini posredujejo povečanje žilne prepustnosti (predvsem z indukcijo degranulacije mastocitov in sproščanja histamina), adhezijo in emigracijo levkocitov.

Glavni vir citokini(monokini) pri vnetju so stimulirani monociti in makrofagi. Poleg tega te polipeptide proizvajajo nevtrofilci, limfociti, endotelijske in druge celice. Najbolj raziskana citokina sta interlevkin-1 (IL-1) in faktor tumorske nekroze (TNF). Citokini povečajo žilno prepustnost (na način, ki ni odvisen od nitrofilcev), adhezijo in emigracijo levkocitov. Poleg pro-vnetnih lastnosti lahko citokini igrajo tudi vlogo pri neposredni obrambi telesa, spodbujajo nevtrofilce in monocite, da ubijejo, absorbirajo in prebavijo vdirajoče mikroorganizme, ter povečajo fagocitozo z opsonizacijo patogenega sredstva.

S spodbujanjem čiščenja ran, proliferacije in diferenciacije celic citokini krepijo reparativne procese. Poleg tega lahko posredujejo uničenje tkiva (razgradnjo hrustančnega matriksa in resorpcijo kosti) in tako igrajo vlogo pri patogenezi bolezni vezivnega tkiva, zlasti revmatoidnega artritisa.

Delovanje citokinov povzroča tudi številne presnovne učinke, ki so podlaga za splošne manifestacije vnetja - zvišana telesna temperatura, zaspanost, anoreksija, presnovne spremembe, stimulacija hepatocitov za povečano sintezo beljakovin akutne faze, aktivacija krvnega sistema itd.

Citokini medsebojno delujejo s prostaglandini, nevropeptidi in drugimi mediatorji.

Vključujejo tudi številne vnetne mediatorje limfokini- polipeptidi, ki jih proizvajajo stimulirani limfociti. Najbolj raziskani limfokini, ki modulirajo vnetni odziv, so faktor zaviranja makrofagov, faktor aktivacije makrofagov, interlevkin-2. Limfokini usklajujejo interakcijo nevtrofilcev, makrofagov in limfocitov ter tako uravnavajo vnetni odziv na splošno.

aktivni kisikovi metaboliti, Prvič, prosti radikali - superoksidni anionski radikal, hidroksilni radikal HO, perhidroksil, imajo zaradi prisotnosti enega ali več neparnih elektronov v svoji zunanji orbiti povečano reaktivnost z drugimi molekulami in zato pomemben destruktivni potencial, kar je pomembno. v patogenezi vnetja. Vir prostih radikalov, pa tudi drugih kisikovih posrednikov in modulatorjev vnetja - vodikov peroksid (H 2 0 2), singletni kisik (f0 2), hipoklorit (HOC1) so: respiratorna eksplozija fagocitov med njihovo stimulacijo, arahidonski kislinska kaskada v procesu nastajanja eikozanoidov, encimski procesi v endoplazmatskem retikulumu in peroksisomih, mitohondrijih, citosolu, pa tudi samooksidacija majhnih molekul, kot so hidrokinoni, levkoflavini, kateholamini itd.

Vloga aktivnih kisikovih metabolitov pri vnetju je na eni strani v povečanju baktericidne sposobnosti fagocitov, na drugi strani pa v njihovi mediatorski in modulacijski funkciji. Posredovalna vloga metabolitov aktivnega kisika je posledica njihove sposobnosti, da povzročijo peroksidacijo lipidov, oksidacijo beljakovin, ogljikovih hidratov in poškodbe nukleinskih kislin. Te molekularne spremembe so osnova za pojav, ki ga povzročajo aktivni metaboliti kisika, ki so značilni za vnetje - povečanje žilne prepustnosti (zaradi poškodbe endotelijskih celic), stimulacija fagocitov.

Vloga modulatorja , aktivni kisikovi metaboliti so lahko tako pri krepitvi vnetnih pojavov (z induciranjem sproščanja encimov in interakcije z njimi pri poškodbah tkiva; ne le pri iniciaciji, temveč tudi modulaciji kaskade arahidonske kisline) in v protivnetnih učinkih (zaradi inaktivacija lizosomskih hidrolaz in drugih mediatorjev vnetja).

Aktivni kisikovi metaboliti so pomembni pri ohranjanju kroničnega vnetja.

Vključujejo tudi vnetne mediatorje in modulatorje nevropeptidi- snovi, ki jih sproščajo C-vlakna kot posledica aktivacije z vnetnim sredstvom polimodalnih nociceptorjev, ki igrajo pomembno vlogo pri nastanku aksonskih refleksov v terminalnih vejah primarnih aferentnih (čutnih) nevronov. Najbolj raziskani so substanca P, kalcitonin-genski vezan peptid, nevrokinin A. Nevropeptidi povečajo žilno prepustnost in to sposobnost v veliki meri posredujejo mediatorji, ki izvirajo iz mastocitov. Obstajajo membranski stiki med nemieliniziranimi živci in mastociti, ki zagotavljajo komunikacijo med osrednjim živčnim sistemom in žariščem vnetja.

Nevropeptidi sinergistično vplivajo na povečanje žilne prepustnosti tako med sabo kot s histaminom, bradikininom, C5a, faktorjem, ki aktivira trombocite, levkotrienom B4; antagonistično z ATP in adenozinom. Imajo tudi potencirajoči učinek na rekrutiranje in citotoksično funkcijo nevtrofilcev, povečajo oprijem nevtrofilcev na endotelij venule. Poleg tega nevropeptidi povečajo občutljivost nociceptorjev na delovanje različnih mediatorjev, zlasti prostaglandina E2 in prostaciklina, ter tako sodelujejo pri rekonstrukciji vnetne bolečine.

Poleg zgoraj navedenih snovi vključujejo tudi vnetne mediatorje acetilholiv in kateholamini, sprošča pri vzbujanju holina in adrenergičnih struktur. Acetilholin povzroča vazodilatacijo in ima vlogo pri aksonsko-refleksnem mehanizmu arterijske hiperemije med vnetjem. Norepinefrin in adrenalin zavirata rast žilne prepustnosti in delujeta predvsem kot modulatorja vnetja.

. Poglavje II
Razmnoževanje celic. Težave celične proliferacije v medicini.
2.1. Življenjski cikel celice.
Celična teorija pravi, da celice nastanejo iz celic z delitvijo izvirnika. Ta položaj izključuje nastanek celic iz necelične snovi. Pred delitvijo celic je reduplikacija njihovega kromosomskega aparata, sinteza DNK v evkariontskih in prokariontskih organizmih.

Življenjska doba celice od delitve do delitve se imenuje celica ali življenjski cikel. Njegova vrednost se precej razlikuje: za bakterije je 20-30 minut, za čevelj 1-2 krat na dan, za amebo približno 1,5 dni. Večcelične celice imajo tudi različno sposobnost delitve. V zgodnji embriogenezi se pogosto delijo, v odraslem organizmu pa večinoma to sposobnost izgubijo, saj se specializirajo. Toda tudi v organizmu, ki je dosegel polni razvoj, se morajo številne celice deliti, da nadomestijo obrabljene celice, ki se nenehno luščijo, in končno so za celjenje ran potrebne nove celice.

Posledično se mora v nekaterih populacijah celic deliti vse življenje. Glede na to lahko vse celice razdelimo v tri kategorije:

1. Ko se otrok rodi, živčne celice dosežejo visoko specializirano stanje in izgubijo sposobnost razmnoževanja, v procesu ontogeneze se njihovo število nenehno zmanjšuje. Ta okoliščina ima tudi eno dobro plat; če bi se živčne celice delile, bi bile motene višje živčne funkcije (spomin, mišljenje).

2. Druga kategorija celic je prav tako visoko specializirana, vendar jih zaradi nenehnega luščenja nadomeščajo nove, to funkcijo pa opravljajo celice iste linije, vendar še niso specializirane in niso izgubile sposobnosti delitve. Te celice imenujemo obnavljajoče celice. Primer so nenehno obnavljajoče se celice črevesnega epitelija, hematopoetske celice. Celo kostne celice se lahko tvorijo iz nespecializiranih (to je mogoče opaziti med reparativno regeneracijo zlomov kosti). Populacije nespecializiranih celic, ki ohranijo sposobnost delitve, se običajno imenujejo matične celice.

3. Tretja kategorija celic je izjema, ko lahko visoko specializirane celice pod določenimi pogoji vstopijo v mitotični cikel. To so celice z dolgo življenjsko dobo in kjer po popolnem zaključku rasti le redko pride do celične delitve. Primer so hepatociti. Če pa poskusni živali odstranimo 2/3 jeter, se v manj kot dveh tednih povrnejo na prejšnjo velikost. Podobne so celice žlez, ki proizvajajo hormone: v normalnih pogojih se jih lahko razmnožuje le nekaj, v spremenjenih pogojih pa se jih večina lahko začne deliti.

Celični cikel pomeni večkratno ponavljanje zaporednih dogodkov, ki trajajo določeno časovno obdobje. Ciklični procesi so običajno grafično prikazani v obliki krogov.

Celični cikel je razdeljen na dva dela: mitozo in interval med koncem ene mitoze in začetkom naslednje - interfazo. Avtoradiografska metoda je omogočila ugotoviti, da celica med interfazo ne opravlja le svojih specializiranih funkcij, ampak tudi sintetizira DNK. To obdobje interfaze se je imenovalo sintetično (S). Začne se približno 8 ur po mitozi in konča po 7-8 urah. Interval med S-obdobjem in mitozo so po sintetiki imenovali presintetični (G1 - 4 ure), pred samo mitozo - postsintetični (G2). dogaja približno eno uro.

Tako se v celičnem ciklusu razlikujejo štiri stopnje; mitoza, G1-obdobje, S-obdobje, G2-obdobje.

Ugotovitev dejstva podvojitve v interfazi DNK pomeni, da celica v svojem času ne more opravljati specializiranih funkcij, zaposlena je z gradnjo celičnih struktur, sintezo gradbenih materialov, ki zagotavljajo rast hčerinskih celic, kopičenjem energija, porabljena med samo mitozo, sintezo specifičnih encimov za replikacijo DNK ... Zato morajo medfazne celice, da lahko opravljajo svoje funkcije, ki jih vnaprej določa genetski program (postanejo visoko specializirane), začasno ali trajno izstopiti iz cikla v obdobju G0 ali ostati v podaljšanem G1 (ni bistvenih razlik v stanju celic Opaženi sta bili obdobji G0 in G1, saj so celice na cikel). Posebej je treba poudariti, da je pri zrelih večceličnih organizmih znano, da je večina celic v obdobju G0.

Kot smo že omenili, do povečanja števila celic pride le zaradi delitve prvotne celice, pred katero je faza natančne reprodukcije genskega materiala, molekul DNK, kromosomov.

Mitotična delitev vključuje nova stanja celic: interfazni, dekondenzirani in že reduplicirani kromosomi se preoblikujejo v kompaktno obliko mitotičnih kromosomov, nastane mitotični aparat akromatina, ki sodeluje pri prenosu kromosomov, kromosomi se razhajajo na nasprotna pola in pride do citokineze. Proces posredne delitve je običajno razdeljen na naslednje glavne faze: profaza, metafaza, anafaza in telofaza. Delitev je pogojna, saj je mitoza stalen proces in fazna sprememba poteka postopoma. Edina faza, ki ima pravi začetek, je anafaza, v kateri

začne se razhajanje kromosomov. Trajanje posameznih faz je različno (v povprečju profaza in telofaza - 30-40 ", anafaza in metafaza - 7-15"). Do začetka mitoze človeška celica vsebuje 46 kromosomov, od katerih je vsak sestavljen iz 2 enakih polovic - kromatid (kromatide imenujemo tudi S-kromosom, kromosom, sestavljen iz 2 kromosomov - d-kromosom).

Eden najbolj izjemnih pojavov, opaženih pri mitozi, je nastanek cepitvenega vretena. Zagotavlja poravnavo d-kromosomov v eni ravnini, na sredini celice, in premik S-kromosomov do polov. Vreteno delitve tvorijo centrioli celičnega središča. Mikrotubule nastanejo v citoplazmi iz proteina tubulina.

V obdobju G1 vsaka celica vsebuje dva centriola, do trenutka prehoda v G2-obdobje se v bližini vsakega centriola oblikuje hčerinski centriol in skupaj nastaneta dva para.

V profazi se en par centriolov začne premikati na en pol, drugi na drugi.

Nabor interpolarnih in kromosomskih mikrotubul se začne tvoriti med pari centriolov drug proti drugemu.

Na koncu profaze jedrna ovojnica razpade, jedro preneha obstajati, kromosomi (d) se spiralizirajo, delitveno vreteno se premakne na sredino celice in d-kromosomi se znajdejo v prostorih med mikrotubulami vretena.

Med profazo so kromosomi D podvrženi poti kondenzacije od nitastih do paličastih struktur. Skrajšanje in zgostitev (d-kromosomi se še nekaj časa nadaljujejo v metafazi, zaradi česar imajo metofazni d-kromosomi zadostno gostoto. V kromosomih je jasno vidna centromera, ki jih deli na enaka ali neenaka kraka, sestavljena iz 2 sosednjih S - Na začetku anafaze se kromosomi S (kromatide) začnejo premikati iz ekvatorialne ravnine do polov. Anafaza se začne z razcepitvijo centromernega področja vsakega kromosoma, zaradi česar se dva S kromosoma vsakega d kromosoma so popolnoma ločeni drug od drugega. Zato vsaka hčerinska celica prejme enak nabor 46 S kromosomov Po ločitvi centromer se ena polovica 92 S kromosomov začne premikati na en pol, druga polovica na drugi.

Do danes ni bilo natančno ugotovljeno, pod vplivom katerih sil poteka gibanje kromosomov do polov. Obstaja več različic:

1. V vretenu delitve so filamenti, ki vsebujejo aktin (pa tudi drugi mišični proteini), možno je, da ta sila nastane na enak način kot v mišičnih celicah.

2. Premikanje kromosomov je posledica drsenja kromosomskih mikrotubul po neprekinjenih (interpolarnih) mikrotubulih z nasprotno polarnostjo (McItosh, 1969, Margolis, 1978).

3. Hitrost gibanja kromosomov uravnavajo kinetohorne mikrotubule, da se zagotovi urejeno ločevanje kromatid. Najverjetneje sodelujejo vsi zgoraj navedeni mehanizmi za izvedbo matematično natančne porazdelitve dedne snovi med hčerinske celice.

Proti koncu anafaze in začetku telofaze se na sredini podolgovate celice začne tvorba zožitve, ki tvori tako imenovani cepitveni utor, ki s poglabljanjem deli celico na dve hčerinski celici. Aktinski filamenti sodelujejo pri tvorbi brazde. Ko pa se brazde poglabljajo, so celice med seboj povezane s snopom mikrotubulov, ki se imenuje mediano telo, preostali del pa je nekaj časa prisoten v interfazi. Vzporedno s citokinezo se na vsakem polu kromosomi despiralizirajo v obratnem vrstnem redu s kromosomske na nukleosomsko raven. Končno je dedna snov v obliki grudic kromatina, bodisi tesno zapakiranih ali dekondenziranih. Jedro, jedrska ovojnica, ki obdaja kromatin in karioplazmo, se ponovno oblikuje. Tako so na novo nastale hčerinske celice zaradi mitotične celične delitve med seboj identične in so kopija matične celice, kar je pomembno za kasnejšo rast, razvoj in diferenciacijo celic in tkiv.
2.2. Mehanizem regulacije mitotične aktivnosti
Ohranjanje števila celic na določeni, stalni ravni zagotavlja splošno homeostazo. Na primer, število eritrocitov in levkocitov v zdravem telesu je relativno stabilno, kljub dejstvu, da te celice odmrejo, se nenehno obnavljajo. Zato je treba hitrost tvorbe novih celic regulirati tako, da ustreza stopnji celične smrti.

Za vzdrževanje homeostaze je potrebno, da je število različnih specializiranih celic v telesu in funkcije, ki jih morajo opravljati, pod nadzorom različnih regulativnih mehanizmov, ki vse to vzdržujejo v stabilnem stanju.

V mnogih primerih se celicam da signal, da morajo povečati svojo funkcionalno aktivnost, kar lahko zahteva povečanje števila celic. Na primer, če vsebnost Ca v krvi pade, potem celice obščitnične žleze povečajo izločanje hormona, raven kalcija doseže normalno. Če pa v prehrani živali primanjkuje kalcija, potem dodatna proizvodnja hormona ne bo povečala vsebnosti tega elementa v krvi. V tem primeru se celice ščitnice začnejo hitro deliti, tako da se bo njihovo število povečalo. vodi do nadaljnjega povečanja sinteze hormona. Tako lahko zmanjšanje ene ali druge funkcije povzroči povečanje populacije celic, ki zagotavljajo te funkcije.

Pri ljudeh, ki vstopajo v visokogorje, se število eritrocitov močno poveča (na nadmorski višini manj kot 02), da bi telesu zagotovili potrebno količino kisika. Ledvične celice se odzovejo na zmanjšanje kisika in povečajo izločanje eritropoetina, kar poveča hematopoezo. Po tvorbi zadostnega števila dodatnih eritrocitov hipoksija izgine in celice, ki proizvajajo ta hormon, zmanjšajo njegovo izločanje na običajno raven.

Popolnoma diferencirane celice se ne morejo deliti, kljub temu pa se njihovo število lahko poveča zaradi matičnih celic, iz katerih izvirajo. Živčne celice se v nobenem primeru ne morejo deliti, lahko pa povečajo svojo funkcijo s povečanjem svojih procesov in množenjem povezav med njimi.

Treba je opozoriti, da pri odraslih razmerje med skupnimi velikostmi različnih organov ostaja bolj ali manj konstantno. Z umetno kršitvijo obstoječega razmerja velikosti organa se nagiba k normi (odstranitev ene ledvice vodi v povečanje druge).

Eden od konceptov, ki pojasnjuje ta pojav, je, da proliferacijo celic uravnavajo posebne snovi - keyloni. Domneva se, da imajo specifičnost za celice različnih vrst, organska tkiva. Menijo, da zmanjšanje števila keylonov spodbuja proliferacijo celic, na primer med regeneracijo. Trenutno ta problem skrbno preučujejo različni strokovnjaki. Pridobljeni so podatki, da so keyloni glikoproteini z molekulsko maso 30.000 - 50.000.

2.3. Nepravilne vrste celične reprodukcije
Amitoza... Neposredna delitev ali amitoza je opisana prej kot mitotična delitev, vendar je veliko manj pogosta. Amitoza je celična delitev, pri kateri je jedro v interfaznem stanju. V tem primeru ne pride do kondenzacije kromosomov in nastanka cepitvenega vretena. Formalno bi morala amitoza voditi do pojava dveh celic, najpogosteje pa do delitve jedra in do pojava dvo- ali večjedrnih celic.

Amitotična delitev se začne z drobljenjem jedrcev, čemur sledi delitev jedra z zožitvijo (ali invaginacijo). Lahko pride do večkratne delitve jedra, praviloma neenake velikosti (pri patoloških procesih). Številna opažanja so pokazala, da je amitoza skoraj vedno prisotna v celicah, ki umirajo, degenerirajo in v prihodnosti niso sposobne proizvajati polnopravnih elementov. Tako se običajno amitotična delitev pojavi v embrionalnih membranah živali, v folikularnih celicah jajčnikov, v velikanskih celicah trofoblastov. Amitoza ima pozitivno vrednost v procesu regeneracije tkiva ali organov (regenerativna amitoza). Amitozo v starajočih se celicah spremljajo motnje v biosintetskih procesih, vključno z replikacijo, popravilom DNK ter transkripcijo in translacijo. Spreminjajo se fizikalno-kemijske lastnosti proteinov kromatina celičnih jeder, sestava citoplazme, struktura in funkcije organelov, kar vodi do funkcionalnih motenj na vseh naslednjih ravneh - celični, tkivni, organski in organski. Z rastjo uničenja in izumrtjem obnove pride do naravne celične smrti. Pogosto se amitoza pojavi pri vnetnih procesih in malignih novotvorbah (inducirana amitoza).

Endomitoza. Ko so celice izpostavljene snovem, ki uničijo mikrotubule vretena, se delitev ustavi, kromosomi pa bodo nadaljevali cikel svojih transformacij: ponovili, kar bo privedlo do postopnega nastajanja poliploidnih celic - 4 str. 8 str. itd. Ta proces transformacije se sicer imenuje endoreprodukcija. Sposobnost celic do endomitoze se uporablja pri vzreji rastlin za pridobivanje celic z več naborom kromosomov. Za to se uporabljajo kolhicin, vinblastin, ki uničijo niti akromatinskega vretena. Poliploidne celice (in nato odrasle rastline) so velike, vegetativni organi takšnih celic so veliki, z veliko zalogo hranil. Pri ljudeh endoreprodukcija poteka v nekaterih hepatocitih in kardiomiocitih.

Drug, redkejši rezultat endomitoze so politenske celice. Med politenije v S-obdobju se kot posledica replikacije in neločitve kromosomskih filamentov tvori multi-filamentna politenska struktura. Od mitotičnih kromosomov se razlikujejo po veliki velikosti (200-krat daljši). Takšne celice najdemo v žlezah slinavk dvokrilcev, v makronukleusih ciliatov. Na politenskih kromosomih so vidne izbokline, puffs (transkripcijska mesta) - izraz genske aktivnosti. Ti kromosomi so najpomembnejši predmet genetskih raziskav.
2.4. Težave celične proliferacije v medicini.
Znano je, da so tkiva z visoko stopnjo celične obnove bolj občutljiva na učinke različnih mutagenov kot tkiva, v katerih se celice obnavljajo počasi. Vendar se na primer sevalna poškodba morda ne pojavi takoj in ni nujno, da z globino oslabi, včasih celo veliko bolj poškoduje globoko ležeča tkiva kot površinska. Pri obsevanju celic z rentgenskimi ali gama žarki se v življenjskem ciklu celic pojavijo hude kršitve: mitotični kromosomi spremenijo obliko, pride do njihovih zlomov, čemur sledi napačna povezava fragmentov, včasih pa posamezni deli kromosomov popolnoma izginejo. Lahko se pojavijo anomalije vretena (ne dva pola v celici, ampak trije), kar bo vodilo do neenakomerne ločitve kromatid. Včasih je poškodba celice (velike doze sevanja) tako pomembna, da so vsi poskusi celice, da začne mitozo, neuspešni in delitev se ustavi.

Podoben učinek sevanja je deloma razložen z njegovo uporabo pri tumorski terapiji. Namen obsevanja ni uničenje tumorskih celic v interfazi, temveč izguba sposobnosti mitoze, ki bo upočasnila ali ustavila rast tumorja. Sevanje v odmerkih, ki niso smrtonosni za celico, lahko povzročijo mutacije, ki vodijo do povečane proliferacije spremenjenih celic in povzročijo maligno rast, kot se je pogosto zgodilo pri tistih, ki so delali z rentgenskimi žarki, ne da bi vedeli za njihovo nevarnost.

Številne kemikalije, vključno z zdravili, vplivajo na proliferacijo celic. Na primer, alkaloid, kolhicin (vsebovano v stebelnicah) je bilo prvo zdravilo za lajšanje bolečin v sklepih pri protinu. Izkazalo se je, da ima tudi drug učinek – ustavi delitev z vezavo na beljakovine s tubulini, iz katerih nastanejo mikrotubule. Tako kolhicin, tako kot številna druga zdravila, blokira nastanek cepitvenega vretena.

Na podlagi tega se alkaloidi, kot sta vinblastin in vinkristin, uporabljajo za zdravljenje nekaterih vrst malignih novotvorb, ki so del arzenala sodobnih kemoterapevtskih zdravil proti raku. Opozoriti je treba, da se sposobnost snovi, kot je kolhicin, da ustavijo mitozo, uporabljamo kot metodo za kasnejšo identifikacijo kromosomov v medicinski genetiki.

Za medicino je velikega pomena sposobnost diferenciranih (in spolnih) celic, da ohranijo svojo moč za proliferacijo, kar včasih vodi v razvoj tumorjev v jajčnikih, na katerih odseku se vidijo celične plošče, tkiva, organi, ki so "mešavica". Odkrijejo se ostanki kože, lasni mešički, lasje, grdi zobje, koščki kosti, hrustanca, živčnega tkiva, očesni drobci itd., kar zahteva nujni kirurški poseg.

2.5. Patologija celične reprodukcije
Anomalije mitotičnega cikla.. Mitotični ritem, ki je običajno primeren za obnovo starajočih se mrtvih celic, v pogojih patologije se lahko spremeni. Upočasnitev ritma opazimo pri starajočih se ali nizko vaskulariziranih tkivih, povečanje ritma v tkivih z različnimi vrstami vnetij, hormonskimi vplivi, pri tumorjih itd.

Celica je osnovna enota vseh živih bitij. Zunaj celice ni življenja. Razmnoževanje celice poteka le z delitvijo prvotne celice, pred katero se razmnožuje njen genski material. Delitev celic se aktivira kot posledica izpostavljenosti zunanjim ali notranjim dejavnikom. Proces delitve celic od trenutka, ko se aktivira, se imenuje proliferacija. Z drugimi besedami, proliferacija je razmnoževanje celic, t.j. povečanje števila celic (v kulturi ali tkivu), ki se pojavi z mitotičnimi delitvami. Življenjska doba celice kot take, od delitve do delitve, se običajno imenuje celični cikel.

UVOD 3
POGLAVJE I. Širjenje 4
Celični cikel 5
Regulacija celičnega cikla 6
Eksogeni regulatorji proliferacije 7
Endogeni regulatorji proliferacije 7
Regulativne poti CDK 8
Uredba G1 faza 10
S faza 11 regulacija
Pravilo G2, faza 12
Regulacija mitoze 12
Poškodba DNK 13
1.10.1 Načini za popravilo dvoverižnih prelomov DNK 13
1.10.2 Celični odziv na poškodbe DNK in njegova regulacija 14
1.11. Regeneracija tkiva 15
1.11.1 Oblike regeneracije 16
1.11.2. Uravnavanje regeneracije tkiva 17
POGLAVJE II. APOPTOZA 18
2.1. Značilni znaki apoptoze 19
2.2. Mehanizem apoptoze 19
2.3. Vloga apoptoze pri zaščiti pred rakom 20
2.4. Regulacija apoptoze 21
LITERATURA 24

Delo vsebuje 1 datoteko

Ruska državna pedagoška univerza po imenu A. I. Herzena

Fakulteta za biologijo

TEČAJNO DELO

Proliferacija celic

SPb 2010
KAZALO

UVOD 3

POGLAVJE I. Širjenje 4

1. Celični cikel 5
2. Regulacija celičnega cikla 6
3. Eksogeni regulatorji proliferacije 7
4. Endogeni regulatorji proliferacije 7
5. Regulativne poti CDK 8
6. Regulacija faze G1 10
7. S fazna regulacija 11
8. Regulacija faze G2 12
9. Regulacija mitoze 12
10. Poškodba DNK 13

1.10.1 Načini za popravilo dvoverižnih zlomov DNK 13

1.10.2 Celični odziv na poškodbe DNK in njegova regulacija 14

1.11. Regeneracija tkiva 15

1.11.1 Oblike regeneracije 16

1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17

POGLAVJE II. APOPTOZA 18

2.1. Značilni znaki apoptoze 19

2.2. Mehanizem apoptoze 19

2.3. Vloga apoptoze pri zaščiti pred rakom 20

2.4. Regulacija apoptoze 21

BIBLIOGRAFIJA 24

Uvod

Celica je osnovna enota vseh živih bitij. Zunaj celice ni življenja. Razmnoževanje celice poteka le z delitvijo prvotne celice, pred katero se razmnožuje njen genski material. Delitev celic se aktivira kot posledica izpostavljenosti zunanjim ali notranjim dejavnikom. Imenuje se proces delitve celic od trenutka njegove aktivacije proliferacija. Z drugimi besedami, proliferacija Ali je množenje celic, t.j. povečanje števila celic (v kulturi ali tkivu), ki se pojavi z mitotičnimi delitvami. Življenjska doba celice kot take, od delitve do delitve, se običajno imenujecelični cikel.

V telesu odraslega človeka imajo celice različnih tkiv in organov neenako sposobnost delitve. Poleg tega se s staranjem intenzivnost celične proliferacije zmanjša (tj. interval med mitoza ). Obstajajo populacije celic, ki so popolnoma izgubile sposobnost delitve. To so praviloma celice, ki so v terminalni fazi.diferenciacijonpr. zrela nevroni, zrnati krvni levkociti, kardiomiociti ... V tem pogledu je imunski sistem izjema.B- in T-celice spomina, ki je v zadnji fazi diferenciacije, ko se v telesu pojavi določen dražljaj v obliki predhodno nastalega antigen se lahko začnejo razmnoževati. Telo ima nenehno obnavljajoča se tkiva - različne vrste epitelija, hematopoetska tkiva. V takih tkivih je nabor celic, ki se nenehno delijo in nadomeščajo izrabljene ali umirajoče vrste celic (npr.celice črevesne kripte, celice bazalne plasti integumentarnega epitelija, hematopoetske celice kostnega mozga ). V telesu obstajajo tudi celice, ki se v normalnih pogojih ne razmnožujejo, vendar pod določenimi pogoji ponovno pridobijo to lastnost, še posebej, če je potrebno. regeneracijo tkiv in organov.

Proces celične proliferacije tesno uravnava celica sama (regulacija celičnega cikla, prenehanje ali upočasnitev sinteze avtokrini rastni faktorji in njihovi receptorji) in njegovo mikrookolje (pomanjkanje stimulativnih stikov s sosednjimi celicami in matriksom, prenehanje izločanja in/ali sinteze parakrina rastni dejavniki). Kršitev regulacije proliferacije vodi do neomejene delitve celic, kar posledično sproži razvoj onkološkega procesa v telesu.

Proliferacija

Glavno funkcijo, povezano z začetkom proliferacije, prevzameplazemska membranacelice. Na njegovi površini se dogajajo dogodki, ki so povezani s prehodom mirujočih celic v aktivirano stanje, ki je pred delitvijo. Plazemska membrana celic zaradi receptorskih molekul, ki se nahajajo v njej, zaznava različne zunajcelične mitogene signale in zagotavlja transport potrebnih snovi v celico, ki sodelujejo pri sprožitvi proliferativnega odziva. Mitogeni signali so lahko stiki med celicami, med celico in matriksom, pa tudi interakcija celic z različnimi spojinami, ki spodbujajo njihov vstop v celični cikel , ki jih imenujemo rastni faktorji. Celica, ki je prejela mitogeni signal za proliferacijo, začne proces delitve.

Celični cikel

Celoten celični cikel sestoji iz 4 stopenj: predsintetična (G1),
sintetično (S), postsintetično (G2) in pravo mitozo (M).
Poleg tega je značilno tako imenovano obdobje G0
stanje počitka celice. V obdobju G1 imajo celice diploidni
Vsebnost DNK na jedro. V tem obdobju se začne rast celic,
predvsem zaradi kopičenja celičnih beljakovin, kar je posledica
povečanje količine RNA na celico. Poleg tega se začnejo priprave na sintezo DNK. V naslednjem S-obdobju se število podvoji DNK in s tem se število kromosomov podvoji. Postsintetična faza G2 se imenuje tudi premitotična. V tej fazi poteka aktivna sinteza mRNA (messenger RNA). Tej stopnji sledi dejanska delitev celic na dva ali mitoza.

Razdelitev vseh evkariontske celicepovezana s kondenzacijo podvojenega (replicirano) kromosomi. Zaradi delitve so te kromosomov prenesejo v hčerinske celice. Ta vrsta delitve evkariontskih celic - mitoza (iz grškega mitos - niti) - je edini popoln način za povečanje števila celic. Proces mitotične delitve je razdeljen na več stopenj: profaza, prometafaza, metafaza, anafaza, telofaza.

Regulacija celičnega cikla

Namen regulacijskih mehanizmov celičnega cikla ni uravnavanje poteka celičnega cikla kot takega, temveč zagotavljanje nezmotljivosti porazdelitve dednega materiala v procesu celične reprodukcije. Regulacija celične reprodukcije temelji na spremembi stanj aktivne proliferacije inproliferativno mirovanje... Regulatorne dejavnike, ki nadzorujejo razmnoževanje celic, lahko v grobem razdelimo v dve skupini: zunajcelični (ali eksogeni) ali znotrajcelični (ali endogeni).Eksogeni dejavnikiso v mikrookolju celice in medsebojno delujejo s celično površino. Nanašajo se na dejavnike, ki jih sintetizira celica sama in delujejo v njej
endogeni dejavniki... Ta razdelitev je precej poljubna, saj lahko nekateri dejavniki, ki so endogeni glede na celico, ki jih proizvaja, jo zapustijo in delujejo kot eksogeni regulatorji na drugih celicah. Če regulativni dejavniki delujejo z istimi celicami, ki jih proizvajajo, se ta vrsta nadzora imenuje avtokrini nadzor. Pod parakrinim nadzorom sintezo regulatorjev izvajajo druge celice.

Eksogeni regulatorji proliferacije

V večceličnih organizmih se regulacija proliferacije različnih vrst celic pojavi zaradi delovanja ne enega rastnega faktorja, temveč njihove celote. Poleg tega nekatererastni dejavnikiker so stimulansi za nekatere vrste celic, se v odnosu do drugih obnašajo kot inhibitorji. klasičnarastni dejavnikipredstavljajo polipeptidi z molekulsko maso 7-70 kDa. Do danes je znanih več kot sto takih rastnih faktorjev.

PDGF trombociti. PDGF, ki se sprosti ob uničenju žilne stene, sodeluje v procesih nastajanja trombov in celjenja ran. PDGF je močan rastni faktor za počitek fibroblasti ... Skupaj s PDGF je epidermalni rastni faktor ( EGF ), ki lahko tudi spodbudi proliferacijo fibroblastov. Toda poleg tega ima stimulativni učinek tudi na druge vrste celic, zlasti na hondrociti.

Velika skupina rastnih dejavnikov je citokini (interlevkini, dejavniki tumorske nekroze, dejavniki, ki stimulirajo kolonijeitd.). Vsi citokini so polifunkcionalni. Lahko okrepijo in zavirajo proliferativne odzive. Tako na primer različne subpopulacije CD4 + T-limfocitov, Th1 in Th2 , ki proizvajajo različen spekter citokinov, so antagonisti drug do drugega. To pomeni, da Th1 citokini spodbujajo proliferacijo celic, ki jih proizvajajo, a hkrati zavirajo delitev celic Th2 in obratno. Tako telo normalno vzdržuje stalno ravnovesje teh dveh vrst T-limfocitov. Interakcija rastnih faktorjev z njihovimi receptorji na celični površini vodi do sprožitve cele kaskade dogodkov znotraj celice. Posledično se aktivirajo transkripcijski faktorji in izrazijo se geni proliferativnega odziva, kar na koncu sproži replikacijo DNK in vstop celice v mitozo.

Endogeni regulatorji celičnega cikla

V normalnih evkariontskih celicah je prehod celičnega cikla strogo reguliran. Razlogonkološke bolezni je transformacija celic, običajno povezana s kršitvami regulativnih mehanizmov celičnega cikla. Eden od glavnih rezultatov okvare celičnega cikla je genetska nestabilnost, saj celice z oslabljenim nadzorom celičnega cikla izgubijo sposobnost pravilnega podvajanja in porazdelitve svojihgenoma ... Genetska nestabilnost vodi v pridobivanje novih lastnosti, ki so odgovorne za napredovanje tumorja.

Proliferativni procesi pri akutnem vnetju se začnejo kmalu po učinku flogogenega faktorja na tkivo in so bolj izraziti vzdolž periferije vnetnega območja. Eden od pogojev za optimalen potek proliferacije je oslabitev procesov alteracije in eksudacije.

Proliferacija

Fagociti tudi proizvajajo in sproščajo v medcelično tekočino številne biološko aktivne snovi, ki uravnavajo razvoj bodisi imunosti, alergij ali stanja tolerance. Tako je vnetje neposredno povezano z nastankom imunosti oziroma imunopatoloških reakcij v telesu.

Za proliferacijo - sestavni del vnetnega procesa in njegove končne faze - je značilno povečanje števila stromalnih in praviloma parenhimskih celic ter tvorba medcelične snovi v žarišču vnetja. Ti procesi so usmerjeni v pri regeneraciji spremenjenih in/ali nadomeščanju uničenih tkivnih elementov. V tej fazi vnetja so bistvene različne biološko aktivne snovi, zlasti tiste, ki spodbujajo celično proliferacijo (mitogeni).

Oblike in stopnja proliferacije organsko specifičnih celic so različni in jih določa narava celičnih populacij (glej članek "Celična populacija" v dodatku "Referenčna knjiga").

V nekaterih organih in tkivih (na primer jetra, koža, prebavila, dihala) imajo celice visoko proliferativno sposobnost, ki zadostuje za odpravo okvare v strukturah v žarišču vnetja.

V drugih organih in tkivih je ta sposobnost zelo omejena (na primer v tkivih tetiv, hrustanca, ligamentov, ledvic itd.).

V številnih organih in tkivih parenhimske celice praktično nimajo proliferativne aktivnosti (na primer miociti srčnih mišic, nevroni). V zvezi s tem se ob koncu vnetnega procesa v tkivih miokarda in živčnega sistema na mestu žarišča vnetja razmnožujejo stromalne celice, predvsem fibroblasti, ki tvorijo tudi necelične strukture. Posledično nastane brazgotina vezivnega tkiva. Hkrati je znano, da so parenhimske celice teh tkiv zelo sposobne hipertrofije in hiperplazije subceličnih struktur.

Aktivacija proliferativnih procesov je povezana s tvorbo biološko aktivnih snovi s protivnetnim učinkom (neke vrste protivnetnih mediatorjev). Najučinkovitejši med njimi so:

Zaviralci hidrolaz, zlasti proteaz (npr. antitripsin),  -mikroglobulin, plazmin ali faktorji komplementa;

Antioksidanti (npr. ceruloplazmin, haptoglobin, peroksidaze, SOD);

poliamini (npr. putrescin, spermin, kadaverin);

Glukokortikoidi;

Heparin (zavira adhezijo in agregacijo levkocitov, aktivnost kininov, biogenih aminov, faktorjev komplementa).

Zamenjava tkivnih elementov, ki so umrli in so poškodovani med vnetjem, se opazi po njihovem uničenju in odstranitvi (ta postopek se imenuje čiščenje ran).

Reakcije proliferacije stromalnih in parenhimskih celic uravnavajo različni dejavniki. Najpomembnejši med njimi so:

Številni mediatorji vnetja (na primer TNF, ki zavira proliferacijo; levkotrieni, kinini, biogeni amini, ki spodbujajo delitev celic).

Specifični metabolni produkti levkocitov (na primer monokini, limfokini, IL, rastni faktorji), pa tudi trombociti, ki lahko aktivirajo celično proliferacijo.

Peptidi z nizko molekulsko maso, sproščeni med uničenjem tkiva, poliamini (putrescin, spermidin, spermin), pa tudi produkti razgradnje nukleinskih kislin, ki aktivirajo razmnoževanje celic.

Hormoni (STH, insulin, T 4, kortikoidi, glukagon), mnogi od njih so sposobni tako aktivirati kot zavirati proliferacijo, odvisno od njihove koncentracije, aktivnosti, sinergijskih in antagonističnih interakcij; na primer glukokortikoidi v majhnih odmerkih zavirajo, mineralokortikoidi pa aktivirajo regeneracijske reakcije.

Na procese proliferacije vplivajo številni drugi dejavniki, na primer encimi (kolagenaza, hialuronidaza), ioni, nevrotransmiterji in drugi.