1. Faktorji rasti(makrofagi, limfociti, fibroblasti, trombociti itd.) – stimulacija proliferacije in omejitev apoptoze.

2. Keyloni– glikoproteinski tkivno specifični zaviralci rasti.

3. fibronektin- fibroblastni kemoatraktant.

4. Laminin- glavni adhezivni protein bazalnih membran.

5. Syndekan-integralni proteoglikan celične membrane, veže kolagen, fibronektin in trombospondin.

6. Trombospondin– glikoprotein, tvori komplekse s sindekanom, kolagenom in heparinom, igra pomembno vlogo pri sestavljanju kostno tkivo.

Oblikovanje in izvajanje učinkov biološko aktivnih snovi (BAS) je eden ključnih členov vnetja. BAS zagotavljajo naravni razvoj vnetja, nastanek njegovih splošnih in lokalnih manifestacij ter izid vnetja. Zato se biološko aktivne snovi pogosto imenujejo "vnetnih mediatorjev".

Vnetni mediatorji- to so lokalni kemični signali, ki se tvorijo, sproščajo ali aktivirajo na mestu vnetja, delujejo in uničujejo tudi znotraj mesta. Mediatorje vnetja (mediatorje) razumemo biološko aktivne snovi, ki so odgovorni za nastanek ali vzdrževanje določenih vnetnih pojavov, na primer povečana žilna prepustnost, emigracija itd.

To so iste snovi, ki se v pogojih normalnega delovanja telesa tvorijo v različnih organih in tkivih v fizioloških koncentracijah in so odgovorne za uravnavanje funkcij na celični in tkivni ravni. Med vnetjem, ki se lokalno sproščajo (zaradi aktivacije celic in tekočih medijev) v velikih količinah, pridobijo novo kakovost - mediatorje vnetja. Skoraj vsi mediatorji so tudi modulatorji vnetja, to je, da lahko povečajo ali zmanjšajo resnost vnetnih pojavov. To je posledica kompleksnosti njihovega vpliva in interakcije s celicami, ki te snovi proizvajajo, in med seboj. Skladno s tem je lahko učinek mediatorja aditiven (aditivni), potencirajoči (sinergistični) in oslabitveni (antagonistični), medsebojno delovanje mediatorjev pa je možno na ravni njihove sinteze, izločanja ali učinkov.

Mediatorska povezava je glavna v patogenezi vnetja. Usklajuje interakcijo številnih celic – efektorjev vnetja, menjavo celičnih faz na mestu vnetja. V skladu s tem si lahko patogenezo vnetja predstavljamo kot verigo več medceličnih interakcij, ki jih uravnavajo mediatorji-modulatorji vnetja.

Vnetni mediatorji določajo razvoj in regulacijo alteracijskih procesov (vključno s spremembami metabolizma, fizikalno-kemijskih parametrov, strukture in delovanja), razvoj vaskularnih reakcij, eksudacijo tekočine in emigracijo krvnih celic, fagocitozo, proliferacijo in reparativne procese na mestu vnetja.

Večina mediatorjev naredi svoje biološke funkcije specifično vplivajo na receptorje ciljnih celic. Vendar imajo nekateri od njih neposredno encimsko ali toksično aktivnost (npr. lizosomske hidrolaze in reaktivni kisikovi radikali). Funkcije vsakega mediatorja uravnavajo ustrezni zaviralci.

Krvna plazma in vnetne celice so lahko vir vnetnih mediatorjev. V skladu s tem ločimo 2 veliki skupini vnetnih mediatorjev: humoralni in celični. Humorno

mediatorje predstavljajo predvsem polipeptidi, ki nenehno krožijo v krvi v neaktivnem stanju in se sintetizirajo predvsem v jetrih. Ti mediatorji sestavljajo t.i "sentinel polisistem krvne plazme." Celični mediatorji se lahko sintetizirajo de novo (npr. metaboliti arahidonske kisline) ali sprostijo iz celičnih zalog (npr. histamin). Viri celičnih mediatorjev na mestu vnetja so predvsem makrofagi, nevtrofilci in bazofilci.

Od humoralnih mediatorjev vnetja so najpomembnejši derivati ​​komplementa. Med skoraj 20 različnimi proteini, ki nastanejo med aktivacijo komplementa, so njegovi fragmenti C5a, C3a, C3b in kompleks C5b-C9 neposredno povezani z vnetjem. Hkrati sta C5a in v manjši meri C3a mediatorja akutnega vnetja. C3b opsonizira patogenega povzročitelja in v skladu s tem spodbuja imunsko adhezijo in fagocitozo. Kompleks C5b-C9 je odgovoren za lizo mikroorganizmov in patološko spremenjenih celic. Vir komplementa je krvna plazma in v manjši meri tkivna tekočina. Povečana oskrba tkiva s plazemskim komplementom je eden od pomembnih namenov eksudacije. C5a, ki nastane iz njega v plazmi in tkivni tekočini pod vplivom karboksipeptidaze N, C5a des Arg in C3a povečata prepustnost postkapilarnih venul. Hkrati pa C5a in C3a kot anafilatoksina (t.j. osvoboditelja histamina iz mastocitov) povečata prepustnost tako neposredno kot posredno preko histamina.Učinek C5a des Arg ni povezan s histaminom, ampak je odvisen od nevtrofilcev, tj. , se izvaja zaradi dejavnikov prepustnosti, ki se sproščajo iz polimorfonuklearnih granulocitov - lizosomskih encimov in neencimskih kationskih proteinov, aktivnih presnovkov kisika. Poleg tega C5a in C5a des Arg pritegneta nevtrofilce. Nasprotno pa C3a praktično nima kemotaktičnih lastnosti. Aktivne komponente komplementa sproščajo ne le histamin in granulocitne produkte, ampak tudi interyaukin-1, prostaglandine, levkotriene, faktor aktivacije trombocitov in sinergistično delujejo s prostaglandini in snovjo P.

Kinins- vazoaktivni peptidi, ki nastanejo iz kininogenov (alfa2-globulini) pod vplivom kalikreinov v plazmi (nonapeptid bradikinin) in v tkivni tekočini (dekapeptid lizilbradikinin ali kalidin). Sprožilni dejavnik za aktivacijo kalikrein-kininskega sistema je aktivacija Hagemanovega faktorja (koagulacijski faktor XII) ob poškodbi tkiva, ki pretvarja prekalikreine v kalikreine.

Kinini posredujejo arteriolno dilatacijo in povečajo venularno prepustnost s krčenjem endotelijskih celic. Krčijo gladke mišice ven in povečajo intrakapilarni in venski tlak. Kinini zavirajo emigracijo nevtrofilcev, modulirajo porazdelitev makrofagov, spodbujajo migracijo in mitogenezo limfocitov T ter izločanje limfokinov. Prav tako povečajo proliferacijo fibroblastov in sintezo kolagena in so zato lahko pomembni pri reparativnih pojavih in v patogenezi kroničnega vnetja.

Eden najpomembnejših učinkov kininov je aktivacija refleksov z draženjem končičev senzorični živci in tako posreduje vnetno bolečino. Kinini povzročajo ali pospešujejo sproščanje histamina iz mastocitov in sintezo prostaglandinov pri številnih tipih celic, zato so nekateri njihovi glavni učinki – vazodilatacija, krčenje gladkih mišic, bolečina – povezani s sproščanjem drugih mediatorjev, zlasti prostaglandinov.

Aktivacija Hagemanovega faktorja ne sproži samo procesa tvorbe kininov, temveč tudi koagulacijo krvi in ​​fibrinolizo. Pri tem nastanejo mediatorji, kot so fibrinopeptidi in produkti razgradnje fibrina, ki so močni hematraktanti. Poleg tega sta fibrinoliza in tvorba krvnih strdkov v žilah lezije bistvena pri patoloških in zaščitnih pojavih vnetja.

Od celičnih mediatorjev je glavni interes eikozanoidi saj so najverjetneje osrednji mediator vnetne reakcije. To podpira dolgoročno vzdrževanje proizvodnje eikozanoidov v leziji, njihova tesna povezava z ključni dogodek vnetni proces- infiltracija levkocitov, močan protivnetni učinek zaviralcev njihove sinteze.

Glavno vlogo pri nastajanju eikozanoidov na mestu vnetja imajo levkociti, predvsem monociti in makrofagi, čeprav jih ob stimulaciji slednjih tvorijo skoraj vse vrste jedrnih celic. Prevladujoči eikozanoidi na mestu vnetja so skoraj vedno prostaglandin (PG) E2, levkotrien (LT) B4 in 5-hidroksieikozatetraenojska kislina (5-HETE). Nastajajo tudi tromboksan (Tx) A2, PGF2alfa, PGD2, prostaciklin (PG12), LTC4, LTD4, LTE4 in drugi GETE, čeprav v manjših količinah.

Glavni učinki eikozanoidov na vnetje so njihovi učinki na levkocite. PG, Tx in še posebej LT so močni hematraktanti in tako igrajo pomembno vlogo v mehanizmih samovzdrževanja levkocitne infiltracije. PG sami po sebi ne povečajo žilne prepustnosti, ampak kot močni vazodilatatorji povečajo hiperemijo in posledično eksudacijo. LTS4, JITD4, LTE4 povečajo vaskularno prepustnost z neposrednim krčenjem endotelijskih celic, LTV4 pa deluje kot od nevtrofilcev odvisen mediator. PG in LT sta pomembna pri nastanku vnetne bolečine. Hkrati PGE2, ne da bi imel neposredno bolečinsko aktivnost, poveča občutljivost receptorjev aferentnih bolečinskih živčnih končičev na bradikinin in histamin. PGE2 je močan antipiretik in zvišana telesna temperatura med vnetjem je lahko delno posledica njegovega sproščanja. PG igrajo ključno vlogo pri modulaciji vnetnega procesa, izvajajo dvosmerno regulacijo eksudacije, emigracije in degranulacije levkocitov ter fagocitoze. Na primer, PGE lahko potencira razvoj edema, ki ga povzroča histamin ali bradikinin, in PGF2alfa, nasprotno, lahko oslabi. Podobno razmerje med PGE in PGF2alfa velja tudi za emigracijo levkocitov.

Še posebej širok spekter interakcije z drugimi vnetnimi mediatorji so značilne za RT. V povezavi z bronhospazmom delujejo sinergistično s histaminom, acetilholinom, PG in Tx ter spodbujajo sproščanje PG in Tx. Modulacijska funkcija eikozanoidov se izvaja s spremembami razmerja cikličnih nukleotidov v celicah.

Viri histamin so bazofili in mastociti. Serotonin(nevrotransmiter) pri ljudeh se poleg majhne količine v mastocitih nahaja tudi v trombocitih in enterokromafinskih celicah. Zaradi hitrega sproščanja med degranulacijo mastocitov , sposobnost spreminjanja lumna mikrožil in povzročanja neposredne kontrakcije endotelijskih celic venul, histamin in serotonin veljata za glavna mediatorja začetnih mikrocirkulacijskih motenj v žarišču akutnega vnetja in neposredni fazi povečane žilne prepustnosti. Histamin igra dvojno vlogo v krvnih žilah in celicah. Preko H2 receptorjev širi arteriole, preko H1 receptorjev pa zoži venule in tako poveča intrakapilarni tlak. Preko Hi receptorjev histamin stimulira, preko Hg receptorjev pa zavira emigracijo in degranulacijo levkocitov. Pri normalnem poteku vnetja deluje histamin pretežno preko Hg receptorjev na nevtrofilce, kar omejuje njihovo funkcionalno aktivnost, in preko Hi receptorjev na monocite, ki jih stimulira. Tako ima poleg provnetnih žilnih učinkov tudi protivnetne celične učinke. Serotonin stimulira tudi monocite na mestu vnetja. Histamin izvaja dvosmerno regulacijo proliferacije, diferenciacije in funkcionalne aktivnosti fibroblastov in je zato lahko pomemben pri reparativnih pojavih. Modulacijske učinke histamina posredujejo tudi ciklični nukleotidi.

Kar zadeva interakcije biogenih aminov na mestu vnetja, je znano, da lahko histamin preko Hi receptorjev sproži ali okrepi sintezo prostaglandinov, preko Na receptorjev pa jo zavira. Biogeni amini medsebojno delujejo med seboj in z bradikininom, nukleotidi in nukleozidi ter snovjo P, da povečajo vaskularno prepustnost. Vazodilatacijski učinek histamina se poveča v kombinaciji z acetilholinom, serotoninom in bradikininom.

Glavni vir lizosomski encimi v žarišču vnetja so fagociti - granulociti in monociti-makrofagi. Kljub velikemu pomenu fagocitoze v patogenezi vnetja so fagociti predvsem mobilni nosilci mediatorjev-modulatorjev, ki se izločajo zunajcelično. Sproščanje lizosomske vsebine se pojavi med njihovo kemotaktično stimulacijo, migracijo, fagocitozo, poškodbo in smrtjo. Glavne sestavine lizosomov pri ljudeh so nevtralne proteinaze - elastaza, katepsin G in kolagenaze, ki jih vsebujejo primarne, azurofilne granule nevtrofilcev. V procesih protimikrobne zaščite, vključno z vnetjem, proteinaze veljajo za dejavnike drugega reda za kisikom odvisnimi (mieloperoksidaza - vodikov peroksid) in od kisika neodvisnimi mehanizmi, kot sta laktoferin in lizocim. Zagotavljajo predvsem lizo že ubitih mikroorganizmov. Glavni učinki proteinaz so mediacija in modulacija vnetnih pojavov, vključno s poškodbami lastnih tkiv. Mediatorski in modulacijski učinki proteinaz se pojavljajo v povezavi z vaskularno prepustnostjo, emigracijo in fagocitozo.

Povečanje vaskularne prepustnosti pod vplivom lizosomskih encimov nastane zaradi lize subendotelijskega matriksa, redčenja in fragmentacije endotelijskih celic, spremlja pa ga krvavitev in tromboza. S tvorbo ali razgradnjo najpomembnejših kemotaktičnih snovi so lizosomski encimi modulatorji levkocitne infiltracije. Najprej gre za komponente sistema komplementa in kalikrein-kinin.

Lizosomski encimi lahko, odvisno od svoje koncentracije, sami povečajo ali zavirajo migracijo nevtrofilcev. V zvezi s fagocitozo imajo nevtralne proteinaze tudi številne učinke. Zlasti elastaza lahko tvori opsonin C3b; C3b je pomemben tudi za adhezijo delcev na površino nevtrofilcev. Posledično sam nevtrofil zagotavlja mehanizem za povečanje fagocitoze. Tako katepsin G kot elastaza povečata afiniteto Fc receptorja nevtrofilne membrane za imunoglobulinske komplekse in s tem povečata učinkovitost privzema delcev.

Tudi zaradi sposobnosti lizosomskih encimov, da aktivirajo sistem komplementa, kalikrein-kinin, koagulacijo in fibrinolizo ter sproščajo citokine in limfokine, se vnetje razvije in je dolgotrajno samovzdržujoče.

Najpomembnejša lastnost neencimske kationske beljakovine, ki ga vsebujejo azurofilna in specifična zrnca nevtrofilcev, so njihove visoke mikrobicidne lastnosti. V zvezi s tem so v sinergistični interakciji s sistemom mieloperoksidaza - vodikov peroksid. Kationski proteini se z elektrostatično interakcijo adsorbirajo na negativno nabito bakterijsko celično membrano. Posledično se porušita prepustnost in struktura membrane ter pride do smrti mikroorganizma, kar je predpogoj za kasnejšo učinkovito lizo z lizosomskimi proteinazami. Zunajcelično sproščeni kationski proteini posredujejo povečano vaskularno permeabilnost (predvsem z indukcijo degranulacije mastocitov in sproščanja histamina), adhezijo in emigracijo levkocitov.

Glavni vir citokini(monokini) med vnetjem stimulirajo monocite in makrofage. Poleg tega te polipeptide proizvajajo nevtrofilci, limfociti, endotelijske in druge celice. Najbolj raziskana citokina sta interlevkin-1 (IL-1) in faktor tumorske nekroze (TNF). Citokini povečajo vaskularno prepustnost (odvisno od nevtrofilcev), adhezijo in emigracijo levkocitov. Skupaj s protivnetnimi lastnostmi so lahko citokini pomembni tudi pri neposredni obrambi telesa, saj spodbujajo nevtrofilce in monocite, da ubijejo, absorbirajo in prebavijo invazivne mikroorganizme, ter povečajo fagocitozo z opsonizacijo patogenega povzročitelja.

S spodbujanjem čiščenja ran, celične proliferacije in diferenciacije citokini pospešujejo reparativne procese. Poleg tega lahko posredujejo pri uničenju tkiva (razgradnja hrustančnega matriksa in resorpcija kosti) in tako igrajo vlogo pri patogenezi bolezni. vezivnega tkiva, zlasti revmatoidni artritis.

Delovanje citokinov povzroča tudi številne presnovne učinke, ki so osnova splošnih manifestacij vnetja - zvišana telesna temperatura, zaspanost, anoreksija, presnovne spremembe, stimulacija hepatocitov za povečano sintezo beljakovin. akutna faza, aktiviranje krvnega sistema itd.

Citokini medsebojno delujejo, s prostaglandini, nevropeptidi in drugimi mediatorji.

Vnetni mediatorji vključujejo tudi številne limfokini- polipeptidi, ki jih proizvajajo stimulirani limfociti. Najbolj raziskani limfokini, ki modulirajo vnetni odziv, so zaviralni faktor makrofagov, faktor aktivacije makrofagov in interlevkin-2. Limfokini usklajujejo interakcijo nevtrofilcev, makrofagov in limfocitov ter tako uravnavajo vnetni odziv kot celoto.

aktivni metaboliti kisika, Prvič, prosti radikali - superoksidni anionski radikal, hidroksilni radikal HO, perhidroksil imajo zaradi prisotnosti enega ali več neparnih elektronov v svoji zunanji orbiti povečano reaktivnost z drugimi molekulami in s tem pomemben destruktivni potencial, kar je pomembno pri patogeneza vnetja. Vir prostih radikalov, kot tudi drugi mediatorji in modulatorji vnetja iz kisika - vodikov peroksid (H 2 0 2), singletni kisik (f0 2), hipoklorid (HOC1) so: dihalna eksplozija fagocitov med njihovo stimulacijo, kaskado arahidonske kisline v procesu nastajanja eikozanoidov, encimske procese v endoplazmatskem retikulumu in peroksisomih, mitohondrijih, citosolu, pa tudi avtooksidacijo majhnih molekul, kot so hidrokinoni, levkoflavini, kateholamini itd.

Vloga aktivnih kisikovih metabolitov pri vnetju je po eni strani v povečanju baktericidne sposobnosti fagocitov, po drugi strani pa v njihovi mediatorski in modulatorni funkciji. Mediatorska vloga aktivnih presnovkov kisika je posledica njihove sposobnosti, da povzročijo peroksidacijo lipidov, oksidacijo beljakovin, ogljikovih hidratov in poškodbe nukleinskih kislin. Te molekularne spremembe so osnova pojavov, ki jih povzročajo aktivni metaboliti kisika in so značilni za vnetje - povečana vaskularna prepustnost (zaradi poškodbe endotelijskih celic), stimulacija fagocitov.

Modulacijska vloga , Aktivni kisikovi presnovki so lahko sestavljeni iz povečanja vnetnih pojavov (z indukcijo sproščanja encimov in medsebojnega delovanja z njimi pri poškodbi tkiva; ne samo sprožitev, ampak tudi modulacija kaskade arahidonske kisline) in protivnetnih učinkov (zaradi inaktivacije lizosomske hidrolaze in drugi vnetni mediatorji).

Reaktivni presnovki kisika so pomembni pri vzdrževanju kroničnega vnetja.

Vključujejo tudi mediatorje in modulatorje vnetja nevropeptidi- snovi, ki jih sproščajo C-vlakna kot posledica aktivacije vnetnega povzročitelja multimodalnih nociceptorjev, ki igrajo pomembno vlogo pri pojavu aksonskih refleksov v končnih vejah primarnih aferentnih (občutljivih) nevronov. Najbolj raziskane so substanca P, peptid, povezan z genom kalcitonina, nevrokinin A. Nevropeptidi povečajo vaskularno permeabilnost, to sposobnost pa v veliki meri posredujejo mediatorji, pridobljeni iz mastocitov. Med nemieliniziranimi živci in mastociti so membranski stiki, ki zagotavljajo komunikacijo s centralnim živčni sistem z žariščem vnetja.

Nevropeptidi med seboj in s histaminom, bradikininom, C5a, faktorjem aktivacije trombocitov, levkotrienom B4 medsebojno delujejo sinergistično, da povečajo vaskularno prepustnost; antagonistično - z ATP in adenozinom. Imajo tudi ojačitveni učinek na pridobivanje in citotoksično delovanje nevtrofilcev ter povečajo adhezijo nevtrofilcev na endotelij venul. Poleg tega nevropeptidi povečajo občutljivost nociceptorjev na delovanje različnih mediatorjev, zlasti prostaglandina E2 in prostaciklina, ter tako sodelujejo pri ponovnem ustvarjanju vnetne bolečine.

Poleg zgoraj naštetih snovi sodijo tudi vnetni mediatorji acetilholiv in kateholamini, sprošča ob stimulaciji holina in adrenergičnih struktur. Acetilholin povzroča vazodilatacijo in igra vlogo pri aksonsko-refleksnem mehanizmu arterijske hiperemije med vnetjem. Norepinefrin in adrenalin zavirata rast žilne permeabilnosti in delujeta predvsem kot modulatorja vnetja.

. Poglavje II
Razmnoževanje celic. Težave celična proliferacija v medicini.
2.1. Življenjski cikel celice.
Celična teorija pravi, da celice nastanejo iz celic z delitvijo prvotnih. Ta položaj izključuje nastanek celic iz necelične snovi. Pred delitvijo celic pride do reduplikacije njihovega kromosomskega aparata, sinteze DNA v evkariontskih in prokariontskih organizmih.

Čas obstoja celice od delitve do delitve se imenuje celica ali življenjski cikel. Njegova velikost se zelo razlikuje: za bakterije je 20-30 minut, za čevlje 1-2 krat na dan, za amebe približno 1,5 dni. Imajo tudi večcelične celice različne sposobnosti do delitve. V zgodnji embriogenezi se pogosto delijo, v odraslem organizmu pa večinoma izgubijo to sposobnost, ko se specializirajo. Toda tudi v organizmu, ki je dosegel popoln razvoj, se mora veliko celic deliti, da nadomestijo iztrošene celice, ki se nenehno luščijo, in končno so potrebne nove celice za celjenje ran.

Zato se morajo v nekaterih populacijah celic deliti vse življenje. Glede na to lahko vse celice razdelimo v tri kategorije:

1. Ko se otrok rodi, živčne celice dosežejo visoko specializirano stanje in izgubijo sposobnost razmnoževanja. Med ontogenezo se njihovo število nenehno zmanjšuje. Ta okoliščina ima tudi eno dobra stran; če so živčne celice razdeljene, potem višje živčne funkcije(spomin, mišljenje) bi bili oslabljeni.

2. Druga kategorija celic je prav tako visoko specializirana, vendar jih zaradi nenehnega luščenja nadomestijo nove in to funkcijo opravljajo celice iste vrste, vendar še niso specializirane in niso izgubile sposobnosti delitve. Te celice se imenujejo obnavljajoče celice. Primer so nenehno obnavljajoče se celice črevesnega epitelija, hematopoetske celice. Celo celice kostnega tkiva lahko nastanejo iz nespecializiranih (to lahko opazimo med reparativno regeneracijo zlomov kosti). Populacije nespecializiranih celic, ki ohranijo sposobnost delitve, običajno imenujemo izvorne celice.

3. Tretja kategorija celic je izjema, ko lahko visoko specializirane celice pod določenimi pogoji vstopijo v mitotični cikel. Govorimo o celicah, ki imajo dolgo življenjsko dobo in kjer po končani rasti le redko pride do celične delitve. Primer so hepatociti. Če pa poskusni živali odstranimo 2/3 jeter, se v manj kot dveh tednih povrnejo na prejšnjo velikost. Enake so celice žlez, ki proizvajajo hormone: v normalnih pogojih se jih lahko razmnožujejo le nekatere, v spremenjenih pa se jih lahko večina začne deliti.

Celični cikel pomeni ponavljajoče se ponavljanje zaporednih dogodkov v določenem časovnem obdobju. Običajno so ciklični procesi grafično prikazani kot krogi.

Celični cikel je razdeljen na dva dela: mitozo in interval med koncem ene mitoze in začetkom naslednje - interfaza. Avtoradiografska metoda je omogočila ugotovitev, da v interfazi celica ne opravlja le svojih specializiranih funkcij, ampak tudi sintetizira DNA. To obdobje interfaze imenujemo sintetično (S). Začne se približno 8 ur po mitozi in konča po 7-8 urah. Interval med S-obdobjem in mitozo se je po sintetičnem obdobju imenoval presintetski (G1 - 4 ure), pred samo mitozo - postsintetski (G2). dogajanje v približno eni uri.

Tako obstajajo štiri stopnje v ciklu jeklene celice; mitoza, obdobje G1, obdobje S, obdobje G2.

Ugotovitev dejstva podvojitve DNK v interfazi pomeni, da celica med njo ne more opravljati specializiranih funkcij, ampak se ukvarja z gradnjo. celične strukture, sinteza gradbenih materialov, ki zagotavljajo rast hčerinskih celic, kopičenje energije, porabljene med samo mitozo, sinteza specifičnih encimov za replikacijo DNK. Zato morajo interfazne celice, da lahko izpolnijo svoje funkcije, predpisane z genetskim programom (postanejo visoko specializirane), v obdobju G0 začasno ali trajno zapustiti cikel ali pa ostati v podaljšanem G1 (brez bistvenih razlik v stanju celic opaženi sta bili obdobji G0 in G1, saj se je možno vrniti iz celic G0 v ciklu). Posebej je treba poudariti, da je pri večceličnih zrelih organizmih večina celic v obdobju G0.

Kot že omenjeno, do povečanja števila celic pride le zaradi delitve prvotne celice, pred katero sledi faza natančnega razmnoževanja genetskega materiala, molekul DNK, kromosomov.

Mitotična delitev vključuje nova celična stanja: interfazni, dekondenzirani in že reduplicirani kromosomi preidejo v kompaktno obliko mitotskih kromosomov, nastane akromatski mitotični aparat, ki sodeluje pri prenosu kromosomov, kromosomi se razhajajo na nasprotna pola in pride do citokineze. Proces posredne delitve običajno razdelimo na naslednje glavne faze: profazo, metafazo, anafazo in telofazo. Delitev je pogojna, saj je mitoza neprekinjen proces in menjava faz poteka postopoma. Edina faza, ki ima pravi začetek, je anafaza, v kateri

kromosomi se začnejo ločevati. Trajanje posameznih faz je različno (povprečno profaza in telofaza - 30-40", anafaza in metafaza - 7-15"). Na začetku mitoze vsebuje človeška celica 46 kromosomov, od katerih je vsaka sestavljena iz 2 enakih polovic - kromatid (kromatida se imenuje tudi S-kromosom, kromosom, sestavljen iz 2 kromatid, pa se imenuje d-kromosom).

Eden najbolj izjemnih pojavov, ki jih opazimo pri mitozi, je nastanek vretena. Zagotavlja poravnavo D-kromosomov v eni ravnini, na sredini celice, in premikanje S-kromosomov na poli. Vreteno tvorijo centrioli celičnega središča. Mikrotubuli nastanejo v citoplazmi iz proteina tubulina.

V obdobju G1 vsaka celica vsebuje dva centriola; do prehoda v obdobje G2 se v bližini vsakega centriola oblikuje hčerinski centriol in skupaj nastaneta dva para.

V profazi se en par centriolov začne premikati na en pol, drugi na drugega.

Med pari centriolov se drug proti drugemu začne oblikovati niz interpolarnih in kromosomskih mikrotubulov.

Ob koncu profaze jedrska membrana razpade, nukleolus preneha obstajati, kromosomi (d) se spirale, vreteno se premakne v sredino celice in d-kromosomi se znajdejo v prostorih med mikrotubulami vretena.

Med profazo gredo kromosomi D na pot kondenzacije od nitastih struktur do paličastih. Krajšanje in zgoščevanje (d-kromosomov se nadaljuje še nekaj časa v metafazi, zaradi česar imajo metafazni d-kromosomi zadostno gostoto. V kromosomih je jasno vidna centromera, ki jih ločuje na enake oz. neenaka ramena, sestavljen iz 2 sosednjih S-kromosomov (kromatid). Na začetku anafaze se začnejo S kromosomi (kromatide) premikati od ekvatorialne ravnine proti polom. Anafaza se začne z delitvijo centromerne regije vsakega kromosoma, zaradi česar sta oba kromosoma S vsakega kromosoma d popolnoma ločena drug od drugega. Zahvaljujoč temu vsaka hčerinska celica prejme enak niz 46 S kromosomov. Po ločitvi centromere se ena polovica kromosomov 92 S začne premikati proti enemu polu, druga polovica proti drugemu.

Do danes ni bilo natančno ugotovljeno, pod kakšnimi silami pride do premikanja kromosomov na poli. Obstaja več različic:

1. Vreteno vsebuje filamente, ki vsebujejo aktin (kot tudi druge mišične beljakovine), možno je, da ta sila nastane na enak način kot pri mišične celice.

2. Gibanje kromosomov je posledica drsenja kromosomskih mikrotubulov vzdolž neprekinjenih (interpolarnih) mikrotubulov z nasprotno polarnostjo (McItosh, 1969, Margolis, 1978).

3. Hitrost gibanja kromosomov uravnavajo kinetohorski mikrotubuli, da se zagotovi urejena segregacija kromatid. Najverjetneje vsi našteti mehanizmi za doseganje matematično natančne porazdelitve dedne snovi v hčerinske celice sodelujejo.

Proti koncu anafaze in na začetku telofaze začne na sredini podolgovate celice nastajati zožitev, ki tvori tako imenovano cepilno brazdo, ki globlje deli celico na dve hčerinski celici. Aktinski filamenti sodelujejo pri nastanku brazde. Toda ko se brazda poglobi, so celice med seboj povezane s snopom mikrotubulov, imenovanim mediano telo, katerega preostanek je nekaj časa prisoten v interfazi. Vzporedno s citokinezo pride do razpletanja kromosomov na vsakem polu v obratnem vrstnem redu od kromosomske do nukleosomske ravni. Končno je dedna snov v obliki grudic kromatina, bodisi tesno zapakiranih ali dekondenziranih. Ponovno se oblikujejo nukleolus, jedrna ovojnica, kromatin, ki ga obdaja, in karioplazma. Tako so novonastale hčerinske celice zaradi mitotske delitve celic med seboj enake in so kopija matične celice, kar je pomembno za kasnejšo rast, razvoj in diferenciacijo celic in tkiv.
2.2. Mehanizem regulacije mitotične aktivnosti
Ohranjanje števila celic na določeni, stalni ravni zagotavlja splošno homeostazo. Na primer, število rdečih krvnih celic in belih krvnih celic v zdravo telo razmeroma stabilne, kljub dejstvu, da te celice odmrejo, se nenehno obnavljajo. Zato je treba hitrost, s katero nastajajo nove celice, regulirati tako, da se ujema s hitrostjo, s katero odmirajo.

Za vzdrževanje homeostaze je potrebno, da je število različnih specializiranih celic v telesu in funkcije, ki jih morajo opravljati, pod nadzorom različnih regulacijskih mehanizmov, ki vse to vzdržujejo v stabilnem stanju.

V mnogih primerih celice dobijo signal, da morajo povečati svojo funkcionalno aktivnost, kar lahko zahteva povečanje števila celic. Na primer, če se vsebnost Ca v krvi zmanjša, potem celice obščitnične žleze povečajo izločanje hormona in raven kalcija doseže normalno vrednost. Če pa v živalski prehrani primanjkuje kalcija, potem dodatna proizvodnja hormona ne bo povečala vsebnosti tega elementa v krvi.V tem primeru celice Ščitnica se začnejo intenzivno deliti, tako da povečanje njihovega števila vodi do nadaljnjega povečanja sinteze hormonov. Tako lahko zmanjšanje določene funkcije povzroči povečanje populacije celic, ki zagotavljajo te funkcije.

Pri ljudeh, ki se znajdejo v visokogorju, se močno poveča število rdečih krvničk (na nadmorski višini manj kot 02), da bi telesu zagotovili potrebno količino kisika. Ledvične celice reagirajo na zmanjšanje kisika in povečajo izločanje eritropoetina, kar pospeši hematopoezo. Po nastanku zadostnega števila dodatnih rdečih krvničk hipoksija izgine in celice, ki proizvajajo ta hormon, zmanjšajo njegovo izločanje na normalno raven.

Celice, ki so popolnoma diferencirane, se ne morejo deliti, vendar je njihovo število še vedno mogoče povečati z izvornimi celicami, iz katerih izvirajo. Živčne celice se pod nobenim pogojem ne morejo deliti, lahko pa povečajo svoje delovanje tako, da povečajo svoje procese in pomnožijo povezave med njimi.

Treba je opozoriti, da je pri odraslih posameznikih razmerje celotnih velikosti različne organe ostaja bolj ali manj konstantna. Ko je obstoječe razmerje velikosti organov umetno porušeno, se nagiba k normalni (odstranitev ene ledvice povzroči povečanje druge).

Eden od konceptov, ki pojasnjuje ta pojav, je, da razmnoževanje celic uravnavajo posebne snovi, imenovane keloni. Predpostavlja se, da imajo celično specifičnost različni tipi, tkiva organov. Menijo, da zmanjšanje števila kelonov spodbuja celično proliferacijo, na primer med regeneracijo. Trenutno to težavo skrbno preučujejo različni strokovnjaki. Pridobljeni so podatki, da so keyloni glikoproteini z molekulsko maso 30.000 – 50.000.

2.3. Nepravilne vrste razmnoževanja celic
Amitoza. Neposredna delitev ali amitoza, opisana prej kot mitotična delitev, vendar je veliko manj pogosta. Amitoza je delitev celice, pri kateri je jedro v interfaznem stanju. V tem primeru ne pride do kondenzacije kromosomov in tvorbe vretena. Formalno bi morala amitoza privesti do nastanka dveh celic, najpogosteje pa pride do delitve jedra in pojava dvo- ali večjedrnih celic.

Amitotska delitev se začne s fragmentacijo jedra, čemur sledi delitev jedra z zožitvijo (ali invaginacijo). Lahko pride do večkratne jedrske cepitve, običajno neenake velikosti (s patološki procesi). Številna opazovanja so pokazala, da se amitoza skoraj vedno pojavi v celicah, ki so zastarele, degenerirane in ne morejo proizvajati polnopravnih elementov v prihodnosti. Torej se običajno amitotična delitev pojavi v embrionalnih membranah živali, v folikularnih celicah jajčnika in v velikanskih celicah trofoblasta. Pozitivna vrednost amitoza nastane v procesu regeneracije tkiva ali organa (regenerativna amitoza). Amitozo v starajočih se celicah spremljajo motnje v biosintetskih procesih, vključno z replikacijo, popravljanjem DNA ter transkripcijo in translacijo. Se spreminjajo fizikalno-kemijske lastnosti kromatinske beljakovine celičnega jedra, sestavo citoplazme, zgradbo in delovanje organelov, kar potegne za seboj funkcionalne motnje na vseh naslednjih ravneh – celični, tkivni, organski in organizmski. Ko se uničenje poveča in obnova zbledi, pride do naravne celične smrti. Amitoza se pogosto pojavi pri vnetnih procesih in malignih novotvorbah (inducirana amitoza).

Endomitoza. Ko so celice izpostavljene snovem, ki uničujejo vretenaste mikrotubule, se delitev ustavi in ​​kromosomi bodo nadaljevali cikel svojih transformacij: podvojili se bodo, kar bo privedlo do postopne tvorbe poliploidnih celic - 4 p., 8 p., itd. Ta proces transformacije drugače imenujemo endoreprodukcija. Sposobnost celic za endomitozo se uporablja pri žlahtnjenju rastlin za pridobivanje celic z več nizi kromosomov. V ta namen se uporabljata kolhicin in vinblastin, ki uničita filamente akromatinskega vretena. Poliploidne celice(in nato odrasle rastline) razlikujejo velike velikosti, vegetativni organi iz takih celic so veliki, z veliko rezervo hranila. Pri ljudeh pride do endoreprodukcije v nekaterih hepatocitih in kardiomiocitih.

Druga, redkejša posledica endomitoze so politenske celice. Pri politeniji v S-obdobju se kot posledica replikacije in neločevanja kromosomskih pramenov tvori večverižna, politenska struktura. Od mitotskih kromosomov se razlikujejo po večji velikosti (200-krat daljši). Takšne celice najdemo v žlezah slinavk dvokrilnih žuželk in v makronukleusih ciliatov. Na politenskih kromosomih so vidne otekline in zabuhlosti (transkripcijska mesta) – izraz genske aktivnosti. Ti kromosomi so najpomembnejši predmet genetskih raziskav.
2.4. Problemi celične proliferacije v medicini.
Kot je znano, so tkiva z visoko stopnjo celične obnove bolj občutljiva na učinke različnih mutagenov kot tkiva, v katerih se celice obnavljajo počasi. Lahko pa se na primer poškodba zaradi sevanja ne pojavi takoj in ni nujno, da z globino oslabi, včasih celo veliko bolj poškoduje globoko ležeča tkiva kot površinska. Pri obsevanju celic z rentgenskimi ali gama žarki pride do hudih motenj v življenjskem ciklu celice: mitotični kromosomi spremenijo obliko, se zlomijo, sledi nepravilno spajanje fragmentov, včasih pa posamezni deli kromosomov popolnoma izginejo. Lahko pride do anomalij vretena (v celici ne nastaneta dva pola, ampak trije), kar bo povzročilo neenakomerno razhajanje kromatid. Včasih so poškodbe celic (veliki odmerki sevanja) tako velike, da so vsi poskusi celice, da začne mitozo, neuspešni in se delitev ustavi.

Ta učinek sevanja delno pojasnjuje njegovo uporabo pri zdravljenju tumorjev. Cilj obsevanja ni ubiti tumorske celice v interfazi, temveč povzročiti, da izgubijo sposobnost mitoze, kar bo upočasnilo ali ustavilo rast tumorja. Sevanje v odmerkih, ki za celico niso smrtonosni, lahko povzroči mutacije, ki vodijo do povečanega razmnoževanja spremenjenih celic in povzročijo maligno rast, kot se je pogosto zgodilo tistim, ki so delali z rentgenskimi žarki, ne da bi vedeli za njihovo nevarnost.

Na razmnoževanje celic vplivajo številni kemične snovi, vključno z zdravili. Na primer, alkaloid kolhicin (vsebuje ga stebelni stebelni cvet) je bil prvi zdravilo, ki je lajšala bolečine v sklepih zaradi protina. Izkazalo se je, da ima še en učinek – zaustavitev delitve z vezavo na tubulinske proteine, iz katerih nastanejo mikrotubuli. Tako kolhicin, tako kot mnoga druga zdravila, blokira nastanek vretena.

Na podlagi tega se alkaloidi, kot sta vinblastin in vinkristin, uporabljajo za zdravljenje nekaterih vrst maligne neoplazme, ki postaja del arzenala sodobnih kemoterapevtskih zdravil proti raku. Opozoriti je treba, da se sposobnost snovi, kot je kolhicin, da ustavijo mitozo, uporablja kot metoda za naknadno identifikacijo kromosomov v medicinski genetiki.

Za medicino je zelo pomembna sposobnost diferenciranih (in zarodnih) celic, da ohranijo svoj potencial proliferacije, kar včasih privede do razvoja tumorjev v jajčnikih, v prerezu katerih so celične plasti, tkiva in organi vidni kot “kaša”. Odkrijejo se ostanki kože, lasni mešički, lasje, grdi zobje, koščki kosti, hrustanec, živčno tkivo, delci očesa itd., kar zahteva nujno kirurško poseganje.

2.5. Patologija razmnoževanja celic
Nenormalnosti mitotičnega cikla.. Mitotični ritem, običajno primeren za potrebo po obnovitvi starajočih se mrtvih celic, se lahko spremeni v patoloških pogojih. Upočasnitev ritma opazimo pri starajočih se ali slabo prekrvavljenih tkivih, povečan ritem opazimo pri tkivih pod različnimi vrstami vnetij, hormonskih vplivov, pri tumorjih itd.

Celica je osnovna enota vseh živih bitij. Zunaj celice ni življenja. Razmnoževanje celic poteka le z delitvijo prvotne celice, pred katero se razmnožuje njen genetski material. Aktivacija celične delitve se pojavi zaradi vpliva zunanjih ali notranjih dejavnikov nanjo. Proces delitve celic od trenutka njene aktivacije imenujemo proliferacija. Z drugimi besedami, proliferacija je množenje celic, tj. povečanje števila celic (v kulturi ali tkivu), ki se pojavi z mitotičnimi delitvami. Obdobje obstoja celice kot take, od delitve do delitve, običajno imenujemo celični cikel.

UVOD 3
POGLAVJE I. Širjenje 4
celični cikel 5
Regulacija celičnega ciklusa 6
Eksogeni regulatorjiširjenje 7
Endogeni regulatorji proliferacije 7
CDK 8 regulacijskih poti
Uredba G1 faza 10
Regulacija faze S 11
Uredba G2 faza 12
Regulacija mitoze 12
Poškodba DNK 13
1.10.1 Načini popravljanja dvoverižnih zlomov DNA 13
1.10.2 Celični odziv na poškodbo DNA in njegova regulacija 14
1.11. Regeneracija tkiva 15
1.11.1 Oblike regeneracije 16
1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17
POGLAVJE II. APOPTOZA 18
2.1. Značilni znaki apoptoza 19
2.2. Mehanizem apoptoze 19
2.3. Vloga apoptoze pri zaščiti pred onkološke bolezni 20
2.4. Regulacija apoptoze 21
REFERENCE 24

Delo vsebuje 1 datoteko

Ruska državna pedagoška univerza po imenu A. I. Herzen

Fakulteta za biologijo

TEČAJNO DELO

Proliferacija celic

Sankt Peterburg 2010
KAZALO

UVOD 3

POGLAVJE I. Širjenje 4

1. celični cikel 5
2. Regulacija celičnega cikla 6
3. Eksogeni regulatorji proliferacije 7
4. Endogeni regulatorji proliferacije 7
5. Poti regulacije CDK 8
6. Regulacija faze G1 10
7. Regulacija faze S 11
8. Regulacija faze G2 12
9. Regulacija mitoze 12
10. poškodbe DNK 13

1.10.1 Poti popravljanja dvoverižnih prelomov DNA 13

1.10.2 Celični odziv na poškodbo DNA in njegova regulacija 14

1.11. Regeneracija tkiva 15

1.11.1 Oblike regeneracije 16

1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17

POGLAVJE II. APOPTOZA 18

2.1. Značilni znaki apoptoze 19

2.2. Mehanizem apoptoze 19

2.3. Vloga apoptoze pri zaščiti pred rakom 20

2.4. Regulacija apoptoze 21

BIBLIOGRAFIJA 24

Uvod

Celica je osnovna enota vseh živih bitij. Zunaj celice ni življenja. Razmnoževanje celic poteka le z delitvijo prvotne celice, pred katero se razmnožuje njen genetski material. Aktivacija celične delitve se pojavi zaradi vpliva zunanjih ali notranjih dejavnikov nanjo. Proces delitve celic od trenutka njegove aktivacije se imenuješirjenje. Z drugimi besedami, širjenje – to je razmnoževanje celic, tj. povečanje števila celic (v kulturi ali tkivu), ki se pojavi z mitotičnimi delitvami. Običajno se imenuje življenjska doba celice kot take, od delitve do delitvecelični cikel.

V telesu odraslega človeka imajo celice različnih tkiv in organov različne sposobnosti delitve. Poleg tega se s staranjem zmanjšuje intenzivnost celične proliferacije (tj. interval med mitoze ). Obstajajo populacije celic, ki so popolnoma izgubile sposobnost delitve. To so praviloma celice, ki so v terminalni fazidiferenciacija, na primer zrel nevroni, zrnati krvni levkociti, kardiomiociti . V tem pogledu je izjema imunskiSpominske celice B in T, ki je v končni fazi diferenciacije, ko se v telesu pojavi določen dražljaj v obliki predhodno naleteli antigen , se lahko začnejo razmnoževati. Telo ima nenehno obnavljajoča se tkiva - različne vrste epitelija, hematopoetska tkiva. V takih tkivih je skupina celic, ki se nenehno delijo in nadomeščajo izrabljene ali odmirajoče tipe celic (npr.celice črevesne kripte, celice bazalne plasti integumentarnega epitelija, hematopoetske celice kostni mozeg ). V telesu so tudi celice, ki se ne razmnožujejo v normalne razmere, vendar ponovno pridobi to lastnino pod določenimi pogoji, zlasti če je to potrebno regeneracijo tkiva in organe.

Proces celične proliferacije strogo regulira tako celica sama (regulacija celičnega ciklusa, prenehanje ali upočasnitev sinteze). avtokrino rastni faktorji in njihovi receptorji) in njegovo mikrookolje (pomanjkanje stimulativnih stikov s sosednjimi celicami in matriksom, prenehanje izločanja in/ali sinteze parakrino rastni dejavniki). Disregulacija proliferacije vodi v neomejeno delitev celic, kar posledično sproži razvoj onkološkega procesa v telesu.

Širjenje

Glavno funkcijo, povezano z začetkom širjenja, prevzameplazemska membranacelice. Na njegovi površini se dogajajo dogodki, ki so povezani s prehodom mirujočih celic v aktivirano stanje pred delitvijo. Plazemska membrana celice zaradi receptorskih molekul, ki se nahajajo v njej, zaznava različne zunajcelične mitogene signale in zagotavlja transport v celico potrebnih snovi, ki sodelujejo pri sprožitvi proliferativnega odziva. Mitogeni signali so lahko stiki med celicami, med celico in matriksom, pa tudi interakcija celic z različnimi spojinami, ki spodbujajo njihov vstop v celični cikel , ki jih imenujemo rastni faktorji. Celica, ki je prejela mitogeni signal za proliferacijo, začne proces delitve.

celični cikel

Celoten celični cikel sestoji iz 4 stopenj: predsintetična (G1),
sintetična (S), postsintetična (G2) in lastna mitoza (M).
Poleg tega obstaja tako imenovano obdobje G0, ki označuje
stanje mirovanja celice. V obdobju G1 imajo celice diploiden
Vsebnost DNK na jedro. V tem obdobju se začne rast celic
predvsem zaradi kopičenja celičnih proteinov, ki se zaradi
povečanje količine RNA na celico. Poleg tega se začnejo priprave na sintezo DNK. V naslednji S-periodi se količina podvoji DNK zato se število kromosomov podvoji. Postsintetično fazo G2 imenujemo tudi premitotična. V tej fazi pride do aktivne sinteze mRNA (messenger RNA). Tej fazi sledi sama celična delitev ali mitoza.

Delitev vseh evkariontske celicepovezana s kondenzacijo podvojenih (replicirano) kromosomi. Kot rezultat delitve teh kromosomi se prenesejo v hčerinske celice. Ta vrsta delitve evkariontskih celic - mitoza (iz grškega mitos - niti) - je edini popoln način za povečanje števila celic. Proces mitotske delitve je razdeljen na več stopenj: profazo, prometafazo, metafazo, anafazo, telofazo..

Regulacija celičnega cikla

Namen regulacijskih mehanizmov celičnega cikla ni uravnavanje poteka celičnega cikla kot takega, temveč v končni fazi zagotoviti nemoteno porazdelitev dednega materiala med procesom celičnega razmnoževanja. Regulacija razmnoževanja celic temelji na spremembi stanj aktivne proliferacije inproliferativno mirovanje. Regulativne dejavnike, ki nadzorujejo razmnoževanje celic, lahko razdelimo v dve skupini: zunajcelične (ali eksogene) in intracelularne (ali endogene).Eksogeni dejavnikise nahajajo v celičnem mikrookolju in interagirajo s celično površino. Faktorje, ki jih celica sama sintetizira in delujejo v njej, imenujemo
endogeni dejavniki. Ta delitev je zelo poljubna, saj lahko nekateri dejavniki, ki so endogeni glede na celico, ki jih proizvaja, jo zapustijo in delujejo kot eksogeni regulatorji na druge celice. Če regulativni dejavniki delujejo z istimi celicami, ki jih proizvajajo, se ta vrsta nadzora imenuje avtokrino. S parakrinim nadzorom sintezo regulatorjev izvajajo druge celice.

Eksogeni regulatorji proliferacije

V večceličnih organizmih pride do regulacije proliferacije različnih vrst celic zaradi delovanja ne enega rastnega faktorja, temveč njihove kombinacije. Poleg tega nekaterirastni dejavniki, ki so stimulatorji za nekatere vrste celic, se v odnosu do drugih obnašajo kot zaviralci. Klasičnarastni dejavnikipredstavljati polipeptidi z molekulsko maso 7-70 kDa. Do danes je znanih več kot sto takih rastnih faktorjev.

PDGF trombocitov. Osvobojen z uničenjem žilna stena PDGF je vključen v procese nastajanja trombov in celjenja ran. PDGF je močan rastni dejavnik za mirujoče fibroblasti . Skupaj s PDGF je bil epidermalni rastni faktor raziskan nič manj temeljito ( ESPG ), ki lahko tudi stimulira proliferacijo fibroblastov. A poleg tega deluje stimulativno tudi na druge vrste celic, zlasti na hondrocitov.

Velika skupina rastnih dejavnikov je citokini (interlevkini, dejavniki tumorske nekroze, dejavniki, ki spodbujajo kolonijeitd.). Vsi citokini so večnamenski. Lahko okrepijo ali zavirajo proliferativne odzive. Na primer, različne subpopulacije CD4+ limfocitov T, Th1 in Th2 , ki proizvajajo drugačen spekter citokinov, so si med seboj antagonisti. To pomeni, da citokini Th1 spodbujajo proliferacijo celic, ki jih proizvajajo, vendar hkrati zavirajo delitev celic Th2 in obratno. Tako telo običajno vzdržuje stalno ravnovesje teh dveh vrst T-limfocitov. Interakcija rastnih faktorjev z njihovimi receptorji na celični površini povzroči sprožitev celega kaskade dogajanja v celici. Posledično se aktivirajo transkripcijski faktorji in izrazijo se geni za proliferativni odziv, kar končno sproži replikacijo DNA in celica vstopi v mitozo.

Endogeni regulatorji celičnega cikla

V normalnih evkariontskih celicah je napredovanje skozi celični cikel strogo regulirano. Razlogonkološke bolezni je transformacija celic, običajno povezana s kršitvami regulativnih mehanizmov celičnega cikla. Eden glavnih rezultatov okvar celičnega cikla je genetska nestabilnost, saj celice z okvarjenim nadzorom celičnega cikla izgubijo sposobnost pravilnega podvajanja in distribucije svojihgenom . Genetska nestabilnost vodi do pridobivanja novih lastnosti, ki so odgovorne za napredovanje tumorja.

Proliferativni procesi med akutno vnetje se začnejo kmalu po vplivu flogogenega faktorja na tkivo in so izrazitejši po obodu vnetne cone. Eden od pogojev za optimalen potek proliferacije je oslabitev procesov alteracije in eksudacije.

Širjenje

Fagociti proizvajajo in sproščajo v medcelično tekočino številne biološko aktivne snovi, ki uravnavajo razvoj bodisi imunosti, alergij ali stanja tolerance. Tako je vnetje neposredno povezano z nastankom imunosti oziroma imunopatoloških reakcij v telesu.

Za proliferacijo, sestavni del vnetnega procesa in njegovo končno fazo, je značilno povečanje števila stromalnih in praviloma parenhimskih celic ter nastanek medcelična snov na mestu vnetja Ti procesi so namenjeni regeneraciji spremenjenih in/ali nadomestitvi uničenih tkivnih elementov. V tej fazi vnetja so nujne različne biološko aktivne snovi, predvsem tiste, ki spodbujajo celično proliferacijo (mitogeni).

Oblike in stopnja proliferacije organsko specifičnih celic so različne in jih določa narava celične populacije (glej članek »Celična populacija« v dodatku »Referenca izrazov«).

V nekaterih organih in tkivih (na primer jetra, koža, prebavila, dihalni trakt) celice imajo visoko proliferativno sposobnost, ki zadostuje za odpravo strukturnih napak na mestu vnetja.

V drugih organih in tkivih je ta sposobnost zelo omejena (na primer v tkivih kit, hrustanca, vezi, ledvic itd.).

V številnih organih in tkivih parenhimske celice praktično nimajo proliferativne aktivnosti (na primer miociti srčne mišice, nevroni). V zvezi s tem po zaključku vnetnega procesa v tkivih miokarda in živčnega sistema na mestu vnetja proliferirajo stromalne celice, predvsem fibroblasti, ki tvorijo tudi necelične strukture. Posledično nastane brazgotina vezivnega tkiva. Hkrati je znano, da imajo parenhimske celice teh tkiv visoka sposobnost do hipertrofije in hiperplazije subceličnih struktur.

Aktivacija proliferativnih procesov je povezana s tvorbo biološko aktivnih snovi, ki imajo protivnetni učinek (neke vrste protivnetnih mediatorjev). Najbolj učinkoviti med njimi so:

Inhibitorji hidrolaz, zlasti proteaz (npr. antitripsina), mikroglobulina, plazmina ali faktorjev komplementa;

antioksidanti (npr. ceruloplazmin, haptoglobin, peroksidaze, SOD);

Poliamini (npr. putrescin, spermin, kadaverin);

glukokortikoidi;

Heparin (zavira adhezijo in agregacijo levkocitov, aktivnost kininov, biogenih aminov, faktorjev komplementa).

Zamenjava mrtvih in poškodovanih tkivnih elementov med vnetjem se opazi po njihovem uničenju in odstranitvi (ta proces se imenuje čiščenje rane).

Reakcije proliferacije tako stromalnih kot parenhimskih celic uravnavajo različni dejavniki. Najpomembnejši med njimi so:

Številni vnetni mediatorji (na primer TNF, ki zavira proliferacijo; levkotrieni, kinini, biogeni amini, ki spodbujajo delitev celic).

Specifični presnovni produkti levkocitov (na primer monokini, limfokini, IL, rastni faktorji), pa tudi trombociti, ki lahko aktivirajo celično proliferacijo.

Peptidi z nizko molekulsko maso, ki se sproščajo med uničenjem tkiva, poliamini (putrescin, spermidin, spermin), kot tudi produkti razgradnje nukleinskih kislin, ki aktivirajo celično razmnoževanje.

Hormoni (GH, inzulin, T4, kortikoidi, glukagon), mnogi med njimi lahko aktivirajo in zavirajo proliferacijo, odvisno od njihove koncentracije, aktivnosti, sinergističnih in antagonističnih interakcij; na primer glukokortikoidi v majhnih odmerkih zavirajo, mineralokortikoidi pa aktivirajo regeneracijske reakcije.

Na procese proliferacije vplivajo tudi številni drugi dejavniki, na primer encimi (kolagenaza, hialuronidaza), ioni, nevrotransmiterji in drugi.