Avtofagija in šport: Kako začeti jesti slabe celice. Avtofagija: uničenje prehranskih mitov Avtofagija 18 ur med obroki

Podeljena profesorju na Tokijskem tehnološkem inštitutu Yoshinori Osumi za raziskave mehanizma avtofagije - procesa razgradnje in uporabe celičnih komponent.

To delo je uporabnega pomena, saj bo pomagalo učinkovito preprečevati številne bolezni, zlasti nevrodegenerativne, onkološke in s staranjem povezane.

Avtofagijo sprožijo prehranske pomanjkljivosti in stradanje.

Znanstveniki že več kot 30 let preučujejo učinek omejevanja vnosa hrane in obstaja veliko dokazov, da omejevanje kalorij v hrani pomaga izboljšati zdravje telesa, zmanjšati bolezni in podaljšati pričakovano življenjsko dobo.

Avtofagija - SAMOČIŠČENJE CELIC

Narava je živa bitja obdarila s sposobnostjo obnavljanja in zdravljenja. Eden od močnih "obnovitvenih" mehanizmov je avtofagija (dobesedno iz grščine - samojedenje) - čiščenje celic pred kopičenjem znotrajceličnih "ostankov".

Celični ostanki so "ostanki" odpadnih celičnih struktur (beljakovine, mitohondriji), ki motijo \u200b\u200bnormalno delovanje celic, povzročajo vnetja, pospešeno staranje in mutacije.

ZA AKTIVACIJO POTREBUJE KALORIJSKI PRIMANIK

Avtofagijo sprožijo prehranske pomanjkljivosti in stradanje: nepotrebni in škodljivi "odvisni odpadki" se reciklirajo in uporabljajo za obnovo zdravih delov celic.

Odstranite "smeti" s posebnimi "zabojniki za smeti" - lizosomi , znotrajcelične kroglice, napolnjene s posebnimi encimi, ki zajemajo "ostanke" in jih prebavijo.

Postopek avtofagije je naslednji: najprej se "smeti" zapakirajo v "vrečo za smeti" - avtofagosom - membrana, ki jo absorbira "posoda za odpadke" - lizosom , nato pa ga razgradi na molekule, iz katerih so zgrajena zdrava telesna tkiva. Tako se celica znebi starih ali zastarelih komponent in se obnovi.

MOČNI VIRI prenove telesa

S pomočjo avtofagije celice našega telesa prejmejo potrebno energijo in gradbene vire ter mobilizirajo notranje rezerve.

Pomembno je, da pomaga odstraniti obolele in poškodovane dele celice, kar pomaga celici vrniti normalno stanje, zmanjša vnetje in upočasni staranje.

Bolezni avtofagije so lahko podlaga za nevrodegenerativne bolezni, raka, Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen.

Poleg tega je avtofagija namenjena boju proti znotrajceličnim okužbam, na primer z povzročiteljem tuberkuloze. S krepitvijo tega procesa je mogoče zmanjšati vnetje in upočasniti staranje.

Pojav avtofagije znanstveniki poznajo že skoraj 50 let, izraz "avtofagija" pa je leta 1974 predlagal še en dobitnik Nobelove nagrade - belgijski znanstvenik Christian de Duve ... Prejel je nagrado za odkritje lizosomov.

Kako je prišlo do avtofagije?

Med evolucijo ljudje so bili prisiljeni občasno stradati .

Hrana pogosto ni bila na voljo in jo je bilo težko shraniti. Pozimi je bil problem hrane še posebej pereč.

Poleg tega jih je bilo verske objave v krščanstvu, islamu, budizmu.

Človeško telo se je torej razvilo in se občasno prilagajalo brez hrane. To je osebi pomagalo preživeti.

Obstaja veliko znanstvenih dokazov, da nizkokalorična dieta zaradi avtofagije podaljša življenje za 30-40%.

Omejitev kalorij aktivira gen sirt1 , ki se imenuje tudi gen dolgoživosti. Ta gen je prisoten v vseh živih organizmih in jim pomaga preživeti lakoto in podhranjenost ter se roditi.

DIETA, ki zavira avtofagijo

V sodobnem človeku je z njegovo odvisnostjo od visokokalorične hrane, prekomernim uživanjem sladkarij, rdečega mesa, 5-6 obrokov na dan postopek avtofagije skoraj popolnoma onemogočen.

To povečuje tveganje za razvoj presnovnih bolezni, zmanjšano imunost, povečano tveganje za mutacije, pospešeno staranje in zmanjšano pričakovano življenjsko dobo.

KAKO AKTIVIRAM avtofagijo?

Postite se enkrat na teden 24 ur (od večerje en dan do večerje drug dan) je preprost in učinkovit način.

V tem primeru lahko uporabljate samo vodo, čaj in kavo - brez sladkorja in mleka.

Odpoved enemu ali dva obroka 1-2 krat na teden enako učinkovit, a bolj priročen način za aktiviranje avtofagije. To je lahko zavrnitev kosila in / ali večerje.

Prekinitveni post ... Znanstveniki na Inštitutu za dolgoživost na Univerzi v Južni Karolini, ki ga vodi Walter Longo razvita je bila 5-dnevna dieta, imenovana "prekinitveni post", ki posnema učinke popolnega posta.

Načelo je drastično zmanjšati porabljene kalorije na dan: prvi dan 100 kalorij, naslednje štiri - 500 kalorij.

Ta teden so sladkarije, meso omejene, prednost pa imajo zelenjavne juhe, žitarice, brezenergijske energijske pijače, čaj iz zelja in kamilice.

Znanstvenik je prepričan, da je tak 5-dnevni post vsakih 60 dni dovolj, da telo postavi v način upočasnitve staranja.

Walter Longo meni, da je za večino navadnih ljudi post potreben vsake tri do šest mesecev, odvisno od obsega pasu. Za debele je post koristen na dva tedna.

Dieta "5: 2" pridobil posebno priljubljenost v Veliki Britaniji, v kateri dva dni na teden oseba ne zaužije več kot 500–600 kalorij, vse ostale dni pa normalno je.

Indikacije in kontraindikacije za omejitev kalorij

Omeniti velja, da je treba omejevanje kalorij uporabljati previdno. Lahko je koristen za ljudi, ki nimajo zdravstvenih težav.

Post je kontraindiciran za:

kronične bolezni;

razjede, gastritis ali druge bolezni prebavnega sistema;

težave s plodnostjo (sposobnost zanositve) in / ali če želite zanositi otroka;

nosečnost;

dojenje;

premajhna teža;

ishemična bolezen srca;

sladkorna bolezen

pomanjkanje imunosti,

nizek krvni tlak;

jemanje zdravil, nezdružljivih s postom;

depresija in duševne motnje.

IZDELKI, ki spodbujajo avtofagijo

Črno grozdje
Grenivke
Rjavi rjavi riž, ovsena kaša
Kava
Kumare
Soja
Čaj
Kurkuma
Ribje maščobe
Olivno olje
Rowan, brusnice, kutine, brusnice, sivka
Zelje - belo zelje, brstični ohrovt; špinača, jajca, kisla smetana, kefir.

Japonski biolog Yoshinori Osumi je leta 2016 prejel Nobelovo nagrado za svojo razlago avtofagije - mehanizma, s katerim se celice znebijo vseh starih celičnih komponent, ki so igrale svojo vlogo. Yoshinori Osumi je ugotovil prednosti tega procesa in pogoje, v katerih se ta dogaja.

Mehanizmi avtogramov

Osumi je vrsto let preučeval razmerje med duhovnimi praksami in postom. Med tem je dokazal, da se celice začnejo s pomanjkanjem hranil samouničiti zastarele vire. Temu pravimo avtofagija. To je edini način za obnovo celičnih struktur.

Izraz "avtofagija" je bil v biologijo uveden že leta 1974 pred odkritjem Yoshinorija Osumija.

Izumil ga je Christian de Duve, ki je odkril tudi avtofagosome - "prevoz" za dostavo celičnih struktur v lizosome. Bistvo raziskav Yoshinorija Osumija je naslednje:

Biolog je izvedel poskus na mutiranih glivah, ki nimajo mehanizma razgradnje beljakovin.
Avtografija Yoshinorija Osumija je pokazala, da se le celice, ki niso prejemale prehrane, niso spremenile. Gobe, ki so bile v pomanjkanju hrane, so začele kopičiti avtofagosome in uporabljati že obstoječe vire.
Odkritje Yoshinorija Osumija je, da celice, ki ne prejemajo hranil, začnejo v sebi "jesti" nepotrebne strukture. Posledično človek pri postu ne čuti lakote.
Po podrobnejšem proučevanju procesov avtofagije je japonski znanstvenik dokazal, da se po prenehanju dostopa do hrane maščobna plast postopoma zmanjšuje.

Kaj je Power Window

Osumi je nadaljeval svoje raziskave, med katerimi je preučeval občasno post in njegove učinke na mišice. Zanje je uredil "okna s hrano" - čas, v katerem človek poje. Na primer, če oseba zajtrkuje ob 7. uri zjutraj, se določeno obdobje odpre ob 8. uri. Če večerja pade med 20. in 22. uro, se okno podaljša za 12–14 ur.

Študije na živalih so pokazale, da so se posamezniki, ki so občasno stradali, počutili bolje, živeli dlje in bili manj bolni v primerjavi s tistimi, ki so jedli kot običajno. Omeniti velja, da sta obe skupini prejeli kakovostne izdelke. To pomeni, da je majhno okno prehrane bolj koristno za telo.

Njegove glavne lastnosti:

zmanjšuje tveganje za nastanek raka dojke;
poveča zaščito pred UV žarki;
znižuje krvni tlak;
izboljša kakovost spanja;
zmanjšuje tveganje za bolezni srca.

Sheme posta

Upoštevajte, da ima sistem Yoshinora Osumi ali prehrana na tešče več možnosti za občasno post. Glavni so naslednji:

Shema posta	Opis
	To je osemurno okno s hrano ali trikratni sistem. Ta shema cikličnega posta je najpogostejša. Bistvo je, da se morate ves dan, 16 ur, vzdržati prehranjevanja, v preostalih 8 pa organizirati obroke. Najboljša možnost: 8 ur - zajtrk; 12 h - kosilo; 16.00 - večerja. Izberete lahko drugo možnost, glavna stvar je, da med ekstremnimi obroki obstaja interval 8 ur, shemo pa je dovoljeno upoštevati vsak dan.
	Deseturno okno s hrano je najbolj benigna shema posta. Obroke je treba organizirati v 10 urah: 8 ur - zajtrk; 11 h - kosilo; 14 h - kosilo; 16 h - popoldanski čaj; 18.00 - večerja.
	Štiriurno okno s hrano: ob 8. ali 12. uri - prvi visokokalorični obrok; Ob 14 ali 16 urah - drugi visokokalorični obrok.
	To je dnevni post od enega obroka do drugega, na primer od zajtrka do zajtrka naslednji dan. Dovoljeno je izvajati 1-2 krat na teden.
	Shema "čez dan", katere bistvo je post 36 ur. Metoda vključuje zajtrk ob 8. uri in zavrnitev jesti do 20. ure naslednji dan.
	Pet dni morate dobro jesti in dva dni počitka - hitro ali zaužiti največ 500 kcal.

Pravila intervalnega posta

Upoštevajte, da je prav, da pijete zeleni ali rahlo kuhani črni čaj brez dodatkov, dokler se ne navadite lakote. Želja, da bi kaj pojedla, bo valovita. Takoj, ko človek popije vodo, lakota izgine za nekaj ur. Druga pravila tehnike prekinitvenega posta:

Sledite svojim občutkom med postom.
Poiščite podporo bližnjih.
Pijte veliko vode med abstinenco in med jedilnim oknom.
Postite se postopoma - naslednji dan po koncu metode se ne prenajedite.
Ne sklepajte prej kot po enem mesecu rednega upoštevanja pravil.
Ne dovolite si razmišljati o lakoti, zavzemite se.

3. oktobra 2016 je v Stockholmu Nobelov odbor razglasil dobitnika nagrade v nominaciji za fiziologijo in medicino. Izkazalo se je Yoshinori Osumi, japonski mikrobiolog, ki je podrobno opisal mehanizem avtofagije celic živih organizmov. Da ne rečem, da je to postalo osupljivo znanje, saj je bil ta postopek odkrit v 60. letih. XX stoletje. Vendar ga je nadarjenemu profesorju uspelo razkriti z nove strani in v njegovih rokah je bila ena najprestižnejših mednarodnih nagrad.

Le redki znanstveni dosežki, za katere vsako leto podelijo Nobelovo nagrado, končajo v javni domeni. Večinoma jih zanimajo le ozek krog razgledanih in razsvetljenih ljudi. Vendar pa je odkritje japonskega znanstvenika od takrat postalo neverjetno priljubljeno.

Danes o tem ne govorijo samo strokovnjaki za prehrano, zdravniki in biologi, ampak tudi tisti navadni državljani, ki vodijo zdrav življenjski slog, redno čistijo telo, poskušajo shujšati ali so privrženci zdravega sistema posta. Izkazalo se je, da imajo mehanizmi celične avtofagije pomembno vlogo v življenju ne samo ljudi, ampak vseh živih bitij.

O nadarjenem znanstveniku

Yoshinori Osumi (rojen 1945) je japonski znanstvenik, mikrobiolog, profesor, doktor znanosti, predavatelj na Tokijskem tehnološkem inštitutu, član Evropske organizacije za molekularno biologijo.

Japonski znanstvenik, molekularni biolog Yoshinori Osumi

Od 80-ih let. XX. Stoletja, preučeval izključno proces avtofagije. Odkrili so ga že pred njim, v 60. letih, vendar nihče niti ni sumil na njegovo vlogo v telesu in na pomen za človeško življenje. In le Yoshinori Osumi je v zgodnjih devetdesetih letih uspel ugotoviti, kako pomemben je za vsako živo bitje na planetu.

Že veliko pred Nobelovo nagrado je bil japonski mikrobiolog večkrat nagrajen za svoje odkritje. Nekatere najpomembnejše nagrade vključujejo:

2008 - nagrada Asahi za natančne molekularne študije avtofagije in sistema znotrajcelične destrukcije.
2015 - nagrada Rosensteel, "Kot priznanje inovativnim odkritjem na področju molekularnih in bioloških funkcij avtofagije."
2016 - nagrada Paul Janssen, "Za odkritje molekularne osnove avtofagije kot univerzalnega postopka samoprebave celic za pridobivanje rešilne energije med postom."
2016 - Nobelova nagrada, "Za odkritje mehanizmov avtofagije."
2017 - Nagrada za medicinski preboj, "Za raziskave avtofagije in sistema recikliranja, ki ga celice uporabljajo za pridobivanje hranil iz lastnih nebistvenih ali poškodovanih komponent."

Omenjena je samo ena od besedil zgoraj navedenih nagrad. Zakaj torej vsi mislijo, da je prav zanj Yoshinori Osumi leta 2016 prejel Nobelovo nagrado? Če želite razumeti to težavo, morate razumeti bistvo odkritja.

Zanimivo je. Leta 1974 je Christian de Duve, znanstvenik, ki je odkril lizosome, prejel Nobelovo nagrado. In pred kratkim je uvedel izraz "avtofagija".

Avtofagija

Izraz sega v starogrški jezik in je iz njega preveden kot "samojedje". Pomeni postopek odstranjevanja lastnih delcev s strani celic, ki se izkažejo za škodljive, nepotrebne, nepotrebne. Kot smo že omenili, so znanstveniki že v 60. letih odkrili, da se občasno zažene, a zakaj, kdaj točno, s kakšnim namenom in kakšen vpliv ima na delo telesa kot celote, od takrat nihče več je ugotovil ... In le 20 let kasneje jo je Yoshinori Osumi začel natančno preučevati.

Kvas je postal gradivo za raziskave. Vendar vse, kar je nobelovec prejel med znanstvenimi raziskavami, velja za vse žive celice, vključno s človeškim telesom. In tukaj so njegova odkritja.

Vse življenje se pod vplivom različnih dejavnikov (prehrana, življenjske razmere, podnebje, slabe navade) v telesu kopičijo smeti:

toksini;
pomanjkljive beljakovine;
različne škodljive snovi;
odmrli delci;
okužbe, bakterije, virusi;
patološko, poškodovano tkivo.

Izkazalo se je, da je narava celic obdarila s sposobnostjo, da se vsega tega samostojno rešijo. Shematsko in poenostavljeno, ne da bi se zapletali v zapleteno biološko terminologijo, je postopek avtofagije videti takole:

Stres → Celice prepoznajo tuje delce v svoji sestavi → Napadi jih → Zaprite jih v avtofagosome (podobno kot shranjujemo smeti v vrečah) → Premaknite jih v lizosome (posode) → Tam uničijo in prebavijo → Nastali predelani proizvodi se uporabljajo za pridobivanje potrebna energija, samopomlajevanje in regeneracija, notranja prehrana

Rezultat presega vsa pričakovanja: ne samo, da se celice očistijo iz naplavin, med katerimi so okužbe in za zdravje nevarni virusi, temveč se tudi obnavljajo. Poleg tega za to niso potrebni zunanji viri.

Kot je ugotovil Yoshinori Osumi, če se procesi avtofagije v človeškem telesu pojavljajo redno in brez prekinitev, to zagotavlja:

visoka pričakovana življenjska doba;
upočasnitev procesa staranja;
močna imunost, odbijanje napadov vseh, tudi najnevarnejših bakterij in virusov;
odlično zdravje;
telesna aktivnost in visoke intelektualne sposobnosti;
nemoteno delovanje vseh organov in sistemov.

In kar je najpomembneje, kar je uspelo ugotoviti Nobelovemu nagrajencu, motnje v procesu avtofagije vključujejo tako hude patologije, kot so rak, cerebralna paraliza, Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, diabetes in številne druge, s katerimi se sodobna medicina ne more spoprijeti. Izkazalo se je, da če se celice redno ukvarjajo s "samojedanjem", je tveganje za vse te bolezni zmanjšano na nič.

Pravzaprav je dejstvo, da je japonski znanstvenik svetu razkril pravi vzrok za tako resne patologije (oslabljena avtofagija) in hkrati odprl tančico, kako jih zdraviti (za vzpostavitev tega mehanizma), prejel Nobelovo nagrado. Še bomo videli, a kaj ima post s tem?

Avtofagija in post

S pomočjo avtofagije lahko podaljšate življenje in ozdravite najtežje bolezni. To se ne zgodi samodejno, ker deluje izjemno redko. Yoshinori Osumi je ugotovil, da začnejo celice prebavljati svoje patogene dele le v pogojih hudega stresa. In eden od načinov, kako ga ustvariti, je post.

Ko celice prejemajo prehrano od zunaj (v procesu prebave hrane, ki jo zaužije človek), nima smisla, da opravljajo dodatno delo - prepoznajo poškodovane elemente in se vključijo v njihovo uporabo. Toda takoj, ko dolgo ne prejmejo nobene zunanje podpore, začnejo iskati izhod iz te situacije. In edina rešitev so tisti odvečni delci, ki jih je mogoče obdelati in porabiti, da ne bi propadli.

Izkazalo se je, da je japonski znanstvenik med delom na avtofagiji nepričakovano za svoje raziskave dokazal tudi prednosti posta. Prav ta sproži ta postopek in s tem zagotavlja dolgo življenje in odpravo skoraj vseh bolezni.

Proces celične avtofagije

Vendar je treba takoj opozoriti, da Yoshinori Osumi v svojih študijah podrobno opisuje izključno postopek avtofagije: kako se začne, kako poteka, kaj nanj vpliva, kakšen pomen ima za zdravje in življenje ljudi ter druge odtenke. Ne ponuja avtorjevega sistema posta, kot mnogi menijo, kot drugi raziskovalci. Omenil je le, da ravno abstinenca od hrane ustvarja stresne pogoje, v katerih se celice začnejo čistiti.

Zato ni mogoče trditi, da je bila Nobelova nagrada Yoshinori Osumi dana ravno zaradi lakote. Ne, dobil ga je za opis mehanizmov avtofagije. Toda ta dva koncepta sta tesno medsebojno povezana, prvi pa je veliko bližje navadnemu človeku - zato je prišlo do tega neskladja.

Pomen odkritja Yoshinorija Osumija

V povezavi z Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za leto 2016 se je zanimanje za procese avtofagije večkrat povečalo. Skoraj vse sodobne študije in dela o postu se nanašajo na odkritje Yoshinorija Osumija in upravičujejo njegove neverjetne koristi. Tu pa morate pojasniti nekaj točk.

Pogosto je slišati, da je Yoshinori Osumi za en dan posta prejel Nobelovo nagrado. Po eni strani smo ugotovili, da gre za posredno napačno trditev. Po drugi strani pa je v tej formulaciji racionalno jedro, na katero bi morali biti pozorni vsi, ki nameravajo odkritje japonskega znanstvenika uporabiti za svoje namene.

Kako ga lahko uporabite?

Zdi se, da je shema čim bolj preprosta: postopek avtofagije začnemo s pomočjo terapevtskega posta - in živimo brez bolezni in starosti že mnogo, mnogo let. Najaktivnejši so vse to že začeli izvajati: za osnovo so vzeli metode 40-dnevne vzdržljivosti od hrane (sistem Džigurda, Suvorin) in hitro. Le malo verjetno je, da bo lahko nekdo šel vso to pot do konca in dosegel želene rezultate. V čem je ulov?

Uradna medicina ne podpira dolgotrajnega postenja, ki ga ponuja večina obstoječih metod (Voitovich, Nikolaev, Lavrova, Shchennikov). Njihove koristi niso samo znanstveno dokazane, ampak tudi aktivno zanikane. Tveganje resnih kršitev pri delu organov in celo smrti je previsoko, da bi se lahko odločili za tako dvomljivo okrevanje. Nobelove nagrade za to zagotovo še ni prejel nihče.

A kratkoročno od 12 ur do 3 dni (nič več!) Je dovolj, da začnemo s celotnim ciklusom procesa avtofagije in dosežemo želene rezultate.

Na žalost zaenkrat še ni jasnega koncepta ali patentirane metode terapevtskega posta, ki bi temeljila posebej na odkritju Yoshinori Osumi. Kakšno je optimalno obdobje abstinence, kako pogosto ga izvajati, koliko vode lahko pijete, kaj je dovoljeno in kaj prepovedano - vsa ta vprašanja za zdaj ostajajo odprta in o njih odloča vsak posebej.

Tistim, ki redno vadijo post, svetujemo, naj ga sprejmejo, saj ga je lažje prenašati in ne povzroča močnega poslabšanja počutja ter se dobro prilega vikendu.

Za koga je?

Avtofagija je bistvenega pomena za življenje in zdravje vseh. Vsi dihamo onesnažen zrak, jemo konzervanse in barvila ter v sebi kopičimo prava smetišča. Celice se lahko same spopadejo z njimi, vendar pri tem rabijo pomoč. Zato si morajo vsi občasno urediti kratkoročni post.

Še posebej pa bodo koristni za tiste, ki:

trpi za debelostjo in prekomerno telesno težo (po študijah naj bi maščobne celice kopičile največjo količino škodljivih snovi);
spada v rizično skupino za onkologijo (zaradi dednega dejavnika);
je v spoštljivi starosti (po 50 letih je to treba redno izvajati, da se prepreči Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen);
namerava kmalu zanositi otroka (da bi se izognili tveganju za cerebralno paralizo).

Kljub temu, da Yoshinori Osumi ni prejel Nobelove nagrade za, kot mnogi zmotno verjamejo, so z njim opisani mehanizmi avtofagije. Njegovo odkritje daje upanje popolnoma vsem ljudem za zdravljenje bolezni, pred katerimi je sodobna medicina še vedno nemočna. Nekateri resno verjamejo, da je s pravilno izvedbo tega dosežka povsem mogoče upočasniti proces staranja in znatno podaljšati pričakovano življenjsko dobo.

»Kakšne prehranske omejitve nafig? Zalogo glikogena morate " je pod mojo objavo na Facebooku napisal kolega in pod komentarjem zbral več všečkov.

Vmes sem obvladal tri obroke na dan (redki primeri 4 obrokov, v dolgih kolesarskih dneh) in treninge na tešče. Kljub temu me je nekaj časa ta misel strašila in odločil sem se, da jo dokončno ugotovim. Vprašanja so bila naslednja:

Kako deluje glikogen?
Ali lahko med treningom varno treniram dlje kot 2 uri brez hrane?
Kaj se zgodi z mano, ko zmanjka glukoze?
In kar mi je najpomembneje: je lahko dolgotrajno usposabljanje varno za odpornost na inzulin?

Toda niti predstavljati si nisem mogel, da me bo preučevanje te problematike pripeljalo do zavestnega treninga na tešče in preučevanja takega pojava, kot je avtofagija.

Zato začnimo z njo.

Kaj je avtofagija

Pravzaprav, kot pravijo številni viri, Avtofagija Je premalo proučen postopek, ki prispeva k naravni izgubi teže, izboljšanju zdravja in daljši pričakovani življenjski dobi. Skupaj s temi dejstvi se pojavlja tudi ime japonskega znanstvenika Yoshinori Osumi, ki je leta 2016 prejel Nobelovo nagrado za medicino za odkritje in raziskave mehanizmov. Avtofagija in dosegel jackpot v višini 932.000 USD. Tu bi rad to takoj opozoril Avtofagija kot pojav so ga odkrili veliko prej, s prizadevanji belgijskega biokemika po imenu Christian De Duve, o katerem pa malo kasneje.

Šteje se, da Avtofagija - to je eden od načinov, kako se znebiti celic nepotrebnih organelov.

Skupaj je v našem telesu približno 100 bilijonov celic.

Tu je približno število dni, potrebnih za popolno obnovo celic:

60–80 dni za celoten cikel obnove kožnih celic
120-150 dni za popolno obnovo krvi
150-180 dni - in dobili ste nova jetra! Se spomniš? Veste, kaj storiti s temi informacijami
15-16 let in imate nove celice vseh mišičnih tkiv

Zato se hitreje obnavljajo naše celice in boljše so te celice, daljši smo lepi, zdravi in \u200b\u200bmladi. Mehanizem Avtofagija lahko zaženete naravno, na primer:

lakota
omejevanje ogljikovih hidratov (prehrana)

Za lažje razumevanje Avtofagija, pogovorimo se o tem Inzulin, Glukoza, Glikogen in glukagon.

Na sliki: Avtofagosom pod mikroskopom

Inzulin

Hormon, ki so ga že preučevali daleč naokoli. Inzulin - eden od hormonov, ki ga proizvaja trebušna slinavka kot odgovor na vnos Glukoza v človeško telo. Ja, tako Inzulin koncentracija v krvi naj se poveča, ko v telo vstopi hrana, ki vsebuje glukozo.

Kaj se zgodi s športnikom, ki pred treningom poje športno palico? Natančneje, iz "katerega rezervoarja" bo med treningom porabljeno gorivo?

Jedel ploščico -\u003e Insulin rose. Povišan inzulin bo sprožil oskrbo z energijo iz ogljikovih hidratov. Če je vadba kratka, jo bomo končali z ogljikovimi hidrati.

Druga varianta:

Ničesar ne jemo -\u003e začnemo teči -\u003e ni ogljikovih hidratov -\u003e energija iz maščob!

Zakaj Prednosti usposabljanja za maščobno energijo

Dolgoročno samo oskrba z ogljikovimi hidrati ne bo delovala. Hitrost pridobivanja energije iz sveže zaužitih ogljikovih hidratov je bistveno manjša od hitrosti njihovega izgorevanja.

Če želite preteči daleč in dolgo, recimo maraton, potem bo telo tudi z geli preklopilo 30–35 km na pridobivanje energije iz maščob.

Ko teče na maščobi, telo potrebuje 30% več kisika, da pridobi 1 kcal kot pri teku z ogljikovimi hidrati.

Zdaj pa si predstavljajte, kako se boste počutili na zadnjih kilometrih maratona, če med treningom ne bi bilo dolgih tekov (2+ uri) ali če bi pred treningom natlačili kup ogljikovih hidratov in tekli po njih.

Glukoza

Glukoza velja za eno glavnih vrst energije. Glikogen, podrobneje o tem - to je obrazec za shranjevanje Glukoza... Dohodni Glukoza povezovanje v verigo tvori polisaharid - Glikogen.Ki so shranjeni v mišicah in jetrih.

Za intenzivno mišično delo v pogojih pomanjkanja kisika je energije dovolj za približno 60-120 sekund. Trenutno se zaradi mehanizma anaerobne glikolize glukoza razgradi na laktat ali mlečno kislino. Po tem se aktivira mehanizem aerobne glikolize (cepitev glukoze do končnih produktov razgradnje s sproščanjem največje količine energije). Bolj ko je športnik izurjen, prej se aktivira proces aerobne glikolize in manj laktata ali mlečne kisline se kopiči v jetrih. To pomeni, da proces zakisanja mišic nastopi POZNEJE in tečemo DOLŽE.

Glikogen

Glikogen tvori zalogo energije. Če gledamo linearno, potem 1 enota glikogena vsebuje manj kalorij kot na primer energija, ki se sprosti iz 1 enote zgorele maščobe. Da, že se spomnimo, da 1 kcal maščobe zahteva 30% več kisika. A vseeno!

Zaloga Glikogen je v jetrih, a tudi mišice znajo shraniti Glikogen, in v velikih količinah. Po nekaj urah teka zaloge Glikogen konec in Inzulin v krvi pade.

Toda naše telo ima vedno načrt B!

Glukagon

Načrt B - trebušna slinavka ustvari še en močan hormon, imenovan Glukagon... Je antagonist insulina,in v skladu s tem poveča raven Glukoza v krvi. Glukagon ve, kako pretvoriti aminokisline (beljakovine) v Glukoza!

Tudi možgani potrebujejo energijo za delo. Tukaj Glukoza tudi prav pridejo! Možgani ne vedo, kako pridobiti energijo iz maščobe, a vedo Glukoza in hkrati niti ne rabi Inzulin.

Ujameš verigo?

Glukagon -\u003e Rast glukoze -\u003e Polnjenje možganske baterije

Ok, možgani delujejo. Ampak Inzulin saj ni bilo in ne, kako teči? Na maščobah!

Glukagon spodbuja predelavo maščob. Glukagon deluje na receptorje, ki prispevajo k proizvodnji energije iz maščob, in bolj kot je oseba usposobljena, več teh receptorjev ima. Razvoj in rast števila receptorjev lahko vpliva na glukagon in je usmerjeno dolgoročno usposabljanje. Več receptorjev vam omogoča shranjevanje ogljikovih hidratov na zadnjih kilometrih maratonskih razdalj.

Shema interakcije Glukoza in Inzulin:

Kako glukagon deluje

na fotografiji: Christian De Duve

V petdesetih letih je Christian De Duve raziskoval Glukagon in Inzulin izvedli poskuse na podganjih celicah in opazili, da je pod vplivom Glukagon v jetrnih celicah so se začele pojavljati prej neznane organele, ki jih je v prihodnosti poimenoval Lizozomi... Predlagal je tudi, da bi to storili Lizozomi so namenjeni pridobivanju energije iz naplavin, ki jih vsebujejo celice.

Izkazalo se je, da ima celica dovolj energije - Lizozomi ne zbirajte smeti. Oznaka prisotnosti energije za celico je še vedno enaka - Inzulin... tukaj je Inzulin – Lizozomi spanje. Takoj, ko Inzulin konča - Glukagon daje signal Lizozomi začnite zbirati smeti v kletkah. Tako se pojavi avtofagasomski učinek in Christian De Duve je ta postopek imenoval Avtofagija.

Smeti Christian De Duve imenuje poškodovane podcelične komponente in neuporabljene beljakovine.

V našem telesu se vsak dan ustvari ogromno celic, ki lahko vsebujejo bolne, šibke, zmotne, nestandardne in nepotrebne celične sestavine. Posledično celice začnejo nepravilno delovati in lahko vodijo do Alzheimerjeve, Parkinsonove ali raka. Zato je zelo pomembno, da se znebite ruševin, Avtofagija pa pomaga telesu, da je bolj zdravo. Tako se je tudi izkazalo avtokanibalizem.

Kako začeti avtofagijo

Obstajata dva načina za tek Avtofigija:

Lakota

Teči

Vrnimo se k teku na tešče. Verjetno povezavo že razumete. Odhod na trening zjutraj, brez jedenja pred tekom Inzulin zelo malo v telesu. Kar pomeni Glukagon iz Lizozomi bodo začeli poslovati veliko prej, kot če bi pred treningom vrgli ovseno kašo ali nekaj sendvičev. Seveda lahko sprožite Avtofagija in med vadbo, pred katero ste jedli. Potem pa boste morali teči še veliko dlje do Inzulin, spet se ne bo končalo.

Lakota

Lahko povzroči tudi rast Glukagon, vendar se to zgodi veliko počasneje kot pri teku. Pogosti obroki, o katerih nam nenehno govorijo iz vseh virov, ravno nasprotno, pomagajo vzdrževati nivo Inzulin v krvi, kar ne dopušča, da bi se začeli procesi avtofagije. Dodatno in poglobljeno je treba preučiti, kako pravilno postiti, da bo post koristen.

Maraton in avtofagija

Dajmo vse zgoraj navedeno v zaporedni maratonski scenarij.

Približno 2 uri po začetku zaloge zmanjka Glukoza in Glikogen, raven začne naraščati Glukagon, maščobe se začnejo razgrajevati in se spreminjajo v energijo. Glukagon bo začel postopek Avtofagija, smeti so vključene, celice so zadovoljne! Ti kot maratonec nekaj dni po štartu - tako dober kot nov!

Če se vrnem na začetek svojega članka, bi rad rekel - ja, morda se moram založiti z glikogenom, toda jaz in moje telo bomo srečni, ko se bo končal.

Je podaljšan trening varen za odpornost proti insulinu?

Za začetek je odpornost proti insulinu problem vnosa insulina v telesne celice.

Vzrokov za težave pri vnosu insulina v celice je lahko več. Če ste si ogledali zgornji video, potem že poznate vsaj 3:

Težave s proizvodnjo insulina
Težave z gibanjem glukoze
S celičnimi receptorji je nekaj narobe

Razlogov, ki lahko povzročijo težave z vnosom insulina v celice, je še več (žal mi je za tavtologijo, upam, da je jasna). Prosim pa vas, da si predstavljate, da redno in po nepotrebnem odpirate in zapirate vrata kuhinjske omare. Se strinjate, da bo začel škripati veliko prej, kot če bi ga odprli v primeru potrebe?

Za zaključek, ko se vrnem k varnosti teka z nizkim insulinom, želim povedati, da ni le varno, ampak tudi, kako se izkaže za koristnega. Za vsak slučaj, vedno nosite velik gel Nutrend.

Potapnev M.P.

AVTOFAGIJA, APOPTOZA, NECROZA CELIC IN IMUNO PRIZNAVANJE

svoje in tuje

Beloruska državna medicinska univerza Ministrstva za zdravje Republike Belorusije, 220116, Minsk

Pregled literature predstavlja podatke o vlogi glavnih vrst celične smrti za tvorbo imunskega odziva na patogene in lastne antigene. Upoštevani so glavni mehanizmi avtofagije, apoptoze in nekroze celic, pomen nastalih celičnih produktov za indukcijo imunskega odziva. Opažena je bila vloga avtofagije kot celičnega avtonomnega obrambnega sistema pred patogeni in celičnim stresom. Ugotovljena je bila glavna vloga apoptoze, molekularni vzorci (vzorci), povezani z apoptozo, pri indukciji imunske tolerance. Poudarjen je odločilni pomen nekroze in produktov poškodb lastnih celic pri indukciji vnetnega odziva makroorganizma in učinkovitega imunskega odziva na lastne antigene, patogene in molekularne vzorce (vzorce) patogenov. Obravnavana je interakcija različnih vrst celične smrti v patoloških stanjih.

Ključne besede: avtofagija; apoptoza; nekroza; celična smrt; patogeni; vnetje; imunski odziv. Potapnev M.P.

AVTOFAGIJA, APOPTOZA, NEKROZA IN IMUNO PRIZNAVANJE SEBE IN SEBE

Beloruska državna medicinska univerza, Ministrstvo za javno zdravje, 220116, Minsk, Belorusija

Pregled literature razpravlja o vlogi najpomembnejših vrst celične smrti (avtofagija, apoptoza, nekroza) pri indukciji imunskega odziva na patogene in lastne antigene. Poročali so o glavnih mehanizmih celične smrti in bioloških značilnostih celičnih produktov, sproščenih med avtofagijo, apoptozo in nekrozo. Poudarjena je bila vloga avtofagije kot celičnega samoobrambnega sistema pred patogeni in celičnim stresom. Opisana je bila interakcija receptor-ligand za indukcijo imunske tolerance apoptotičnih celic in vloga apoptotičnih celičnih molekularnih vzorcev (ACAMP) in dendritičnih celic. Izveden je bil kratek opis mehanizmov vnetja in imunskega odziva, ki ga povzročajo nekrotične celice, ter vodilna vloga molekularnih vzorcev / DAMP, povezanih s poškodbami. Opisana je interakcija DAMP in molekularnih vzorcev / PAMP, povezanih s patogeni, pri indukciji obrambe gostitelja pred patogeni. Ugotovljeno je bilo, da lahko pride do diferencialne vrste celične smrti, odvisno od moči signala nevarnosti, ki vpliva na celice, in njihove funkcije.

Ključne besede: avtofagija; apoptoza; nekroza; celična smrt; patogeni; vnetje; imunski odziv.

Menijo, da je osnovno načelo imunskega sistema prepoznavanje tujega ali spremenjenega lastnega in njegova nadaljnja odstranitev. Klasičen primer imunskega prepoznavanja nekoga drugega je reakcija prirojene in pridobljene imunosti na mikroorganizme (bakterije, viruse). Imunsko prepoznavanje njegove spremenjene spremembe je povezano z avtoimunskimi boleznimi. Z razvojem koncepta (za) programirane celične smrti (PCD) je postalo pomembno oceniti razmerje med imunostjo in vzdrževanjem celične homeostaze v makroorganizmu. Kakršne koli spremembe celic med rastjo in diferenciacijo, staranjem, naravno smrtjo, presnovnimi motnjami, stresom, izpostavljenostjo patološkemu procesu (okužba, sterilno vnetje) bi imunski sistem moral obravnavati kot kršitev celične homeostaze. Ta pregled je namenjen oceni vloge ACL pri sprožanju imunskih odzivov.

Na podlagi morfoloških in biokemijskih meril ločimo tri glavne vrste PCD: apoptozo (PCD tip I), avtofagijo (PCD tip II) in nekrozo (PCD tip III). PKD tipa I in II imata genetsko določene mehanizme.

Potapnev Michael Petrovich, e-pošta: [e-pošta zaščitena]

smo izvedbe, zato se imenujejo aktivne. ACL tipa III (primarna nekroza zaradi zunanjih poškodb) je neobvladljiv, zato ga imenujemo pasivni. Poleg tega je sekundarna nekroza izolirana kot končni rezultat apoptoze, nadzorovane nekroze (nekroptoze) in drugih poti celične smrti. Seznam znanih (13) vrst celične smrti ureja Odbor za nomenklaturo. Značilnosti treh glavnih vrst PCS so predstavljene v tabeli.

Pozornost imunologov na celično smrt določa dejstvo, da ne le nalezljivi antigeni in molekularni vzorci (vzorci) patogenov (molekulski vzorci, povezani s patogeni - PAMP), ki jo ločujejo od makroorganizma, temveč tudi molekularni vzorci, povezani s škodo (DAMP ) povzročajo vnetje in imunski odziv. P. Matzinger je poudaril, da je pomembno, da imunski sistem prepozna in se odzove na nevarne signale, ki so posledica poškodbe tkiva (celic), in ne da razjasni razlike med samim seboj in tujcem.

Avtofagija

Avtofagija je postopek in vivo izkoriščanja (razgradnje z lizosomi) citoplazemske vsebine, ki jo presnovki spremenijo za vzdrževanje celične in energetske homeostaze. Upošteva se avtofagija

IMUNOLOGIJA št. 2, 2014

Glavne vrste celične smrti

Znaki - vrsta celične smrti

palica avtofagija apoptoza nekroza

Namen Razgradnja in znotrajcelična uporaba poškodovanih organelov in beljakovin brez škode za celico. V primeru prekomerne razgradnje, celične smrti Razgradnja umirajočih celic brez vnetnega in imunskega odziva telesa Omejitev žarišča neživega tkiva z vnetjem in imunskim odzivom na toksične in telesno nevarne učinke

Morfologija celic Vakuolizacija celične citoplazme Kondenzacija in zgoščevanje celic, kondenzacija kromatina, fragmentacija jedra, tvorba apoptotičnih teles Oteklina organelov z naknadnim porušenjem notranje in zunanje membrane. Oteklina in poznejša liza celic

Mehanizem delovanja Zaporedna tvorba fagoforjev, avtofagosomov, avtolizomov v citoplazmi ali fuzija, posredovana s chaperone, z lizosomi Od kaspaze odvisne (receptor) ali mitohondrije odvisne poti razgradnje DNA Nekontrolirana poškodba celic ali receptor-odvisna (RAGE, TLR, CD91, itd.) poti

Yarker LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, fragmenti DNA GABARAP 50 kbp, zunanja membrana PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, S100 proteini, ATP, HSP90

Udeležba fagocitoze odsotna sedanjost sedanjost

kot pretežno "programirano preživetje celic". Stres povzroča avtofagijo, pretirana aktivnost avtofagije pa vodi do celične smrti. Pomanjkanje avtofagije izzove kopičenje presnovkov, povezanih s staranjem, degenerativnimi procesi v živčnem tkivu in jetrih, avtoimunskimi, pljučnimi boleznimi (zlasti v ozadju kajenja). Dokazano je razmerje med avtofagijo in Crohnovo boleznijo, cistično fibrozo, debelostjo in sepso.

Glavna vrsta avtofagije je makroavtofagija, ki vključuje faze iniciacije, nukleacije, raztezanja in fuzije (z lizosomom). Spremenjene citoplazmatske beljakovine (kot posledica stresa, pomanjkanja oskrbe z energijo), poškodovani mitohondriji, presežek endoplazmatskega retikuluma (ER), peroksisomi se zaradi kompleksiranja z beljakovinami ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200 prenesejo v organelne membrane. Na membranah organelov (ER, mitohondriji, Golgijev aparat) ti proteini tvorijo kompleks I, ki dodatno vključuje beljakovine Vps34, Beclin

Jaz, Vps15, Atg14L. Notranja membrana fagoforja je oblikovana okoli kompleksa I. Za tvorbo avtofagosoma (premera 0,3-1 μm) z dvojno membrano je potreben LC3

II, ki nastane kot posledica lipolizacije citozolnega proteina LC3 s fosfatidiletanolaminom in beljakovinskega kompleksa Atg5-Atg12 / Atg16L1. Naknadno zorenje avtofagosoma v avtofagolizosom se izvede s fuzijo z lizosomi z uporabo beljakovinskega kompleksa II, vključno z Vps34, Beclin 1, UVRAG. V avtofagolizosomu se razgradnja spremenjenih beljakovin izvede pod delovanjem hidrolaz in sproščanjem hranljivih in energetsko intenzivnih snovi v citoplazmo. Poleg makroavtofagije je izolirana tudi mikroavtofagija (kadar se zajemanje vsebine citoplazme izvaja z invaginacijo lizosomske membrane) in avtopenija, ki jo posreduje kaperon (kadar se dostava citoplazemskega materiala v lizosome izvaja s pomočjo chaperone proteinov).

Zaradi prisotnosti spremenjenih in tujih makromolekul v celični citoplazmi postopek avtofagije, ki je presnovni, deluje tudi kot mehanizem za prepoznavanje in uporabo znotrajceličnih mikroorganizmov (virusi, bakterije, praživali), ki prenašajo PAMP. Prodor v citoplazmo mikroorganizmov in njihovih produktov sproži mehanizme avtofagije kot celično avtonomni obrambni sistem. Delitev celične citoplazme na ločene, omejene (endo) membrane in organele (tj. Kompartmentalizacija) predpostavlja prisotnost vsakega od njih lastnega nabora receptorjev, ki prepoznajo tuje PAMP in spremenjene lastne DAMP. To ustvarja večstopenjski sistem zaščite pred prodiranjem patogenov

znotraj celice. Na vsaki stopnji gibanja patogena v celici prepoznamo DNA, agregirane lastne beljakovine, kompleks mikrobov in serumske beljakovine. Patogen moti različne encime; NO in H202; prisotnost ali pomanjkanje hranil. Mikrobi aktivirajo receptorje na endomembranah citoplazme, kar vodi do tvorbe vnetja, tvorbe interlevkina (IL) -1p in IL-18. Prodor patogena v avtofagolizozome dramatično spremeni pogoje njegovega obstoja zaradi delovanja pH, hidrolaz, superoksidnih anionov. V tem primeru je možna obstojnost patogena (dolgotrajna za M. tuberculosis, kratka za druge bakterije) v avtofagosomih ali uničenje patogena v avtofagolizomih. Cestninsko podobni receptorji (TLR) prepoznajo bakterijski lipopolisaharid (LPS), virusno enoverižno ribonukleinsko kislino (sRNA) in druge polimerne nukleinske kisline, ki so vstopile v citoplazmo makrofagov. Pri avtofagiji prepoznavanje znotrajceličnih patogenov (Str.pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virusi) vključuje TLR-je, RLR-je (receptorji, podobni genom I, ki jih inducirajo retinoidne kisline), NLR-je (nukleotidni oligomerizacijski domenski receptorji). TLR3, ki prepozna RNA virusov, je lokaliziran v endosomih celice; TLR7, TLR8, TLR9, ki v endolizomih prepoznajo RNA in DNA virusov in bakterij, CpG motive nukleinskih kislin mikrobnega izvora. V citoplazmi se nahajajo RLR, ki prepoznajo RNA virusov, in NLR, ki prepoznajo PAMP (muramil dipeptid, toksini, kristali soli, druge komponente) bakterij, virusov, celičnih produktov kemične izpostavljenosti in UV sevanja. Pomembna funkcija TLR je zagotoviti natančen nadzor nad normalno (komensalno) črevesno mikrofloro.

PAMP-ji, ki jih prepoznajo TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, povzročajo tvorbo vnetnih citokinov IL-f in IL-18 v vnetju. PAMP-ji, ki jih prepoznajo TLR7, TLR9, spodbujajo tvorbo interferona-a (IFNa) in IFNr, kar prispeva k tvorbi imunskega odziva Th1. Proizvodnja IL-1R in IL-18 ščiti celice pred virusom gripe in bakterijami iz rodu Shigella. In piroptoza (celična smrt z znaki apoptoze in nekroze), ki jo povzroči aktivacija vnetja, je usodna za salmonelo, legionelo in druge bakterije. Aktivacija TLR4 uniči vez Bcl-2 z beljakovino Beclin 1, kar vodi do tvorbe fagosoma iz fagoforja. Aktivacija TLR-jev povzroči hiter prehod Lc3 iz citoplazme v fagosom, aktivacija celic, spodbuja zorenje fagosoma in njegovo fuzijo z lizosomom. L. monocytogenesis v citoplazmi celice prepoznajo NLR in TLR2, S. flexneri pa NLR, kar vodi do razgradnje mikrobov z mehanizmi avtofagije, ki vključujejo vnetja. Pri zajemanju

žive bakterije (v nasprotju z mrtvimi) v okuženo celico vstopijo z mikrobno mRNA, ki ustvari dodaten signal o nevarnosti (vita-PAMP), aktivira vnetje NLRP3 in produkcijo IFNr, odvisno od TRIF. Tako avtofagija deluje kot mehanizem za razgradnjo mikroorganizmov, ko vstopijo v citoplazmo celice in jih receptorji, povezani s patogeni, prepoznajo.

Avtofagija sodeluje pri predstavitvi antigenov celicam T. Tvorba proteasomov, povezanih z ER, ali avtofagosomov ustvarja ugodne pogoje za stik membransko vezanih molekul MHC razreda I ali II s peptidi in poznejši prenos njihovih kompleksov v zunanjo membrano celic, ki predstavljajo antigen, za indukcijo CD8 - ali od CD4 odvisne T-celične reakcije ... Beljakovina avtofagije LC3 in GABARAP v avtofagosomih povečata za 20-krat večjo afiniteto notranjih in tujih peptidov za molekule razreda MHC razreda II. Blokiranje gena za avtofagijo Atg5 zavira nastanek odziva CD4 + T-celic (Th1) na virus herpes simplex ali HIV-1 in moti prepoznavanje celic B, okuženih z virusom Epstein-Barr.

Avtofagija v timusnem epiteliju je osnova za negativno izbiro avtoreaktivnih T celic. Blokiranje gena za avtofagijo Atg5 vodi do avtoimunske proliferativne bolezni CD4 + T celic pri miših in kopičenja apoptotičnih celic CD4 + in CD8 + T. Pomanjkanje avtofagije v perifernih T celicah povzroči pospešeno celično smrt naivnih, ne pa tudi spominskih T celic, kar je povezano s tvorbo superoksidnih anionov ob aktivaciji naivnih T celic. Pomembna naloga avtofagije je izolirati poškodovane mitohondrije, ki ustvarjajo superoksidne anione, kot vir stresa in poškodbe (do smrti) same celice.

Avtoimunski odziv pri diabetesu mellitusu in avtoimunskem hepatitisu povzročata avtoantigena GAD65 (glutamat dekarboksilaza 65) in SMA (mutantni imunoglobulin K-lahka veriga), ki sta v citoplazmi podvržena avtofagiji, ki jo posreduje chaperon s sodelovanjem HSC70 in beljakovin, povezanih z lizosomom. 2A. Po razgradnji v lizosomih se skupaj z molekulami MHC razreda II predstavijo avtoreaktivnim cD4 + T celicam. Tvorba citruliranih peptidov v avtofagolizozomih pod vplivom peptidilarginin deaminaz in tvorba njihovih kompleksov z molekulami MHc razreda II je osnova avtoimunskega odziva cD4 + T celic pri revmatoidnem artritisu - RA. V T celicah miši MRL z limfoproliferacijskim sindromom, analogom človeškega sistemskega eritematoznega lupusa (SLE), se v celicah T zazna znatno število avtofagosomov, kar je razloženo z njihovim dolgim \u200b\u200bpreživetjem.

Tvorba superoksidnih anionov v mitohondrijih makrofagov olajša prebavo bakterij med avtofagijo. Bakterije, ki jih prepoznajo NLR, spodbujajo avtofagijo v fibroblastih. V dendritičnih celicah (DC) to povzroči predstavitev bakterijskih peptidov skupaj z molekulami razreda II MHC v CD4 + T celicah. Pomembna zaščitna funkcija avtofagije je sposobnost zmanjšanja ravni lastnih DAMP v citoplazmi in zaviranje izločanja IL-f in IL-18 kot odziv na eksogene vire DAMP. Mehanizmi avtofagije zagotavljajo razgradnjo vnetnih tkiv, kompleksa beljakovin, ki pretvorijo pro-kaspazo-1 v kaspazo-1, pretvorijo pro-IL-f in pro-IL-18 v izločene aktivne citokine. Blokiranje gena za avtofagijo Atg16L1 pri miših povzroči povečano proizvodnjo IL-f in IL-18, vnetje in povečano smrtnost ob antigeni stimulaciji z dekstran sulfatom.

Izvencelični citokini vplivajo na procese avtofagije v bakterijah in na njihovo prebavo v fagolizomih. Citokini odvisno od THY odziva IFNy in faktor tumorske nekroze a (TNFα) spodbujajo avtofagijo. Citokini # 2 odvisni

odziv IL-4 in IL-13, nasprotno, zmanjšata tvorbo fago-lizosomov in povečata znotrajcelično preživetje M. tuberculosis. Za diferenciacijo celic T v Th1 in Th2 in vitro je značilna večja in manjša tvorba avtofagosomov. Znotrajcelični infekcijski povzročitelji (citomegalovirus, HIV, virus herpes simplex I, gripa A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli itd.) Se imunskemu odzivu izognejo tako, da oslabijo proces avtofagije.

Avtofagija je fiziološki proces samoobnove celic, ki lahko pod stresom povzroči njeno smrt. Hkrati se naravna odmiranje celic (pri ljudeh od 50 do 500 milijard celic na dan) izvaja predvsem z apoptozo.

Apoptoza. Apoptoza zagotavlja odstranjevanje umirajočih celic s fagocitozo brez vnetja, škodljivega za makroorganizem, ali spremlja žarišče vnetja za njegovo omejevanje in končno celjenje. Tvorbo imunskega sistema in zorenje antigen-specifičnih T- in B-limfocitov spremlja tudi množična apoptoza celic. Apoptoza zagotavlja vzdrževanje celične homeostaze, spodbujanje celične regeneracije in celjenje ran. Apoptotične celice (AA) uporabljajo sosednje celice epitelija, endotelija, fibroblasti, makrofagi, DC. V primeru bolezni in transfuzije shranjene krvodajalske krvi se v periferni krvi, bezgavkah in kostnem mozgu odkrijejo apoptotična telesa s premerom 0,2 μm, tvorjena iz AA. Lipidni mediatorji, ki jih izločajo AA (lizofosfatidilholin, sfingozin-1-fosfat), ribosomski dRP S19, EMAP II endotelijskih celic, TyrRS sintetaza, trombospondin 1, topni receptor za IL-6, fraktalkin (CX3-CR1L privlačijo ATF) in nukleotide. V tem primeru laktoferin, ki ga med apoptozo izločajo celice sluznice in nevtrofilci, selektivno zavira kemotaksijo nevtrofilcev, ne pa tudi makrofagov. Površinska ekspresija fosfatidilserina (PS), drugih oksidiranih lipidov in kalretikulina je značilnost zgodnjih AA, ki jih prepoznajo makrofagni receptorji (stabilin-2, CR3, receptorji za odstranjevanje, CD91, CD31, TIM4, CD36, aktivator steroidnih receptorjev 1; TAM-receptorji ( Ty-ro2, Ax1, Mer); LRP-1). Molekularni označevalci AA se skupaj imenujejo molekularni vzorci, povezani z apoptotičnimi celicami (ACAMP). Makrofagi prepoznajo apoptotične celice preko več z apoptozo povezanih receptorjev hkrati, da hitro odstranijo celice v zgodnjih fazah apoptoze. Ekspresija površinske CD31 (in / ali CD47) na AK preprečuje njihov sprejem v makrofage. Pomembno je, da se makrofagni receptorji, ki prepoznajo AA in apoptotična telesa, razlikujejo od receptorjev, ki prepoznajo PAMP in DAMP. Poleg tega aktivacija receptorjev, ki razlikujejo med AA in apoptotičnimi telesi, spodbuja zatiranje prepoznavanja PAM-Ps infekcijskih povzročiteljev s strani makrofagov prek TLR.

Prepoznavanje AA in apoptotičnih teles je olajšano s sodelovanjem serumskih opsoninov Gas6, MFG-E8, P2GP1, aneksina I, C-reaktivnega proteina (CRP), pentraksina PTX-3, kolecinov, sestavine dq-komplementa, površinsko aktivnih snovi SP-A in SP-D (v pljučnem tkivu) itd. V tem primeru opsonin MFG-E8, ki sodeluje pri zajemanju AA z makrofagi, hkrati zavira fagocitozo nekrotičnih celic (NK) in njihovo imunogenost za enosmerni tok. C1q sodeluje s PS zgodnjih AA, medtem ko lektin, ki veže koleno manozo (MBL), s poznimi AA. Kalreticulin (v kombinaciji s CD91), pentraksini CRP, SAP (sestavina serumskega amiloida P); fikolini sodelujejo s poznimi AK. Ocenjevanje vloge sistema komplementa in naravnih protiteles pri odstranjevanju AK. Številni avtorji so ugotovili, da je lizofosfatidilholin, ki se pojavlja (in se delno izloča) na površini AA, tarča naravnih protiteles - IgM, pa tudi beljakovin, ki vežejo manozo, in drugih kolecinov. Njihova interakcija pa vodi do vezave

IMUNOLOGIJA št. 2, 2014

s C1q, C3b / bi. Posledično se AA fagocitozirajo, ne da bi aktivacija sproščanja vnetnih citokinov potekala v makrofagih. Nasprotno, avtoimunske reakcije s sodelovanjem antikardiolipinskih protiteles razreda G potekajo s sodelovanjem komplementa in avtoprotiteles na fosfolipidne membrane poznega AA. Pomembno je, da so apoptotična telesa v zgodnjih fazah apoptoze prekrita z elementi zunanje celične membrane, ki vsebuje PS, in na kasnejših stopnjah - z elementi endoplazmatskih membran. In če antigena predstavitev zgodnjih apoptotičnih teles povzroči nastanek imunoregulacijskih celic T (Treg), potem stik poznih apoptotičnih teles z DC povzroči nastanek Th7 celic. Apoptotični nevtrofilci (in zunanje membrane liziranih nevtrofilcev) povzročajo tvorbo transformirajočega rastnega faktorja β (TPGF) v makrofagih, notranja vsebnost liziranih nevtrofilcev pa IL-8, TNF-α in kemokin MIP-2. V žarišču vnetja sami nevtrofilci kažejo "kanibalizem", ki fagocizira apoptotične nevtrofilce (na primer, ki jih povzroča UV-sevanje). To olajša dodatna aktivacija TLR efektorskih nevtrofilcev in citokinov TNFα ter faktorja, ki stimulira kolonije granulocitov in makrofagov (GM-CSF), ne pa tudi IL-1-r, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17. V žarišču vnetja so makrofagi glavni fagociti AK. To ne vodi do tvorbe provnetnih citokinov (IL-1p, TNFa, IL-6, IL-12), ampak povzroča tvorbo imunosupresivnih IL-10, TRFR, prostaglandina E2 (PGE2). Imunska toleranca se tvori do antigenov AA in hkrati do drugih antigenov, vključno s PAMP mikroorganizmov, ki je posredovana s SE8a + DC. DC, stimulirani z AK, predstavljajo antigen (e) samo na CD8 + T celicah, DC, ki jih stimulirajo NK, pa antigen (e) na CD4 + in CD8 + T celice. Imunosupresija, ki se razvije kot posledica množičnega nastajanja AA in njihovega zajema z makrofagi, temelji na terapevtskem učinku zunajtelesne fotofereze pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi boleznimi.

Dolgotrajni proces apoptoze v žarišču vnetja lahko privede do nastanka fibroze, ki je povezana s sposobnostjo makrofagov, ki so fagocitirali AA, da izločajo TPGF in druge rastne dejavnike. Hkrati zatiranje vnetja, povečanje reparativnih procesov med fagocitozo AK vodi do prisotnosti genetske nagnjenosti k avtoimunskim boleznim (SLE, kronična obstruktivna pljučna bolezen). Običajno so B1 podobne celice s fenotipom CD43 + CD27-IgM + ali cD24 ++ cD38 ++ cD27- IgM + glavni vir naravnih protiteles na površinske molekule AA. Pomembna količina AA v zarodnih središčih bezgavk pri bolnikih s SLE zagotavlja dolgoročno preživetje in kostimulacijo avtoreaktivnih celic B, aktiviranih z enoverižno DNA, nukleosomi in drugimi celičnimi antigeni. To je povezano z genetsko okvaro, odvisno od Oq, pri hitrem odstranjevanju zgodnjih AA in kopičenju poznih AA z znaki sekundarne nekroze. Nastala protitelesa IgM z nizko afiniteto interakcijo s celicami v zgodnjih fazah apoptoze, protitelesa IgG z visoko afiniteto pa s celicami v poznih fazah apoptoze. Plazmacitoidni DC in aktivacija DNA-vezavnih celic TLR9 B zagotavljajo neodvisno od T tvorbo avtoprotiteles. AK-inducirana proizvodnja imunosupresivnega IL-10 se znatno zmanjša, kadar celice B stimulirajo imunski kompleksi, ki vključujejo kromatin, ali apoptotična telesa, ki nastanejo v poznih fazah apoptoze.

Izločanje AA se izvaja predvsem v zgodnjih fazah apoptoze, ko izraz na zunanji membrani PS in kalreticulina signalizira o "spremenjenem jazu". Zgodnje faze apoptoze so reverzibilne; njihovo podaljšanje zagotavlja fagocitozo večine AA in tvorbo tolerance imunskega sistema. Prehod celic v pozne faze

za apoptozo je značilno zmanjšanje ravni glikozilacije površinskih molekul, razdrobljenost jedrske DNA in znaki sekundarne nekroze, kar povzroči vnetje in imunski odziv.

Glavne poti za sprožitev celične apoptoze so receptorski (zunanji), ki ga povzročajo zunanji vplivi, ali stresni (notranji), povezani z notranjimi vplivi. Receptorsko pot za sprožitev celične apoptoze posredujejo smrtni receptorji, vključno z Fas, TNFR (receptor tipa I za TNFα), TRAIL, Apo2 / Apo3. Aktivacija kaspaz je ključna za apoptozo, zaporedje njihove aktivacije pa je dobro opisano v literaturi. Pot apoptoze, povzročena s stresom (mitohondrije), je povezana s sproščanjem citokroma C iz mitohondrijev in jo uravnavajo beljakovine iz družine Bcl2. Od aktivacije, ki je odvisna od kaspaze, in povečanja ravni superoksidnih anionov (predvsem zaradi poškodb mitohondrijev) določajo imunosupresivni učinek AA. Verjame se, da tolerogeno delovanje AA posredujejo Hegove celice, ki povzročajo TRAIL-povzročeno smrt CD4 + T pomožnih celic [52]. Obe poti apoptoze vodita do površinske ekspresije PS, fragmentacije jedrske DNA, tvorbe apoptotičnih teles in njihove hitre fagocitoze. To preprečuje imunski odziv na umirajočo celico, tvorbo vnetnih citokinov v makrofagih in predstavitev celičnih antigenov z DC.

Po okužbi celice kažejo znake zgodnje apoptoze (izražanje PS na celičnih membranah, začetek fragmentacije DNA) in pot aktivacije celic, odvisna od NF-kB. Hkrati celice zavirajo razmnoževanje patogenov brez tvorbe DAMP-jev, značilnih za nekrotične celice. Napake v povezavah apoptoze (predvsem od mitohondrije odvisne poti aktivacije) ali zapozneli začetek apoptoze vodijo do širjenja okužbe (ki jo povzročajo legionella pljučnica, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), sepsa. Številni virusi vsebujejo zaviralce kaspaze, medtem ko Chlamydiae in Coxiella burnetii blokirata sproščanje citokroma c iz mitohondrijev in apoptozo celic, kar zagotavlja življenjski cikel patogena v zgodnjih fazah okužbe. Zajemanje DC-jev, ki vsebujejo bakterije, povzroči dozorevanje DC-ja, vnetje in popoln (Th17) imunski odziv; ko zajamemo neokužene AC-je, ni znakov dozorevanja in vnetja DC-ja in nastane imunosupresija. Strategija omejene replikacije patogena v AK je koristna, ker ni močnega imunskega odziva na celično nekrozo in obsežnega sproščanja bakterij v zunajcelični prostor.

Nekroza. Celice, ki odmrejo zaradi travme, degenerativnih procesov in izpostavljenosti patogenom, se učinkovito izkoristijo z nekrozo. Nekroza razmeji neživo tkivo, ki ga je treba uničiti in nato obnoviti. Nekrozo celic vedno spremlja vnetje in vodi do izrazitega imunskega odziva in poznejšega popravila tkiva. Za NK je značilno uničenje zunanje celične membrane in vstop v zunajcelični prostor skritih znotrajceličnih molekul (glej tabelo), kar povzroči toksično reakcijo okoliških zdravih celic in imunski odziv. Primarna nekroza celic ni odvisna od delovanja kaspaz in je neposredna posledica zunanje travmatične poškodbe ali genetsko programiranih dogodkov, povezanih s poškodbo beljakovine mitohondrijske matrike ciklofilina D; učinki na smrtne receptorje ali TLR3 / TLR4 in od receptorja neodvisne poškodbe DNA. Celični oksidativni stres, reaktivne kisikove vrste so povzročitelji (nadzorovane) nekroze. Sekundarna nekroza je končni rezultat pozne apoptoze in je pogosto osnova avtoimunske patologije (SLE in drugi).

NK fagocitozira makropinocitoza po izginotju površinskih molekul CD31 in CE47, ki blokirajo fagocitozo. NK za razliko od AK povzročajo zorenje enosmernega toka

in (Th1) imunski odziv. NK izločajo znotrajcelične molekule, ki izzovejo vnetje in imunski odziv, zato se imenujejo alarmini ali DAMP. V žarišče nekroze privlačijo nevtrofilce. NK izločajo proteine \u200b\u200btoplotnega šoka (HSP70, HSP90, gp96), karanuline, citokine (IL-1a, IL-6), mitohondrijske formilne peptide, RNA, dvoverižno (genomsko) DNA in druge molekule. Izolacija jedrskega proteina HMGB1 (skupinsko polje 1 z visoko gibljivostjo), ki je običajno povezan s kromatinom, je glavni označevalec (primarne) nekroze celic. Med apoptozo in sekundarno nekrozo se HMGB1 zadrži v jedru ali pa je v citoplazmi ali zunajcelično v neaktivnem (oksidiranem) stanju kot posledica delovanja superoksidnih anionov. HMGB1 je sam mitogen in kemoattraktant, vendar kompleksi, ki jih tvori z enoverižno DNA, bakterijskim LPS in nukleosomom, povzročajo izločanje vnetnih citokinov TNF-a, IL-1p, IL-6, kemokini IL-8, MIP -1a, MIP-ip z makrofagi. Visoke koncentracije HMGB1 v krvi so povezane z masivno celično nekrozo in so znak sistemskega vnetja. HMGB1 je močan adjuvans za tvorbo protiteles z visoko afiniteto in zorenje DC. Neoksidiran (aktiven) HMGB1, ki kroži v krvnem obtoku, medsebojno deluje s TLR2, TLR4, TLR9 in RAGE (receptorjem za napredne končne produkte glikacije) fagocitov, kar povzroči vnetni odziv. Hkrati HMGB1 (kot tudi HSP) sodeluje s CD24 in Siglec-10 na površini fagocitov, kar omejuje vnetje, ki ga povzročajo DAMP, ne pa tudi PAMP. Diferenciacija imunskega odziva na patogene PAMP in DAMP, povezane s poškodbami lastnih celic, se pojavi na ravni celičnih receptorjev. Tipičen receptor za DAMP je RAGE na celicah imunskega in živčnega sistema, endotelijskih celicah in kardiomiocitih. RAGE prepozna beljakovine in lipide, spremenjene z neencimsko glikozilacijo in nastanejo pri kroničnih vnetnih boleznih kot posledica oksidativnega stresa. RAGE prepozna HK izdelke, kot so HMGB1 in kalgranulini (beljakovine iz družine S 100).

NK izločajo nukleinske kisline. V tem primeru RNA postane dvoverižna, sodeluje s TLR3 na enosmernem toku in dvoverižna DNA s TLR9 fagocitov, kar vodi do tvorbe IFNy, CXCL10 (IP-10), IL-1R, izražanja kostimulatornih molekul ( cD40, cD54, cD69, MHc razred II) na površini makrofagov in DC. Da molekule DNA ne bi povzročile vnetja, se med apoptozo encimsko cepijo, na primer kaspaze. Okvara DNaz, ki reže dvoverižno DNA, pri miših povzroča avtoimunske bolezni (SLE, poliartritis). Nukleotidi ATP in UTP, ki jih običajno najdemo v citoplazmi, se med nekrozo celic sprostijo v zunajcelični prostor. Delujejo na purinergične receptorje DC, ki povzročajo kemotaksijo nezrelih DC, tvorbo NALP3 vnetnih žlez in izločanje imunskega odziva IL-1p, Th2. Delovanje ATP na alergijsko aktivirane mieloične eritrocite povzroča razvoj pljučne alergije in vzdrževanje bronhialne astme. Jedrski ribonukleoproteini (njihovi kratki fragmenti) se sprostijo med uničenjem NK in delujejo kot DAMP, spodbujajo tvorbo citokinov in a-kemokinov. Uratne soli, ki nastanejo iz sečne kisline med uničenjem endogene jedrske ali mikrobne DNA in natrijevih ionov zunajceličnega prostora v citoplazmi, spodbujajo tvorbo vnetnih tkiv v makrofagih in DC, sintezo citokinov IL-1R, IL-18, IL-33 , nevtrofilna infiltracija, zorenje DC-jev, povečanje antigen-specifičnega odziva T-celic.

Citoplazmični proteini-spremljevalci HSP70, HSP90, ki jih povzročajo stresi, vstopijo v zunajcelični prostor med nekrozo celic (ne pa tudi apoptozo). Izvencelični HSP70, HSP90 spodbujajo tvorbo vnetnih citokinov (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). Imunski odziv, specifičen za antigen, na kompleks peptid-HSP se znatno poveča. Celični receptorji HSP so cD91,

CD40, TLR2 / TLR4 / CD14, čistilni receptorji, LOX-1. NK izločajo kalgranuline (beljakovine S100), ki jih prepoznajo RAGE receptorji endotelijskih celic, mikroglija, monociti in postanejo označevalci vnetja (pri pljučnici, poliartritisu itd.). Sproščanje citokinov (IL-1, IL-6, IL-33) je lahko tudi posledica stresa na celicah in njihove nekrotične smrti. Proteaze in biološko aktivne molekule, sproščene iz NK, vplivajo na okoliška tkiva in iz njih cepijo nizkomolekularne drobce (hialuronska kislina, fibrilarni protein, kolagen, heparan sulfat), ki prav tako povzročajo vnetje.

Tako kot pri uporabi AA, se serumski faktorji (MBL kolektin) vežejo na NA, kar poveča njihovo prepoznavnost in vezavo na kalretikulin na površini makrofagov. Makrofagi prepoznajo nekrotične celice preko TLR-jev, lektinskih receptorjev Clec9A tipa C, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (v interakciji s SAP-130) in drugi. Pomembno je, da fagocitni receptorji, ki prepoznajo NK, ne prepoznajo AA in (delno) prepoznajo molekule (PAMP) patogenov (mikobakterije, glive itd.).

Urejena celična nekroza (nekroptoza) je povezana z aktivnostjo kinaz RIPK1 in RIPK3, kar se kaže v hitrem povečanju prepustnosti celičnih membran in sproščanju znotrajceličnih DAMP v zunajcelični prostor. Nekroptoza kožnih celic, sluznic, levkocitov med ishemično reperfuzijo povzroči močan vnetni odziv. Hkrati deluje kot obrambni mehanizem pred virusno okužbo (v prisotnosti virusnih zaviralcev kaspaze 8) in sodeluje tudi pri vzdrževanju homeostaze T-limfocitov. Nekroptoza okužene celice pomeni močno spremembo habitata znotrajceličnih patogenov, kar zanje škodi. Za celično piroptozo z značilnostmi apoptoze in nekroze je značilno tvorjenje vnetja kot kompleksa aktiviranih kaspaz in proizvajalcev vnetnih citokinov IL-1R in IL-18. Piroptoza učinkovito ščiti celice pred S. aureus, S. ty-phimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. an-thracis. Hkrati nastajajo različne vrste specializiranih vnetij v odzivu na žive bakterije, njihove toksine, LPS, spore, flagelin, DNA, RNA virusov in bakterij. Nekroza celic označuje napredne (ne zgodnje) faze nalezljivega procesa, ko patogeni (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) preidejo s taktike preživetja v apoptotičnih celicah na taktiko uničenja celic in medceličnega širjenja.

Za sekundarno nekrozo kot rezultat celične apoptoze je značilno sproščanje DAMP nukleosomov (180 baznih parov fragmentov genomske DNA), HMGB1. Imunostimu-

Indukcija različnih vrst celične smrti s pomočjo "nevarnih signalov". Polne črte - glavno delovanje, črtkana črta - dodatno delovanje (s šibkim delovanjem), -I pomeni zatiranje celične smrti. Preostali zapis je v besedilu.

IMUNOLOGIJA št. 2, 2014

modulacijski učinek takšnih DAMP je povezan z nastankom kompleksov nukleosomov s HMGB1, ki so značilni za bolnike s SLE. Sekundarno nekrozo spremlja množično sproščanje modificiranih (kot rezultat encimske obdelave, oksidacije) avtoantigenov, ki v kombinaciji s HSP (in drugimi DAMP) povzročajo antigensko specifičen imunski odziv. Toda le prisotnost genetske nagnjenosti vodi do nastanka avtoimunske patologije.

Interakcija med potmi celične smrti.

Avtofagija in apoptoza celic se štejeta za mehanizma za vzdrževanje sposobnosti preživetja večceličnega organizma, tvorba vnetja in vnetja, povzročena z nekrozo, pa kot mehanizma omejene smrti tkiva za ohranitev makroorganizma. Prepoznavanje DAMP med avtofagijo ustvarja dodatno zavarovanje celic makroorganizma v zaščito pred patogeni z neznanimi PAMP. Zaradi okužbe makrofagov z L. pneumophila aktivacija z vnetjem povzroči piroptozo in avtofagijo, ki celico ščiti pred piroptozo in patogenom. Toda pomanjkanje avtofagije za preprečevanje patogena vodi okuženo celico v piroptozo. Sprožitev mehanizma nekroptoze, odvisnega od PIRK1-3, kaže na prvotno visoko stopnjo avtofagije poškodovanih mitohondrijev in, če je neučinkovita, na nadaljnjo razgradnjo celic. Avtofagija deluje kot mehanizem za uporabo fagocitoziranih apoptotičnih teles z makrofagi in DC. Povečanje ravni citoplazme HMGBT med nekrozo celic skupaj s HSP27 spodbuja avtofagijo (mitofagijo) mitohondrijev in zavira apoptozo. Drugi DAMP-ji (ATP, proteini S100 / kalgranulini, dvoverižna DNA), ki sodelujejo s TLR-ji, prav tako spodbujajo avtofagijo v žariščih apoptoze. Znano je, da lahko glavno pot avtofagije (makroautofagijo), ki je odvisna od Beclina 1, zatrejo antiapoptotični proteini iz družine Bcl-2 in nastanek NLRP3-vnetnih mas, tj. odpornost na pretirano avtofagijo, ki vodi do smrtnih celic. Pri fagocitozi celic, ki so umrle zaradi avtofagije ali apoptoze, ni vnetja. Blokiranje avtofagije v celici vodi do kopičenja poškodovanih mitohondrijev, superoksidnih anionov v citoplazmi, aktivacije NALP3-vnetja in vnetja. Interakcija DAMP-jev z RAGE receptorji spodbuja avtofagijo in zavira apoptozo celic. Z nezadostnim sproščanjem DAMP iz NK v žarišču lezije apoptotične celice povzročijo stanje tolerance in zmanjšanje vnetja. ^ zorenje DC-jev povzročajo DAMP-ji iz NC, ne pa tudi ACAMP-ji iz AK. Makrofagi, ki fagocitirajo AA, sproščajo TGFr, kar povzroči nastanek Teg celic. Med fagocitozo AA, okužene z E. coli, makrofagi izločajo TPGF in IL-6, kar vodi do tvorbe celic Th7, med fagocitozo NK pa Th1 imunskega odziva. V okviru skupnega delovanja PAMP-jev in DAMP-ov slednji delujejo kot pomožno sredstvo. Znano je, da celica odvisno od odmerka izpostavljenosti (na primer TNFa) umre z apoptozo (pri nizkih koncentracijah) ali nekrozo (pri visokih koncentracijah). Razmerje med apoptozo in nekrozo celic določa tudi prisotnost vmesnih podtipov celične smrti - nekroptoza in drugi.

Različne vrste celične smrti zaradi odziva celic na zunanje (vključno z mikroorganizmi) in notranje vplive se lahko pojavijo hkrati in se uravnavajo (glej diagram). Mehanizmi, ki določajo izbiro poti celične smrti, niso povsem jasni, toda močnejši učinek, močnejši je odziv v obliki celične nekroze, močan vnetni in imunski odziv makroorganizma. Šibki vplivi (zaradi avtolognih molekularnih vzorcev, povezanih z apoptotičnimi celicami (AcAMP) ali DAMP, PAMP normalne mikroflore) povzročajo stopnjevanje avtofagije in apoptoze celic brez očitnih vnetnih in imunskih odzivov.

Zaključek. Smrt celic makroorganizma (človeški,

živali) zaradi zunanjih ali notranjih vzrokov povzroči imunski odziv na škodo. V tem primeru mikrobiološke učinke vedno odmeri koncentracija in sposobnost preživetja patogena, njegovih topnih produktov in lokalizacija žarišča lezije. Skupni učinek PAMP-jev in DAMP-jev, ki je najpogostejši v realnih pogojih, pa tudi vpliv tolerogenih apoptotičnih celic na njihovo interakcijo zahteva nadaljnje preučevanje in oceno imunoloških posledic.

literatura

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Narava pojava in njegova vloga v celovitosti organizma. Patološka fiziologija. 1998; 2: 38–48.

3. Bra M., Kvinan B., Suzin S.A. Mitohondriji v programirani celični smrti: različni mehanizmi smrti. Biokemija. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfološka in biokemijska merila za celično smrt. Arhiv patologije. 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J. M., Alnemri E. S., Baehrecke E. H., Blagosklonny M. V. et al. Molekularna opredelitev podprogramov celične smrti: priporočila Odbora za nomenklaturo za celično smrt 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107–20.

9. Manskikh V.N. Poti celične smrti in njihov biološki pomen. Citologija. 2007; 49 (11): 909–15.

11. Khaitov R.M., Paschenkov M.V., Pinegin B.V. Vloga receptorjev za prepoznavanje vzorcev pri prirojeni in prilagodljivi imunosti. Imunologija. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Preverjanje smeti v hiši ali kako avtofagija pomaga pri predstavitvi antigena imunskemu sistemu. Semin. Rak Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Avtofagija in staranje. Celica. 2011; 146 (5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Kompleksno medsebojno delovanje med au-tophagy, apoptozo in nekrotičnimi signali spodbuja homeostazo T-celic. Imunol. Rev. 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D. K., Mack D. R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Gen avtofagije ATG16L1, ne pa tudi IRGM, je pri kanadskih otrocih povezan s Crohnovo boleznijo. Vnetje. BowelDis. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interakktom nadzoruje apoptozo preslušavanja, avtofagijo in aktivacijo vnetnih plinov: vpliv na proces staranja. Staranje Res. Rev 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakterijska avtofagija: omejitev ali spodbujanje razmnoževanja bakterij? Trendi Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Celična samoobramba:

kako celično avtonomna imunost ščiti pred patogeni. Znanost. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulacija poti smrti gostiteljskih celic med mikrobnimi okužbami. Mikrob gostitelj celic. 2010; 8 (l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Prepoznavanje komensalne mikroflore s pomočjo receptorjev za prepoznavanje slike v človeški fiziologiji in patologiji. Časopis za mikrobiologijo, epidemiologijo in imunologijo. 2012; 3: 82-9.

31. Paul-Clark M. J., George P. M., Gatheral T., Parzych K., Wright W. R., Crawford D. et al. Farmakologija in terapevtski potencial receptorjev za prepoznavanje vzorcev. Pharmacol. Ter 2012; 135 (2): 200–15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Vnetne komponente usklajujejo avtofag in piroptozo kot odziv makrofagov na okužbo. mBio.2013; 4 (1): e00620-

12. Dostopno na http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf + html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J. W. M., Joosten L. A. B., Crevel R. V. et al. Avtofagija modulira odziv citokinov, ki ga povzroča Mycobacterium tuberculosis. Imunologija. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Y., Rizopulu A.P. Interakcija patogenih bakterij z prirojenimi imunskimi odzivi gostitelja. Okužba in imunost. 2012; 2 (3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Stranski produkti celične ekspresije fosfatidilserina pri transfuziji: protivnetni ali protivnetni učinki? Transfus. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90–7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. Tolerogeno vlogo cestninsko podobnega receptorja 9 razkriva interakcija B-celic s kompleksi DNA, izraženimi na apoptotičnih celicah. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Y., Gabay V.L., Konoplyannikov A.G. Nekroza je vodena oblika programirane celične smrti. Biokemija. 2002; 67 (4): 467-91.

63 Blander J. M., Sander L. E. Poleg prepoznavanja vzorcev: pet imunskih kontrolnih točk za merjenje mikrobne nevarnosti. Nature Rev. Imunol. 2012; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Narava pojava in njegova vloga v celotnem organizmu. Patologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (v ruščini).

2. Zelena D.R. Konec in pozneje: kako umirajoče celice vplivajo na živi organizem. Imuniteta. 2011; 35 (4): 441–5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Programirana celična smrt prek mitohondrijev: različni načini umiranja. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (v ruščini).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfološka in biokemijska merila za celično smrt. Arkhiv patologii. 2010; 72 (3): 48-54 (v ruščini).

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Nevarna privlačnost: rekrutacija fagocitov in nevarni signali apoptotičnih in nekrotičnih celic. Apoptoza. 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Nekroptoza: sproščanje molekularnih vzorcev, povezanih s poškodbami, in njihov fiziološki pomen. Imuniteta. 2013; 38 (2): 209–23.

8. Rock K. L., Lai J.-J., Kono H. Prirojeni in prilagodljivi imunski odzivi na celično smrt. Imunol. Rev. 2011; 243 (1): 191–205.

9. Manskikh V.N. Poti celične smrti in njihov biološki pomen. Tsitologiya. 2007; 49 (11): 909-15 (v ruščini).

10. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Prirojeno imunsko prepoznavanje. Ann. Rev. Imunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Vloga receptorjev za prepoznavanje vzorcev pri prirojeni in aktivni imunosti. Imunologija. 2009; 1: 66-76 (v ruščini).

12. Seong S. Y., Matzinger P. Hidrofobnost: starodavni molekularni vzorec, povezan s poškodbami, ki sproži prirojene imunske odzive. Nature Rev. Imunol. 2004; 4 (6): 469–78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Sterilno vnetje: zaznavanje in reagiranje na škodo. Nature Rev. Imunol. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Avtofagija in imunski sistem. Ann. Rev. Imunol. 2012; 30: 611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Preverjanje smeti v hiši ali kako avtofagija pomaga pri antigenu

IMUNOLOGIJA št. 2, 2014

predstavitev imunskemu sistemu. Semin. Rak Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Avtofagija in staranje. Celica. 2011; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP in DAMPS: signalizirajo Os, ki spodbujajo avtofagijo in imunost. Imunol. Rev. 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Prilagodljiva imunost po celični smrti. Trendi Immunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Kompleksno medsebojno delovanje avtofagije, apoptoze in nekrotičnih signalov spodbuja homeostazo T-celic. Imunol. Rev. 2010; 236 (1): 95-109.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H. W. Avtofagija pri imunosti in vnetjih. Narava. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Samojedanje in samoobramba: avtofagija nadzoruje prirojeno imunost in prilagodljivo imunost. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakterijska avtofagija: omejitev ali spodbujanje razmnoževanja bakterij? Trendi Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Celična samoobramba: kako celično avtonomna imunost ščiti pred patogeni. Znanost. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulacija poti smrti gostiteljskih celic med mikrobnimi okužbami. Celični gostiteljski mikrob. 2010; 8 (1): 44–54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Avtofagija in mehanizmi učinkovite imunosti. Spredaj. Imunol. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. et al. Nod1 in Nod2 usmerjata avtofagijo z rekrutiranjem ATG16L1 v plazemsko membrano na mestu vstopa bakterij. Nature Immunol. 2010; 11 (1): 55–62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Prepoznavanje patogenov s strani prirojenega imunskega sistema. Int. Rev. Imunol. 2011; 30 (1): 16–34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Prepoznavanje komensalne mikroflore po receptorjih za prepoznavanje vzorcev v človeški fiziologiji in patologiji. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologii i imunologii. 2012; 3: 82-9 (v ruščini).

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Vnetna telesa v zdravju in bolezni. Narava. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D. M., Goodridge H.S. Obdelava informacij med fagocitozo. Nature Rev. Imunol. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander L. E., Davis M. J., Boekschoten M. V., Amsen D., Dascher C. C., Ryffel B. et al. Odkrivanje prokariontske mRNA pomeni preživetje mikrobov in spodbuja imunost. Narava. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Prostori za nalaganje antigena za večje molekule kompleksa histokompatibilnosti razreda II neprekinjeno prejemajo vhod iz avtofagosomov. Imuniteta. 2007; 26 (1): 79–92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Endogena obdelava virusnega jedrskega antigena razreda MHC po avtofagiji. Znanost. 2005; 307 (5709): 593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Avtofagija je bistvenega pomena za očistek mitohondrijev v zrelih limfocitih T. J. Immunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Programirana nekroza in avtofagija v imunski funkciji. Imunol. Rev. 2012; 249 (1): 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Stran N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. et al. Makroavtofagija je v limfocitih T mišjega in človeškega lupusa deregulirana. Avtofagija. 2012; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Vnetne komponente usklajujejo avtofag in piroptozo kot

odziv makrofagov na okužbo. mBio. 2013; 4 (1): e00620-12. Dostopno na http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J. W. M., Joosten L. A. B., Crevel R. V. et al. Avtofagija modulira odziv citokinov, ki ga povzroča Mycobacterium tuberculosis. Imunologija. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F. Yu., Rizopulu A.P. Interakcija patogenih bakterij z prirojenimi imunskimi reakcijami gostitelja. Infektsiya i imunitet. 2012; 2 (3): 581-96 (v ruščini).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Vnetje in apoptofagocitni sistem. Imunol. Lett. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Celična regulacija vnetnega odziva. Toksikol. Pathol. 2012; 40 (2): 166–73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Dekodiranje signalov celične smrti pri vnetju in imunosti. 2010; 140 (6): 798-804.

46. \u200b\u200bBekeredjian-Ding I. Srečanja celic B z apoptotičnimi celicami. Avtoimunost. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Stranski produkti, ki izražajo fosfatidilserin pri transfuziji: protivnetni ali protivnetni učinki? Transfus. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90–7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptorji za prepoznavanje vzorcev v imunskem odzivu proti umirajočim celicam. Curr. Mnenje. Imunol. 2008; 20 (5): 530–7.

49. Lauber K., Blumenthal S. B., Waibel M., Wesselborg S. Čiščenje apoptotičnih celic: znebiti se trupel. Mol. Celica. 2004; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Diferencialni učinki apoptotičnih in liziranih celic na tvorbo citokinov v makrofagih: vloga proteaz. J. Immunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., \u200b\u200bBehhen M., Solbach W. et al. Proinflamatorni dražljaji povečajo fagocitozo apoptotičnih celic z nevtrofilnimi granulociti. Scient. Svet J. 2011; 11: 2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Oboroženi odziv: kako umirajoče celice vplivajo na funkcije T-celic. Imunol. Rev. 2011; 241 (1): 77-88.

53. Douglas I. S., Diaz del Valle F., Winn R. A., Voelkel N.F. P-katenin v fibroproliferativnem odzivu na akutno poškodbo pljuč. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. et al. Celična smrt in okužba: dvorezen meč za preživetje gostiteljev in patogenov. J. Cell Biol. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Regulacija usode dendritičnih in T-celic z endogenimi signali, povezanimi s poškodbami. Kritično. Rev. Imunol. 2009; 29 (1): 69–86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. Prirojeno imunsko prepoznavanje okuženih apoptotičnih celic usmerja diferenciacijo celic T (H) 17. Narava. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 ima rad družbo. J. Leukoc. Biol. 2009; 86 (3): 573-6.

59. Proskuryakov S.Y., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekroza - aktivna, regulirana oblika programirane celične smrti (pregled). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (v ruščini).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M. A. M., Muskens F. et al. Zunajcelični ATP sproži in vzdržuje astmatično vnetje dihalnih poti z aktiviranjem dendritričnih celic. Nature Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Kako umirajoče celice opozarjajo imunski sistem na nevarnost. Nature Rev. Imunol. 2008; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Vrhunec: kritična vloga mezotelnih celic pri vnetju, povzročenem z nekrozo, s prepoznavanjem IL-1a, ki se sprošča iz umirajočih celic. J. Immunol. 2008; 181 (2): 8194-8.