Glanda tiroida este format din două părți situate pe ambele părți ale traheei. Datorită combinației sale libere cu laringele, se ridică și coboară la înghițire și se mișcă în lateral când întoarce capul. Glanda tiroidă este bine aprovizionată cu sânge (se clasează pe primul loc între organe în ceea ce privește cantitatea de sânge care curge pe unitatea de timp pe unitatea de masă). Glanda este inervată de ramuri nervoase simpatice, parasimpatice și somatice.
Există mulți interoreceptori în glandă. Țesutul glandular al fiecărei particule este format din numeroși foliculi, ale căror cavități sunt umplute cu o masă groasă, vâscoasă, gălbuie - un coloid format în principal din tiroglobulină - principala proteină care conține iod. Coloidul conține, de asemenea, mucopolizaharide și nucleoproteine - enzime proteolitice care aparțin catepsinei și alte substanțe. Coloidul este produs de celulele epiteliale ale foliculilor și intră continuu în cavitatea acestora, unde este concentrat. Cantitatea de coloid și consistența acestuia depind de fază activitate secretorieși pot fi diferite în foliculi diferiți ai aceleiași glande.
Hormonii tiroidieni sunt împărțite în două grupe: iodate (tiroxina și triiodotironina) și tirocalcitonina (calcitonina). Conținutul de tiroxină din sânge este mai mare decât cel al triiodotironinei, dar activitatea acesteia din urmă este de câteva ori mai mare decât cea a tiroxinei.
Tiroxina si triiodotironina se formează în profunzimea unei proteine specifice a glandei tiroide - tiroglobulina, care conține o cantitate mare de iod legat organic. Biosinteza tiroglobulinei, care face parte din coloid, are loc în celulele epiteliale ale foliculilor. În coloid, tiroglobulina este supusă iodării. Acesta este un proces foarte dificil. Iodarea începe cu aportul de iod în organism cu alimente sub formă de compuși organici sau în stare redusă. În timpul digestiei, iodul organic și chimic pur este transformat în iodură, care este ușor absorbită din intestine în sânge. Cea mai mare parte a iodurii este concentrată în glanda tiroidă, partea care rămâne este excretată în urină, saliva, sucul gastric și bilă. Iodura scufundată în glandă este oxidată în iod elementar, apoi este legată sub formă de iodotirozină și condensarea lor oxidativă în molecule de tiroxină și triiodotironină în adâncurile tiroglobulinei. Raportul de tiroxină și triiodotironină în molecula de tiroglobulină este de 4: 1. Iodarea tiroglobulinei este stimulată de o enzimă specială - peroxidaza tiroidiană. Eliberarea hormonilor din folicul în sânge are loc după hidroliza tiroglobulinei, care are loc sub influența enzimelor proteolitice - atepsina. Hidroliza tiroglobulinei eliberează hormoni activi - tiroxina și triiodotironina, care intră în sânge.
Ambii hormoni din sânge sunt în combinație cu proteinele fracției de globulină (globulină care leagă tiroxină), precum și cu albumina plasmatică. Tiroxina se leagă de proteinele din sânge mai bine decât triiodotironina, drept urmare aceasta din urmă pătrunde în țesuturi mai ușor decât tiroxina. În ficat, tiroxina formează compuși perechi cu acidul glucuronic, care nu au activitate hormonală și sunt excretați cu bila în organele digestive. Datorită procesului de detoxifiere, nu există o saturație neprofitabilă a sângelui cu hormoni tiroidieni,
Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni iodați. Hormonii numiți influențează morfologia și funcțiile organelor și țesuturilor: creșterea și dezvoltarea organismului, toate tipurile de metabolism, activitatea sistemelor enzimatice, funcțiile sistemului nervos central, mai mari. activitate nervoasa, funcțiile vegetative ale organismului.
Efectul asupra creșterii și diferențierii țesuturilor. Când glanda tiroidă este îndepărtată la animalele de experiment și cu hipotiroidism la tineri, se observă întârzierea creșterii (piticism) și dezvoltarea aproape tuturor organelor, inclusiv a gonadelor, și pubertate întârziată (cretinism). Lipsa hormonilor tiroidieni la mamă afectează negativ procesele de diferențiere ale embrionului, în special glanda tiroidă. Insuficiența proceselor de diferențiere a tuturor țesuturilor și în special a sistemului nervos central provoacă o serie de tulburări psihice severe.
Efectul asupra metabolismului. Hormonii tiroidieni stimulează metabolismul proteinelor, grăsimilor, carbohidraților, metabolismului apei și electroliților, metabolismul vitaminelor, producerea de căldură și metabolismul bazal. Ele intensifică procesele oxidative, procesele de absorbție a oxigenului, consumul nutrienți, consumul de glucoză de către țesuturi. Sub influența acestor hormoni, rezervele de glicogen din ficat scad, iar oxidarea grăsimilor se accelerează. Creșterea energiei și procesele oxidative sunt cauza scăderii în greutate, observată cu hiperfuncția glandei tiroide.
Efect asupra sistemului nervos central. Hormonii tiroidieni sunt esențiali pentru dezvoltarea creierului. Influența hormonilor asupra sistemului nervos central se manifestă prin modificări ale activității și comportamentului reflex condiționat. Secreția lor crescută este însoțită de o excitabilitate crescută, emoționalitate și epuizare rapidă. În condițiile hipotiroidiene, se observă fenomene opuse - slăbiciune, apatie, slăbire a proceselor de excitație.
Hormonii tiroidieni influențează semnificativ starea de reglare nervoasă a organelor și țesuturilor. Datorită activității crescute a sistemului nervos autonom, în principal simpatic, sub influența hormonilor tiroidieni, contracțiile inimii se accelerează, ritmul respirator crește, transpirația crește, secreția și motilitatea tractului gastro-intestinal sunt perturbate. În plus, tiroxina reduce capacitatea sângelui de a coagula prin reducerea sintezei în ficat și în alte organe a factorilor implicați în procesul de coagulare a sângelui. Acest hormon îmbunătățește proprietățile funcționale ale trombocitelor, capacitatea lor de aderare (lipire) și agregare.
Hormonii tiroidieni afectează glande endocrine și alte glande endocrine. Acest lucru este dovedit de faptul că îndepărtarea glandei tiroide duce la disfuncția întregului Sistemul endocrin Dezvoltarea gonadelor este întârziată, glanda pituitară se atrofiază, lobul anterior al glandei pituitare și cortexul suprarenal cresc.
Mecanismul de acțiune al hormonilor tiroidieni. Însuși faptul că hormonii tiroidieni influențează starea aproape tuturor tipurilor de metabolism indică efectul acestor hormoni asupra funcții celulare. S-a stabilit că acțiunea lor la nivel celular și subcelular este asociată cu o influență diversă: 1) asupra proceselor membranare (se intensifică transportul aminoacizilor în celulă, activitatea Na+/K+ATPazei, care asigură transportul ionilor). folosind energia ATP, crește considerabil); 2) asupra mitocondriilor (numărul de mitocondrii crește, transportul ATP în ele se accelerează, intensitatea fosforilării oxidative crește), 3) pe nucleu (stimulează transcrierea unor gene specifice și inducerea sintezei unui anumit set de proteine) 4) pe metabolismul proteinelor(metabolismul proteic, dezaminarea oxidativă crește) 5) asupra procesului de metabolism lipidic (atât lipogeneza, cât și lipoliza crește, ceea ce duce la consumul excesiv de ATP, creșterea producției de căldură) 6) asupra sistemului nervos (activitatea sistemului nervos simpatic crește ; disfuncția sistemului nervos autonom este însoțită de agitație generală, neliniște, tremor și oboseală musculară, diaree).
Reglarea funcției tiroidei. Controlul asupra activității glandei tiroide are o natură în cascadă. În primul rând, neuronii peptidergici din zona preoptică a hipotalamusului sintetizează și eliberează hormonul de eliberare a tirotropinei (TRH) în vena portă hipofizară. Sub influența sa, adenohipofiza (în prezența Ca2+) secretă hormon de stimulare a tiroidei(TSH), care este transportat de sânge în glanda tiroidă și stimulează sinteza și eliberarea tiroxinei (T4) și triiodotironinei (T3). Influența TRH este modelată de o serie de factori și hormoni, în primul rând nivelul de hormoni tiroidieni din sânge, care, conform principiului feedback-ului, inhibă sau stimulează formarea de TSH în glanda pituitară. Inhibitorii TSH includ, de asemenea, glucocorticoizii, hormonul de creștere, somatostatina și dopamina. Estrogenii, dimpotrivă, cresc sensibilitatea glandei pituitare la TRH.
Sinteza TRH în hipotalamus este influențată de sistemul adrenergic, mediatorul său norepinefrina, care, acționând asupra receptorilor α-adrenergici, favorizează producerea și eliberarea de TSH în glanda pituitară. De asemenea, concentrația sa crește odată cu scăderea temperaturii corpului”
Disfuncția glandei tiroide poate fi însoțită atât de o creștere, cât și de o scădere a funcției sale de creare a hormonilor. Dacă hipotiroidismul se dezvoltă în copilărie, atunci se întâmplă cretinismul. Cu această boală, întârzierea creșterii, perturbarea proporțiilor corpului, sexuale și dezvoltare mentală.. Hipotiroidismul poate provoca alte stare patologică- mixedem (mucoedem). Pacienții se confruntă cu o creștere a greutății corporale din cauza cantității în exces de lichid interstițial, umflături faciale, retard mintal, somnolență, scăderea inteligenței, afectarea funcției sexuale și toate tipurile de metabolism. Boala se dezvoltă în principal în copilărie și menopauză.
La hipertiroidism(hipertiroidism) se dezvoltă tireotoxicoză (boala Graves). Simptomele tipice ale acestei boli sunt intoleranța temperatură ridicată aer, transpirație difuză, creșterea frecvenței cardiace (tahicardie), creșterea metabolismului bazal și a temperaturii corpului. În ciuda apetitului bun, o persoană pierde în greutate. Glanda tiroidă se mărește și apar ochi bombați (exoftalmie). Se observă o excitabilitate și iritabilitate crescute, până la psihoză. Această boală se caracterizează prin excitarea sistemului nervos simpatic, slăbiciune musculară și oboseală crescută.
În unele regiuni geografice (Carpați, Volyn etc.), unde există o deficiență de iod în apă, populația suferă de gușă endemică. Această boală se caracterizează printr-o mărire a glandei tiroide datorită proliferării semnificative a țesutului acesteia. Numărul de foliculi din acesta crește (o reacție compensatorie ca răspuns la o scădere a conținutului de hormoni tiroidieni din sânge). O măsură eficientă de prevenire a bolii este iodarea sării de masă în aceste zone.
Pentru a evalua funcția glandei tiroide în clinică, se utilizează o serie de teste: introducerea de radionuclizi - iod-131, tehnețiu, determinarea metabolismului bazal, determinarea concentrațiilor de TSH, triiodotironină și tiroxină în sânge, ultrasunete. examinare.
Efectele fiziologice ale tirocalcitoninei. Calcitonina tiroidiană este produsă de celulele parafoliculare (celule C) ale glandei tiroide, situate în spatele foliculilor săi glandulari. Calcitonina tiroidiană este implicată în reglarea metabolismului calciului. Mediatorul secundar al acțiunii tirocalcitoninei este AMPc. Sub influența hormonului, nivelul de Ca2+ din sânge scade. Acest lucru se datorează faptului că tirocalcitonina activează funcția osteoblastelor implicate în formarea de noi țesut ososși suprimă funcția osteoclastelor, care o distrug. În același timp, hormonul inhibă eliminarea Ca2+ din țesutul osos, favorizând depunerea acestuia în acesta. În plus, tirocalcitonina inhibă absorbția Ca 2 + și a fosfaților din tubii renali în sânge, facilitând astfel excreția lor prin urină din organism. Sub influența tirocalcitoninei, concentrația de Ca2+ în citoplasma celulelor scade. Acest lucru se întâmplă din cauza faptului că hormonul activează activitatea pompei de Ca2 + la membrană plasmaticăși stimulează absorbția de Ca2+ de către mitocondriile celulare.
Conținutul de tirocalcitonină din sânge crește în timpul sarcinii și alăptării, precum și în perioada de restabilire a integrității osoase după o fractură.
Reglarea sintezei și a conținutului de calcitonine depinde de nivelul de calciu din serul sanguin. La concentrații mari, cantitatea de calcitonină scade; la concentrații mici, dimpotrivă, crește. În plus, formarea calcitoninei este stimulată de hormonul gastrointestinal gastrină. Eliberarea lui în sânge indică aportul de calciu în organism cu alimente.
Efectele biologice ale hormonilor tiroidieni se extind asupra multor funcții fiziologice ale corpului.
Funcțiile triiodotironinei și tiroxinei:
1. Stimularea proceselor metabolice: descompunerea crescută a proteinelor, grăsimilor, carbohidraților; întărirea proceselor oxidative; termogeneza; activarea proceselor digestive, creșterea productivității.
2. Reglarea creșterii, dezvoltării, diferențierii tisulare. Metamorfoză. Formarea osului. Cresterea parului. Dezvoltarea țesutului nervos și stimularea proceselor nervoase.
3. Întărirea activității cardiace, creșterea sensibilității inimii la influența sistemului nervos simpatic.
Sistemul nervos simpatic crește activitatea glandei tiroide, în timp ce sistemul parasimpatic o inhibă. Hipofuncția fiziologică a glandei tiroide: în timpul somnului. Hiperfuncția fiziologică a glandei: în timpul sarcinii și alăptării. În special, hormonii reglează rata metabolismului bazal, creșterea și diferențierea țesuturilor, metabolismul proteinelor, carbohidraților și lipidelor, metabolismul apă-electroliților, activitatea sistemului nervos central, tractului digestiv, hematopoieza, funcția sistemului cardiovascular, necesarul de vitamine, rezistența organismului la infecții.
În perioada embrionară, hormonii tiroidieni au o influență excepțională asupra formării principalelor structuri ale creierului responsabile de funcțiile motorii și capacitățile intelectuale ale unei persoane și, de asemenea, contribuie la maturizarea „cohleei” analizorului auditiv.
Deși există unele dovezi care susțin acțiunea hormonilor tiroidieni la suprafața celulei și la nivel mitocondrial, se crede că majoritatea efectelor biologice ale hormonilor tiroidieni sunt mediate de interacțiunea T3 cu receptorii specifici. Mecanismul de acțiune al hormonilor tiroidieni este foarte asemănător cu acțiunea hormoni steroizi prin aceea că hormonul se leagă de un receptor nuclear, în urma căruia se modifică transcripția ARN-ului mesager specific.
Hormonii tiroidieni, ca și hormonii steroizi, difuzează ușor prin membrana lipidică. membrana celularași sunt legați de proteine intracelulare. Conform altor date, hormonii tiroidieni interacționează mai întâi cu receptorul de pe membrana plasmatică și abia apoi intră în citoplasmă, unde sunt complexați cu proteine, formând un bazin intracelular de hormoni tiroidieni. Acțiunea biologică este efectuată în principal de T3, care se leagă de un receptor citoplasmatic. Mecanismul de acțiune al hormonilor tiroidieni este ilustrat de diagrama prezentată în figura de mai jos.
Orez. Mecanismul de acțiune al hormonilor tiroidieni
MB - membrana celulara; P – receptor membranar; MN – membrană nucleară; RC – receptor citoplasmatic; RN – receptor nuclear; ER – reticul endoplasmatic; M – mitocondrii.
Complexul citoplasmatic tiroidian se disociază mai întâi, iar apoi T3 este legat direct de receptorii nucleari care au afinitate mare pentru el. În plus, receptorii de mare afinitate pentru T 3 se găsesc și în mitocondrii. Se crede că efectul calorigen al hormonilor de stimulare a tiroidei are loc în mitocondrii prin generarea de ATP nou, a cărui formare utilizează adenozin difosfat (ADP).
Hormonii de stimulare a tiroidei reglează sinteza proteinelor la nivel de transcripție, iar acțiunea lor este detectată după 12-24 de ore; introducerea inhibitorilor sintezei ARN poate fi blocată. Pe lângă acțiunea intracelulară, hormonii tiroidieni stimulează transportul glucozei și aminoacizilor prin membrana celulară, afectând direct activitatea unor enzime localizate în aceasta.
Astfel, efectul specific al hormonilor apare numai după compensarea cu receptorul corespunzător. Receptorul, după ce recunoaște și leagă hormonul, generează semnale fizice sau chimice care determină un lanț secvenţial de interacţiuni post-receptoare, care se termină cu manifestarea efectului biologic specific al hormonului. Rezultă că efectul biologic al hormonului depinde nu numai de conținutul său în sânge, ci și de numărul și starea funcțională a receptorilor, precum și de nivelul de funcționare a mecanismului post-receptor.
Spre deosebire de receptorii hormonilor steroizi, care nu pot fi ancorați ferm în nucleu înainte de legarea hormonilor (și astfel se găsesc în fracțiile citosolice după distrugerea celulelor), receptorii hormonilor tiroidieni sunt strâns asociați cu proteinele nucleare non-histone acide. Hidrofobicitatea ridicată a T3 și T4 este baza pentru acțiunea lor prin mecanismul citosolic. S-a dovedit că receptorii hormonilor tiroidieni sunt localizați în principal în nucleu, iar complexele hormon-receptoare formate, care interacționează cu ADN-ul, modifică activitatea funcțională a unor părți ale genomului. Rezultatul acțiunii T3 este inducerea proceselor de transcripție și, în consecință, biosinteza proteinelor. Aceste mecanisme moleculare stau la baza influenței hormonilor tiroidieni asupra multor procese metabolice din organism. Ca răspuns la hormonii tiroidieni, numărul de receptori crește, dar nu și afinitatea acestora. Acest receptor nuclear pentru hormonii tiroidieni are o capacitate redusă (aproximativ 1 pmol/mg ADN) și o afinitate mare pentru T 3 (aproximativ 10 -10 M). Afinitatea receptorului pentru T4 este de aproximativ 15 ori mai mică.
Principala funcție metabolică a hormonilor tiroidieni este de a crește absorbția de oxigen. Efectul este observat în toate organele, cu excepția creierului, a sistemului reticuloendotelial și a gonadelor. Atentie speciala atrage mitocondriile, în care T4 provoacă modificări morfologice și decuplează fosforilarea oxidativă. Aceste efecte necesită cantități mari de hormon și aproape sigur nu apar în condiții fiziologice. Hormonii tiroidieni induc α-glicerofosfat dehidrogenaza mitocondrială, ceea ce se poate datora efectului lor asupra absorbției de O2.
Conform ipotezei lui Edelman, cea mai mare parte a energiei utilizate de celulă este folosită pentru a opera pompa Na + / K + - ATPazei. Hormonii tiroidieni măresc eficiența acestei pompe prin creșterea numărului de unități constitutive ale acesteia. Deoarece toate celulele au o astfel de pompă și aproape fiecare dintre ele răspunde la hormonii tiroidieni, utilizarea crescută a ATP și creșterea asociată a consumului de oxigen în procesul de fosforilare oxidativă poate reprezenta principalul mecanism de acțiune al acestor hormoni.
Hormonii tiroidieni, precum steroizii, induc sinteza proteinelor prin activarea mecanismului de transcriere a genelor. Aparent, acesta este tocmai mecanismul prin care T3 îmbunătățește sinteza totală a proteinelor și asigură un echilibru pozitiv de azot. Există o legătură între două grupe de hormoni care influențează creșterea: hormonii tiroidieni și hormonii de creștere. T3 și glucocorticoizii cresc nivelul de transcripție al genei hormonului de creștere, crescând astfel formarea acesteia din urmă. Așa se explică observația clasică că glanda pituitară a animalelor cu deficit de T3 este lipsită de hormonul de creștere. Concentrațiile foarte mari de T3 suprimă sinteza proteinelor și provoacă un echilibru negativ de azot.
Hormonii tiroidieni interacționează, de asemenea, cu situsurile de legare cu afinitate scăzută din citoplasmă, care în mod evident nu sunt identice cu proteina receptorului nuclear. Legarea citoplasmatică poate servi pentru a menține hormonii aproape de receptorii lor adevărați. Hormonii tiroidieni sunt cunoscuți a fi modulatori importanți ai proceselor de dezvoltare.
Deoarece T3 este cel care efectuează principalele efecte metabolice la nivelul nucleului și mitocondriilor, iar eficacitatea interacțiunii T3 cu aparatul receptor intracelular depinde de o serie de factori, o modificare a activității de legare a hormonilor. a celulei în raport cu T3 poate afecta eficiența transformării semnalului hormonal în răspunsul biochimic al celulei. Este posibil ca afectarea capacității celulei de a lega hormonii tiroidieni să joace un rol în patogeneza cancerului tiroidian și a tiroiditei.
Ndeficit de hormoni tiroidieni
Deficiența severă a hormonilor tiroidieni la copii se numește cretinism și se caracterizează prin întârzierea creșterii și dezvoltării mentale. Etapele dezvoltării copilului, cum ar fi șezatul și mersul, sunt întârziate. Creșterea liniară afectată poate duce la nanism, caracterizat prin membre disproporționat de scurte față de trunchi. Când deficiența de hormoni tiroidieni apare mai târziu în copilărie, întârzierea mintală este mai puțin severă și principala caracteristică este o creștere liniară afectată. Ca urmare, copilul pare mai mic decât vârsta sa cronologică. Dezvoltarea epifizelor este întârziată, astfel încât vârsta osoasă devine mai mică decât cronologică. Vârstă.
Apariția deficitului de hormoni tiroidieni la adulți este de obicei subtilă; semnele și simptomele apar treptat în luni sau ani. Simptomele precoce sunt nespecifice. În timp, procesele mentale și activitatea motrică în general încetinesc. Deși se observă o oarecare creștere în greutate, apetitul este de obicei redus, astfel încât obezitatea severă este rară. Intoleranța la frig poate fi prima manifestare a deficitului de hormoni tiroidieni, cu plângeri individuale de frig într-o cameră în care alții se simt confortabil. Femeile pot prezenta nereguli menstruale, cu perioade mai abundente mai frecvente decât întreruperea menstruației. Scăderea clearance-ului androgenilor suprarenalii poate facilita formarea de estrogeni în afara glandelor, ducând la cicluri anovulatorii și infertilitate. Când deficitul de hormoni tiroidieni este prelungit și sever, în țesuturile subcutanate și în alte organe apare o acumulare de mucopolizaharide, denumită mixedem. Infiltrarea dermei duce la înrăutățirea trăsăturilor, edem periorbitar și umflarea brațelor și picioarelor, care nu este legată de presiune. Duritatea și durerea musculară pot rezulta din umflarea mușchilor ca o manifestare precoce a bolii. Contractiile musculare intarziate si relaxarea duc la miscari lente si reflexe tendinoase intarziate. Atât puterea cât și ritmul cardiac sunt reduse, astfel încât performanța inimii scade. Inima se poate mări și se poate dezvolta revărsat pericardic. Se acumulează lichid pleural, bogat în proteine și mucopolizaharide. Retardarea mintală se caracterizează prin tulburări de memorie, vorbire încetinită, scăderea inițiativei și, în cele din urmă, somnolență. Când este expusă la mediu, hipotermia ușoară se dezvoltă uneori într-o hipotermie mai severă. În cele din urmă, coma se poate dezvolta în combinație cu hipoventilație.
Excesul de hormoni tiroidieni
Cel mai manifestări precoce Excesul de hormoni tiroidieni - nervozitate, excitabilitate sau instabilitate emoțională, palpitații, oboseală și intoleranță la căldură. Ca și în cazul deficitului de hormoni tiroidieni, acesta din urmă se poate manifesta ca disconfort într-o cameră în care alții se simt confortabil. Transpirația crescută este frecventă.
Scăderea în greutate, în ciuda aportului alimentar normal sau crescut, este una dintre cele mai frecvente manifestări. Aportul crescut de alimente poate fi uneori atât de mare încât depășește starea hipermetabolică și duce la creșterea în greutate. Majoritatea pacienților susțin că aportul lor crescut de calorii are loc în primul rând sub formă de carbohidrați. La femei, sângerarea menstruală este redusă sau absentă. Frecvența peristaltismului intestinal pe zi crește adesea, dar diareea apoasă adevărată apare rar. Semne externe poate include piele caldă, umedă, cu o textură catifelată, adesea în comparație cu pielea nou-născutului; modificări ale unghiilor numite onicoliză, care implică separarea unghiei de patul unghial; slăbiciune a mușchilor proximali, creând adesea dificultăți pentru pacient atunci când se ridică dintr-o poziție șezând sau ghemuit. Părul are o textură bună, dar poate apărea căderea părului. Tahicardia tipică persistă în timpul somnului; se pot dezvolta aritmii atriale și insuficiență cardiacă congestivă.
6232 0
Hormonii tiroidieni au gamă largă acțiuni, dar mai ales influența lor afectează nucleul celular.
Ele pot afecta direct procesele care au loc în mitocondrii, precum și în membrana celulară.
La mamifere și la oameni, hormonii tiroidieni sunt deosebit de importanți pentru dezvoltarea sistemului nervos central și pentru creșterea organismului în ansamblu.
Efectul stimulativ al acestor hormoni asupra ratei consumului de oxigen (efect calorigenic) de către întregul corp, precum și țesuturile individuale și fracțiile subcelulare, este cunoscut de mult timp. Un rol semnificativ în mecanismul efectului calorigen fiziologic al T4 și T3 poate fi jucat de stimularea sintezei unor astfel de proteine enzimatice care, în procesul de funcționare, utilizează energia adenozin trifosfat (ATP), de exemplu, membrana de sodiu-potasiu-ATPaza, care este sensibilă la oubaină, care previne acumularea intracelulară a ionilor de sodiu. Hormonii tiroidieni, în combinație cu adrenalina și insulina, pot crește direct absorbția de calciu în celule și pot crește concentrația de acid adenozin monofosforic ciclic (cAMP) în ele, precum și transportul de aminoacizi și zaharuri prin membrana celulară.
Hormonii tiroidieni joacă un rol special în reglarea funcției sistemului cardiovascular. Tahicardia în tireotoxicoză și bradicardia în hipotiroidism sunt semne caracteristice ale stării tiroidiene afectate. Acestea (precum și multe altele) manifestări ale bolilor tiroidiene pentru o lungă perioadă de timp atribuită unei creșteri a tonusului simpatic sub influența hormonilor tiroidieni. Cu toate acestea, acum s-a dovedit că nivelurile excesive ale acestora din urmă în organism duc la o scădere a sintezei de adrenalină și norepinefrină în glandele suprarenale și la o scădere a concentrației de catecolamine în sânge.
În hipotiroidism, concentrația de catecolamine crește. Nici datele privind încetinirea degradării catecolaminelor în condițiile unor niveluri excesive de hormoni tiroidieni în organism nu au fost confirmate. Cel mai probabil, datorită acțiunii directe (fără participarea mecanismelor adrenergice) a hormonilor tiroidieni asupra țesuturilor, se modifică sensibilitatea acestora din urmă la catecolamine și mediatorii influențelor parasimpatice. Într-adevăr, cu hipotiroidism, a fost descrisă o creștere a numărului de receptori β3-adrenergici într-un număr de țesuturi (inclusiv inima).
Mecanismele de penetrare a hormonilor tiroidieni în celule nu sunt bine înțelese. Indiferent dacă are loc difuzia pasivă sau transportul activ, acești hormoni pătrund destul de repede în celulele țintă. Locurile de legare pentru T3 și T4 se găsesc nu numai în citoplasmă, mitocondrii și nucleu, ci și pe membrana celulară, cu toate acestea, cromatina nucleară a celulelor este cea care conține zone care îndeplinesc cel mai bine criteriile pentru receptorii hormonali.
Afinitatea proteinelor corespunzătoare pentru diverși analogi T4 este de obicei proporțională cu activitatea biologică a acestora din urmă. Gradul de ocupare a unor astfel de zone în unele cazuri este proporțional cu magnitudinea răspunsului celular la hormon.
Legarea hormonilor tiroidieni (în principal T3) în nucleu este realizată de proteine cromatinei non-histone, a căror greutate moleculară după solubilizare este de aproximativ 50.000 daltoni. Acțiunea nucleară a hormonilor tiroidieni nu pare să necesite o interacțiune prealabilă cu proteinele citosolice, așa cum este descris pentru hormonii steroizi. Concentrația receptorilor nucleari este, de obicei, deosebit de mare în țesuturile cunoscute a fi sensibile la hormonii tiroidieni (glanda pituitară anterioară, ficat) și foarte scăzută în splină și testicule, care sunt raportate a nu răspunde la T4 și T3.
După interacțiunea hormonilor tiroidieni cu receptorii cromatinei, activitatea ARN polimerazei crește destul de repede și crește formarea de ARN cu greutate moleculară mare. S-a demonstrat că, pe lângă un efect generalizat asupra genomului, T3 poate stimula selectiv sinteza ARN-ului care codifică formarea unor proteine specifice, de exemplu, α2-macroglobulină în ficat, hormonul de creștere în pituicite și, eventual, enzima mitocondrială α-glicerofosfat dehidrogenază și enzima malică citoplasmatică. La concentrații hormonale fiziologice, receptorii nucleari sunt legați în proporție de peste 90% de T3, în timp ce T4 este prezent în complex cu receptorii în cantități foarte mici. Acest lucru justifică punctul de vedere al T4 ca un prohormon și al T3 ca un adevărat hormon tiroidian.
Reglarea secretiei
T4 și T3 pot depinde nu numai de TSH hipofizar, ci și de alți factori, în special de concentrația de iodură. Cu toate acestea, principalul reglator al activității tiroidiene este încă TSH, a cărui secreție este sub control dublu: de la TRH hipotalamic și hormonii tiroidieni periferici. Dacă concentrația acestuia din urmă crește, răspunsul TSH la TRH este suprimat. Secreția de TSH este inhibată nu numai de T3 și T4, ci și de factorii hipotalamici - somatostatina și dopamina. Interacțiunea tuturor acestor factori determină reglarea fiziologică foarte fină a funcției tiroidei în conformitate cu nevoile în schimbare ale organismului.TSH este o glicopeptidă cu o greutate moleculară de 28.000 daltoni.
Este format din 2 lanțuri peptidice (subunități) legate prin forțe necovalente și conține 15% carbohidrați; Subunitatea a TSH nu diferă de cea din alți hormoni polipeptidici (LH, FSH, gonadotropină corionică umană).
Activitatea biologică și specificitatea TSH este determinată de (subunitatea sa 3, care este sintetizată separat de tireotrofele glandei pituitare și ulterior se alătură subunității CC. Această interacțiune are loc destul de repede după sinteză, deoarece granulele secretoare din tirotrope conțin în principal hormon terminat.Cu toate acestea, un număr mic de subunități individuale pot fi eliberate sub influența TRH într-un raport dezechilibrat.
Secreția hipofizară de TSH este foarte sensibilă la modificările concentrației de T4 și T3 din serul sanguin. O scădere sau creștere a acestei concentrații chiar și cu 15-20% duce la schimbări reciproce în secreția de TSH și răspunsul acesteia la TRH exogen. Activitatea deiodinazei T4-5 în glanda pituitară este deosebit de mare, astfel încât serul T4 este transformat în T3 mai activ în ea decât în alte organe. Acesta este, probabil, motivul pentru care o scădere a nivelului de T3 (în timp ce se menține o concentrație normală de T4 în ser), înregistrată în bolile non-tiroidiene severe, duce rareori la o creștere a secreției de TSH.
Hormonii tiroidieni reduc numărul de receptori TRH din glanda pituitară, iar efectul lor inhibitor asupra secreției de TSH este blocat doar parțial de inhibitorii sintezei proteinelor. Inhibarea maximă a secreției de TSH apare mult timp după ce concentrația maximă de T4 și T3 în ser a fost atinsă. Si invers, scădere bruscă nivelul hormonilor tiroidieni după îndepărtarea glandei tiroide duce la restabilirea secreției bazale de TSH și răspunsul acesteia la TRH numai după câteva luni sau chiar mai târziu. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se evaluează starea axului hipofizo-tiroidian la pacienții care urmează tratament pentru boli tiroidiene.
Stimulatorul hipotalamic al secreției de TSH - hormonul de eliberare a tirotropinei (tripeptidă piroglutamilhistidilprolinamidă) - este prezent în cea mai mare concentrație în eminența mediană și nucleul arcuat. Cu toate acestea, se găsește și în alte zone ale creierului, precum și în tractul gastrointestinal și insulele pancreatice, unde funcția sa este puțin înțeleasă. Ca și alți hormoni peptidici, TRH interacționează cu receptorii membranei pituicite. Numărul lor scade nu numai sub influența hormonilor tiroidieni, ci și odată cu creșterea nivelului TRH în sine („reglare în jos”).
TRH exogen stimulează nu numai secreția de TSH, ci și prolactină, iar la unii pacienți cu acromegalie și disfuncție cronică a ficatului și rinichilor, formarea hormonului de creștere. Cu toate acestea, rolul TRH în reglarea fiziologică a secreției acestor hormoni nu a fost stabilit. Timpul de înjumătățire al TRH exogen în serul uman este foarte scurt - 4-5 minute. Probabil că hormonii tiroidieni nu îi afectează secreția, dar problema reglării acestuia din urmă rămâne practic neexplorată.
Pe lângă efectul inhibitor menționat al somatostatinei și dopaminei asupra secreției de TSH, acesta este modulat de o serie de hormoni steroizi. Astfel, estrogenii și contraceptive orale crește răspunsul TSH la TRH (posibil datorită creșterii numărului de receptori TRH de pe membrana celulelor glandei pituitare anterioare), limitează efectul inhibitor al medicamentelor dopaminergice și hormonilor tiroidieni. Dozele farmacologice de glucocorticoizi reduc secreția bazală de TSH, răspunsul acestuia la TRH și creșterea nivelului său în orele de seară zile. in orice caz semnificație fiziologică Toți acești modulatori ai secreției de TSH sunt necunoscuți.
Astfel, în sistemul de reglare a funcției tiroidiene, locul central este ocupat de tireotrofele glandei pituitare anterioare, secretând TSH. Acesta din urmă controlează majoritatea proceselor metabolice din parenchimul tiroidian.
Principalul său efect acut este de a stimula producția și secreția de hormoni tiroidieni, iar efectul său cronic este de hipertrofie și hiperplazie a glandei tiroide.
Pe suprafața membranei tirocitelor există receptori specifici pentru subunitatea TSH α. După ce hormonul interacționează cu ei, se desfășoară o secvență mai mult sau mai puțin standard de reacții pentru hormonii polipeptidici. Complexul hormon-receptor activează adenilat ciclaza situată pe suprafața interioară a membranei celulare. Proteina care leagă nucleotidele guanil joacă cel mai probabil un rol de conjugare în interacțiunea complexului receptor al hormonilor și enzimă.
Factorul care determină efectul stimulator al receptorului asupra ciclazei poate fi subunitatea β a hormonului. Multe dintre efectele TSH par să fie mediate de formarea de cAMP din ATP de către adenilat ciclază. Deși TSH reintrodus continuă să se lege de receptorii tirocitari, glanda tiroidă pare refractară la administrările repetate ale hormonului pentru o anumită perioadă. Mecanismul acestei autoreglări a răspunsului cAMP la TSH este necunoscut.
AMPc format sub influența TSH interacționează în citosol cu subunitățile de legare a cAMP ale protein kinazelor, ducând la separarea lor de subunitățile catalitice și activarea acestora din urmă, adică la fosforilarea unui număr de substraturi proteice, care se modifică. activitatea lor și prin urmare metabolismul întregii celule. Glanda tiroidă conține, de asemenea, fosfoprotein fosfataze, care restabilesc starea proteinelor corespunzătoare. Acțiunea cronică a TSH duce la creșterea volumului și înălțimii epiteliului tiroidian; apoi crește numărul de celule foliculare, ceea ce provoacă proeminența lor în spațiul coloidal. În tirocitele cultivate, TSH promovează formarea structurilor microfoliculare.
TSH reduce inițial capacitatea de concentrare a iodurilor a glandei tiroide, probabil datorită creșterii mediate de cAMP a permeabilității membranei care însoțește depolarizarea membranei. Cu toate acestea, acțiunea cronică a TSH crește brusc absorbția de iodură, care este aparent afectată indirect de sinteza crescută a moleculelor transportoare. Dozele mari de iodură nu numai că inhibă ele însele transportul și organizarea acesteia din urmă, dar reduc și răspunsul cAMP la TSH, deși nu modifică efectul acestuia asupra sintezei proteinelor în glanda tiroidă.
TSH stimulează direct sinteza și iodarea tiroglobulinei. Sub influența TSH, consumul de oxigen de către glanda tiroidă crește rapid și brusc, ceea ce este probabil asociat nu atât cu o creștere a activității enzimelor oxidative, cât cu o creștere a disponibilității acidului adenin difosforic - ADP. TSH crește nivel general nucleotidele de piridină în țesutul tiroidian, accelerează turnover-ul și sinteza fosfolipidelor în acesta, crește activitatea fosfolipazei A2, care afectează cantitatea de precursor de prostaglandine - acid arahidonic.
Catecolaminele stimulează activitatea adenilat-ciclazei tiroidiene și a proteinelor kinazelor, dar efectele lor specifice (stimularea formării picăturilor coloidale și a secreției de T4 și T3) se manifestă clar doar pe fondul unui conținut redus de TSH. Pe lângă efectul lor asupra tirocitelor, catecolaminele afectează fluxul de sânge în glanda tiroidă și modifică schimbul de hormoni tiroidieni la periferie, care la rândul lor îi poate afecta funcția secretorie.
N.T. Starkova
1. Hormoni suprarenalieni. Funcțiile de reglare ale hormonilor suprarenalieni. Alimentarea cu sânge a glandelor suprarenale.
2. Hormonii cortexului suprarenal și efectele acestora în organism. Mineralcorticoizi: aldosteron. Sistemul renină - angiotensină - aldosteron.
3. Glucocorticoizi: cortizol și corticosteron. Transcortin. Lipocortina. Reglarea secreției și efectele fiziologice ale glucocorticoizilor.
4. Sindromul Itsenko-Cushing. Simptomele sindromului Itsenko-Cushing. Cauzele sindromului Itsenko-Cushing.
5. Androgeni. Reglarea secreției și a efectelor fiziologice ale steroizilor sexuali din cortexul suprarenal. Virilizarea.
6. Adrenalina. Noradrenalina. Sistemul APUD. Catecolamine. Hormonul continsular. Adrenomedulină. Hormonii medularei suprarenale și efectele lor în organism.
7. Funcțiile reglatoare ale hormonilor tiroidieni. Alimentarea cu sânge a glandei tiroide.
8. Tiroglobulina. Triiodotironina (T3). Tetraiodotironina (tiroxina, T4). Tirotropină. Reglarea secreției și efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni care conțin iod.
9. Producția excesivă de hormoni tiroidieni. Hipertiroidismul. Cretinism. Hipotiroidismul. Mixedemul. Insuficiență tiroidiană.
10. Calcitonina. Catacalcină. Hormonul hipocalcemic. Reglarea secreției și efectele fiziologice ale calcitoninei.
Tiroglobulina. Triiodotironina (T3). Tetraiodotironina (tiroxina, T4). Tirotropină. Reglarea secreției și efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni care conțin iod.
Tirocite formă foliculi umplut cu masă coloidală de tiroglobulină. Membrana bazală a tirocitelor este strâns adiacentă capilarelor sanguine, iar din sânge aceste celule primesc nu numai substraturile necesare pentru sinteza energiei și proteinelor, ci și captează în mod activ compușii de iod - ioduri. În tirocite, tiroglobulina este sintetizată, iar iodurile sunt oxidate pentru a forma iod atomic. Tiroglobulina conține o cantitate semnificativă de reziduuri de aminoacizi la suprafața moleculei tirozină(tironine), care sunt supuse iodării. Prin membrana apicală a tirocitei tiroglobulina secretat în lumenul foliculului.
În timpul secreției de hormoni în sânge, vilozitățile membranei apicale înconjoară și absorb prin endocitoză picături de coloid, care în citoplasmă sunt hidrolizate de enzimele lizozomale și două produse de hidroliză - triiodotironina (T3)Și tetraiodotironina (tiroxina, T4) secretat prin membrana bazală în sânge și limfă. Toate procesele descrise sunt reglate de tirotropina adenohipofizei. Prezența atâtor procese reglate de o singură tirotropină este asigurată de includerea multor mesageri secundari intracelulari. Există, de asemenea, o reglare nervoasă directă a glandei tiroide de către nervii autonomi, deși joacă un rol mai mic în activarea secreției hormonale decât efectele tirotropinei. Mecanismul de feedback negativ în reglarea funcției tiroidiene este realizat de nivelul hormonilor tiroidieni din sânge, care suprimă secreția de hormon de eliberare a tirotropinei de către hipotalamus și tirotropina de către glanda pituitară. Intensitatea secreției hormonilor tiroidieni afectează volumul sintezei lor în glandă (mecanism local de feedback pozitiv).
Orez. 6.16. Mecanismele genomice și extragenomice de acțiune a hormonilor tiroidieni asupra celulei.Efectele hormonilor se realizează atât după pătrunderea hormonilor în celulă (influența asupra transcripției în nucleu și sinteza proteinelor, influența asupra reacțiilor redox și a eliberării de energie în mitocondrii), cât și după legarea hormonului de receptorul membranar (formarea de mesageri secundi, transport crescut de substraturi în celulă, în special aminoacizi necesari sintezei proteinelor).
Transportul T3 și T4 în sânge efectuate cu ajutorul unor proteine speciale, cu toate acestea, într-o astfel de formă legată de proteine, hormonii nu sunt capabili să pătrundă în celulele efectoare. Parte substanțială tiroxina depuse şi transportate de eritrocite. Destabilizarea membranelor lor, de exemplu sub influență iradierea ultravioletă, duce la eliberarea de tiroxină în plasma sanguină. Când un hormon interacționează cu un receptor de pe suprafața membranei celulare, complexul hormon-proteină se disociază, după care hormonul pătrunde în celulă. Țintele intracelulare ale hormonilor tiroidieni sunt nucleul și organitele (mitocondriile). Mecanismul de acțiune al hormonilor tiroidieni este prezentat în Fig. 6.16.
T3 este de câteva ori mai activ decât T4, iar T4 este transformat în T3 în țesuturi. În acest sens, cea mai mare parte a efectelor hormoni tiroidieni furnizate de T3.
Principalele efecte metabolice ale hormonilor tiroidieni sunt:
1) creșterea absorbției de oxigen de către celule și mitocondrii cu activarea proceselor oxidative și creșterea metabolismului bazal,
2) stimularea sintezei proteinelor prin creșterea permeabilității membranelor celulare pentru aminoacizi și activarea aparatului genetic al celulei,
3) efect lipolitic și oxidare a acizilor grași cu scăderea nivelului lor în sânge,
4) activarea sintezei colesterolului în ficat și excreția acestuia cu bilă,
5) hiperglicemie datorată activării defalcării glicogenului în ficat și absorbției crescute a glucozei în intestin,
6) consum crescut și oxidare a glucozei de către celule,
7) activarea insulinei hepatice și accelerarea inactivării insulinei,
8) stimularea secretiei de insulina datorita hiperglicemiei.
Astfel, redundant cantitatea de hormoni tiroidieni, prin stimularea secreției de insulină și provocarea simultană de efecte contrainsulare, poate contribui și la dezvoltarea diabetului zaharat.
Orez. 6.17. Echilibrul de iod în organism.
500 mcg de iod intră în organism cu alimente și apă pe zi. Absorbite în sânge, iodurile sunt livrate în glanda tiroidă, unde se depune principalul bazin tiroidian de iod. Consumul său în timpul secreției de hormoni tiroidieni este completat din rezerva de sânge. Cantitatea principală de iod este excretată prin rinichi cu urină (485 mcg), o parte se pierde în fecale (15 mcg), prin urmare, excreția de iod este egală cu aportul său în organism, ceea ce constituie echilibrul extern.
Principalele efecte fiziologice ale hormonilor tiroidieni, cauzate de modificările metabolice de mai sus, se manifestă în următoarele:
1) asigurarea proceselor normale de creștere, dezvoltare și diferențiere a țesuturilor și organelor, în special a sistemului nervos central, precum și a proceselor de regenerare fiziologică a țesuturilor;
2) activarea efectelor simpatice (tahicardie, transpirație, vasoconstricție etc.), ambele datorită sensibilității crescute receptori adrenergiciși ca urmare a suprimării enzimelor (monoaminoxidaza) care distrug norepinefrina,
3) creșterea producției de energie în mitocondrii și a contractilității miocardice,
4) creșterea generării de căldură și a temperaturii corpului,
5) creșterea excitabilității sistemului nervos central și activarea proceselor mentale,
6) prevenirea deteriorării de stres a miocardului și a formării ulcerului în stomac,
7) o creștere a fluxului sanguin renal, filtrarea glomerulară și diureza cu inhibarea reabsorbției tubulare în rinichi,
8) menținerea funcției de reproducere.
Lecție video hormonii tiroidieni în sănătate și boală
Hormonul hipotalamic de eliberare a tirotropinei (TRH) stimulează celulele tiroidiene-trofice ale glandei pituitare anterioare, care secretă TSH, care, la rândul său, stimulează creșterea glandei tiroide și secreția acesteia de hormoni tiroidieni. În plus, acțiunea hormonilor tiroidieni în glanda pituitară și țesuturile periferice este modulată de deiodinazele locale, care transformă T4 în T3 mai activ. În cele din urmă, efectele moleculare ale T3 în țesuturile individuale depind de subtipurile de receptori T3, de activarea sau reprimarea unor gene specifice și de interacțiunile receptorilor T3 cu alți liganzi, alți receptori (de exemplu, receptorul retinoid X, RXR) și coactivatori și corepresori.
Hormonul de eliberare a tirotropinei
TRH (tripeptida piroglutamil-histidil-prolinamidă) este sintetizată de neuronii nucleilor supraoptici și paraventriculari ai hipotalamusului. Se acumulează în eminența mediană a hipotalamusului și este apoi transportat prin sistemul venos portal hipotalamo-hipofizar, trecând prin tulpina hipofizară, către lobul său anterior, unde controlează sinteza și secreția de TSH. În alte părți ale hipotalamusului și creierului, precum și în măduva spinării TRH poate juca un rol ca neurotransmițător. Gena TRH, situată pe cromozomul 3, codifică o moleculă mare pre-pro-TRH care conține cinci secvențe precursoare de hormoni. Expresia genei TRH este suprimată atât de T3 cât și de T3 plasmatic format ca rezultat al deiodarii T4 în neuronii peptidergici înșiși.
În lobul anterior al glandei pituitare, TRH interacționează cu receptorii săi localizați pe membranele celulelor secretoare de TSH și PRL, stimulând sinteza și secreția acestor hormoni. Receptorul TRH aparține unei familii de receptori cuplați cu proteina G cu șapte domenii transmembranare. TRH se leagă de a treia helix transmembranară a receptorului și activează atât formarea cGMP, cât și cascada de inozitol 1,4,5-trifosfat (IP 3), ceea ce duce la eliberarea de Ca 2+ intracelular și formarea de diacilglicerol și, în consecință, la activarea proteinei kinazei C. Aceste reacții sunt responsabile de stimularea sintezei TSH, transcrierea coordonată a genelor care codifică subunitățile TSH și glicozilarea post-translațională a TSH, dându-i activitate biologică.
Secreția de TSH stimulată de TRH are o natură pulsată; amplitudinea medie a impulsurilor înregistrate la fiecare 2 ore este de 0,6 mU/l. U persoana sanatoasa Secreția de TSH urmează un ritm circadian. Nivelul maxim de TSH în plasmă este determinat între miezul nopții și 4 dimineața. Acest ritm este aparent stabilit de un generator de puls al sintezei TRH în neuronii hipotalamusului.
Hormonii tiroidieni reduc numărul de receptori TRH de pe tirotrofele glandei pituitare, ceea ce formează un mecanism suplimentar de feedback negativ. Ca urmare, în hipertiroidie, amplitudinea pulsurilor de TSH și eliberarea sa nocturnă scade, iar în hipotiroidie, ambele cresc. La animalele de experiment și la nou-născuți, expunerea la frig crește secreția de TRH și TSH. Sinteza şi secreţia TRH sunt, de asemenea, stimulate de anumiţi hormoni şi substante medicinale(de exemplu, vasopresină și agonişti α-adrenergici).
Când TRH este administrat intravenos unei persoane în doze de 200-500 mcg, concentrația de TSH în ser crește rapid de 3-5 ori; reacția atinge vârfurile în primele 30 de minute după administrare și durează 2-3 ore. În hipotiroidismul primar, pe fondul unui nivel bazal crescut de TSH, răspunsul TSH la TRH exogen este îmbunătățit. La pacienții cu hipertiroidism, noduli tiroidieni care funcționează autonom și hipotiroidism central, precum și cei care primesc doze mari de hormoni tiroidieni exogeni, răspunsul TSH la TRH este slăbit.
TRH este prezent și în celulele insulare ale pancreasului, tractului gastrointestinal, placentă, inimă, Prostată, testicule și ovare. Producția sa în aceste țesuturi nu este inhibată de T3, iar rolul său fiziologic rămâne necunoscut.
Tirotropină (hormon de stimulare a tiroidei, TSH)
TSH este o glicoproteină (28 kDa) constând din subunități α și β legate necovalent între ele. Aceeași subunitate α face parte din încă doi hormoni glicoproteici ai glandei pituitare - hormonul foliculostimulant (FSH) și hormonul luteinizant (LH), precum și hormonul placentar - gonadotropina corionica umană (hCG); Subunitățile β ale tuturor acestor hormoni sunt diferite și determină legarea hormonilor de receptorii lor specifici și activitatea biologică a fiecărui hormon. Genele pentru subunitățile α și β ale TSH sunt localizate, respectiv, pe cromozomul 6 și, respectiv, 1. La om, subunitatea α conține un miez polipeptidic de 92 de resturi de aminoacizi și două lanțuri de oligozaharide, iar subunitatea β conține un miez polipeptidic de 112 resturi de aminoacizi și un lanț de oligozaharidă. Fiecare dintre lanțurile polipeptidice ale subunităților α și β ale TSH formează trei bucle pliate într-un nod de cistină. În aparatul SER și Golgi, are loc glicozilarea nucleelor polipeptidice, adică adăugarea de resturi de glucoză, manoză și fucoză și reziduuri terminale de sulfat sau acid sialic la acestea. Aceste reziduuri de carbohidrați cresc prezența hormonului în plasmă și capacitatea acestuia de a activa receptorul TSH (TSH-R).
TSH reglează creșterea celulelor și producția de hormoni tiroidieni prin legarea de receptorul său specific. Există aproximativ 1000 de astfel de receptori pe membrana bazolaterală a fiecărui tirocit. Legarea TSH activează căile de semnalizare intracelulare mediate atât de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) cât și de fosfoinozitol. Gena TSH-R, situată pe cromozomul 14, codifică o glicoproteină cu un singur lanț din 764 de resturi de aminoacizi. TSH-R aparține unei familii de receptori cuplați cu proteina G cu șapte domenii transmembranare; partea extracelulară a TSH-R leagă ligandul (TSH), iar părțile intramembranare și intracelulare sunt responsabile de activarea căilor de semnalizare, stimulând creșterea tirocitelor și sinteza și secreția hormonilor tiroidieni.
Defecte ereditare cunoscute în sinteza sau acțiunea TSH includ mutații ale genelor pentru factorii de transcripție care determină diferențierea tirotrofilor hipofizari (POU1F1, PROP1, LHX3, HESX1), mutații ale genelor pentru TRH, subunitatea β a TSH, TSH -R și proteina GSa, care transmite semnalul de la legarea TSH la TSH -P pentru adenilat ciclază. Apariția anticorpilor care blochează tiroida în ser poate duce și la hipotiroidism.
Cea mai comună formă de hipertiroidism este boala Graves, în care TSH-R este legat și activat de autoanticorpi. Cu toate acestea, TSH-R este implicat în patogeneza altor forme de hipertiroidism. Mutațiile activatoare ale genei TSH-R în celulele germinale stau la baza hipertiroidismului familial, iar mutațiile somatice ale acestei gene stau la baza adenomului tiroidian toxic. Alte mutații pot determina sinteza TSH-R anormală, care este activată de un ligand similar structural, hCG, așa cum s-a observat în hipertiroidismul familial al sarcinii.
Efectul TSH asupra celulelor tiroidiene
TSH are o varietate de efecte asupra tirocitelor. Cele mai multe dintre ele sunt mediate de sistemul G-proteină-adenilat ciclază-cAMP, dar un rol joacă și activarea sistemului fosfatidilinozitol (PIF 2), însoțită de creșterea nivelului de calciu intracelular. Principalele efecte ale TSH sunt enumerate mai jos.
Modificări ale morfologiei tirocitelor
TSH induce rapid apariția pseudopodiilor la limita tirocitelor cu coloidul, ceea ce accelerează resorbția tiroglobulinei. Conținutul de coloizi din lumenul foliculilor scade. În celule apar picături de coloid, sunt stimulate formarea lizozomilor și hidroliza tiroglobulinei.
Creșterea celulelor tiroidiene
Tirocitele individuale cresc în dimensiune. Vascularizarea glandei tiroide crește și gușa se dezvoltă în timp.
Metabolismul iodului
TSH stimulează toate etapele metabolismului iodurii - de la absorbția și transportul acesteia în glanda tiroidă până la iodarea tiroglobulinei și secreția de hormoni tiroidieni. Efectul asupra transportului iodurii este mediat de cAMP, iar asupra iodării tiroglobulinei prin hidroliza fosfatidilinozitol-4,5-difosfatului (PIF 2) și o creștere a nivelului intracelular de Ca 2+. TSH acționează asupra transportului de iodură în tirocite într-o manieră în două faze: absorbția de iodură este inițial inhibată (ieșire de iodură), iar după câteva ore crește. Fluxul de iodură poate fi o consecință a hidrolizei accelerate a tiroglobulinei cu eliberarea de hormoni și fluxul de iodură din glandă.
Alte efecte ale TSH
Alte efecte ale TSH includ stimularea tiroglobulinei și a transcripției ARNm TPO, accelerarea formării MIT, DIT, T3 și T4 și creșterea activității lizozomului cu secreție crescută de T4 și T3. Sub influența TSH, crește și activitatea 5"-deiodinazei de tip 1, ceea ce contribuie la conservarea iodului în glanda tiroidă.
În plus, TSH stimulează absorbția și oxidarea glucozei, precum și consumul de oxigen de către glanda tiroidă. De asemenea, este accelerată turnover-ul fosfolipidelor și este activată sinteza purinei și pirimidinilor precursori ai ADN-ului și ARN-ului.
Concentrația serică de TSH
În sânge există atât molecule întregi de TSH, cât și subunitățile α individuale ale acestora, ale căror concentrații, atunci când sunt determinate prin metode imunologice, sunt în mod normal 0,5-4,0 mU/l și, respectiv, 0,5-2 μg/l. Nivelurile serice de TSH cresc odată cu hipotiroidismul primar și scad odată cu tirotoxicoza, fie endogenă, fie asociată cu aportul în exces de hormoni tiroidieni. T1/2 TSH în plasmă este de aproximativ 30 de minute, iar producția sa zilnică este de aproximativ 40-150 mU.
La pacienții cu tumori hipofizare secretoare de TSH, în ser se găsesc adesea niveluri disproporționat de ridicate ale subunității α. Concentrația sa crescută este tipică și pentru femeile sănătoase aflate în postmenopauză, deoarece în această perioadă crește secreția de gonadotropine.
Reglarea secreției hipofizare de TSH
Sinteza și secreția de TSH sunt reglate în principal de doi factori:
- nivelul de T 3 din celulele tiroidiene-trofice, de care depind expresia ARNm TSH, translația acestuia și secreția hormonului;
- TRH, care reglează glicozilarea post-translațională a subunităților TSH și, din nou, secreția acesteia.
Nivelurile ridicate de T4 și T3 în ser (tireotoxicoza) inhibă sinteza și secreția de TSH și niveluri scăzute hormonii tiroidieni (hipotiroidismul) stimulează aceste procese. O serie de hormoni au, de asemenea, un efect inhibitor asupra secreției de TSH și medicamente(somatostatina, dopamina, bromocriptina si glucocorticoizii). O scădere a secreției de TSH se observă în acute și boli cronice, iar după recuperare, este posibil un „efect de recul”, adică o creștere a secreției acestui hormon. Substanțele enumerate mai sus reduc de obicei doar puțin concentrația seric de TSH, care rămâne detectabilă, în timp ce în hipertiroidismul evident concentrația de TSH poate scădea sub limitele de detecție ale celor mai moderne metode imunologice.
Tulburări în secreția de TRH și TSH pot apărea cu tumori și alte boli ale hipotalamusului sau hipofizei. Hipotiroidismul cauzat de disfuncția glandei pituitare se numește „secundar” și este cauzat de patologia hipotalamusului - „terțiar”.
(modul direct4)
Alți stimulenți și inhibitori tiroidieni
Foliculii glandei tiroide sunt înconjurați de o rețea densă de capilare, pe care fibrele noradrenergice ale ganglionului cervical superior, precum și fibrele nerv vagși ganglionii tiroidieni care conțin acetilcolinesterază. Celulele C parafoliculare secretă calcitonina și peptida legată de gena calcitoninei (CARP). La animalele de experiment, acestea și alte neuropeptide influențează fluxul sanguin în glanda tiroidă și secreția de hormoni tiroidieni. În plus, factorii de creștere precum insulina, IGF-1 și factorul de creștere epidermic, precum și factorii autocrini precum prostaglandinele și citokinele, influențează creșterea tirocitelor și producția de hormoni tiroidieni. Cu toate acestea, semnificația clinică a tuturor acestor efecte rămâne neclară.
Rolul deiodinazelor pituitare și periferice
Cantitatea principală de T 3 din tirotrofele glandei pituitare și din creier se formează ca urmare a deiodarii T 4 sub acțiunea 5"-deiodinazei de tip 2. În hipotiroidism, activitatea acestei enzime crește, ceea ce permite ceva timp pentru a menține o concentrație normală de T 3 în structurile creierului, în ciuda reducerii nivelului de T 4 în plasmă. În hipertiroidism, activitatea 5"-deiodinazei de tip 2 scade, care protejează glanda pituitară și celulele nervoase de efectul excesiv al T3. În schimb, activitatea 5"-deiodinazei de tip 1 scade în hipotiroidie, asigurând conservarea T4, iar în hipertiroidie aceasta crește, accelerând metabolismul T4.
Autoreglare la nivelul glandei tiroide
Autoreglare poate fi definită ca fiind capacitatea glandei tiroide de a-și adapta funcția la modificările disponibilității iodului, independent de TSH hipofizar. Secreția normală a hormonilor tiroidieni este menținută atunci când aportul de iodură fluctuează de la 50 mcg la câteva miligrame pe zi. Unele dintre efectele deficienței sau excesului de iodură sunt discutate mai sus. Principalul mecanism de adaptare la aportul scăzut de iodură din organism este creșterea proporției de T3 sintetizat, ceea ce crește eficiența metabolică a hormonilor tiroidieni. Pe de altă parte, excesul de iodură inhibă multe funcții tiroidiene, inclusiv transportul de iodură, producția de cAMP, producția de peroxid de hidrogen, sinteza și secreția hormonilor tiroidieni și legarea TSH și a autoanticorpilor de TSH-R. Unele dintre aceste efecte pot fi mediate de formarea de acizi grași iodați în glanda tiroidă. Capacitatea unei glande normale de a „scăpa” de efectele inhibitoare ale excesului de iodură (efectul Wolf-Chaikov) permite menținerea secreției de hormoni tiroidieni cu un aport ridicat de iodură. Este important de menționat că mecanismul efectului Wolf-Chaikoff este diferit de mecanismul de acțiune terapeutică a iodului în boala Graves. În acest din urmă caz, dozele mari de iodură inhibă cronic endocitoza tiroglobulinei și activitatea enzimelor lizozomale, inhibând secreția hormonilor tiroidieni și reducând concentrația acestora în sânge. În plus, dozele farmacologice de iodură reduc alimentarea cu sânge a glandei tiroide, ceea ce facilitează intervențiile chirurgicale asupra acesteia. Cu toate acestea, acest efect durează o perioadă scurtă de timp - de la 10 zile la 2 săptămâni.
Acțiunea hormonilor tiroidieni
1. Receptorii hormonilor tiroidieni și mecanismele de acțiune a acestora
Hormonii tiroidieni își exercită efectele prin două mecanisme principale:
- efectele genomice implică interacțiunea lui T3 cu receptorii săi nucleari, care reglează activitatea genelor;
- efectele non-genomice sunt mediate de interacțiunea dintre T3 și T4 cu anumite enzime (de exemplu, ATPază de calciu, adenilat ciclază, piruvat kinaza monomerică), transportori de glucoză și proteine mitocondriale.
Hormonii tiroidieni liberi, cu ajutorul unor purtători specifici sau prin difuzie pasivă, trec prin membrana celulară în citoplasmă și apoi în nucleu, unde T 3 se leagă de receptorii săi. Receptorii nucleari T3 aparțin superfamiliei proteinelor nucleare, care include și receptori pentru gluco- și mineralocorticoizi, estrogeni, progestative, vitamina D și retinoizi.
La om, receptorii hormonilor tiroidieni (TP) sunt codificați de două gene: TP, situat pe cromozomul 17 și TPβ, situat pe cromozomul 3. Ca urmare a splicing-ului alternativ a ARNm transcris din fiecare dintre aceste gene, două produse proteice diferite. sunt formate:
TPα1 și TPα2 și TPβ1 și TPβ2, deși se crede că TPα2 nu are activitate biologică. TP-urile de toate tipurile conțin o legare a ligandului C-terminal și un domeniu central de legare a ADN-ului cu două degete de zinc care facilitează interacțiunea receptorilor cu elementele ADN care răspund hormonilor tiroidieni (EST). EST sunt localizate în regiunile promotoare ale genelor țintă și reglează transcripția acestora din urmă. În diferite țesături și mai departe diferite etape dezvoltarea este sintetizată cantități diferite unul sau altul TR. De exemplu, creierul conține predominant TPα, ficatul conține TPβ, iar mușchiul inimii conține ambele tipuri de receptori. Mutațiile punctuale ale genei TPβ, care perturbă structura domeniului de legare a ligandului acestui receptor, stau la baza rezistenței generalizate la hormonii tiroidieni (GenRTH). TSE-urile cu care TP interacționează sunt de obicei secvențe de oligonucleotide pereche unice (de exemplu, AGGTCA). TP se poate lega de TSE și, ca heterodimeri, de receptori pentru alți factori de transcripție, cum ar fi RChR și receptorul de acid retinoic. În operon, TSE sunt localizate, de regulă, înainte de locul de început al transcripției regiunii de codificare a genelor țintă. În cazul genelor activate de hormoni tiroidieni, TP-urile, în absența ligandului, formează legături cu corepresori [de exemplu, corepresorul receptorului nuclear (NCoR) și stingerea efectelor acidului retinoic și receptorilor hormonilor tiroidieni (SMRT)]. Aceasta duce la activarea histon-deacetilazelor, care modifică structura locală a cromatinei, care este însoțită de reprimarea transcripției bazale. Când TP se leagă de T3, complexele corepresoare se dezintegrează, iar TP formează complexe cu coactivatori care promovează acetilarea histonelor. TP legat de T3 leagă, de asemenea, alte proteine (în special, proteina care interacționează cu receptorul de vitamina D); complexele proteice rezultate mobilizează ARN polimeraza II și activează transcripția. Expresia unor gene (de exemplu, gena pre-pro-TRH și genele subunității α și β TSH) este redusă de TP asociată cu T3, dar mecanismele moleculare ale acestor efecte sunt mai puțin bine înțelese. Modificările în sinteza ARN-urilor și proteinelor individuale determină natura reacțiilor diferitelor țesuturi la acțiunea hormonilor tiroidieni.
Un număr de reacții celulare la hormonii tiroidieni apar mai devreme decât s-ar putea schimba procesele de transcripție din nucleu; în plus, a fost detectată legarea T4 şi T3 la structurile celulare extranucleare. Toate acestea sugerează existența unor efecte non-genomice ale hormonilor tiroidieni. S-a demonstrat recent că se leagă, de exemplu, de proteina integrină membranară αVβ3, care mediază efectul stimulator al hormonilor tiroidieni asupra cascadei MAP kinazei și angiogenezei.
2. Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni
Efectul T3 asupra transcripției genelor atinge maximul după câteva ore sau zile. Aceste influențe genomice modifică o serie de funcții vitale, inclusiv creșterea țesuturilor, maturizarea creierului, producția de căldură și consumul de oxigen, precum și sănătatea inimii, ficatului, rinichilor, mușchilor scheletici și a pielii. Efectele non-genomice ale hormonilor tiroidieni includ o scădere a activității 5"-deiodinazei de tip 2 în glanda pituitară și activarea transportului de glucoză și aminoacizi în unele țesuturi.
Efectul asupra dezvoltării fetale
Capacitatea glandei tiroide de a concentra iodură și apariția TSH în glanda pituitară sunt observate la fătul uman în aproximativ a 11-a săptămână de sarcină. Datorită conținutului ridicat de 5-deiodinază tip 3 din placentă (care inactivează cel mai maternă T 3 și T 4) o cantitate foarte mică de hormoni tiroidieni materni liberi intră în sângele fetal. Cu toate acestea, ele sunt extrem de importante pentru etapele incipiente ale dezvoltării creierului fetal. După a 11-a săptămână de sarcină, dezvoltarea fătului depinde în principal de propriii hormoni tiroidieni. O anumită capacitate de creștere a fătului este păstrată chiar și în absența unei glande tiroide, dar dezvoltarea creierului și a maturării scheletice în astfel de condiții este puternic afectată, ceea ce se manifestă prin cretinism (retard mental și nanism).
Efect asupra consumului de oxigen, producerii de căldură și formării de radicali liberi
Creșterea consumului de O2 sub influența T3 se datorează parțial stimulării Na+, K+-ATPazei în toate țesuturile, cu excepția creierului, splinei și testiculelor. Acest lucru contribuie la o creștere a ratei metabolice bazale (consum total de O2 în repaus) și a sensibilității la căldură în hipertiroidism și schimbarea opusă în hipotiroidism.
Efectul asupra sistemului cardiovascular
T3 stimulează sinteza Ca 2+ -ATPazei reticulului sarcoplasmatic, ceea ce crește rata de relaxare diastolică a miocardului. Sub influența T3, crește și sinteza α-izoformelor de lanțuri grele de miozină, care au o contractilitate mai mare, ceea ce determină întărirea funcției sistolice a miocardului. În plus, T 3 afectează expresia diferitelor izoforme ale Na +, K + -ATPazei, îmbunătățește sinteza receptorilor β-adrenergici și reduce concentrația proteinei G inhibitoare (Gi) în miocard. Creșterea ritmului cardiac se datorează accelerării atât a depolarizării, cât și a repolarizării celulelor nodului sinusal sub influența T 3 . Astfel, hormonii tiroidieni au un efect inotrop și cronotrop pozitiv asupra inimii, care, împreună cu o creștere a sensibilității acesteia la stimularea adrenergică, determină tahicardie și o creștere a contractilității miocardice în hipertiroidism și modificări inverse în hipotiroidie. În cele din urmă, hormonii tiroidieni reduc rezistența vasculară periferică, iar acest lucru contribuie la o creștere suplimentară a debitului cardiac în hipertiroidism.
Efect asupra sistemului nervos simpatic
Hormonii tiroidieni măresc numărul de receptori β-adrenergici din inimă, mușchii scheletici, țesutul adipos și limfocite și, de asemenea, eventual sporesc acțiunea catecolaminelor la nivel post-receptor. Mulți manifestari clinice reflectă tireotoxicoza sensibilitate crescută la catecolamine, iar beta-blocantele elimină adesea astfel de manifestări.
Efecte pulmonare
Hormonii tiroidieni ajută la menținerea răspunsurilor centrului respirator al trunchiului cerebral la hipoxie și hipercapnie. Prin urmare, în hipotiroidismul sever, poate apărea hipoventilație. Funcția mușchilor respiratori este, de asemenea, reglată de hormonii tiroidieni.
Efectul asupra hematopoiezei
Nevoia crescută de celule pentru O 2 în timpul hipertiroidismului determină creșterea producției de eritropoietină și accelerarea eritropoiezei. Cu toate acestea, datorită distrugerii mai rapide a globulelor roșii și hemodiluției, hematocritul nu crește de obicei. Sub influența hormonilor tiroidieni, crește conținutul de 2,3-difosfoglicerat în eritrocite, ceea ce accelerează disocierea oxihemoglobinei și crește disponibilitatea O 2 pentru țesuturi. Hipotiroidismul se caracterizează prin schimbări opuse.
Efect asupra tractului gastrointestinal
Hormonii tiroidieni cresc motilitatea intestinală, ceea ce duce la creșterea mișcărilor intestinale în hipertiroidism. În cazul hipotiroidismului, dimpotrivă, trecerea alimentelor prin intestine încetinește și apare constipația.
Efect asupra oaselor
Hormonii tiroidieni stimulează turnover-ul osos, accelerând resorbția osoasă și (într-o măsură mai mică) osteogeneza. Prin urmare, cu hipertiroidism se dezvoltă hipercalciurie și (mai puțin frecvent) hipercalcemie. În plus, hipertiroidismul cronic poate fi însoțit clinic pierdere semnificativă materie minerală a țesutului osos.
Efecte neuromusculare
În cazul hipertiroidismului, turnover-ul proteic se accelerează și conținutul acesteia în mușchii scheletici scade. Aceasta duce la miopatia proximală caracteristică acestei boli. Hormonii tiroidieni cresc, de asemenea, rata de contracție și relaxare a mușchilor scheletici, care se manifestă clinic în hipertiroidie prin hiperreflexie, iar în hipotiroidie printr-o încetinire a fazei de relaxare a reflexelor tendinoase profunde. Un tremur subtil al degetelor este, de asemenea, tipic pentru hipertiroidism. S-a menționat deja mai sus că hormonii tiroidieni sunt necesari pentru dezvoltarea și funcționarea normală a sistemului nervos central, iar insuficiența glandei tiroide la făt duce la retard mintal sever (Depistarea în timp util a hipotiroidismului congenital (screeningul nou-născutului) ajută la prevenirea dezvoltării. a unor astfel de tulburări). La adulții cu hipertiroidism se observă hiperactivitate și agitație, în timp ce la pacienții cu hipotiroidism se observă lentoare și apatie.
Efect asupra metabolismului lipidelor și carbohidraților
În cazul hipertiroidismului, atât glicogenoliza, cât și gluconeogeneza în ficat, precum și absorbția glucozei în tractul gastrointestinal sunt accelerate. Prin urmare, hipertiroidismul face dificilă controlul glicemiei la pacienții care suferă simultan de diabetul zaharat. Hormonii tiroidieni accelerează atât sinteza, cât și descompunerea colesterolului. Ultimul efect se datorează în principal creșterii receptorilor hepatici de lipoproteine cu densitate joasă (LDL) și accelerării clearance-ului LDL. În hipotiroidism, nivelurile de colesterol total și LDL tind să fie crescute. Lipoliza se accelerează, de asemenea, rezultând o creștere a conținutului de acizi grași liberi și glicerol din plasmă.
Efecte endocrine
Hormonii tiroidieni modifică producția, reglarea secreției și clearance-ul metabolic al multor alți hormoni. La copiii cu hipotiroidism, secreția de hormon de creștere este afectată, ceea ce încetinește creșterea lungimii corpului. De asemenea, hipotiroidismul poate întârzia dezvoltarea sexuală prin interferarea cu secreția de GnRH și gonadotropine. Cu toate acestea, cu hipotiroidismul primar, uneori se observă pubertate precoce, probabil datorită interacțiunii unor cantități foarte mari de TSH cu receptorii gonadotropinei. Unele femei cu hipotiroidism dezvoltă hiperprolactinemie. Caracterizat prin menoragie (sângerare uterină prelungită și severă), anovulație și infertilitate. În cazul hipotiroidismului, răspunsul sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal la stres este slăbit, ceea ce este oarecum compensat de o încetinire a clearance-ului metabolic al cortizolului. Restaurarea eutiroidismului în astfel de cazuri poate duce la insuficiență suprarenală, deoarece clearance-ul cortizolului este accelerat și rezervele sale rămân reduse.
Cu hipertiroidismul la bărbați, ginecomastia se poate dezvolta din cauza aromatizării accelerate a androgenilor cu formarea de estrogeni și a nivelurilor crescute de globulină care leagă hormonii sexuali. Reglarea gonadotropă a ovulației și ciclu menstrual, ceea ce duce la infertilitate și amenoree. Restabilirea eutiroidismului elimină de obicei toate aceste tulburări endocrine.
