Autofagie și sport: Cum să începeți să mâncați celule rele. Autofagie: distrugerea miturilor nutriționale Autofagie 18 ore între mese

Acordat profesorului de la Institutul de Tehnologie din Tokyo Yoshinori Osumi pentru cercetarea mecanismului autofagiei - procesul de degradare și utilizare a componentelor celulare.

Această activitate este de importanță practică, deoarece va ajuta la contracararea eficientă a multor boli, în special bolile neurodegenerative, oncologice și legate de îmbătrânire.

Autofagia este declanșată de deficiențe nutriționale și de foame.

Impactul consumului limitat de alimente a fost studiat de oamenii de știință de mai bine de 30 de ani și există o mulțime de dovezi că restricția calorică a alimentelor ajută la îmbunătățirea organismului, reducerea bolilor și creșterea speranței de viață.

Autofagie - AUTOCURATAREA CELULELE

Natura a înzestrat ființele vii cu capacitatea de a se reînnoi și de a se vindeca. Unul dintre mecanismele puternice de „actualizare” este autofagie (literal din greaca - autoalimentare) - purificarea celulelor din acumularea de „gunoi” intracelular.

Resturile celulare sunt „fragmentele” structurilor celulare uzate (proteine, mitocondrii) care perturbă munca normala celulele, provoacă inflamație, îmbătrânire accelerată și mutație.

AI NEVOIE DE DEFICIT DE CALORICI pentru a fi activat

Autofagia este declanșată de deficiențe nutriționale și de foame: „gunoiul dependent” inutil și dăunător este procesat și folosit pentru a restabili părți sănătoase ale celulelor.

Utilizați „containere de gunoi” speciale pentru „gunoi” - lizozomi , bile intracelulare pline cu enzime speciale care captează „gunoiul” și îl digeră.

Procesul de autofagie are loc după cum urmează: în primul rând, „gunoiul” este împachetat într-un „sac de gunoi” - autofagozom - o membrană care este absorbită de „containerul de gunoi” - lizozom și apoi îl descompune în moleculele din care sunt construite țesuturile sănătoase ale corpului. Deci celula scapă de componentele vechi sau învechite, reînnoindu-se.

O RESURSA PUTERNICĂ pentru reînnoirea corpului

Cu ajutorul autofagiei, celulele corpului nostru primesc energia necesară și resursele de construcție, mobilizând rezervele interne.

Important este că ajută la îndepărtarea părților bolnave și deteriorate ale celulei, ceea ce ajută la readucerea celulei la starea sa normală, reduce inflamația și încetinește îmbătrânirea.

Tulburările de autofagie pot sta la baza bolilor neurodegenerative, cancerului, bolilor Alzheimer și Parkinson.

În plus, autofagia are ca scop combaterea infecțiilor intracelulare, de exemplu, cu agentul cauzal al tuberculozei. Prin intensificarea acestui proces, inflamația poate fi redusă și îmbătrânirea poate fi încetinită.

Fenomenul autofagiei este cunoscut oamenilor de știință de aproape 50 de ani, iar termenul de „autofagie” a fost propus în 1974 de un alt laureat al Premiului Nobel - un om de știință belgian. Christian de Duve. A primit premiul pentru descoperirea lizozomilor.

CUM S-A ORGANIZAT AUTOFAGIA?

În timpul evoluției oamenii erau nevoiți să flămânzeze periodic .

Adesea mâncarea nu era disponibilă, era greu să o salvezi. În timpul iernii, problema hranei a apărut în mod deosebit acut.

În plus, au mai fost posturi religioase în creștinism, islam, budism.

Așa că corpul uman a evoluat, adaptându-se pentru a se descurca periodic fără alimente. L-a ajutat pe om să supraviețuiască.

Există o mulțime de dovezi științifice că o dietă săracă în calorii prelungește viața cu 30-40% datorită procesului de autofagie.

Restricția calorică activează o genă sirt1 , care se mai numește și gena longevității. Această genă este prezentă în toate organismele vii și le ajută să supraviețuiască foametei și malnutriției și să continue cursa.

NUTRIȚIE care inhibă autofagia

La omul modern, cu dependența lui de alimente bogate în calorii, consumul excesiv de dulciuri, carne roșie, 5-6 mese pe zi, procesul de autofagie este aproape complet dezactivat.

Acest lucru crește riscul de a dezvolta boli metabolice, imunitate redusă, risc crescut de mutații, îmbătrânire accelerată și speranță de viață redusă.

CUM SA ACTIVEZ AUTOFAGIA?

Post o dată pe săptămână timp de 24 de ore (de la cina unei zile la cina unei alte zile) este o modalitate simplă și eficientă.

În acest caz, puteți folosi doar apă, ceai și cafea - fără zahăr și lapte.

Respingerea unuia sau două mese de 1-2 ori pe săptămână nu mai puțin eficient, dar mai convenabil mod de a activa autofagia. Aceasta poate include sărirea peste prânz și/sau cină.

Postul intermitent . Oamenii de știință de la Institutul de Longevitate de la Universitatea din Carolina de Sud, conduși de Walter Longo A fost elaborată o dietă de 5 zile a așa-numitului „post intermitent”, care imită efectele postului complet.

Principiul este de a reduce brusc caloriile consumate pe zi: 100 de calorii în prima zi, 500 în următoarele patru.

Săptămâna aceasta, dulciurile, carnea sunt limitate, fiind preferate supe de legume, cereale, băuturi energizante necalorice, ceai de varză și musetel.

Omul de știință este convins că un astfel de post de 5 zile la fiecare 60 de zile este suficient pentru a pune organismul în modul de îmbătrânire lentă.

Walter Longo consideră că pentru majoritatea oamenilor obișnuiți, postul este necesar la fiecare trei până la șase luni, în funcție de circumferința taliei. Pentru cei care sunt obezi, postul o dată la două săptămâni este benefic.

Dieta „5:2” a câștigat o popularitate deosebită în Marea Britanie, timp în care două zile pe săptămână o persoană nu consumă mai mult de 500-600 de calorii și mănâncă normal în toate celelalte zile.

Indicații și contraindicații pentru restricția calorică

Este demn de remarcat faptul că restricția calorică trebuie aplicată cu prudență. Poate fi util pentru persoanele care nu au probleme de sănătate.

Postul este contraindicat în:

boli cronice;

ulcer, gastrită sau alte boli ale sistemului digestiv;

probleme cu fertilitatea (capacitatea de a concepe) și/sau dacă doriți să concepeți un copil;

sarcina;

alăptarea;

subponderal;

boală cardiacă ischemică;

Diabet

deficiență imunitară,

tensiune arterială scăzută;

luarea de medicamente care sunt incompatibile cu postul;

depresie și tulburări psihice.

ALIMENTE CARE STIMULAZĂ AUTOFAGIA

struguri negri
Grapefruit
Orez brun brun, fulgi de ovăz
Cafea
castraveți
Soia
Ceai
Curcumă
Grăsime de pește
Ulei de masline
Rowan, merișor, gutui, lingonberry, lavandă
Varză - albă, varză de Bruxelles; spanac, ouă, smântână, chefir.

Biologul japonez Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel în 2016 pentru că a explicat autofagia, mecanismul prin care celulele scapă de toate componentele celulare vechi care și-au îndeplinit scopul. Yoshinori Ohsumi a identificat beneficiile acestui proces și condițiile în care are loc.

Mecanisme de autografie

Osumi studiază de mulți ani relația dintre practicile spirituale și post. În acest proces, el a dovedit că, cu o lipsă de nutrienți, celulele încep să se autodistrugă resursele învechite. Aceasta se numește autofagie. Este singura modalitate de a actualiza structurile celulare.

Termenul „autofagie” a fost introdus în biologie în 1974 înainte de descoperirea lui Yoshinori Ohsumi.

A fost inventat de Christian de Duve, care a descoperit și autofagozomii - un „transport” pentru furnizarea structurilor celulare la lizozomi. Esența cercetării lui Yoshinori Osumi este următoarea:

Biologul a efectuat un experiment pe ciuperci mutante care nu au un mecanism de descompunere a proteinelor.
Autograful lui Yoshinori Ohsumi a arătat că numai celulele care nu au primit nutriție nu s-au schimbat. Ciupercile care se aflau în condiții de deficit de hrană au început să acumuleze autofagozomi și să folosească resursele pe care le aveau deja.
Descoperirea lui Yoshinori Ohsumi este că celulele care nu primesc nutrienți încep să „mânânce” structuri inutile în interiorul lor. Drept urmare, atunci când postește, o persoană nu simte foame.
După ce a studiat procesele de autofagie mai detaliat, omul de știință japonez a demonstrat că, după încetarea accesului la alimente, stratul de grăsime scade treptat.

Ce este o fereastră electrică

Osumi și-a continuat cercetările, timp în care a studiat postul intermitent și efectul acestuia asupra mușchilor. El le-a aranjat „ferestre de nutriție” - timpul în care o persoană mănâncă. De exemplu, dacă o persoană ia micul dejun la 7 a.m., atunci perioada specificată se deschide până la 8 a.m. Dacă cina cade la 8-10 p.m., atunci fereastra este extinsă cu 12-14 p.m.

Studiile pe animale au arătat că acei indivizi care țineau intermitent s-au simțit mai bine, au trăit mai mult și au fost mai puțin bolnavi în comparație cu cei care au mâncat în mod normal. Este de remarcat faptul că ambele grupuri au primit produse de înaltă calitate. Aceasta înseamnă că o fereastră nutrițională mică este mai benefică pentru organism.

Principalele sale proprietăți:

reduce riscul de cancer mamar;
crește protecția UV;
scade tensiunea arteriala;
îmbunătățește calitatea somnului;
reduce riscul de boli de inima.

Scheme de post

Rețineți că sistemul Yoshinora Osumi, sau dieta de post, are mai multe opțiuni pentru postul intermitent. Principalele sunt următoarele:

Schema de post	Descriere
	Aceasta este o fereastră de mâncare de opt ore sau trei mese pe zi. Această schemă de post ciclic este cea mai comună. Concluzia este că în timpul zilei trebuie să vă abțineți de la mâncare timp de 16 ore și să organizați mesele în restul de 8 ore. Opțiune optimă: 8 am - mic dejun; ora 12 - prânz; 16:00 - cina. Puteți alege o altă opțiune, principalul lucru este că ar trebui să existe un interval de 8 ore între mesele extreme.Schema este permisă să fie respectată zilnic.
	O fereastră de mâncare de zece ore este cea mai blândă schemă de post. Mesele trebuie organizate în 10 ore: 8 am - mic dejun; 11 a.m. - prânz; 14:00 - prânz; 16:00 - gustare de după-amiază; 18:00 - cina.
	Fereastra de masă de patru ore: la ora 8 sau 12 - prima masă bogată în calorii; La 14 sau 16 ore - a doua masă bogată în calorii.
	Acesta este un post zilnic de la o masă la alta, de exemplu, de la micul dejun la micul dejun. ziua urmatoare. Este permis să se efectueze de 1-2 ori pe săptămână.
	Schema „într-o zi”, a cărei esență este postul timp de 36 de ore. Metoda implică micul dejun la ora 8 și refuzul de a mânca până la ora 20 a doua zi.
	Timp de 5 zile trebuie să mâncați complet și 2 zile libere - postați sau consumați nu mai mult de 500 kcal.

Reguli pentru postul intermitent

Vă rugăm să rețineți că până vă obișnuiți cu foamea, este permis să beți ceai verde sau negru slab preparat fără aditivi. Dorința de a mânca ceva va fi ondulată. De îndată ce o persoană bea apă, foamea dispare timp de câteva ore. Alte reguli ale tehnicii postului intermitent:

În timpul postului, urmăriți-vă propriile senzații.
Obțineți sprijinul celor dragi.
Bea multă apă atât în timpul postului, cât și în timpul mesei.
Ieșiți treptat din post - nu mâncați în exces a doua zi după terminarea tehnicii.
Nu trageți concluzii mai devreme decât după o lună de respectare regulată a regulilor.
Nu te lăsa să te gândești la foame, fă afaceri.

Pe 3 octombrie 2016, la Stockholm, Comitetul Nobel a anunțat câștigătorul premiului la nominalizarea pentru fiziologie sau medicină. S-a dovedit a fi Yoshinori Osumi, un microbiolog japonez care a descris în detaliu mecanismul autofagiei în celulele organismelor vii. Ca să nu spun că a devenit un know-how uimitor, pentru că acest proces a fost descoperit încă din anii 60. secolul XX. Cu toate acestea, talentatul profesor a reușit să o dezvăluie dintr-un unghi nou, iar unul dintre cele mai prestigioase premii internaționale a ajuns în mâinile sale.

Sunt puține realizări științifice pentru care este premiat anual Premiul Nobel sunt puse la dispoziția publicului larg. În cea mai mare parte, ele sunt de interes doar pentru un cerc restrâns de oameni cunoscători și iluminați. Cu toate acestea, descoperirea savantului japonez a devenit de atunci incredibil de populară.

Astăzi, nu doar nutriționiștii, medicii și biologii vorbesc despre asta, ci și acei cetățeni obișnuiți care duc un stil de viață sănătos, curăță în mod regulat organismul, încearcă să slăbească sau sunt adepți ai unui sistem de post sănătos. Se pare că mecanismele autofagiei celulare joacă un rol important în viața nu numai a oamenilor, ci și a tuturor ființelor vii.

Despre un om de știință talentat

Yoshinori Osumi (născut în 1945) este un om de știință japonez, microbiolog, profesor, doctor în științe, profesor la Institutul de Tehnologie din Tokyo, membru al Organizației Europene pentru Biologie Moleculară.

Om de știință japonez, biolog molecular Yoshinori Ohsumi

Din anii 80. secolul XX, a studiat exclusiv procesul de autofagie. A fost descoperit cu mult înaintea lui, în anii 60, dar nimeni nu bănuia măcar rolul său în organism și importanța lui pentru viața umană. Și doar Yoshinori Osumi a reușit să afle la începutul anilor 90 cât de important este el pentru fiecare ființă vie de pe planetă.

Cu mult înainte de premiul Nobel, microbiologul japonez a fost premiat în mod repetat pentru descoperirea sa. Iată câteva dintre cele mai importante premii:

2008 - Premiul Asahi, „Pentru studii moleculare precise ale autofagiei și ale sistemului de distrugere intracelulară”.
2015 - Premiul Rosenstiel, „În recunoaștere a descoperirilor de pionierat în domeniul molecular și functii biologice autofagie”.
2016 - Premiul Paul Janssen, „pentru descoperirea bazei moleculare a autofagiei ca proces universal de autodigestie a celulelor pentru a obține energie salvatoare în timpul postului”.
2016 - Premiul Nobel, „pentru descoperirea mecanismelor autofagiei”.
2017 Medical Breakthrough Award, „Pentru cercetările lor privind autofagia și sistemul de reciclare pe care celulele îl folosesc pentru a obține nutrienți din propriile componente neesențiale sau deteriorate”.

Doar una dintre formulările premiilor de mai sus menționează. Așadar, de ce cred toată lumea că pentru el, în 2016, Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel? Pentru a înțelege această problemă, trebuie să vă aprofundați în esența descoperirii.

Acest lucru este interesant.În 1974, Christian de Duve, omul de știință care a descoperit lizozomii, a primit Premiul Nobel. Și cu puțin timp înainte, el a introdus termenul de „autofagie”.

autofagie

Termenul se întoarce la limba greacă veche și este tradus din aceasta ca „auto-alimentare”. Înseamnă procesul de eliminare de către celule a propriilor particule, care se dovedesc a fi dăunătoare, superflue, inutile. După cum am menționat deja, în anii 60, oamenii de știință au descoperit că pornește din când în când, dar de atunci nimeni nu și-a dat seama de ce, când exact, în ce scop și ce efect are asupra funcționării organismului ca un întreg.. Și numai 20 de ani mai târziu, Yoshinori Ohsumi și-a luat studiul îndeaproape.

Drojdia a devenit materialul pentru studiu. Totuși, tot ceea ce laureatul Premiului Nobel a aflat în cursul cercetărilor sale științifice se aplică tuturor celulelor vii, inclusiv corpului uman. Și iată descoperirile pe care le-a făcut.

În timpul vieții, sub influența diverșilor factori (nutriție, condiții de viață, climă, obiceiuri proaste), gunoiul se acumulează în organism:

toxine;
proteine defecte;
diverse substanțe nocive;
particule moarte;
infecții, bacterii, viruși;
țesuturi patologice, deteriorate.

Se pare că natura a înzestrat celulele cu capacitatea de a scăpa de toate acestea pe cont propriu. Schematic și simplificat, fără a intra în terminologia biologică complexă, procesul de autofagie este următorul:

Stare de stres → Celulele recunosc particulele străine în compoziția lor → Le atacă → Le înglobează în autofagozomi (asemănător modului în care depozităm gunoiul în saci) → Le mută în lizozomi (recipiente) → Le distrug și le digeră → Produsele prelucrate rezultate sunt folosite pentru a obține energia necesară, reîntinerire și regenerare proprie, alimentație internă

Rezultatul depășește toate așteptările: nu numai că celulele sunt curățate de resturi, printre care se numără infecțiile și virușii periculoși pentru sănătate, ci sunt și actualizate. Și nu sunt necesare resurse externe pentru asta.

După cum a descoperit Yoshinori Ohsumi, dacă procesele de autofagie au loc în corpul uman în mod regulat și fără eșecuri, aceasta garantează:

speranță mare de viață;
încetinirea procesului de îmbătrânire;
imunitate puternică care respinge atacurile oricărei, chiar și ale celor mai periculoase bacterii și viruși;
sănătate excelentă;
activitate fizică și abilități intelectuale ridicate;
funcționarea neîntreruptă a tuturor organelor și sistemelor.

Și, cel mai important, ceea ce a reușit laureatul Nobel să afle este că tulburările în procesul de autofagie implică patologii atât de severe precum cancerul, paralizia cerebrală, bolile Alzheimer și Parkinson, diabetul și multe altele, cu care Medicină modernă nu pot face față. Se dovedește că, dacă celulele se angajează în mod regulat în autoalimentare, riscul tuturor acestor boli este redus la zero.

De fapt, pentru faptul că omul de știință japonez a dezvăluit lumii adevărata cauză a unor astfel de patologii grave (autofagie afectată) și, în același timp, a deschis vălul modului în care să le trateze (pentru a stabili acest mecanism), a primit Premiul Nobel. Rămâne de aflat, dar ce legătură are foametea cu asta?

Autofagie și post

Cu ajutorul autofagiei, puteți prelungi viața și vă puteți recupera de la cele mai grave boli. Acest lucru nu se întâmplă automat, deoarece pornește extrem de rar. Yoshinori Ohsumi a descoperit că celulele încep să-și digere părțile patogene numai în condiții de stres sever. Și o modalitate de a o crea este postul.

Când celulele primesc nutriție din exterior (în procesul de digerare a alimentelor consumate de o persoană), nu are sens ca ele să facă o muncă suplimentară - să-și recunoască elementele deteriorate și să se angajeze în eliminarea lor. Dar de îndată ce nu primesc niciun sprijin extern pentru o lungă perioadă de timp, încep să caute o cale de ieșire din această situație. Și singura salvare sunt particulele în plus care pot fi reciclate și consumate pentru a nu muri.

Se pare că, în timp ce lucra la autofagie, omul de știință japonez, în mod neașteptat pentru cercetările sale, a dovedit și beneficiile postului. Acesta este cel care începe acest proces și, în consecință, garantează atât o viață lungă, cât și scăparea de aproape toate bolile.

Procesul de autofagie celulară

Cu toate acestea, merită menționat imediat că, în cercetările sale, Yoshinori Osumi descrie în detaliu doar procesul autofagiei: cum începe, cum decurge, ce îl afectează, ce semnificație are pentru sănătatea și viața umană și alte nuanțe. El nu oferă sistemul de post al autorului, așa cum cred mulți, ca și alți cercetători. El a menționat doar că abstinența de la alimente creează condiții de stres în care celulele încep să se curețe.

Prin urmare, nu se poate argumenta că Yoshinori Osumi a primit Premiul Nobel tocmai pentru înfometare. Nu, l-a primit pentru a descrie mecanismele autofagiei. Dar aceste două concepte sunt strâns legate între ele, iar primul este mult mai aproape de omul obișnuit - de aici a venit această discrepanță.

Semnificația descoperirii lui Yoshinori Ohsumi

În legătură cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 2016, interesul pentru procesele de autofagie a crescut de mai multe ori. Aproape tot cercetarea modernă iar scrierile despre post se referă la descoperirea lui Yoshinori Ohsumi, justificând beneficiile sale incredibile. Dar unele puncte trebuie clarificate aici.

Puteți auzi adesea că Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel pentru un post de o zi. Pe de o parte, am aflat că aceasta este o afirmație indirect eronată. Pe de altă parte, există o boală rațională în această formulare și toți cei care intenționează să folosească descoperirea savantului japonez în propriile lor scopuri ar trebui să îi acorde atenție.

Cum poate fi folosit?

Se pare că schema este cât se poate de simplă: începem procesul de autofagie cu ajutorul postului curativ - și trăim fără boli și bătrânețe de mulți, mulți ani. Cei mai activi au început deja să pună în practică toate acestea: au luat ca bază metoda abstinenței de 40 de zile de la mâncare (sistemele Dzhigurda, Suvorin) și post. Numai că este puțin probabil ca cineva să poată merge până la capăt și să obțină rezultatele dorite. Care e siretlicul?

Postul pe termen lung, oferit de majoritatea metodelor existente (Voitovich, Nikolaev, Lavrova, Shchennikov), nu este susținut de medicina oficială. Beneficiile lor nu numai că nu sunt dovedite științific, dar sunt infirmate în mod activ. Riscul apariției unor tulburări grave în funcționarea organelor și chiar a morții este prea mare pentru a decide o recuperare atât de dubioasă. Nimeni nu a primit vreodată Premiul Nobel pentru asta.

Dar pe termen scurt de la 12 ore la 3 zile (nu mai mult!) Este suficient pentru a începe ciclul complet al procesului de autofagie și pentru a obține rezultatele dorite.

Din păcate, nu există încă un concept clar sau o metodă patentată de post terapeutic, care să se bazeze în mod special pe descoperirea lui Yoshinori Ohsumi. Care este perioada optimă de abstinență, cât de des să o exersați, câtă apă puteți bea, ce este permis și ce este interzis - toate aceste întrebări sunt încă deschise și sunt decise de fiecare în parte.

Cei care practică în mod regulat postul sunt sfătuiți să-l ia, deoarece este mai ușor de tolerat și nu provoacă o deteriorare puternică a bunăstării și se încadrează perfect în cadrul zilei libere.

Cine se va potrivi?

Autofagia este esențială pentru viața și sănătatea fiecărei ființe umane. Cu toții respirăm aer poluat, mâncăm conservanți și coloranți și acumulăm adevărate gropi de gunoi în noi înșine. Celulele însele le pot face față, dar au nevoie de ajutor în acest sens. Prin urmare, absolut toată lumea trebuie să aranjeze din când în când postul pe termen scurt.

Dar acestea vor fi deosebit de utile pentru cei care:

suferă de obezitate și exces de greutate (conform cercetărilor, celulele adipoase sunt cele care acumulează cantitatea maximă de substanțe nocive);
se încadrează în grupul de risc pentru oncologie (datorită factorului ereditar);
este la o vârstă respectabilă (după 50 de ani, acest lucru ar trebui făcut în mod regulat, pentru prevenirea bolii Alzheimer și Parkinson);
intenționează să conceapă un copil în curând (pentru a evita riscul de paralizie cerebrală).

În ciuda faptului că Yoshinori Ohsumi nu a primit deloc Premiul Nobel pentru, așa cum cred mulți în mod eronat, mecanismele de autofagie pe care le-a descris sunt strâns legate de el. Descoperirea sa le dă speranță absolut tuturor oamenilor de a vindeca boli împotriva cărora medicina modernă este încă neputincioasă. Unii cred serios că, odată cu implementarea corectă a acestei realizări, este destul de posibil să încetiniți procesul de îmbătrânire și să creșteți semnificativ speranța de viață.

„Ce dracu este o restricție alimentară? Trebuie să vă aprovizionați cu glicogen.” un coleg a scris sub postarea mea de pe Facebook și a adunat mai multe like-uri sub comentariu.

Eu, între timp, am stăpânit cele trei mese pe zi (cazuri rare de 4 mese în zilele lungi de bicicletă) și antrenamentele pe stomacul gol. Cu toate acestea, de ceva vreme acest gând m-a bântuit și am decis să-mi dau seama în sfârșit. Și întrebările au fost:

Cum funcționează glicogenul?
Pot face mișcare în siguranță mai mult de 2 ore fără mâncare în timpul unui antrenament?
Ce se întâmplă cu mine când se epuizează glucoza?
Și cel mai important pentru mine: poate antrenamentul pe termen lung să fie sigur pentru rezistența la insulină?

Dar nu m-am gândit niciodată că cercetarea acestei întrebări mă va conduce la antrenament conștient pe stomacul gol și la cercetarea fenomenului autofagiei.

Deci, să începem cu ea.

Ce este Autofagia

De fapt, după cum spun multe surse, autofagie este un proces puțin înțeles care contribuie la pierderea naturală în greutate, sănătatea și longevitatea. Alături de aceste fapte apare numele savantului japonez Yoshinori Osumi, care a fost distins cu Premiul Nobel pentru Medicină în 2016 pentru descoperirea și studiul mecanismelor. autofagieși a lovit jackpot-ul la 932.000 USD. Aici vreau să subliniez imediat că autofagie ca fenomen, a fost descoperit mult mai devreme, prin eforturile unui biochimist belgian pe nume Christian De Duve, despre care ceva mai târziu.

Se crede că autofagie- aceasta este una dintre modalitățile de a elimina celulele de organele inutile.

În total, există aproximativ 100 de trilioane de celule în corpul nostru.

Iată numărul aproximativ de zile necesare pentru reînnoirea completă a celulei:

60-80 de zile pentru un ciclu complet de reînnoire a celulelor pielii
120-150 de zile pentru reînnoirea completă a sângelui
150-180 de zile - și ai un ficat nou! Tine minte? Știi ce să faci cu aceste informații?
15-16 ani și aveți celule noi din toate țesuturile musculare

Prin urmare, cu cât celulele noastre sunt reînnoite mai repede și cu cât aceste celule sunt mai bune, cu atât suntem mai mult timp frumoși, sănătoși și tineri. Mecanism autofagie poate fi rulat natural, de exemplu:

post
restricție de carbohidrați (dietă)

Pentru a fi mai ușor de înțeles autofagie Să vorbim mai întâi despre Insulină, Glucoză, Glicogen și glucagon.

Pe imagine: Autofagozom la microscop

Insulină

Un hormon care a fost deja studiat în sus și în jos. Insulină unul dintre hormonii produși de pancreas ca răspuns la Glucozăîn corpul uman. Da, asta înseamnă insulinăîn sânge ar trebui să crească atunci când alimentele care conțin glucoză intră în organism.

Ce se întâmplă cu un sportiv care mănâncă un bar sport înainte de antrenament? Mai exact, din „din ce rezervor” se va consuma combustibil în timpul antrenamentului?

Am mancat un baton - > a crescut insulina. Creșterea insulinei va provoca aprovizionarea cu energie din carbohidrați. Dacă antrenamentul este scurt, atunci îl vom termina pe carbohidrați.

O alta varianta:

Nu mâncăm nimic -> începem să alergăm -> fără carbohidrați -> energie din grăsimi!

Beneficiile antrenamentului cu energie din grăsimi

Pe curse lungi, carbohidrații singuri nu vor furniza energie. Rata de producere a energiei din carbohidrații proaspăt consumați este mult mai mică decât rata de ardere a acestora.

Dacă vrei să alergi lung și lung, să zicem un maraton, atunci chiar și cu geluri, organismul va trece la obținerea de energie din grăsimi pentru 30-35 km.

Când rulează cu grăsimi, organismul are nevoie de 30% mai mult oxigen pentru a obține 1 kcal decât atunci când rulează cu carbohidrați.

Acum imaginează-ți cum te-ai simți în ultimii kilometri ai unui maraton dacă nu ar exista alergări lungi (2+ ore) în timpul antrenamentului sau ai fi umplut cu o grămadă de carbohidrați înainte de antrenament și ai alerga pe ei.

Glucoză

Glucoză considerat unul dintre principalele tipuri de energie. Glicogen, mai multe despre asta - aceasta este o formă de stocare Glucoză. Sosire Glucoză conectarea într-un lanț formează o polizaharidă - Glicogen. Care este stocat în mușchi și ficat.

Pentru munca musculara intensa in conditii de lipsa de oxigen, energia este suficienta pentru aproximativ 60-120 de secunde. În acest moment, ca urmare a mecanismului de glicoliză anaerobă, glucoza este descompusă în lactat sau acid lactic. După aceea, mecanismul glicolizei aerobe este pornit (descompunerea glucozei în produșii finali de descompunere odată cu eliberarea număr maxim energie). Cu cât sportivul este mai antrenat, cu atât este activat mai devreme procesul de glicoliză aerobă și cu atât se acumulează mai puțin lactat sau acid lactic în ficat. Aceasta înseamnă că procesul de acidificare a mușchilor are loc Târziu și alergăm MAI MULT.

Glicogen

Glicogen formează o rezervă de energie. Dacă îl priviți liniar, atunci 1 unitate de glicogen conține mai puține calorii decât, de exemplu, energia eliberată dintr-o unitate de grăsime arse. Da, ne amintim deja că pentru 1 kcal din grăsime este nevoie de 30% mai mult oxigen. Dar cu toate acestea!

stoc glicogen este în ficat, dar și mușchii știu să depoziteze Glicogen, și în cantități mari. După câteva ore de rulare a stocurilor glicogen sfarsit si Insulină cade în sânge.

Dar corpul nostru are întotdeauna un plan B!

Glucagon

Planul B – pancreasul produce un alt hormon puternic numit Glucagon. El este un antagonist al insulinei si in consecinta creste nivelul Glucozăîn sânge. Glucagon capabil să transforme aminoacizii (proteine) în glucoză!

De asemenea, creierul are nevoie de energie pentru a funcționa. Aici Glucoză va veni, de asemenea, la îndemână! Creierul nu știe cum să obțină energie din grăsimi, dar poate din Glucoză si nici nu are nevoie Insulină.

Prindeți lanțul?

Glucagon -> Creșterea glucozei -> Încărcarea bateriei creierului

Bine, creierul funcționează. Dar insulină ca nu a fost, si nu, cum sa alerg? Pe grasime!

Glucagon stimulează procesarea grăsimilor. Glucagon afectează receptorii care contribuie la obținerea energiei din grăsimi, iar cu cât o persoană este mai instruită, cu atât are mai mulți receptori. Formarea pe termen lung are ca scop dezvoltarea și creșterea numărului de receptori care pot fi afectați de Glucagon. Un număr mai mare de receptori vă permite să economisiți carbohidrați pentru ultimii kilometri de distanțe de maraton.

Schema de interacțiune GlucozăȘi insulină:

Cum funcționează glucagonul

În fotografie: Christian De Duve

În anii 1950 îndepărtați, Christian De Duve a explorat GlucagonȘi Insulină a efectuat experimente pe celule de șobolan și a observat că sub influență Glucagon Organele necunoscute anterior au început să apară în celulele hepatice, pe care le-a numit mai târziu Lizozomi. El a mai sugerat că acestea Lizozomi sunt concepute pentru a genera energie din gunoiul conținut în celule.

S-a dovedit că, în timp ce celula are suficientă energie - Lizozomi nu adunați gunoiul. Markerul prezenței energiei pentru celulă este încă același - Insulină. Mânca Insulină – Lizozomi dorm. De îndată ce Insulină se termina - Glucagon dă un semnal Lizozomiîncepe colectarea gunoiului în celule. Așa funcționează autofagozomul și Christian De Duve a numit acest proces autofagie.

Gunoi Christian De Duve numește componentele subcelulare deteriorate și proteinele neutilizate.

În corpul nostru, se creează zilnic un număr imens de celule, care pot conține componente celulare bolnave, slabe, eronate, non-standard și inutile. Ca urmare, celulele încep să funcționeze incorect și pot duce la Alzheimer, Parkinson sau boli oncologice. Prin urmare, este foarte important să scapi de gunoi, iar Autofagia ajută organismul să fie mai sănătos. Se dovedește așa autocanibalism.

Cum să începem autofagia

Există două moduri de a alerga Autofigie:

Foame

Alerga

Să ne întoarcem la alergat pe stomacul gol. Probabil că ați înțeles deja legătura. Să mergi la antrenament dimineața, fără să mănânci înainte de a alerga insulină foarte putin in organism. Asa de Glucagon Cu Lizozomiîși începe afacerea mult mai devreme decât dacă le-am arunca fulgi de ovăz sau câteva sandvișuri înainte de antrenament. Poți, desigur, să începi autofagieși în timpul antrenamentului înainte de care ai mâncat. Dar apoi va dura mult mai mult să ruleze, până când Insulină, din nou, nu se va termina.

Foame

De asemenea, poate provoca creștere Glucagon, dar este mult mai lent decât atunci când alergați. Mesele frecvente, despre care ni se spune constant din toate sursele, dimpotrivă, ajută la menținerea nivelului insulinăîn sânge, ceea ce nu permite începerea proceselor de autofagie. Este necesar să studiem în continuare și în profunzime cum să postești corect pentru a beneficia de post.

Maraton și Autofagie

Să punem toate cele de mai sus într-un scenariu coerent pentru alergarea unui maraton.

La aproximativ 2 ore de la lansare stocurile se epuizează GlucozăȘi glicogen, nivelul începe să crească Glucagon, grăsimile încep să se descompună transformându-se în energie. Glucagon va începe procesul autofagie, gunoiul este în flăcări, celulele sunt fericite! Tu, ca un maratonist, la câteva zile după start - la fel ca nou!

Revenind la începutul articolului meu, vreau să spun - da, poate trebuie să mă aprovizionez cu Glicogen, dar corpul meu și cu mine vom fi fericiți când se va epuiza.

Exercițiile pe termen lung sunt sigure pentru rezistența la insulină?

Pentru început, rezistența la insulină este problema introducerii insulinei în celulele corpului.

Pot exista mai multe motive pentru problemele cu intrarea insulinei în celule. Dacă ați vizionat videoclipul de mai sus, știți deja cel puțin 3:

Probleme cu producția de insulină
Probleme cu mișcarea glucozei
Ceva este în neregulă cu receptorii celulari

Există și mai multe motive care pot provoca cauzele problemelor de intrare a insulinei în celule (scuze pentru tautologie, sper să fie clar). Dar vă rugăm să vă imaginați că deschideți și închideți ușa dulapului de bucătărie în mod regulat și inutil. Sunteți de acord că va începe să scârțâie mult mai devreme decât dacă ar fi deschis în caz de nevoie?

În concluzie, revenind la siguranța rulării cu insulină scăzută, vreau să spun că nu numai că este sigur, ci și cum se dovedește a fi util. Doar în cazul în care, poartă întotdeauna cu tine un gel Nutrend mare.

Potapnev M.P.

AUTOFAGIE, APOPTOZA, NECROZA CELULARĂ ȘI RECUNOAȘTERE IMUNĂ

ale cuiva și ale altcuiva

Universitatea Medicală de Stat din Belarus a Ministerului Sănătății din Republica Belarus, 220116, Minsk

Revizuirea literaturii de specialitate prezintă date despre rolul principalelor tipuri de moarte celulară în formarea răspunsului imun la agenții patogeni și autoantigenele. Sunt luate în considerare principalele mecanisme de autofagie, apoptoză și necroză a celulelor, semnificația produșilor celulari rezultați pentru inducerea răspunsului imun. Se remarcă rolul autofagiei ca sistem de apărare autonom celular împotriva agenților patogeni și a stresului celular. A fost determinat rolul principal al apoptozei, imaginilor moleculare asociate apoptozei (patterns) în inducerea toleranței imunologice. Se subliniază importanța crucială a necrozei și a produșilor de deteriorare ai celulelor proprii în inducerea unei reacții inflamatorii a macroorganismului și a unui răspuns imun eficient la antigenii proprii, agenții patogeni și imaginile moleculare (modele) ale agenților patogeni. Se discută interacțiunea diferitelor tipuri de moarte celulară în condiții patologice.

Cuvinte cheie: autofagie; apoptoza; necroză; moartea celulelor; agenți patogeni; inflamaţie; răspunsul imun. Potapnev M.P.

AUTOFAGIE, APOPTOZA, NECROZA SI RECUNOASTEREA IMUNA A SINELOR SI A NESEINELOR

Universitatea Medicală de Stat din Belarus, Ministerul Sănătății Publice, 220116, Minsk, Belarus

Revizuirea literaturii de specialitate discută rolul celor mai esențiale tipuri de moarte celulară (autofagie, apoptoză, necroză) pentru inducerea răspunsului imun la agenții patogeni și auto-antigenele. Au fost raportate principalele mecanisme de moarte celulară și caracteristicile biologice ale produselor celulare, eliberate în timpul autofagiei, apoptozei, necrozei. A fost subliniat rolul autofagiei ca sistem de autoapărare celulară împotriva agenților patogeni și a stresului celular. Au fost descrise interacțiunile receptor-ligand pentru inducerea toleranței imune de către celulele apoptotice și rolul modelelor moleculare asociate celulelor apoptotice (ACAMP) și al celulelor dendritice. S-a făcut o scurtă descriere a mecanismelor de inflamație indusă de celulele necrotice și a răspunsului imun, precum și a rolului principal al modelelor moleculare/DAMP-uri asociate leziunilor. A fost descrisă interacțiunea DAMP-urilor și modelelor moleculare asociate patogenilor/PAMP-urilor în inducerea apărării gazdei împotriva agenților patogeni. S-a ajuns la concluzia că tipul diferențial de moarte celulară poate avea loc în funcție de puterea semnalului de pericol care afectează celulele și funcția acestora.

Cuvinte cheie: autofagie; apoptoza; necroză; moartea celulelor; agenți patogeni; inflamaţie; răspunsul imun.

Se crede că principiul de bază al sistemului imunitar este acela de a-l recunoaște pe al altcuiva sau de a-l schimba pe al cuiva și apoi de a-l elimina. Un exemplu clasic de recunoaștere imunitară a unui străin este reacția imunității înnăscute și dobândite împotriva microorganismelor (bacterii, viruși). Recunoașterea imună a sinelui alterat este asociată cu boli autoimune. Odată cu dezvoltarea ideilor despre (dincolo de) moartea celulară programată (PCD), a devenit important să se evalueze relația dintre imunitate și menținerea homeostaziei celulare într-un macroorganism. Orice modificare a celulelor în timpul creșterii și diferențierii, îmbătrânirea, moartea naturală, disfuncția metabolică, stresul, expunerea proces patologic(infecție, inflamație sterilă) ar trebui să fie considerate de sistemul imunitar ca încălcări ale homeostaziei celulare. Această recenzie este dedicată evaluării rolului PCD în declanșarea răspunsurilor imune.

Pe baza criteriilor morfologice și biochimice, există trei tipuri principale de PCS: apoptoză (PCS tip I), autofagie (PCS tip II) și necroză (PCS tip III). Tipurile I și II de PCD au anumite mecanisme genetice

Potapnev Michael Petrovici, e-mail: [email protected]

suntem realizări, de aceea suntem numiți activi. Tipul III PCS (necroza primară ca urmare a unei leziuni externe) este incontrolabilă, de aceea se numește pasiv. În plus, necroza secundară este izolată ca rezultat final al apoptozei, al necrozei controlate (necroptoză) și al altor moduri de moarte celulară. Lista de (13) tipuri cunoscute de moarte celulară este reglementată de Comitetul de nomenclatură. Caracteristicile celor trei tipuri principale de PCS sunt prezentate în tabel.

Atenția imunologilor asupra morții celulare este determinată de faptul că nu numai antigenele infecțioase și imaginile moleculare (modele) ale agenților patogeni (modele moleculare asociate cu patogeni - PAMP), care îl deosebesc de un macroorganism, ci și produse de deteriorare a propriei sale. celulele (modele moleculare asociate daunelor - DAMP) provoacă inflamație și un răspuns imun. P. Matzinger a subliniat că este important ca sistemul imunitar să recunoască și să răspundă la semnalele de pericol rezultate din deteriorarea țesuturilor (celulelor), și să nu clarifice diferențele dintre propriile persoane și ale altuia.

autofagie

Autofagia este procesul de utilizare pe tot parcursul vieții (degradarea cu ajutorul lizozomilor) a conținutului citoplasmei modificat de metaboliți pentru a menține homeostazia celulară și energetică. Se ia în considerare autofagia

IMUNOLOGIE № 2, 2014

Principalele tipuri de moarte celulară

Caractere- Tip moartea celulelor

necroză apoptoză autofagie lipicioasă

Scop Degradarea și utilizarea intracelulară a organelelor și proteinelor deteriorate fără a afecta celulele. În cazul degradării excesive, moartea celulelor Degradarea celulelor muribunde fără un răspuns inflamator și imunitar al organismului Limitarea focalizării țesutului neviabil prin inflamație și răspuns imun la efectele toxice și amenințătoare asupra organismului

Morfologia celulară Vacuolizarea citoplasmei celulare Condensarea și compactarea celulei, condensarea cromatinei, fragmentarea nucleului, formarea corpurilor apoptotice Umflarea organelelor cu ruptura ulterioară a membranelor interioare și exterioare. Umflarea și liza celulară ulterioară

Mecanism de acțiune Formarea secvențială în citoplasmă a fagoforilor, autofagozomilor, autolizozomilor sau fuziunii mediate de chaperonă cu lizozomi Căi dependente de caspază (receptor) sau mitocondriale de degradare a ADN-ului Leziuni celulare necontrolate sau dependente de receptor (RAGE, TLR, etc. CD91, etc.) .) calea distrugerii celulare

Marker LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, fragmente de ADN GABARAP 50 kbp, membrană exterioară PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, proteine S100, ATP, HSP90

Participarea fagocitozei Absent Prezent Prezent

ca predominant „supraviețuire celulară programată”. Stresul induce autofagia, iar activitatea excesului de autofagie duce la moartea celulelor. Lipsa autofagiei provoacă acumularea de metaboliți asociați cu îmbătrânirea, procesele degenerative în țesutul nervos și ficat, boli autoimune, pulmonare (mai ales pe fondul fumatului). S-a demonstrat asocierea autofagiei cu boala Crohn, fibroza chistica, obezitatea, sepsisul.

Principalul tip de autofagie este macroautofagia, care include etapele de inițiere, nucleare, alungire și fuziune (cu lizozomul). Proteinele citoplasmatice alterate (datorită stresului, lipsei de aprovizionare cu energie), mitocondriile deteriorate, excesul de reticul endoplasmatic (ER), peroxizomii se translocă în membranele organelelor datorită complexării cu proteinele ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. Pe membranele organelelor (ER, mitocondrii, aparatul Golgi), aceste proteine formează complexul I, care include suplimentar proteinele Vps34, Beclin

Eu, Vps15, Atg14L. Complexul I este înconjurat de membrana interioară a fagoforei. Formarea unui autofagozom (0,3–1 μm în diametru) cu o membrană dublă necesită participarea LC3

II, format ca urmare a lipolizării proteinei citosolice LC3 de către fosfatidiletanolamină și complexului proteic Atg5-Atg12/Atg16L1. Maturarea ulterioară a autofagozomului într-un autofagolizozom este realizată prin fuziune cu lizozomi folosind complexul proteic II, inclusiv Vps34, Beclin 1, UVRAG. În autofagolizozom, degradarea proteinelor modificate are loc sub acțiunea hidrolazelor și eliberarea de substanțe nutritive și energetice în citoplasmă. Pe lângă macroautofagie, se disting microautofagia (când conținutul citoplasmei este captat prin invaginarea membranei lizozomului) și autofagia mediată de chaperon (atunci când livrarea materialului citoplasmatic la lizozomi se realizează folosind proteine însoțitoare).

Datorită prezenței macromoleculelor native și străine alterate în citoplasma celulară, procesul de autofagie, fiind metabolic, acționează și ca mecanism de recunoaștere și utilizare a microorganismelor intracelulare (virusuri, bacterii, protozoare) purtătoare de PAMP. Pătrunderea în citoplasmă a microorganismelor și a produselor lor declanșează mecanisme de autofagie ca sistem de apărare autonom de celule. Divizarea citoplasmei celulare în regiuni și organele separate limitate de (endo)membrane (adică, compartimentare) sugerează prezența în fiecare dintre ele a propriului set de receptori care recunosc PAMP-urile străine și DAMP-urile proprii modificate. Acest lucru creează un sistem de protecție în mai multe etape împotriva agenților patogeni care pătrund

shih in interiorul celulei. În fiecare etapă a progresului agentului patogen în celulă, are loc recunoașterea ADN-ului, a autoproteinelor agregate, a unui complex de microbi și proteine serice. Agentul patogen se ciocnește cu diferite enzime; NO și H2O2; prezența sau deficiența nutrienților. Microbii activează receptorii de pe endomembrana citoplasmei, ceea ce duce la formarea unui inflamazom, producerea de interleukine (IL)-1p și IL-18. Intrarea unui agent patogen în autofagolizozomi modifică dramatic condițiile de existență a acestuia datorită acțiunii pH-ului, hidrolazelor și anionilor superoxid. În acest caz, este posibilă persistența agentului patogen (pe termen lung pentru M. tuberculosis, prescurtare pentru alte bacterii) în autofagozomi sau distrugerea agentului patogen în autofagolizozomi. Receptorii Toll-like (TLR) recunosc lipopolizaharidele bacteriene (LPS), acidul ribonucleic monocatenar viral (ARNs) și alți acizi nucleici polimerici care au intrat în citoplasma macrofagelor. În timpul autofagiei, în recunoașterea agenților patogeni intracelulari sunt implicați în recunoașterea agenților patogeni intracelulari (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virusuri). TLR3, care recunoaște ARN-ul viral, este localizat în endozomii celulei; TLR7, TLR8, TLR9, recunoscând ARN-ul și ADN-ul virusurilor și bacteriilor, motivele CpG ale acizilor nucleici de origine microbiană - în endolizozomi. RLR-urile care recunosc ARN-ul viral și NLR-urile care recunosc PAMP-urile (muramil dipeptidă, toxine, cristale de sare, alte componente) ale bacteriilor, virușilor, produselor celulare ale expunerii chimice și iradierii UV sunt localizate în citoplasmă. O funcție importantă a TLR este de a asigura un control strict asupra microflorei intestinale normale (comensale).

PAMP-urile recunoscute de TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 induc formarea de citokine inflamatorii IL-f și IL-18 în inflamazom. PAMP-urile recunoscute de TLR7, TLR9 stimulează producția de interferon-a (IFNa) și IFNr, care contribuie la formarea răspunsului imun Th1. Producția de IL-1R și IL-18 protejează celulele de virusul gripal și, respectiv, de bacteriile Shigella. Iar piroptoza (moartea celulară cu semne de apoptoză și necroză) cauzată ca urmare a activării inflamației este dăunătoare pentru Salmonella, Legionella și alte bacterii. Activarea TLR4 distruge legarea Bcl-2 de proteina Beclin 1, ceea ce duce la formarea unui fagozom dintr-un fagofor. Activarea TLR-urilor induce o tranziție rapidă a Lc3 de la citoplasmă la fagozom, activarea celulară, promovează maturarea fagozomului și fuziunea acestuia cu lizozomul. L. monocytogenesis în citoplasma celulară recunoaște NLR-urile și TLR2, iar S. flexneri recunoaște NLR-urile, ceea ce duce la degradarea microbilor prin mecanisme de autofagie care implică inflamazomi. Când este capturat

bacteriile vii (spre deosebire de cele moarte), mARN-ul microbian intră în celula infectată, ceea ce creează un semnal suplimentar de pericol (vita-PAMP), activând inflamazomi de tip NLRP3 și producția de IFNr dependentă de TRIF. Astfel, autofagia acționează ca un mecanism de degradare pentru microorganisme atunci când acestea intră în citoplasma celulară și sunt recunoscute de receptorii asociați patogenului.

Autofagia este implicată în prezentarea antigenelor la celulele T. Formarea proteozomilor sau autofagozomilor asociați cu ER creează condiții favorabile pentru contactul moleculelor MHC legate de membrană din clasele I sau II cu peptide și transferul ulterior al complexelor acestora pe membrana exterioară a celulelor prezentatoare de antigen pentru a induce, respectiv, CD8- sau răspunsuri ale celulelor T dependente de CD4. Proteinele autofagie LC3 și GABARAP din autofagozomi cresc de 20 de ori afinitatea peptidelor proprii și străine pentru moleculele MHC clasa II. Blocarea genei autofagie Atg5 suprimă formarea răspunsului celulelor T CD4+ (Th1) la virusul herpes simplex sau HIV-1 și, de asemenea, previne recunoașterea celulelor B infectate cu virusul Epstein-Barr.

Autofagia în epiteliul timic este baza pentru selecția negativă a celulelor T autoreactive. Blocarea genei autofagiei Atg5 are ca rezultat o boală proliferativă a celulelor T CD4+ autoimune la șoareci și acumularea de celule T CD4+ și CD8+ apoptotice. Deficiența autofagiei în celulele T periferice determină moartea accelerată a celulelor T naive, dar nu a celulelor T de memorie, care este asociată cu producerea de anioni superoxid la activarea celulelor T naive. O funcție importantă a autofagiei este izolarea mitocondriilor deteriorate care generează anioni superoxid ca sursă de stres și deteriorare (până la moarte) celulei în sine.

Răspunsul autoimun în diabetul zaharat și hepatita autoimună este indus de autoantigenele GAD65 (glutamat decarboxilază 65) și SMA (imunoglobuline cu lanț ușor k mutant), care suferă autofagie mediată de însoțitor în citoplasmă care implică HSC70 și proteina membranară asociată cu lizozomii LAMP. 2A, respectiv. După degradarea în lizozomi, ei, împreună cu moleculele MHC clasa II, sunt prezentați celulelor T cD4+ autoreactive. Formarea peptidelor citrate în autofagolizozomi sub acțiunea deaminazelor peptidilarginine și formarea complecșilor acestora cu moleculele MHc de clasa II stă la baza răspunsului autoimun al celulelor T cD4+ în artrita reumatoidă - RA. În celulele T ale șoarecilor MRL cu sindrom limfoproliferativ, un analog al lupusului eritematos sistemic uman (LES), este detectat un număr semnificativ de autofagozomi în celulele T, ceea ce se explică prin supraviețuirea lor îndelungată.

Producția de anioni superoxid de către mitocondriile macrofagelor promovează digestia bacteriană prin procesul de autofagie. Bacteriile recunoscute de NLR stimulează autofagia în fibroblaste. În celulele dendritice (DC), acest lucru are ca rezultat prezentarea de peptide bacteriene împreună cu molecule MHC de clasa II la celulele T CD4+. O funcție de protecție importantă a autofagiei este capacitatea de a reduce nivelul de DAMP intrinseci în citoplasmă și de a inhiba secreția de IL-p și IL-18 ca răspuns la sursele exogene de DAMP. Mecanismele autofagiei asigură degradarea inflamazomilor, un complex de proteine care transformă pro-caspaza-1 în caspaza-1, care transformă pro-IL-p și pro-IL-18 în citokine active secretate. Blocarea genei autofagie Atg16L1 la șoareci duce la creșterea producției de IL-f și IL-18, la inflamație și la creșterea mortalității în timpul stimulării antigenice cu sulfat de dextran.

Citokinele extracelulare afectează procesele de autofagie bacteriană și digestia lor în fagolizozomi. Citokinele răspunsului dependent de Th1 IFNy și factorul de necroză tumorală a (TNFa) stimulează autofagia. Citokine №2-dependente

răspuns IL-4 și IL-13, dimpotrivă, reduc formarea fagolizozomilor și cresc supraviețuirea intracelulară a M. tuberculosis. Diferențierea celulelor T în Th1 și Th2 in vitro este caracterizată printr-o producție mai mare și, respectiv, mai mică de autofagozomi. Agentii infectiosi intracelulari (citomegalovirus, HIV, virusul herpes simplex I, virusul gripal A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli etc.) evita raspunsul imun prin atenuarea procesului de autofagie.

Autofagia este un proces fiziologic de auto-reînnoire celulară, care, în condiții stresante, poate duce la moartea celulelor. În același timp, moartea naturală a celulelor (la om, de la 50 la 500 de miliarde de celule pe zi) se realizează în principal prin apoptoză.

Apoptoza. Apoptoza asigură îndepărtarea celulelor muribunde prin fagocitoză fără inflamație, care este dăunătoare pentru macroorganism, sau însoțește focarul de inflamație pentru a o limita și în cele din urmă a se vindeca. Formarea sistemului imunitar și maturarea limfocitelor T și B specifice antigenului sunt, de asemenea, însoțite de apoptoză celulară masivă. Apoptoza menține homeostazia celulară, stimulează regenerarea celulară și vindecă rănile. Celulele apoptotice (AC) sunt utilizate de celulele vecine ale epiteliului, endoteliului, fibroblastelor, macrofagelor, DC. În boli și transfuzii de sânge donator stocat în sângele periferic, sunt detectați ganglioni limfatici, măduvă osoasă, corpi apoptotici cu diametrul de 0,2 μm, formați din AK. Mediatori lipidici secretați AA (lizofosfatidilcolină, sfingozin-1-fosfat), dRP ribozomal S19, celula endotelială EMAP II, TyrRS sintetaza, trombospondină 1, receptor IL-6 solubil, fractalkină (CX3-CR1L), ATP și nucleotidele UTP atrag. În același timp, lactoferina, secretată de celulele mucoasei și neutrofilele în timpul apoptozei, inhibă selectiv chemotaxia neutrofilelor, dar nu a macrofagelor. Expresia de suprafață a fosfatidilserinei (PS), a altor lipide oxidate și a calreticulinei este un semn al AK timpurii recunoscute de receptorii macrofagilor (stabilin-2, CR3, receptori scavenger, CD91, CD31, TIM4, CD36, activatorul receptorului steroizi 1; receptorii TAM-). (Ty-ro2, Ax1, Mer); LRP-1). Markerii moleculari ai AK au fost denumiți colectiv ca modele moleculare asociate celulelor apoptotice (ACAMP). Macrofagele recunosc celulele apoptotice prin mai mulți receptori asociați apoptozei simultan pentru a elimina rapid celulele în stadiile incipiente ale apoptozei. Exprimarea CD31 de suprafață (și/sau CD47) pe AK previne absorbția lor de către macrofage. Important este că receptorii macrofagilor care recunosc AA și corpurile apoptotice diferă de receptorii care recunosc PAMP și DAMP. Mai mult, activarea receptorilor care disting între AA și corpurile apoptotice contribuie la suprimarea recunoașterii macrofagelor PAM-Ps a agenților infecțioși prin TLR.

Recunoașterea AK-urilor și a corpurilor apoptotice este facilitată de participarea opsoninelor serice Gas6, MFG-E8, P2GP1, anexinei I, proteinei C reactive (CRP), pentraxinei PTX-3, colectinelor, complement dq, surfactanților SP-A și SP. -D (în țesutul pulmonar), etc. În același timp, opsonina MFG-E8, care este implicată în captarea AA de către macrofage, suprimă simultan fagocitoza celulelor necrotice (NC) și imunogenitatea acestora pentru DC. C1q interacționează cu PS a AA timpurii, în timp ce colectina de legare de manoză (MBL) interacționează cu AA târzii. Calreticulina (în complex cu CD91), pentraxinele CRP, SAP (componenta P amiloid seric); fi-colinele interacționează cu AA târzii. Evaluarea rolului sistemului complement și al anticorpilor naturali în clearance-ul AK. O serie de autori au stabilit că lizofosfatidilcolina, care apare (și este parțial secretată) pe suprafața AA, este ținta anticorpilor naturali - IgM, precum și a proteinelor care leagă manoza și a altor colectine. Interacțiunea lor, la rândul său, duce la legarea

IMUNOLOGIE № 2, 2014

cu C1q, C3b/bi. Ca rezultat, AK-urile sunt fagocitate fără a activa eliberarea de citokine proinflamatorii de către macrofage. Reacțiile autoimune care implică anticorpi anticardiolipin de clasa G, dimpotrivă, au loc cu participarea complementului și a autoanticorpilor la fosfolipidele membranare ale AK tardive. Este important ca corpurile apoptotice în stadiile incipiente ale apoptozei să fie acoperite cu elemente ale membranei celulare exterioare care conțin PS, iar în etapele ulterioare - cu elemente ale membranelor endoplasmatice. Și dacă prezentarea antigenică a corpurilor apoptotice timpurii determină formarea celulelor T imunoreglatoare (Treg), atunci contactul corpurilor apoptotice tardive cu DC determină formarea celulelor Th17. Neutrofilele apoptotice (și membranele exterioare ale neutrofilelor lizate) induc producția de factor de creștere transformator (TRF) de către macrofage, iar conținutul intern al neutrofilelor lizate determină formarea de IL-8, TNFa și chemokină MIP-2. În focarul inflamației, neutrofilele în sine prezintă „canibalism”, fagocizând neutrofilele apoptotice (de exemplu, induse de radiația UV). Acest lucru este facilitat de activarea suplimentară a TLR-urilor neutrofilelor efectoare și citokinelor TNFa și factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), dar nu și IL-1-p, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17. În focarul inflamației, macrofagele sunt principalele fagocite ale AK. Acest lucru nu duce la producerea de citokine proinflamatorii (IL-1p, TNFa, IL-6, IL-12), dar determină formarea IL-10 imunosupresoare, TRGF, prostaglandinei E2 (PGE2). Se formează toleranța imună la antigenele AA și simultan la alte antigene, inclusiv PAMP-urile microorganismelor, care este mediată de SE8a + DC. DC-urile stimulate de AK prezintă antigen(e) numai celulelor T CD8+, în timp ce DC-urile stimulate de NA prezintă antigen(i) celulelor T CD4+ și CD8+. Imunodepresia, care se dezvoltă ca urmare a formării masive a AA și a captării lor de către macrofage, stă la baza efectului terapeutic al fotoferezei extracorporale la pacienții cu boli inflamatorii cronice.

Un proces pe termen lung de apoptoză în focarul inflamației poate duce la formarea fibrozei, care este asociată cu capacitatea macrofagelor care au fagocitat AA de a secreta TRGF și altele. factori de crestere. În același timp, suprimarea inflamației, îmbunătățirea proceselor reparatorii în timpul fagocitozei AK duce în prezența predispozitie genetica la boli autoimune (LES, boală pulmonară obstructivă cronică). În mod normal, celulele asemănătoare B1 cu fenotipul CD43+CD27-IgM+ sau cD24++cD38++cD27-IgM+ sunt sursa principală de anticorpi naturali la moleculele AA de suprafață. O cantitate semnificativă de AA în centrii germinali ai ganglionilor limfatici la pacienții cu LES asigură supraviețuirea pe termen lung și costimularea celulelor B autoreactive activate de ADN monocatenar, nucleozomi și alți antigeni celulari. Acest lucru se datorează unui defect genetic dependent de Oq în eliminarea rapidă a AK precoce și acumulării de AK tardive cu semne de necroză secundară. Anticorpii IgM cu afinitate scăzută rezultați interacționează cu celulele localizate pe primele etape apoptoză și anticorpi de mare afinitate din clasa IgG - cu celule în stadiile târzii ale apoptozei. DC-urile plasmacitoide și activarea celulelor B TLR9 care leagă ADN asigură formarea de autoanticorpi independentă de T. Producția de IL-10 imunosupresoare indusă de AK este redusă semnificativ atunci când celulele B sunt stimulate cu complexe imune, inclusiv cromatina, sau cu corpi apoptotici formați în stadiile târzii ale apoptozei.

Eliminarea AA se realizează în principal în stadiile incipiente ale apoptozei, când expresia pe membrana exterioară a PS și a calreticulinei semnalează un „eu alterat”. Stadiile incipiente ale apoptozei sunt reversibile, prelungirea lor asigură fagocitoza majorității AA și formarea toleranței sistemului imunitar. Trecerea celulelor la stadiile ulterioare

apoptoza se caracterizează prin scăderea nivelului de glicozilare a moleculelor de suprafață, fragmentarea ADN-ului nuclear și semne de necroză secundară care provoacă inflamație și un răspuns imun.

Principalele căi de declanșare a apoptozei celulare sunt receptorii (extrinseci), cauzați de influențe externe, sau induse de stres (intrinseci), asociate cu influențe interne. Calea receptorului pentru declanșarea apoptozei celulare este mediată de receptorii de moarte, inclusiv Fas, TNFR (receptor de tip I pentru TNFa), TRAIL, Apo2/Apo3. Activarea caspazei este cheia apoptozei și secvența activării lor este bine descrisă în literatură. Calea de apoptoză indusă de stres (mitocondrială) este asociată cu eliberarea citocromului C din mitocondrii și este reglată de proteinele din familia Bcl2. Activarea dependentă de caspază și creșterea nivelului de anioni superoxid (în principal din cauza deteriorării mitocondriilor) determină efectul imunosupresor al AA. Se crede că efectul tolerogen al AA este mediat de celulele Heg, care cauzează moartea indusă de TRAIL a celulelor CD4+ T helper [52]. Ambele căi de apoptoză duc la expresia suprafeței PS, fragmentarea ADN-ului nuclear, formarea de corpuri apoptotice și fagocitoza rapidă a acestora. Acest lucru previne răspunsul imun la celula muribundă, producerea de citokine inflamatorii de către macrofage și prezentarea antigenelor celulare de către DC.

Când sunt infectate, celulele prezintă semne de apoptoză timpurie (expresie pe membranele celulare ax PS, debutul fragmentării ADN) și calea de activare celulară dependentă de NF-kB. În același timp, celulele inhibă replicarea agenților patogeni fără formarea de DAMP-uri caracteristice celulelor necrotice. Defecte ale legăturilor apoptozei (în principal calea de activare dependentă de mitocondrii) sau începerea întârziată a apoptozei duc la răspândirea infecției (cauzată de pneumonie cu Legionella, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), sepsis. Mulți virusuri conțin inhibitori de caspază, în timp ce Chlamydiae și Coxiella burnetii blochează eliberarea citocromului c din mitocondrii și apoptoza celulară, ceea ce asigură ciclu de viață agent patogen în stadiile incipiente ale infecției. Captarea bacteriilor care conțin AK determină maturarea DC, inflamația și un răspuns imunitar cu drepturi depline (Th17); atunci când AK neinfectate sunt capturate, nu există semne de maturare și inflamație DC și se formează imunosupresia. Strategia de replicare limitată a patogenului în AK este avantajoasă datorită absenței unui răspuns imun puternic la necroza celulară și eliberării masive de bacterii în spațiul extracelular.

Necroză. Celulele care mor ca urmare a traumei, proceselor degenerative și expunerii la patogeni sunt utilizate în mod eficient de necroză. Necroza delimitează țesutul neviabil, supus distrugerii și restaurării ulterioare. Necroza celulară este întotdeauna însoțită de inflamație și duce la un răspuns imun pronunțat și la repararea ulterioară a țesuturilor. NC se caracterizează prin distrugerea membranei celulare exterioare și intrarea în spațiul extracelular a moleculelor intracelulare latente (vezi tabel), ceea ce provoacă o reacție toxică a celulelor sănătoase din jur și un răspuns imun. Necroza celulară primară nu depinde de acțiunea caspazelor și este un rezultat direct al unei leziuni traumatice externe sau al evenimentelor programate genetic asociate cu deteriorarea proteinei matricei mitocondriale ciclofilinei D; efecte asupra receptorilor morții sau TLR3/TLR4 și deteriorarea ADN-ului independent de receptor. Stresul oxidativ celular, speciile reactive de oxigen sunt inductori ai necrozei (controlate). Necroza secundară este rezultatul final al apoptozei târzii și adesea stă la baza patologiei autoimune (LES și altele).

NK sunt fagocitate prin macropinocitoză după dispariția moleculelor de suprafață CD31 și CD47 care blochează fagocitoza. NK, spre deosebire de AA, cauzează maturarea DC

și (Th1) răspunsul imun. NK secretă molecule intracelulare care provoacă inflamație și răspuns imunitar, așa că sunt numite alarmine (alarmine) sau DAMP. Ele atrag neutrofilele la locul necrozei. NK secretă proteine de șoc termic (HSP70, HSP90, gp96), calgranuline, citokine (IL-1a, IL-6), formilpeptide mitocondriale, ARN, ADN dublu catenar (genomic) și alte molecule. Izolarea proteinei nucleare HMGB1 (caseta grupului cu mobilitate mare 1), asociată în mod normal cu cromatina, este principalul marker al necrozei celulare (primare). În timpul apoptozei și necrozei secundare, HMGB1 este reținut în nucleu sau rezidă în citoplasmă sau extracelular într-o stare inactivă (oxidată) ca urmare a acțiunii anionilor superoxid. HMGB1 în sine este un mitogen și chemoatractant, dar complexele pe care le formează cu ADN-ul monocatenar, LPS de bacterii și nucleozomul provoacă secreția de citokine inflamatorii TNFa, IL-1p, IL-6, chemokinele IL-8, MIP-1a, MIP-ip de către macrofage. Un nivel ridicat de HMGB1 în sânge este asociat cu necroza masivă a celulelor corpului și este un marker al inflamației sistemice. HMGB1 este un adjuvant puternic pentru producerea de anticorpi de mare afinitate și maturarea DC. HMGB1 neoxidat (activ) care circulă în sânge interacționează cu fagocitele TLR2, TLR4, TLR9 și RAGE (receptor pentru produsele finale de glicație avansată), provocând un răspuns inflamator. Simultan, HMGB1 (precum și HSP) interacționează cu CD24 și Siglec-10 pe suprafața fagocitelor, ceea ce limitează inflamația cauzată de DAMP, dar nu și de PAMP. Distincția dintre răspunsul imun la PAMP-urile asociate patogenilor și DAMP-urile asociate cu auto-leziune apare la nivelul receptorilor celulari. Un receptor tipic pentru DAMP este RAGE pe celulele sistemului imunitar și nervos, celulele endoteliale și cardiomiocite. RAGE recunoaște proteinele și lipidele modificate ca urmare a glicozilării neenzimatice și care apar în boli inflamatorii ca urmare a stresului oxidativ. RAGE recunoaște produsele NK, cum ar fi HMGB1 și calgranuline (proteinele familiei S 100).

NK secretă acizi nucleici. În același timp, ARN-ul devine dublu catenar, interacționează cu TLR3 pe DC și ADN-ul dublu catenar - cu TLR9 al fagocitelor, ceea ce duce la producerea de IFNu, CXCL10 (IP-10), IL-1R, expresie costimulatoare. molecule (cD40, cD54, cD69, MHc clasa II) pe suprafața macrofagelor și DC. Pentru a nu provoca inflamație, moleculele de ADN suferă clivaj enzimatic, cum ar fi caspaza în timpul apoptozei. Un defect al ADNazelor care taie ADN-ul dublu catenar cauzeaza boli autoimune (LES, poliartrita) la soareci. Nucleotidele ATP și UTP, care se găsesc în mod normal în citoplasmă, sunt eliberate în spațiul extracelular în timpul necrozei celulare. Acționând asupra receptorilor purinergici ai DC, ele provoacă chemotaxia DC imature, formarea inflamazomilor NALP3 și secreția de IL-1p, un răspuns imun Th2. Acțiunea ATP asupra DC mieloid activat de alergen provoacă dezvoltarea alergiei pulmonare și menținerea astmului bronșic. Ribonucleoproteinele nucleare (fragmentele lor scurte) sunt eliberate în timpul distrugerii NA și acționează ca DAMP, stimulând formarea de citokine și a-chemokine. Sărurile de urat formate din acidul uric în timpul distrugerii ADN-ului nuclear sau microbian endogen în citoplasmă și ionii de sodiu din spațiul extracelular stimulează formarea inflamazomilor în macrofage și DC, sinteza citokinelor IL-1R, IL-18, IL-33 , infiltrarea neutrofilelor, maturarea DC, îmbunătățirea răspunsului celulelor T specifice antigenului.

Proteinele chaperone citoplasmatice induse de stres HSP70, HSP90 intră în spațiul intercelular în timpul necrozei celulare (dar nu a apoptozei). HSP70 extracelular, HSP90 stimulează formarea de citokine inflamatorii (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). Răspunsul imun specific antigenului la complexul peptidă-HSP crește semnificativ. Receptorii celulari pentru HSP sunt cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, receptori scavenger, LOX-1. NK secretă calgranuline (proteine S100), care sunt recunoscute de receptorii RAGE ai celulelor endoteliale, microglia, monocite și devin markeri ai inflamației (în pneumonie, poliartrită etc.). Eliberarea de citokine (IL-1, IL-6, IL-33) poate fi, de asemenea, rezultatul stresului asupra celulelor și al morții lor necrotice. Proteazele și moleculele biologic active eliberate din NK acționează asupra țesuturilor înconjurătoare și desprind fragmente cu greutate moleculară mică din acestea (acid hialuronic, proteină fibrilă, colagen, sulfat de heparan), care provoacă, de asemenea, inflamație.

Ca și în cazul utilizării AK, factorii serici (colectina MBL) se leagă de NK, sporind recunoașterea și legarea lor de calreticulină pe suprafața macrofagelor. Macrofagele recunosc celulele necrotice prin TLR, receptorii de tip lectin C Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (interacționează cu SAP-130) și altele. Este important ca receptorii de fagocite care recunosc NK să nu recunoască AA și (parțial) să recunoască moleculele (PAMP) ale agenților patogeni (micobacterii, ciuperci etc.).

Necroza reglată (necroptoza) celulelor este asociată cu activitatea kinazelor RIPK1 și RIPK3, manifestată printr-o creștere rapidă a permeabilității membranelor celulare și eliberarea de DAMP-uri intracelulare în spațiul extracelular. Necroptoza celulelor pielii, mucoaselor, leucocitelor în timpul reperfuziei ischemice determină un răspuns inflamator puternic. În același timp, acționează ca un mecanism de protecție în timpul infecției virale (în prezența inhibitorilor virali ai caspazei 8) și este, de asemenea, implicat în menținerea homeostaziei limfocitelor T. Necroptoza unei celule infectate înseamnă o schimbare bruscă a habitatului agenților patogeni intracelulari, care este dăunătoare acestora. Piroptoza celulelor, având caracteristici de apoptoză și necroză, se caracterizează prin formarea de inflamazomi ca un complex de caspaze activate și producători de citokine inflamatorii IL-1R și IL-18. Piroptoza protejează eficient celulele de S. aureus, S. ty-phimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. an-thracis. În același timp, se formează diferite tipuri de inflama-mase specializate ca răspuns la bacteriile vii, toxinele lor, LPS, spori, flageline, ADN, ARN de viruși și bacterii. Necroza celulară caracterizează stadiile avansate (nu incipiente) ale procesului infecțios, când agenții patogeni (Shigella, Salmonella, Yersinia, M.tuberculosis) trec de la tactica de supraviețuire în celulele apoptotice la tactica de distrugere celulară și răspândire intercelulară.

Necroza secundară ca rezultat al apoptozei celulare este caracterizată prin eliberarea de nucleozomi DAMP (fragmente de ADN genomic de 180 de perechi de baze), HMGB1. imunostimul-

Inducerea prin „semnale de pericol” a diferitelor tipuri de moarte celulară. Liniile continue sunt acțiunea principală, linia punctată este acțiunea suplimentară (cu efect slab), -I înseamnă suprimarea morții celulare. Alte denumiri din text.

IMUNOLOGIE № 2, 2014

Efectul liant al unor astfel de DAMP-uri este asociat cu formarea de complexe nucleozomale cu HMGB1, care sunt caracteristice pacienților cu LES. Necroza secundară este însoțită de o eliberare masivă de autoantigene modificate (ca rezultat al tratamentului enzimatic, al oxidării), care, în combinație cu HSP (și alte DAMP), provoacă un răspuns imun specific antigenului. Dar numai prezența unei predispoziții genetice duce la formarea unei patologii autoimune.

Interacțiuni între căile de moarte celulară.

Autofagia și apoptoza celulară sunt considerate mecanisme pentru menținerea viabilității unui organism multicelular, iar formarea inflamazomilor și inflamația neindusă sunt considerate mecanisme pentru moartea limitată a țesuturilor pentru conservarea macroorganismului. Recunoașterea DAMP-urilor în timpul autofagiei creează o asigurare suplimentară pentru celulele macroorganismelor de apărare împotriva agenților patogeni cu PAMP-uri necunoscute. Ca urmare a infecției cu macrofage L. pneumophila, activarea inflamasomului induce piroptoza și autofagia, care protejează celula de piroptoză și agentul patogen. Dar insuficiența autofagiei pentru a contracara agentul patogen duce celula infectată la piroptoză. Declanșarea mecanismului de necroptoză dependent de PIRK1-3 sugerează un nivel inițial ridicat de autofagie în mitocondriile deteriorate și, dacă este ineficient, degradarea ulterioară a celulelor. Autofagia acționează ca un mecanism de utilizare a corpurilor apoptotice fagocitate de către macrofage și DC. O creștere a nivelului de HMGBT în citoplasmă în timpul necrozei celulare stimulează, împreună cu HSP27, autofagia (mitofagia) mitocondriilor și suprimă apoptoza. Alte DAMP (ATP, proteine S100/calgranuline, ADN dublu catenar), care interacționează cu TLR, stimulează, de asemenea, autofagia în focarele de apoptoză. Se știe că calea principală de autofagie dependentă de Beclin 1 (macroautofagie) poate fi suprimată de proteinele anti-apoptotice din familia Bcl-2 și formarea inflamazomilor NLRP3, adică o creștere a rezistenței celulare la moartea apoptotică crește rezistența acesteia. la autofagie excesivă, ducând la celule de moarte. În timpul fagocitozei celulelor care au murit prin autofagie sau apoptoză, nu există inflamație. Blocarea autofagiei în celulă duce la acumularea de mitocondrii deteriorate și anioni superoxid în citoplasmă, activarea inflamazomului NALP3 și inflamație. Interacțiunea DAMP-urilor cu receptorii RAGE stimulează autofagia și suprimă apoptoza celulară. Cu o eliberare insuficientă de DAMP din NC în locul leziunii, celulele apoptotice induc o stare de toleranță și reduc inflamația. Maturarea DC este cauzată de DAMP-urile din NK, dar nu de ACAMP-urile din AC. Macrofagele fagocitate de AK eliberează TRFR, care determină formarea celulelor Teg. În timpul fagocitozei AK infectate cu E. coli, macrofagele secretă TRGF și IL-6, ceea ce duce la formarea celulelor Th17, iar în timpul fagocitozei răspunsului imun NK - Th1. Sub acțiunea combinată a PAMP-urilor și a DAMP-urilor, acestea din urmă acționează ca un adjuvant. Se știe că, în funcție de doza de expunere (de exemplu, TNFa), celula moare prin apoptoză (la concentrații mici) sau necroză (la concentrații mari). Relația dintre apoptoză și necroza celulară este determinată și de prezența subtipurilor intermediare de moarte celulară - necroptoză și altele.

tipuri diferite moartea celulară ca urmare a răspunsului celular la influențe externe (inclusiv microorganisme) și interne pot apărea simultan și se pot regla reciproc (vezi diagrama). Mecanismele care determină alegerea căii morții celulare nu sunt complet clare, dar cu cât impactul este mai puternic, cu atât este mai puternic răspunsul sub formă de necroză celulară, un răspuns inflamator și imunitar puternic al macroorganismului. Efectele slabe (datorită modelelor moleculare asociate celulelor apoptotice autologe (AcAMP) sau DAMP, PAMP ale microflorei normale) induc o intensificare a autofagiei și apoptozei celulare fără răspunsuri inflamatorii și imune evidente.

Concluzie. Moartea celulelor macroorganismelor (umane,

animale), din cauze externe sau interne, provoacă un răspuns imun la daune. În același timp, efectele microbiene sunt întotdeauna dozate de concentrația și viabilitatea agentului patogen, a produselor sale solubile și a localizării leziunii. Acțiunea combinată a PAMP-urilor și a DAMP-urilor, care este cea mai comună în condiții reale, precum și efectul celulelor apoptotice tolerogene asupra interacțiunii lor, necesită un studiu și o evaluare suplimentară a consecințelor imunologice.

literatură

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Natura fenomenului și rolul său în integritatea organismului. fiziologie patologică. 1998; 2:38-48.

3. Bra M., Quinan B., Suzin S.A. Mitocondriile în moartea celulară programată: diferite mecanisme de moarte. Biochimie. 2005; 70(2): 284-93.

4. Cernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Criterii morfologice și biochimice pentru moartea celulelor. Arhiva de patologie. 2010; 72(3):48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V et al. Definiția moleculară a subrutinelor morții celulare: recomandări ale Comitetului de nomenclatură privind moartea celulară 2012. Moartea celulară diferită. 2012; 19(1):107-20.

9. Manskikh V.N. Modalităţi de moarte celulară şi lor semnificație biologică. Citologie. 2007; 49(11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Rolul receptorilor de recunoaștere a modelelor în imunitatea înnăscută și adaptativă. Imunologie. 2009; 1:66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Verificarea coșului de gunoi pentru probleme din casă sau modul în care autofagia ajută la prezentarea antigenului la sistemul imunitar. Semin. Cancer biol. 2013; 23(5):391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autophagy and aging. celulă. 2011; 146(5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Interacțiunea complexă dintre au-tofagie, apoptoză și semnalele necrotice promovează homeostazia celulelor T. Imunol. Rev. 2010; 236(1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Gena autofagiei ATG16L1, dar nu IRGM, este asociată cu boala Crohn la copiii canadieni. Inflamm. BowelDis. 2009; 15(4):501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interactomul controlează apoptoza, autofagia și activarea inflamazomului: impactul asupra procesului de îmbătrânire. Imbatranire Res. Rev 2012; 12(2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bacteriană: restricție sau promovare a replicării bacteriene? Trends Cell Biol. 2012; 22(6):283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Autoapărare celulară:

modul în care imunitatea autonomă celulară protejează împotriva agenților patogeni. Ştiinţă. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v. M. Manipularea căilor de moarte a celulei gazdă în timpul infecțiilor microbiene. Microbul gazdă celulară. 2010; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Recunoașterea microflorei comensale de către receptorii de recunoaștere a modelelor în fiziologia și patologia umană. Jurnal de Microbiologie, Epidemiologie și Imunologie. 2012; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Farmacologia și potențialul terapeutic al receptorilor de recunoaștere a modelelor. Pharmacol. În 2012; 135(2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Componentele inflamazomului coordonează autofagul și piroptoza ca răspuns al macrofagelor la infecție. mBio.2013; 4(1): e00620-

12. Disponibil la http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V et al. Autofagia modulează răspunsul citokinei indus de Mycobacterium tuberculosis. Imunologie. 2011; 134(3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interacțiunea bacteriilor patogene cu răspunsurile imune înnăscute ale gazdei. Infecție și imunitate. 2012; 2(3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Phosphatidylserine-expressing cell by-products in transfuzie: un efecte pro-inflamatorii sau anti-inflamatorii? Transfus. Clin. Biol. 2012; 19(3):90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. și colab. Un rol tolerogen pentru receptorul Toll-like 9 este dezvăluit prin interacțiunea celulelor B cu complexele ADN exprimate pe celulele apoptotice. Proc. Natl Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109(3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Necroza este o formă controlată de moarte celulară programată. Biochimie. 2002; 67(4):467-91.

63. Blender J.M., Sander L.E. Dincolo de recunoașterea modelelor: cinci puncte de control imunitar pentru scalarea amenințării microbiene. Natura Rev. Imunol. 2012; 12(3):215-25.

1. Yarilin A.A. apoptoza. Natura fenomenului și rolul său în întregul organism. Patologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (în rusă).

2. Verde D.R. Sfârșitul și după: modul în care celulele muribunde afectează organismul viu. imunitate. 2011; 35(4):441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Moartea celulară programată prin mitocondrii: moduri diferite de moarte. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (în rusă).

4. Cernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Criterii morfologice și biochimice pentru moartea celulelor. Patologia arhivului. 2010; 72 (3): 48-54 (în rusă).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. et al. Definiția moleculară a subrutinelor morții celulare: recomandări ale Comitetului de nomenclatură privind moartea celulară 2012. Moartea celulară diferită. 2012; 19(1):107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Atractie periculoasa: recrutarea fagocitelor si semnalele de pericol ale celulelor apoptotice si necrotice. apoptoza. 2010; 15(9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Necroptoza: eliberarea de modele moleculare asociate leziunilor și relevanța sa fiziologică. imunitate. 2013; 38(2):209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Răspunsuri imune înnăscute și adaptive la moartea celulelor. Imunol. Rev. 2011; 243(1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Căile morții celulare și importanța lor biologică. Tsitologiya. 2007; 49 (11): 909-15 (în rusă).

10 Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Recunoașterea imunității înnăscute. Ann. Rev. Imunol. 2002; 20(1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Rolul receptorilor de recunoaștere a modelelor în imunitatea congenitală și activă. Imunologie. 2009; 1: 66-76 (în rusă).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hidrofobicitate: un model molecular antic asociat cu daune care inițiază răspunsuri imune înnăscute. Natura Rev. Imunol. 2004; 4(6):469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Inflamație sterilă: detectarea și reacția la deteriorare. Natura Rev. Imunol. 2010; 10(12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autofagia și sistemul imunitar. Ann. Rev. Imunol. 2012; 30:611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Verificarea coșului de gunoi pentru probleme din casă sau modul în care autofagia ajută la antigen

IMUNOLOGIE № 2, 2014

prezentare la sistemul imunitar. Semin. Cancer biol. 2013; 23(5):391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autophagy and aging. celulă. 2011; 146(5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP și DAMPS: semnal Os care stimulează autofagia și imunitatea. Imunol. Rev. 2012; 249(1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Adaptive immunity after cell death. Trends Immunol. 2013; 34(7):329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Interacțiunea complexă dintre autofagie, apoptoză și semnalele necrotice promovează homeostazia celulelor T. Imunol. Rev. 2010; 236(1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Gena autofagiei ATG16L1, dar nu IRGM, este asociată cu boala Crohn la copiii canadieni. Inflamm. Dis. intestinal. 2009; 15(4):501-7.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagia în imunitate și inflamație. Natură. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Auto-alimentare și autoapărare: autofagia controlează imunitatea înnăscută și imunitatea adaptivă. J. Leukoc. Biol. 2013; 93(4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bacteriană: restricție sau promovare a replicării bacteriene? Trends Cell Biol. 2012; 22(6):283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Autoapărare celulară: modul în care imunitatea autonomă celulară protejează împotriva agenților patogeni. Ştiinţă. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipularea căilor de moarte a celulei gazdă în timpul infecțiilor microbiene. Microbul gazdă celulară. 2010; 8(1):44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autofagie și mecanisme de imunitate eficientă. față. Imunol. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M, Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. et al. Nod1 și Nod2 direcționează autofagia prin recrutarea ATG16L1 la membrana plasmatică la locul pătrunderii bacteriilor. Nature Immunol. 2010; 11(1):55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Recunoașterea agenților patogeni de către sistemul imunitar înnăscut. Int. Rev. Imunol. 2011; 30(1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Recunoașterea microflorei comensale de către receptorii de recunoaștere a modelelor în fiziologia și patologia umană. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologii și imunologii. 2012; 3: 82-9 (în rusă).

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomes in health and disease. Natură. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. Prelucrarea informațiilor în timpul fagocitozei. Natura Rev. Imunol. 2012; 12(7): 492-502.

34 Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. Detectarea ARNm procariot semnifică viabilitatea microbiană și promovează imunitatea. Natură. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Compartimentele de încărcare cu antigen pentru moleculele majore de clasă II de histocompatibilitate primesc continuu input de la autofagozomi. imunitate. 2007; 26(1):79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Procesarea MHC endogenă clasa II a unui antigen nuclear viral după autofagie. Ştiinţă. 2005; 307 (5709): 593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Autofagia este esențială pentru clearance-ul mitocondrial în limfocitele T mature. J. Immunol. 2009; 182(7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Necroza programată și autofagia în funcția imunitară. Imunol. Rev. 2012; 249(1):205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. et al. Macroautofagia este dereglată în limfocitele lupus T murine și umane. autofagie. 2012; 8(7):1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Componentele inflamazomilor coordonează autofagul și piroptoza ca

răspunsul macrofagelor la infecție. mBio. 2013; 4(1): e00620-12. Disponibil la http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V et al. Autofagia modulează răspunsul citokinei indus de Mycobacterium tuberculosis. Imunologie. 2011; 134(3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interacțiunea bacteriilor patogene cu reacțiile imune înnăscute ale gazdei. Infecție și imunitate. 2012; 2 (3): 581-96 (în rusă).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Inflamația și sistemul apopto-fagocitar. Imunol. Lett. 2006; 104(1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Reglarea celulară a răspunsului inflamator. Toxicol. Pathol. 2012; 40(2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Decoding cell death signals in inflammation and immunity. 2010; 140(6): 798-804.

46. Bekeredjian-Ding I. Întâlniri de celule B cu celule apoptotice. autoimunitate. 2013; 46(5): 307-11.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptorii de recunoaștere a modelelor în răspunsul imun împotriva celulelor moarte. Curr. Opinează. Imunol. 2008; 20(5):530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Clearance of apoptotic cells: getting rid of the cadavres. Mol. celulă. 2004; 14(3):277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Efectele diferențiale ale celulelor apoptotice versus lizate asupra producției de citokine prin macrofage: rolul proteazelor. J. Immunol. 2001; 166(11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., Behhen M., Solbach W. și colab. Stimulii proinflamatori intensifică fagocitoza celulelor apoptotice de către granulocitele neutrofile. științific. World J. 2011; 11:2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Răspuns armat: modul în care celulele muribunde influențează funcțiile celulelor T. Imunol. Rev. 2011; 241(1): 77-88.

53. Douglas I. S., Diaz del Valle F., Winn R.A., Voelkel N.F. P-catenina în răspunsul fibroproliferativ la leziunea pulmonară acută. A.m. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006; 34(3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. și colab. Un rol tolerogen pentru receptorul Toll-like 9 este dezvăluit prin interacțiunea celulelor B cu complexele ADN exprimate pe celulele apoptotice. Proc. Natl Acad Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109(3): 887-92.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. et al. Moartea și infecția celulară: o sabie cu două tăișuri pentru supraviețuirea gazdei și a agentului patogen. J. Cell Biol. 2011; 195(6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere- Querini P. Regulament of dendritic- and T-cell sort by injury-associated endogenous signals. Crit. Rev. Imunol. 2009; 29(1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blender J.M. Recunoașterea imună înnăscută a celulelor apoptotice infectate direcționează diferențierea celulelor T(H)17. Natură. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 iubește compania. J. Leukoc. Biol. 2009; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Necroza - o formă activă, reglementată de moarte celulară programată (revizuire). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (în rusă).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. ATP extracelular declanșează și menține inflamația căilor respiratorii astmatice prin activarea celulelor dendritrice. natură medicală. 2007; 13(8):913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Cum celulele pe moarte alertează sistemul imunitar asupra pericolului. Natura Rev. Imunol. 2008; 8(4):279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Cutting Edge: Rol critic pentru celulele mezoteliale în inflamația indusă de necroză prin recunoașterea IL-1a eliberată din celulele moarte. J. Immunol. 2008; 181(2): 8194-8.