Activatorii de plasminogen (AP) sunt serin proteaze de tip reglator foarte specific. Există multe AP cunoscute izolate din sânge și alte fluide biologice și țesuturi umane. Aceștia sunt împărțiți în activatori fiziologici, care, în funcție de sursa de producție, pot fi tisulare (organ), vasculare (activator tisular de plasminogen), plasmă, sânge, urinar (urokinaza) etc. și izolate de microorganisme (streptokinaza). Aproape toate AP se formează sub formă de proenzime (proactivatori ai plasminogenului).
Activarea plasminogenului poate fi:
extern - sub acțiunea activatorilor țesuturilor, sângelui, peretelui vascular, care sunt eliberați în sânge sub influența diverșilor factori;
intern - cu participarea proteinelor plasmatice - factorul Hageman, prekalicreină, kininogen cu greutate moleculară mare;
exogen - după introducerea în organism a activatorilor de plasminogen (streptokinaza și medicamentele create pe baza ei, urokinaza, complexul streptokinază-lys-plasminogen; activator de plasminogen tisular obținut prin inginerie genetică și alte medicamente) în scop terapeutic.
Calea de activare intrinsecă a fibrinolizei(fibrinoliza dependentă de Hageman) este inițiată de factorul Hageman (factor XP) al plasmei sanguine. După fixarea factorului XII și a complexului kininogen-prekalicreină cu greutate moleculară mare pe o suprafață străină sau alterată (colagen sau altele), kalicreina activă se formează prin proteoliză limitată, care catalizează conversia factorului XII în sa. formă activă-factorul XIIa. Acesta din urmă promovează conversia plasminogenului în plasmină. Kalikreina liberă este, de asemenea, un activator direct al plasminogenului.
Fibrinoliza dependentă de Hageman este activată simultan cu includerea unei cascade de reacții pentru formarea protrombinazei prin mecanismul intern și scopul său principal este curățarea patului vascular de cheagurile de fibrină formate în timpul coagulării sângelui intravascular. La activarea fibrinolizei dependente de Hageman, poate participa APH conținută în celulele sanguine.
Calea externă de activare a plasminogenului- calea principală în afectarea tisulară, stimulată de diverși activatori ai plasminogenului tisular. Cel mai important dintre ele este activatorul de plasminogen tisular (tPA) , care este sintetizată de celulele endoteliale ale vaselor de sânge și, după caz, este cheltuită pentru activarea fibrinolizei (Fig. 13.15).
Fig.13.15.Schema structurii robinetului
Rugăciunea lui. masa 70 kDa, are un domeniu, structural similar cu EGF, 2 kringle și un domeniu în formă de deget, care seamănă cu structura plasminei. Secreția de tPA de către endoteliocite are loc nu numai în timpul trombozei vasculare, ci și în timpul compresiei de către manșetă, în timpul efortului fizic, sub influența substanțelor vasoactive (adrenalină, norepinefrină) și a unor medicamente. Acest activator și inhibitorii săi asigură o reglare continuă a activității fibrinolitice. tPA reprezintă 85% din activitatea fibrinolitică externă a sângelui.
Din punct de vedere al structurii și mecanismului de acțiune, tPA este similar cu alți activatori ai fibrinolizei conținute în diferite țesuturi, care intră în sânge atunci când țesuturile sunt deteriorate (traume, distrugerea țesuturilor, patologie obstetricală etc.). Un loc aparte printre factorii tisulari (organici) ai fibrinolizei îl ocupă fibrinoliza produsă de țesutul renal și epiteliul tractului urinar. urokinaza, cea mai mare parte este excretată prin urină. Urokinaza asigură aproximativ 10-15% din activitatea fibrinolitică externă a sângelui. Este capabil să pătrundă în tromb și să catalizeze acolo conversia plasminogenului în plasmină, distrugând astfel trombul nu numai din exterior, ci și din interior.
Activatori ai plasminogenului sanguin conținute în celulele sanguine (eritrocite, trombocite și leucocite) și sunt eliberate atunci când sunt activate și distruse, precum și în timpul trombozei, în special induse de endotoxină.
Dintre activatorii exogeni, cei mai studiati streptokinaza - proteina neenzimatica (masa mol. 47 kDa), produsa de streptococul β-hemolitic si absenta in sange in conditii normale. Streptokinaza, precum decaza, celiaza, avelizina și altele, nu au activitate enzimatică independentă față de plasmină, dar, atunci când sunt combinate cu plasminogen, formează un complex care inițiază conversia plasminogenului în plasmină. Astfel, streptokinaza activează plasminogenul legat de cheagul de fibrină, precum și plasminogenul în faza solubilă, care este însoțit de formarea plasminei libere. Cu infecția streptococică, este posibilă formarea de streptokinaze în cantități mari, ceea ce poate duce la creșterea fibrinolizei (fibrinogenoliza) și la dezvoltarea diatezei hemoragice. Pe suprafața acestor cheaguri are loc transformarea plasminogenului în plasmină, precum și procesul de liză a cheagurilor de fibrină. Cheaguri de fibrină adsorb selectiv și rețin plasminogenul. Locurile bogate în lizină (LN) situate în partea centrală a moleculei de fibrină(ogen)a se leagă de domeniile kringle ale plasminogenului, cu o moleculă de plasminogen legându-se de mai multe molecule de fibrină(ogen)a, ceea ce permite moleculei de plasmină să acționeze asupra unor noi molecule intacte. moleculele de fibrină, rămânând asociate cu substratul și evitând trecerea în soluție și inactivarea la contactul cu a2-antiplasmină. Împreună cu plasminogenul, cheagul de fibrină leagă în mod specific activatorii plasminogenului. Activatorii de plasminogen tisular au activitate catalitică scăzută în absența fibrinei și sunt activați la legarea de aceasta. Activatorii de tip tisular, cu excepția urokinazei, au o afinitate mai mare pentru fibrină decât pentru fibrinogen, ceea ce explică fibrinoliza predominantă și, într-un grad foarte scăzut, fibrinogenoliza. Prezența simultană a plasminogenului și a activatorilor săi pe suprafața fibrinei asigură formarea naturală a plasminei, iar fibrina este scindată în fragmente solubile, numite produse de degradare a fibrinei(PDF).
Diverse PDP-uri prezintă proprietăți anticoagulante, antipolimerizare, antiagregare și alte proprietăți. Determinarea PDF-urilor precoce și tardive este efectuată pentru diagnosticarea precoce a modificărilor activității fibrinolitice, etapele DIC, diferențierea fibrinolizei primare și secundare. Nici plasmina, nici activatorul de plasminogen nu se leagă de PDP și, pe măsură ce cheagul se dizolvă, acestea intră în plasmă, unde sunt inactivate de inhibitori naturali.
utilizarea activatorului de plasminogen tisular recombinant în tratamentul ocluziilor venelor retiniene
UDC 616.145.154-065.6 SRNTI 76.29.56 VAK 14.01.07
© S. N. Tultseva
Departamentul de Oftalmologie cu Clinica, Universitatea Medicală de Stat din Sankt Petersburg, numită după Academician I.P. Pavlov, Sankt Petersburg
f Această revizuire analizează datele din literatură și rezultatele propriilor cercetări privind rolul activatorului de plasminogen tisular recombinant în tratamentul ocluziei venei centrale retiniene. Sunt date caracteristicile preparatelor rTAP, mecanismul de acțiune, indicații și posibile complicații atunci când este utilizat în practica oftalmică.
f Cuvinte cheie: ocluzia venei centrale a retinei; tromboliza; activator tisular al plasminogenului.
Prevalența trombozei venei retiniene este de aproximativ 2,14 la 1000 de persoane cu vârsta peste 40 de ani și 5,36 de cazuri la 1000 de persoane de peste 64 de ani. În același timp, frecvența de apariție a ocluziilor ramurilor CVA (4,42 la 1000 de persoane) depășește semnificativ prevalența ocluziei venei centrale a retinei (0,8 la 1000 de persoane). Vârsta pacienților variază de la 14 la 92 de ani. Cel mai mare grup de pacienți cu tromboză venoasă retiniană este de 40 de ani și mai mult (în medie 51,4-65,2 ani).
În prezent, există o tendință clară de „întinerire” a bolii. Deci, conform datelor noastre, în regiunea de nord-vest a Rusiei în 2000, ocluzia venei retiniene a fost observată cel mai des la vârstnici - 74% din cazuri. În grupa de vârstă până la 40 de ani, boala a apărut doar în 1%, iar în 41-60 de ani - în 25% din cazuri. În 2009, aceste cifre erau deja de 59%, 2% și, respectiv, 39%.
Aproximativ 16,4 milioane de adulți din Europa și Asia au ocluzie a venelor retiniene, 2,5 milioane suferă de tromboză BCV și 13,9 milioane au tromboză BCV de ramură.
Principalele motive pentru dezvoltarea ocluziei venei centrale a retinei sunt compresia mecanică a venei de către artera centrală sclerotică a retinei în regiunea plăcii cribriforme a sclerei; încălcarea locală a trofismului peretelui venos la locul compresiei și, ca urmare, un defect endotelial și tromboză. Factorii de risc suplimentari includ hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, hiperglicemia, trombofilia, oftalmohipertensiunea etc.
Pentru a restabili fluxul sanguin normal în vena centrală a retinei, este necesar să se acționeze asupra a două cauze principale care au provocat-o.
ocluzie. Mai întâi, decomprimați vasul. În al doilea rând, pentru a efectua tromboliza. Prima direcție în tratamentul acestei patologii este dedicată multor studii experimentale și clinice, al căror sens este efectuarea neurotomiei de decompresie. A doua direcție în țara noastră se dezvoltă lent și există doar câteva publicații care acoperă această problemă. Motivul principal pentru aceasta, în opinia noastră, este inaccesibilitatea agenților trombolitici moderni, precum și nivelul insuficient de pregătire teoretică a medicilor primari și a specialiștilor care oferă îngrijiri de urgență pacienților.
Pentru a înțelege ce legătură a hemostazei este afectată de unul sau altul agent trombolitic și la ce moment de la debutul bolii ar trebui să fie utilizată, este necesar să se ia în considerare mecanismele fibrinolizei naturale.
Tromboliza are loc sub acțiunea plasminei, care se formează ca urmare a activării plasminogenului său precursor sub acțiunea activatorilor.
Există două moduri de activare a plasminogenului - internă și externă (Fig. 1). Mecanismul intern principal este declanșat de aceiași factori care inițiază coagularea sângelui, și anume, factorul X11a, care, interacționând cu prekalicreina și kininogenul plasmatic cu moleculare înaltă (HMK), activează plasminogenul. Această cale de fibrinoliză este cea de bază, asigurând activarea sistemului plasmină nu după coagularea sângelui, ci concomitent cu aceasta. Funcționează într-un „ciclu închis”, deoarece primele porțiuni de kalikreină și plasmină au format factorul XII de proteoliză, scindând fragmentele,
Orez. 1. Căi interne și externe de activare a fibrinolizei
Pro-u-PA - prourokinaza; u-PA - activator al plasminogenului urokinazei; t-PA - activator tisular de plasminogen; PAI-1 - inhibitor al activatorului de plasminogen; KK - cali-kreină; Pre-KK - prekalicreină; VMK - kininogen cu greutate moleculară mare; Cl-ing - inhibitor al componentei complementului I; PDF - produse de degradare a fibrinei
sub influența căreia crește transformarea prekalicreinei în kalicreină.
Activarea de-a lungul căii externe este efectuată de activatorul de plasminogen tisular (PPA), care se formează în celulele endoteliale care căptușesc vasele. Secreția de 1RA din celulele endoteliale se realizează în mod constant și crește sub acțiunea diverșilor stimuli: trombina, o serie de hormoni și medicamente, stres, hipoxie tisulară, traumatisme.
Plasminogenul și 1RA au o afinitate pronunțată pentru fibrină. Când apare fibrina, plasminogenul și activatorul său se leagă de acesta pentru a forma un complex triplu (fibrină + plasminogen + 1PA), toate componentele fiind aranjate astfel încât să aibă loc o activare eficientă a plasminogenului. Astfel, plasmina se formează direct pe suprafața fibrinei, care apoi suferă degradare proteolitică. Al doilea activator natural al plasminogenului este activatorul de tip urokinază sintetizat de epiteliul renal și macrofage. Activarea plasminogenului în acest caz are loc pe receptorii specifici de pe suprafața celulelor endoteliale și a unui număr de celule sanguine direct implicate în formarea unui tromb. În mod normal, nivelul urokinazei din plasmă este de câteva ori mai mare decât nivelul 1RA.
Plasmina, care se formează sub acțiunea activatorilor de plasminogen, este o enzimă activă de scurtă durată (timp de înjumătățire în sânge este de 0,1 s), duce la proteoliza nu numai a fibrinei, ci și a fibrinogenului, a factorilor de coagulare V, VIII și a altora. proteinele plasmatice. Mai mulți inhibitori controlează acțiunea plasminei, principalul dintre care este a2-antiplasmina cu acțiune rapidă, sin-
sintetizat in ficat, a2-macroglobulina si inhibitorul C1-esterazei.
Al doilea mecanism de limitare a fibrinolizei este inhibarea activatorilor de plasminogen. Cel mai semnificativ din punct de vedere fiziologic este inhibitorul activator al plasminogenului PAL1. Inactivează atât tipurile de țesut, cât și tipurile de activatori urokinaze și este sintetizat în celulele endoteliale, trombocite și monocite. Secreția sa este sporită de acțiunea activatorului tisular de plasminogen, a trombinei, a citokinelor care mediază inflamația și a endotoxinelor bacteriene.
Medicamentele trombolitice (din greacă thombos - cheag de sânge, lytikos - dizolvare) sunt împărțite în trombolitice directe și indirecte (fibrinolitice). Primul grup include substanțe care afectează direct fibrina. Reprezentantul acestui grup farmacologic este fibrinolizina. Al doilea grup include medicamente care stimulează fibrinoliza datorită activării plasminogenului (Fig. 2). Acestea includ diverși activatori de plasminogen - streptokinaza, urokinaza etc. Acestea sunt primele trombolitice indirecte, care au început istoria terapiei trombolitice.
Streptokinaza este derivată din streptococii β-hemolitici din grupa C, iar urokinaza este derivată din urina umană. Împreună cu calități pozitive aceste substanțe prezentau o serie de dezavantaje: dădeau o reacție alergică, din cauza dificultății de curățare prezentau un risc de contaminare virală, producția lor era nerentabilă din cauza costului ridicat. În anii 1980, acestea au fost înlocuite cu trombolitice indirecte de a doua generație. Acestea includ activatorul de plasminogen tisular recombinant (rTAP) și prourokinaza recombinată. Aceste medicamente sunt create prin inginerie genetică și, de fapt, sunt serin proteaze naturale,
Orez. 2. Principiul de acţiune al medicamentelor trombolitice indirecte
iTAP, inhibitor al activatorului de plasminogen tisular;
PDF - produse de degradare a fibrinei
adică substanțe implicate în procesul de tromboliza in vivo. Reprezentanții tromboliticelor de a doua generație sunt Actilyse, Gemaza etc.
În prezent, prin schimbarea moleculei native rTAP, a fost posibilă îmbunătățirea proprietăților acestei proteaze. Asa au aparut tromboliticele indirecte de generatia a treia - reteplaza, monteplaza, laneteplaza si tenecteplaza.
În oftalmologie se folosesc cel mai des trombolitice indirecte, aparținând generației a doua (actilize, gemază) și a treia (tenecteplase).
Activatorul tisular de plasminogen (TPA) se găsește în mod normal în toate structurile globului ocular. Potrivit unor oameni de știință, principalele surse de tPA din globul ocular sunt rețeaua trabeculară, corpul ciliar și epiteliul pigmentar retinian. Doar 10% din activatorul de plasminogen tisular prezent în umiditatea camerei este în stare activă, restul de 90% este asociat cu inhibitorul PAI-1. Ce funcții îndeplinește activatorul de plasminogen tisular secretat de structurile intraoculare și la ce procese participă? În prezent, nu există răspunsuri definitive la aceste întrebări.
Lipsa TPA în lichidul lacrimal, umiditatea camerei anterioare, plasma sanguină este adesea asociată cu boli ale organului de vedere, însoțite de circulația sanguină afectată în patul venos al retinei. În acest sens, utilizarea medicamentelor pe bază de tPA pare a fi cea mai naturală modalitate de a trata această patologie. De fapt, un astfel de tratament poate fi numit terapie de substituție.
Din 1986, oftalmologii din SUA și, ulterior, oamenii de știință din întreaga lume, inclusiv Rusia, au studiat efectul Actilyse (Boehringer Ingelheim Pharma) care conține activator de plasminogen tisular recombinant (rTAP) asupra cursului diferitelor boli ale ochilor. Principalele indicații pentru utilizarea rTPA în oftalmologie sunt patologia însoțită de apariția exsudatului fibrinos, a cheagurilor de sânge și a formării de cheaguri de sânge.
Întrebările despre dozele și metodele optime de administrare a acestei substanțe medicinale sunt discutate activ până în prezent. Ca orice altă enzimă, TPA are o greutate moleculară mare. În acest sens, s-a presupus că pătrunderea sa prin membrana fibroasă a globului ocular poate fi dificilă. Cu toate acestea, studiile experimentale au arătat că activatorul de plasminogen tisular recombinant pătrunde bine
in interiorul ochiului prin cornee si sclera cu metode epibulbare si subconjunctivale de administrare. Deja la 10 minute după introducerea a 25 μg rTAP în spațiul subconjunctival, are loc o creștere de zece ori a concentrației enzimei în umiditatea camerei anterioare (de la 0,8 ng/ml la 7,5 ng/ml). Activitatea TAP rămâne suficientă pentru liza substratului patologic timp de cel puțin 6 ore.
În tratamentul patologiei segmentului posterior al globului ocular, injecțiile intravitreale sunt utilizate pentru a obține un efect trombolitic mai rapid. Recent, oftalmologii tind să creadă că este recomandabil să se utilizeze doze minime de rTAP pentru tromboliza intravitreană. Această concluzie a fost făcută în urma studierii efectului diferitelor doze ale enzimei asupra retinei. Examen histologic efectuat după injectare
25, 50, 75 și 100 mcg rTAP (Actilyse) în corpul vitros animale de laborator (șobolani, iepuri, pisici, porci), au dovedit prezența unui efect toxic la utilizarea unei doze care depășește 50 mcg. Studiile noastre au arătat că introducerea rTAP în corpul vitros al unui iepure la doze care depășesc 20 μg provoacă modificări ale stratului de epiteliu pigmentar retinian (RPE). Forma celulelor se schimbă, celulele RPE migrează în alte straturi, integritatea celulelor individuale este încălcată cu eliberarea de pigment.
Dacă tPA în sine sau excipienții conținuti în Actilyse sunt toxici, rămâne neclar. Datele la animale privind toxicitatea rTAP pot ajuta doar indirect la alegerea unei doze adecvate și sigure de medicament în tratamentul uman. În primul rând, parametrii globului ocular sunt incomensurabile (volumul corpului vitros, arhitectura retiniană etc.). În al doilea rând, prezența unui substrat patologic în corpul vitros (cheaguri de sânge, fibrină) reduce cantitatea de rTAP liberă și astfel poate reduce toxicitatea acestuia. În al treilea rând, s-a dovedit că în bolile asociate cu ischemia retinei (retinopatie diabetică, ocluzie ischemică BCV), doza de rTAP ar trebui să fie și mai mică, deoarece chiar și cu introducerea a 50 μg de medicament, apoptoza celulelor exterioare. apare stratul retinei. Un caz special este utilizarea RTPA după vitrectomie și la umplerea cavității vitroase cu amestecuri gaz-aer. În acest caz, chiar și dozele mici de substanță medicinală pot provoca un efect toxic.
Ca parte a unui studiu clinic din 1986, preparatele rTPA au fost folosite de oftalmologi în diverse situații clinice. Cele mai frecvente indicații sunt prezența
fibrină și cheaguri de sânge în camera anterioară a ochiului
pentru, exudat fibrinos și sânge în corpul vitros, fibrină în zona pernei de filtrare și fistulă după intervenții antiglaucom, hemoragii pre și subretiniene, ocluzii ale venelor retiniene. Dozele utilizate și metodele de administrare ale medicamentului variază oarecum. Cercetările timpurii s-au concentrat pe administrare intravenoasă Actilyse conform schemei dezvoltate pentru tratamentul infarctului miocardic acut. Cu toate acestea, din cauza riscului de a dezvolta complicații hemoragice, precum și a problemei asociate cu timpul scurt de înjumătățire al rTAP în sânge (aproximativ 5 minute), această tehnică a fost abandonată. În prezent, preparatele rTAP în practica oftalmică sunt administrate doar local.
Pentru administrarea subconjunctivală, doza recomandată de rTAP este de 25 μg, pentru injectare intracamerală - de la 3 la 10 μg, pentru injecții intravitreale - 50 μg de medicament. O serie de studii au dovedit un efect trombolitic bun prin introducerea unei soluții de rTAP (20 μg/ml) în ramura CVA în cazul ocluziei trunchiului venos principal. Majoritatea oftalmologilor descriu tromboliza rapidă, absența reacțiilor alergice și orice complicații sistemice cu utilizarea topică a medicamentului. Există un singur raport care indică toxicitatea rTAP, injectat de două ori în cavitatea vitroasă la o doză de 50 μg după vitrectomie și utilizarea unui amestec aer-gaz pentru a disloca o hemoragie subretiniană.
Activatorul de plasminogen tisular recombinant este semnificativ superior în calități altor medicamente trombolitice - gemază, plasminogen, streptokinază etc. Este practic instrument indispensabilîn tratamentul ocluziei acute a venei retiniene.
În condiții de permeabilitate crescută a peretelui vascular, care apare în timpul ocluziei CVD, rTPA este capabil să pătrundă în fluxul sanguin venos din corpul vitros. Această proprietate a fost luată ca bază pentru dezvoltarea unei noi metode de tratare a acestei patologii - injectarea intravitreală a medicamentelor pe bază de rTAP (Actilise - alepiase, Metalyse - lepeC; erglé, Monteplase). Deoarece aceste medicamente acționează asupra plasminogenului fixat pe un cheag de fibrină (la baza unui tromb „proaspăt”) în tratamentul bolilor însoțite de tromboză arterială (infarct miocardic acut și accident vascular cerebral), ele sunt utilizate în primele 6 ore de la debutul boala. În perioadele ulterioare, efectul trombolitic este minim. În tratamentul venos
tromboză, începerea tratamentului poate fi prelungită la câteva zile.
Conform examenului histologic, în a 7-a-14 zi după ocluzia CVA începe organizarea unui tromb. Din cauza asta cel mai bun efect de la terapia trombolitică se poate aștepta în prima săptămână de la debutul manifestărilor bolii.
Majoritatea studiilor străine privind efectul trombolitic al rTPA în tromboza BCV nu iau în considerare fapt dat. Deci J. M. Lahey, D. S. Fong, J. Kearney (1999), A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine și colab. (2000), M. J. Elman, R. Z. Raden şi colab. (2001), J. S. Weizer, S. Fekrat (2003), K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe şi colab. (2009) au injectat rTAP în vitros în medie la 21 de zile după primele manifestări de ocluzie venoasă. Aceasta explică probabil efectul terapeutic dubios obținut de autori. La 6 luni de la injectare, vederea s-a îmbunătățit la aproximativ 36% dintre pacienți. Aceasta a vizat în principal pacienții cu ocluzie de tip non-ischemic. Nu este clar dacă aceasta este o consecință a utilizării rTAP sau o manifestare a cursului natural al bolii, deoarece grupul de control și analiza statistică au lipsit.
Există un singur raport în literatură, care indică administrarea intravitreală de rTAP în primele 3 zile de la debutul ocluziei venoase retiniene. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad et al. (2003) au utilizat administrarea intravitreală de rTAP la 12 pacienți cu ocluzie BCV, dintre care 4 au fost ischemici. În toate cazurile, cu excepția ocluziei ischemice BCV, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a funcțiilor vizuale. La 55% dintre pacienții cu acuitate vizuală inițială mai mică de 20/200, vederea sa îmbunătățit la 20/50 la sfârșitul urmăririi.
În 2009, am realizat un studiu similar. Caracteristicile distinctive ale lucrării au fost numărul de pacienți suficient pentru a evalua fiabilitatea datelor obținute; prezența unui grup de control; utilizarea dozei minime de rTAP (50 mcg); timpul adecvat de începere a tratamentului. Originalitatea tratamentului a fost combinarea administrării intravitreale de rTAP cu administrarea sistemică de Wessel due F (Alfa Wassermann). Acest medicament aparține grupului de heparinoizi și are capacitatea de a restabili funcția endoteliului vascular. Unul dintre efectele binecunoscute obținute atunci când se utilizează Wessel Due F este creșterea producției de propriul activ țesut -
torusul plasminogenului și scăderea activității PAI-1. Acest lucru permite reducerea fenomenelor de hipercoagulabilitate și hipofibrinoliză, care este prezentă în majoritatea cazurilor la pacienții cu ocluzie venoasă retiniană.
După cum a arătat studiul nostru, acuitatea vizuală după injectarea intravitrală de rTAP a crescut inegal: saltul maxim a fost observat la o zi după administrarea enzimei la aproape toți pacienții (în medie, cu 0,08 -
0,1). Apoi, majoritatea pacienților cu ocluzie CVR non-ischemică au experimentat o creștere lentă a vederii în următoarele 6 luni. În cazurile de ocluzie ischemică BCV, acuitatea vizuală fie s-a stabilizat, fie s-a deteriorat în timp.
Rezultatele tomografiei cu coerență optică a retinei au arătat o relație între îmbunătățirea vederii în ziua următoare după injectarea intravitreală de rTAP și regresia edemului macular. Poate că acest efect a fost explicat prin stimularea detașării membranei hialoide posterioare a corpului vitros.
Toate datele din studiile clinice privind efectul rTAP injectat în corpul vitros asupra evoluției trombozei venei retiniene sunt prezentate într-un tabel rezumat (Tabelul 1).
O altă metodă de tratament a ocluziilor BCV este terapia trombolitică endovasculară. Pentru prima dată tromboliza endovasculară a fost efectuată în 1998 la un pacient cu ocluzie ischemică BCV N. J. Weiss. Operația propusă s-a bazat pe o vitrectomie standard cu trei porturi, urmată de canularea uneia dintre ramurile venei retiniene și o injectare în bolus de rTAP la o doză de 20 pg/0,1 ml. Ulterior, J. N. Weiss și L. A. Bynoe au publicat rezultatele tratamentului a 28 de pacienți care au suferit ocluzie BCV, care au fost tratați în mod similar. Ținând cont de lipsa de experiență a intervenției chirurgicale, precum și de imprevizibilitatea rezultatului final al tratamentului, operația a fost efectuată doar în cazuri severe, practic nepromițătoare în ceea ce privește restabilirea funcțiilor vizuale. Toți pacienții au avut ocluzie completă de BCV timp de o medie de 4,9 luni (interval 0,25 până la 30 de luni). La 12 luni după operație, acuitatea vizuală s-a îmbunătățit cu cel puțin 1 linie la 22 de pacienți. Complicații sub formă de hemoragie în corpul vitros au fost observate la 7 persoane, în timp ce doar un pacient a trebuit să efectueze proceduri chirurgicale suplimentare. Autorii au susținut că această metodă are o serie de avantaje față de alte metode de administrare.
trombolitice: medicamentul este livrat exact acolo unde este necesar - la locul trombului; există un control vizual în timpul introducerii; introducerea unei doze foarte mici poate asigura o concentrație suficientă în apropierea trombului; în funcție de debitul medicamentului, administrarea acestuia poate avea un efect de „încărcare”, deplasează trombul și permite extinderea CVA.
În paralel cu studiile clinice, în anii 2002-2008, au continuat lucrările experimentale de dezvoltare a tehnicii operației, dezvoltarea unei canule speciale din sticlă folosită pentru cateterizarea venulei peripapilare. De asemenea, cu ajutorul unui studiu histologic, a fost selectată doza de medicament necesară pentru tromboliza și s-a calculat viteza de administrare a soluției, care era sigură pentru vasele retiniene.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang și colab. (2003) au demonstrat experimental eficacitatea trombolizei endovasculare în tratamentul ocluziilor BCV. În același timp, sa observat că efectul terapeutic nu este „efectul de spălare” al soluției injectate, așa cum sugerează J. N. Weiss și L. A. Bynoe, ci efectul trombolitic al rTAP. Autorii au concluzionat că cea mai optimă rată de administrare a soluției de rTAP este de 60 ml/oră, iar timpul de perfuzie nu trebuie să depășească 20 de minute. M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii și colab. (2004) pentru a obține un efect trombolitic bun a fost necesară introducerea a 200-1000 mcg de rTAP, la o viteză de 0,05 ml/min timp de 25-45 minute. Principala dificultate în cateterizarea venulei CVA este puncția peretelui vasului. De asemenea, din cauza transparenței soluției injectate, este dificil de evaluat acuratețea lovirii și direcția lichidului. Prezența unui efect de curent invers atunci când canula este îndepărtată duce uneori la o revărsare de sânge în corpul vitros. Pentru a facilita manipularea, K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi et al. (2008) au sugerat utilizarea unui amestec de rTAP echilibrat soluție salină(BSS) și verde de indocianină (ICG) în raport de 50 μg / 1 ml / 0,5 mg. Datorită fluorescenței în domeniul infraroșu, colorantul vă permite să controlați pe deplin manipularea, iar utilizarea unei microcanule speciale din sticlă cu un diametru de 30-40 microni minimizează leziunile vaselor.
În prezent, la nivel mondial se acordă atenție studiului rolului activatorului de plasminogen tisular recombinant în vitroliza farmacologică. Conceptul de „vitreoliză farmacologică” implică
tabelul 1
Cercetări clinice dedicat studiului efectului rTAP
Administrarea intravitreală de rtPA Tipul și tipul de ocluzie Număr de pacienți; termenii de observație; numărul de rTAP Inițierea tratamentului Rezultate și complicații
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) CVA occlusion - 23; ocluzie hemiretiniana - 3 Total 26 pacienti; perioada de observație 6 luni Până la 21 de zile inclusiv La 69,6% dintre pacienți, acuitatea vizuală s-a îmbunătățit sau s-a stabilizat; 30,4% - agravat; 1 pacient a dezvoltat hemoragie în corpul vitros; nu au existat complicatii neovasculare
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. și colab. (2000) Ocluzie CVD non-ischemică - 10; ocluzia ischemică a CVA - 3; ocluzie neischemică BCV și ocluzie a arterei cilioretiniene - 2 Total 15 pacienți; perioada de observare - 6 luni; 75-100 mcg rTAP Ziua 1 - 1 pacient; a 2-a zi - 1 pacient; 4-6 zile - 7 pacienti; 8 zile - 2 pacienti; a 14-a zi - 2 pacienți; Ziua 21 - 2 pacienți În 2 cazuri, ocluzia non-ischemică s-a transformat în ischemică; în 4 cazuri, ischemia retiniană inițială s-a agravat; neovascularizarea irisului dezvoltată într-un caz; în 1 caz - neovascularizarea retinei; Toți pacienții au avut acuitate vizuală inițială< 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения >20/30; în 36% - nu s-a schimbat; in 28%< 20/200; между 1-7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elman M. J., Robert Z. şi colab. (2001) Ocluzie CVD non-ischemică - 5; ocluzie ischemică BCV - 4 Total 9 pacienți; perioada de observare - 6 luni; 100 mcg rTPA La cel puțin 1 lună după debutul bolii. Vedere îmbunătățită la toți pacienții cu ocluzie non-ischemică și ușoară îmbunătățire a vederii la 2 pacienți cu ocluzie ischemică; într-un caz s-a dezvoltat neovascularizarea irisului (la un pacient cu diabet zaharat)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Ocluzie CVD non-ischemică - 1 Total 1 pacient; perioada de observație - 14 zile; 50 mcg rTAP la 21 de zile de la debutul bolii După 14 zile - îmbunătățirea acuității vizuale; resorbția completă a edemului macular; restabilirea fluxului sanguin în venă
Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. et al. (2003) Ocluzie CVD non-ischemică și ischemică 12 pacienți în total; perioada de observatie 6 luni 1-3 zile de la debutul bolii Acuitate vizuala initiala la 9 pacienti 20/200; restul au mai putin de 20/50; până la sfârșitul urmăririi, la 8 (67%) pacienți, vederea era egală sau mai mare de 20/50; la 4 (33%) pacienți, vederea nu s-a schimbat sau s-a agravat (ocluzie ischemică)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. (2009) ocluzie CVA - 37; Ocluzie BCV și retinopatie diabetică - 5 Total 42 pacienți; perioada de urmărire nespecificată Începutul tratamentului nespecificat Acuitate vizuală mai bună a fost observată la pacienții fără retinopatie diabetică; 62% dintre pacienții cu ocluzie BCV au dezvoltat dezlipire posterior de vitros; în prezența retinopatiei diabetice nu a fost observată o dinamică pozitivă
Varganova T. S., Astakhov Yu. S., Tultseva S. N. (2009) Ocluzie CVD non-ischemică - 24; ocluzia ischemică a CVA - 28; grup de control - 52 Total 52 pacienti; perioada de observatie 6 luni; 50 mcg rTAP 1-3 zile - 17 pacienți; 4-7 zile - 20 de pacienți; 8-14 zile - 15 pacienți Vedere crescută de la 0,2 la 0,4 în ziua 10 și până la 0,6 6 luni după injectarea cu ocluzie non-ischemică; de la 0,04 la 0,1 în ziua 10 și până la 0,3 după 6 luni cu ocluzie ischemică; nu există complicații; neovascularizare pe discul optic la 2 pacienti, retina - la 1 pacient cu ocluzie ischemica
nu există stimulare a detașării membranei hialoide posterioare (PHM) a corpului vitros prin administrarea intravitreală a diverselor preparate farmacologice. S-a dovedit că la ochii cu ocluzie ischemică BCV, care prezintă o detașare completă a PGM vitros, practic nu se dezvoltă neovascularizarea retinei și a discului optic, iar edemul macular persistent se observă mult mai rar. În acest sens, tratamentul care vizează înlăturarea sau stimularea detașării BM va reduce complicațiile enumerate la minimum.
Studiile experimentale au arătat că introducerea chiar și a unor doze mici de rTAP (25 μg) în corpul vitros în 100% din cazuri duce la detașarea completă a BGM în ochii animalelor de experiment. Aparent, acest efect este asociat cu o creștere bruscă a concentrației de plasmină în corpul vitros. Concentrația altor substanțe (acid hialuronic, transglutaminază, vitronectină) după introducerea rTAP nu se modifică. Activatorul tisular de plasminogen lichefiază corpul vitros și, aparent, prin creșterea cantității de plasmină, acționează asupra substanțelor care joacă rolul de bioclei între BMZ și placa de frontieră anterioară. Aceste substanțe includ fibronectina, laminina și colagenul de tip IV.
Studiile clinice au demonstrat apariția detașării BGM vitros la pacienții cu tromboză BCV după injectarea intravitreală de rTAP. Potrivit lui Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. (2007), la 16 din 21 de ochi, după administrarea rTAP, s-au observat dezlipire de PHM, o creștere rapidă a acuității vizuale și o scădere a edemului macular. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. (2009), folosind acest tip de vitreoliză, au obținut efectul așteptat în 64% din cazuri. Cu toate acestea, autorii atrag atenția asupra faptului că în combinația de tromboză a venei retiniene și retinopatie diabetică, după introducerea rTAP în corpul vitros, în niciunul dintre cazuri BGM nu s-a exfoliat.
Utilizarea preparatelor de rTPA în tratamentul ocluziilor venelor retiniene pare a fi o direcție foarte promițătoare. Pentru a determina indicațiile, contraindicațiile, timp optim inițierea tratamentului și calea de administrare a rTAP, trebuie efectuat un studiu multicentric randomizat.
BIBLIOGRAFIE
1. Varganova T. S. Optimizarea tratamentului patogenetic al ocluziei venei centrale retiniene: Autoref. insulta. ... c.m.s.,
Sankt Petersburg, 2009. - 21 pagini.
2. Petrachkov DV O nouă metodă complexă pentru tratamentul trombozei venei centrale a retinei și a ramurilor sale // Bulletin of Siberian Medicine. - 2008. - Nr. 1. - S. 99-101.
3. Tultseva SN, Astakhov Yu. S. Factori etiologici în dezvoltarea trombozei venei retiniene la pacienții tineri // Circulația sanguină regională și microcirculația. - 2004. - Nr. 4 (12). - S. 39-42.
4. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S., Umnikova T. S. Metode moderne de tratament al trombozei venei retiniene // Colecție de rezumate. VIII Congres al Oftalmologilor din Rusia. Moscova, 1-4 iunie 2005 Rezumate. - M., 2005. - S. 372-373.
5. Tultseva SN Regulatori endoteliali ai fibrinolizei la pacientii cu tromboza venoasa retiniana // Reviste oftalmologice. - 2009. - T. II, Nr. 1. - S. 4-11.
6. Tultseva S. N., Varganova T. S., Rakhmanov V. V. Terapia trombolitică în tratamentul trombozei venei retiniene // Reviste oftalmologice. - 2009. - T. II, Nr. 2. - S. 6-14.
7. Tultseva S. N. Tratamentul hemoragiilor intraoculare și exsudatelor de fibrină cu activator de plasminogen tisular recombinant: Rezumat al tezei. insulta. ... c.m.s. - Sankt Petersburg, 1995. - 14 p.
8. Berker N., Batman C. Tratamentul chirurgical al ocluziei venei centrale retiniene // Acta Ophthalmol. - 2008. - Vol. 86. - P. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. și colab. Toxicitatea retiniană a activatorului plasminogenului tisular intravitrean: raport de caz și revizuire a literaturii // Oftalmologie. - 2003. - Vol. 110, nr 4. - p. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Activator de plasminogen de tip țesut: o perspectivă istorică și o relatare personală // J. Thromb. hamost. - 2004. - Vol. 2. - P. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., Aguilar H. E. şi colab. Complicațiile terapiei cu activator de plasminogen tisular după vitrectomie pentru diabet // Am. J. Oftalmol. - 1990. - Vol. 110. - P. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. et al. Epidemiologia ocluziei venelor retiniene și asocierea acesteia cu glaucomul și creșterea presiunii intraoculare // Ophthalmologica - 1988. - Voi. 197. - P. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Dezlipirea vitroasă posterioră și vitreoliza farmacologică: noua era a vitrectomiei enzimatice // Arh. soc. Esp. Oftalmol. - 2007. - Vol. 82, nr 8. - p. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Injectarea intravitrală de activator de plasminogen tisular pentru ocluzia venei centrale a retinei, Trans. A.m. Oftalmol. soc. - 2001. - Vol. 99. - P. 219-221; discuția 222-223.
15. Elman M. J. Terapia trombolitică pentru ocluzia venei centrale retiniene: rezultatele unui studiu pilot // Trans. A.m. Oftalmol. soc. - 1996. - Vol. 94.-P. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. et al. Activator tisular de plasminogen în țesuturile avasculare ale ochiului: un studiu cantitativ al activității sale în cornee, cristalin și umorile apoase și vitroase de câine, vițel și maimuță // Exp. Eye Res. - 1987. - Vol. 44. - P. 55-63.
17. Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. et al. Activator de plasminogen tisular intravitreu în gestionarea ocluziei venei centrale retiniene // Retina. - 2003. - Vol. 23, nr 6. - p. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. et al. Tratamentul ocluziei venei centrale retiniene cu debut recent cu plasturi tisulare intravitreale
activator de minogen: un studiu pilot // Br. J. Oftalmol. - 2000. - Vol. 84, nr 6. - p. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. et al. Inducerea detașării vitroase posterioare la iepuri prin injectarea intravitreală de activator tisular de plasminogen în urma criopexiei // Exp. Eye Res. - 2000. - Vol. 70, nr 1. - P. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Role of the vitreous in central retin vein occlusion // Retina. - 1995. - Vol. 15, N 1. - P. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. et al. Toxicitatea retiniană a soluției comerciale de activator de plasminogen din țesut intravitreu în ochii de pisică // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118, nr 5. - p. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z, Zhang X. L. și colab. Studiu experimental al infuzării tPA în vena retiniană pentru tratamentul ocluziei venei retiniene // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 39, nr 11. - p. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. et al. Clearance-ul intravitrean al activatorului de plasminogen tisular la iepure // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106, nr 7. - p. 969-972.
24. Johnson M. W., Olsen K. R., Hernandez E. et al. Toxicitatea retiniană a activatorului de plasminogen tisular recombinant la iepure // Arh. Oftalmol. - 1990. - Vol. 108. - P. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Sisteme fibrinolitice // Tromboză clinică / Kwaan H. C., Samama M. M. eds. - Boca Raton: CRC Press, 1989. - P. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Activator de plasminogen tisular intravitral pentru ocluzia acută a venei retiniene centrale // Ophthalmic Surg Lasers. - 1999. - Vol. 30, nr 6. - p. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Tratamentul ocluziei venei centrale retiniene prin vitrectomie cu liza aderențelor vitreopapilare și epipap-ilare, injecție cu activator de plasminogen din țesutul peripapilar subretinian și fotocoagulare // Am. J. Oftalmol. - 2002. - Vol. 134, nr 4. - p. 609-611.
28. Lim J. I., Fiscella R., Tessler H. et al. Pătrunderea intraoculară a activatorului de plasminogen tisular local // Arh. Oftalmol. - 1991. - Vol. 109. - P. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. et al. Concentrațiile de activator de plasminogen din țesut intraocular după livrarea subconjunctivală // Oftalmologie. - 1993. - Vol. 100. - P. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. et al. Activatorul de plasminogen tisular recombinant injectat în cavitatea vitroasă poate pătrunde în venele retiniene unui model porcin de ocluzie vasculară // Br. J. Oftalmol. - 2006. - Vol. 90, nr 7. - P. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. et al. Activator de plasminogen tisular intravitreu pentru tratarea edemului macular asociat cu ocluzia venei retiniene ramificate // Am. J. Oftalmol. - 2006. - Vol. 142, nr 2. - P. 318-320.
32 Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. Rolul detașării vitrosului posterior indus de activatorul plasminogenului tisular intravitrean în edemul macular cu ocluzie a venei centrale retiniene // Retina. - 2007. - Vol. 27, nr 8. - P. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. et al. Starea fotoreceptorilor după rezolvarea edemului macular în ocluzia venei retiniene de ramură tratată cu activator tisular de plasminogen // Am. J. Oftalmol. - 2007. - 143. - P. 171-173.
34 Opremcak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. et al. Neurotomie optică radială pentru ocluzia venei centrale a retinei: un studiu pilot retrospectiv a 11 cazuri consecutive // Retina. - 2001. - Vol. 21, nr 5. - P. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Surgical decompression of branch retini vein occlusions // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106, nr 10. - P. 1469-1471.
36. Park J. K., Tripathi R. C., Tripathi B. J. et al. Activator tisular de plasminogen în endoteliul trabecular // Invest. Oftalmol. Vis. sci. - 1987. - Vol. 28. - P. 1341-1345.
37. Rijken D. C., Otter M., Kuiper J. et al. Endocitoza mediată de receptor a activatorului plasminogenului de tip țesut (t-PA) de către celulele hepatice // Tromb. Res. - 1990. - Vol. 10, Supl. - P. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. și colab. Prevalența ocluziei venei retiniene: date cumulate din studiile populației din Statele Unite, Europa, Asia și Australia // Oftalmologie. - 2010. - Vol. 117, nr 2. - P. 313-319.
39. Rowley S. A., Vijayasekaran S., Yu P. K. și colab. Toxicitatea retiniană a tenecteplazei intravitreale la iepure // Br. J. Oftalmol. - 2004. - Vol. 88, nr 4. - p. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. et al. Verdele de indocianină ca ghid util pentru canularea venelor retiniene și injectarea activatorului de plasminogen tisular la iepuri // Tohoku J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 214. Nr 4. - P. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. Activator de plasminogen tisular intravitreu pentru tratamentul ocluziei venei centrale retiniene asociate cu retinopatia diabetică // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - Vol. 113. Nr 4. - P. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Canularea venelor retiniene cu perfuzie extinsă de activator de plasminogen tisular (t-PA) pentru tratamentul ocluziei experimentale a venei retiniene la câini // Am. J. Oftalmol. - 2004. - Vol. 138, nr 5. - P. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toxic ocular effects of two fibrinolytic drugs: an experimental electroretinographic study on albino rabbits // Arh. Oftalmol. - 1983. - Vol. 61. - P. 322-331.
44. Tripathi R. C., Park J. K., Tripathi B. J. et al. Activatorul de plasminogen tisular în umoarea apoasă umană și posibila semnificație terapeutică a acestuia // Am. J. Oftalmol. - 1988. - Vol. 106. - P. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Injectarea de activator de plasminogen tisular într-o venă retiniană ramură în ochi cu ocluzie a venei retiniene centrale // Oftalmologie. - 2001. - Vol. 108, nr 12. - P. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Tratamentul ocluziei venei centrale retiniene prin injectarea unui activator de plasminogen tisular într-o venă retiniană // Am. J. Oftalmol. - 1998. - Vol. 126, nr 1. - P. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Mecanism of action of plasminogen activators // Tromb. hamost. - 1999. - Vol. 82.-P. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Activator de plasminogen tisular intravitral pentru tratamentul ocluziei venei centrale retiniene // Ophthalmic Surg. Imagistica laser. - 2003. - Vol. 34, nr 4. - P. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. et al. Creșterea toxicității retiniene a activatorului plasminogenului din țesutul intravitreu într-un model de ocluzie a venei retiniene centrale // Graefes Arch. Clin. Exp. Oftalmol. - 2008. - Vol. 246.-P. 509-514.
UTILIZAREA ACTIVATORULUI DE PLASMINOGEN ȚESUT RECOMBINAT ÎN TRATAMENTUL OCLUZIILOR VENELOR RETINALE
G Rezumat. În prezenta revizuire, se efectuează o analiză comparativă a datelor din literatură și a rezultatelor studiilor proprii privind rolul activatorului plasminogen tisular recombinant în tratamentul ocluziei venei centrale retiniene. Este dată o specificație a preparatelor rTPA, sunt descrise mecanismul lor de acțiune, indicațiile și posibilele complicații ale utilizării lor în practica oftalmologică.
G Cuvinte cheie: ocluzie a venei centrale retiniene; tromboliza; activator tisular al plasminogenului.
Tultseva Svetlana Nikolaevna - Candidată la științe medicale, profesor asociat, Departamentul de Oftalmologie, Universitatea Medicală de Stat din Sankt Petersburg. accd. I. P. Pavlova,
197089, Sankt Petersburg, st. L. Tolstoi, d. 6-8. clădirea 16. E-mail: [email protected]
Tultseva Svetlana Nikolaevna - candidat la științe medicale, profesor asistent, Departamentul de Oftalmologie a Universității de Stat Medicală I. P. Pavlov din Sankt Petersburg, 197089, Sankt-Petersburg, str. Lev Tolstoi, 6-8, clădirea 16. E-mail: [email protected]
Activatorul tisular al plasminogenului este o proteină aparținând grupului de proteaze secretate. Transformă plasminogenul în forma sa activă, plasmină.
Alteplaza (actiliza)– activator de plasminogen tisular uman recombinant
Pulbere liofilizată pentru soluție: 50 mg într-un flacon complet cu solvent (100 ml).
Datorită lipsei de antigenicitate, poate fi administrat în mod repetat, inclusiv după un tratament anterior cu streptokinază, are un tropism ridicat pentru fibrina trombică.
Regimul standard de administrare: administrarea în bolus a 15 mg de medicament, urmată de o perfuzie prin picurare de 50 mg timp de 30 de minute și 35 mg în următoarea oră.
Reteplasa trombolitic de generația a treia. Timpul de înjumătățire al medicamentului este mult mai lung în comparație cu predecesorii săi, ceea ce îi permite să fie administrat intravenos în două doze (10 UI cu un interval de 30 de minute).
Tenecteplază (metalizată) trombolitic de generația a treia.
Are selectivitate ridicată, rezistență crescută la antiactivatorul plasminogen-1 și un timp de înjumătățire lung. Datorită acestor proprietăți, tenecteplaza poate fi administrată ca un singur bolus. Doza de tenecteplază depinde de greutate și este de aproximativ 30-50 mg (0,53 mg/kg).
În legătură cu posibilitatea de administrare în bolus, se recomandă utilizarea medicamentului în stadiul prespitalicesc (standardul de aur pentru tromboliza prespitalicească).
Indicații pentru tromboliza:
1. Pe ECG, supradenivelarea intervalului ST este mai mare de 1 mm în două sau mai multe derivații adiacente (în V 1-3 elevația ST este mai mare de 2 mm) sau prezența blocării acute a blocului de ramură stângă (probabil când subtotal). ocluzia arterei coronare progresează la total), sau ritm idioventricular.
2. Primele 6 ore de infarct miocardic.
3. Primele 12 ore de infarct miocardic cu durere persistentă, supradenivelare de segment ST și fără undă Q, dacă infarctul miocardic nu s-a încheiat și există un „mozaic” al tabloului clinic Decizia de a efectua tromboliza după 12 ore se ia pe baza tabloului clinic, istoricului și ECG.
Contraindicații pentru tromboliza:
Absolut:
Accident vascular cerebral hemoragic amânat.
Leziuni structurale vasculare cerebrale (malformații arteriovenoase)
Neoplasme maligne ale creierului (primare sau metastatice).
· Accident vascular cerebral ischemicîn ultimele 3 luni.
Suspiciunea unui anevrism aortic disectiv.
Sângerare acută sau diateză hemoragică.
· Leziuni cerebrale traumatice sau intervenție neurochirurgicală asupra creierului sau măduvei spinării sau a regiunii faciale a craniului în ultimele 3 luni.
· reactii alergice istoric de terapie trombolitică.
relativ
Un istoric de hipertensiune arterială severă, slab controlată
Hipertensiune arterială severă necontrolată la internare (TA peste 180/110 mm Hg).
· accident cerebrovascular cu mai mult de 3 luni în urmă, demență sau patologie intracraniană neînscrise în contraindicațiile absolute.
Recepția anticoagulantelor indirecte cu INR ridicat (3-4).
Resuscitare prelungită (mai mult de 10 minute) în ultimele 3 săptămâni.
· Operație în ultimele 3 săptămâni.
· Sângerare internă acum 2-4 săptămâni.
· Sarcina.
· ulcer peptic stomac sau duodenîn faza de exacerbare.
Boală hepatică severă.
Criterii de eficacitate a reperfuziei coronariene
Angiografice:
0 grad - lipsa fluxului sanguin: agentul de contrast nu trece sub locul trombozei;
Gradul I - flux sanguin minim: agentul de contrast pătrunde parțial sub locul ocluziei, dar nu umple patul coronarian;
Gradul II - flux sanguin parțial: substanța de contrast trece prin locul ocluziei, umple artera coronară, dar mai lent decât în vasele normale;
gradul III - recuperare totală permeabilitate: agentul de contrast umple și golește artera coronară în același ritm ca și deasupra ocluziei.
non-invaziv:
Dinamica rapidă a segmentului ST: scăderea plumbului în segmentul ST cu cea mai mare creștere de 50% sau mai mult după 1,5 ore de la debutul trombolizei.
Aritmii de reperfuzie. Cel mai informativ este considerat a fi un ritm idioventricular accelerat și extrasistole ventriculare tardive în 2-3 ore de la debutul trombolizei.
Dinamica rapidă a markerilor biochimici ai necrozei. Criteriile biochimice pentru reperfuzie sunt considerate a fi o creștere multiplă a nivelurilor sanguine ale markerilor de necroză după 90-120 de minute de la debutul trombolizei (fenomenul de „spălare”) cu atingerea nivelurilor maxime de CPK total până la 12 ore, CPK-MB - până la 6 ore, mioglobina - până la 3 ore de la debut.tromboliza.
Scăderea rapidă a intensității sau ameliorarea completă a sindromului de durere până la 60 de minute de la debutul trombolizei.
UNELE ASPECTE ALE MEDICULUI
TRATAMENTUL PACIENȚILOR ÎN PERIOADA ACUTĂ
INFARCT MIOCARDIC
Medicamentele administrate în timpul ischemiei reduc consumul miocardic de oxigen (reduc ritmul cardiac, tensiunea arterială și contractilitatea ventriculară stângă) și/sau provoacă vasodilatație.
Terapie cu beta-blocante
Principalele mecanisme de acțiune ale beta-blocantelor sunt:
Acțiune antihipertensivă. Este asociat cu inhibarea secreției de renină și a formării angiotensinei II, blocarea receptorilor presinaptici β-adrenergici, care cresc eliberarea norepinefrinei din terminațiile nervoase simpatice și o scădere a activității vasomotorie centrale. O scădere a producției de renină, precum și a angiotensinei II și aldosteronului, apare și prin blocarea receptorilor β1-adrenergici din aparatul juxtaglomerular al rinichilor.
Acțiune anti-ischemică. Beta-blocantele reduc cererea miocardică de oxigen prin reducerea ritmului cardiac, a contractilității miocardice și a sistolicei. tensiune arteriala. În plus, prelungirea diastolei cauzată de scăderea ritmului cardiac poate asigura o creștere a perfuziei miocardice.
Acțiune antiaritmică. Rezultatul efectelor electrofiziologice directe asupra inimii (o scădere a ritmului cardiac, o scădere a impulsiunii spontane a stimulatoarelor cardiace ectopice, o încetinire a conducerii și o creștere a perioadei refractare a nodului atrioventricular) duce la o scădere a influențelor simpatice și ischemia miocardică, o îmbunătățire a funcției baroreflexe și prevenirea hipokaliemiei induse de catecolamine.
Îmbunătăţire fluxul sanguin coronarian merge mai departe prin prelungirea diastolei. Îmbunătățirea metabolismului miocardic - datorită inhibării eliberării de acizi grași liberi din țesutul adipos indusă de catecolamine; reluarea sensibilității receptorilor β-adrenergici; reducerea stresului oxidativ la nivelul miocardului.
Beta-blocantele diferă prin solubilitatea lor în apă și lipide. Produse liposolubile(propranolol, metoprolol, oxprenolol, bisoprolol) sunt ușor absorbite în tract gastrointestinal, se metabolizează rapid în ficat, au volume mari de distribuție și pătrund bine în bariera hemato-encefalică. Dimpotrivă, beta-blocantele solubile în apă (acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, esmolol, nadolol, sotalol) se absorb mai rău, se metabolizează mai lent și timpul lor de înjumătățire este mai lung. Prin urmare, medicamentele solubile în apă pot fi luate o dată pe zi.
În caz de afectare a funcției hepatice, timpul de înjumătățire al β-blocantelor liposolubile este prelungit, iar în cazul insuficienței renale, a celor hidrosolubile. Aceasta este baza pentru alegerea acestui grup de medicamente la pacienții cu insuficiență hepatică și renală.
Cu hemodinamică instabilă(risc ridicat de niveluri de tensiune arterială slab controlate, de exemplu, în perioadele acute sau acute ale infarctului miocardic) este rațional să utilizați beta-blocante cu acțiune scurtă, deoarece acest lucru vă permite să controlați manifestari clinice boli.
Tab. Anaprilini 20 mg 1 comprimat de 3-4 ori pe zi.
Sol. Anaprilini 0,25% soluție 1 ml (2,5 mg) diluată 1:10 cu 0,9% soluție de NaCl intravenos lent fracționat, începând cu 1 mg, apoi, în funcție de efect și tolerabilitate, se crește doza la 5-10 mg.
Cu hemodinamică stabilăîn perioada cea mai acută a infarctului miocardic, se recomandă prescrierea beta-blocantelor cu acțiune prelungită conform următoarei scheme:
Sol. Metoprololi 0,1% 5 ml (5 mg) diluat 1:10 în soluție de NaCl 0,9% intravenos lent fracționat timp de 2 minute; repetat 5 mg după 5 minute; 5 mg ulterioare - după alte 5 minute; La 15 minute după ultima doză de 25-50 mg pe cale orală la fiecare 12 ore.
În perioadele acute și subacute ale infarctului miocardic, se folosesc următoarele beta-blocante cu acțiune prelungită.
Tab. Atenololi 25 mg (50 mg) 1 comprimat 1 dată pe zi.
Tab. Bisoprololi 2,5 mg (5 mg, 10 mg) 1 comprimat 1 dată pe zi.
Tab. Nebivololi 5 mg 1 comprimat 1 dată pe zi.
În cazurile în care există contraindicații pentru utilizarea beta-blocantelor, este indicată numirea antagoniștilor de calciu non-dihidropiridinici. Singurul antagonist de calciu considerat a fi sigur la pacienții cu infarct miocardic este nisoldipină.
Tab. Nisoldipini 5 mg (10 mg) 1 comprimat de 2 ori pe zi.
(Alteplază, Activază, Actiliza)
Mecanism de acțiune: Activatorul tisular al plasminogenului (TPA) este un activator fiziologic direct al plasminogenului. Are specificitate pentru fibrină, tk. determină conversia plasminogenului în plasmină în principal în prezența fibrinei - în regiunea trombului. Activarea plasminogenului în circulația sistemică este mult mai lentă și este rapid neutralizată de antiplasmine. Cu toate acestea, introducerea unor doze mari de tPA, necesare pentru dizolvarea completă a trombului, este adesea însoțită de plasminemie, care poate provoca complicații, inclusiv hemoragie intracraniană. ÎN practica clinica folosind tPA recombinant.
Acțiunea se dezvoltă imediat după pornire/în introducere, vârful efectului apare după 90-120 de minute.
Prepararea medicamentului: dizolvați conținutul flaconului în apa furnizată pentru injecție (concentrația rezultată este de 1 mg / ml), dacă este necesar, soluția rezultată poate fi diluată cu NaCL 0,9% până la o concentrație minimă de 0,2 mg / ml .
Simultan cu TAP, se prescrie heparina, fara a le combina intr-o singura solutie. Aspirina se administrează pe cale orală înainte de începerea trombolizei sau imediat după terminarea tPA.
Avantaje: eficiență ridicată (mai mult decât SC), specificitate ridicată, tolerabilitate bună, antigenicitate scăzută, reutilizabilitate.
Dezavantaje: cost ridicat, risc crescut de hemoragie intracraniană comparativ cu SC, inconvenient de utilizare în stadiul prespitalicesc (necesitatea de perfuzie intravenoasă prelungită).
Complex activator anizoilat al streptkinazei cu plasminogen
(APSAC) (APSAC, Anistreplaza, Eminase)
Mecanism de acțiune: APSAK - complex „plasminogen uman acilat cu streptokinaza”. În acest complex, plasminogenul este activat după deacilare, care apare destul de rapid numai în prezența fibrinei, adică. în regiunea trombului. Astfel, se asigură o specificitate parțială a acțiunii APSAK. Fracția de medicament care circulă în sânge suferă o deacilare mai lentă decât în zona trombului, provocând o fibrinoliză sistemică foarte moderată.
După administrarea intravenoasă, acțiunea APSAK are loc imediat, liza trombului are loc la 45 de minute de la începerea perfuziei, durata de acțiune este de aproximativ 6 ore (timp de înjumătățire este de 90-105 minute), astfel încât medicamentul poate fi administrat intravenos. bolus.
Aplicare pentru MI: 30 UI in/in timp de 3-5 minute. Prepararea medicamentului: adăugați încet 5 ml de apă pentru injecție într-o sticlă cu 30 UI de medicament, evitând spuma. Soluția finită trebuie să fie incoloră sau să aibă o nuanță galben deschis, se administrează nu mai târziu de 30 de minute după preparare.
Avantaje: selectivitate parțială, hipotensiune arterială apare rar, nu este nevoie de heparină concomitentă, ușurință în utilizare în stadiul prespital (administrare în bolus).
Dezavantaje: alergenitate, imposibilitatea utilizării repetate în termen de mai mult de 5 zile de la aplicarea inițială.
Aplicații
Bibliografie
1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Controlul de laborator al terapiei anticoagulante la pacientii chirurgicali. Instrucțiuni/ Ed. prof. V.L. Emmanuel și prof. V.V. Griţenko. - Sankt Petersburg: Editura Universității de Stat de Medicină din Sankt Petersburg, 2002. - 56 p.
2. Metelitsa V.I. Manual de farmacologie clinică a sistemului cardiovascular medicamente/ Ed. a II-a, revizuită. si suplimentare - M.: Editura BINOM - Sankt Petersburg: Dialectul Nevski, 2002. - 926 p.
Cuprinsul subiectului „Eozinofile. Monocite. Trombocitele. Hemostaza. Sistemul de coagulare a sângelui. Sistemul de sânge anticoagulant.”:1. Eozinofile. Funcțiile eozinofilelor. Funcțiile leucocitelor eozinofile. Eozinofilie.
2. Monocite. macrofage. Funcțiile monocitelor - macrofage. Număr normal de monocite - macrofage.
3. Reglarea granulocitopoiezei și monocitopoiezei. Factori stimulatori ai coloniilor de granulocite. Keylons.
4. Trombocitele. Structura trombocitelor. Funcțiile trombocitelor. Funcțiile glicoproteinelor. Zona sol-gel a hialoplasmei.
5. Trombocitopoieza. reglarea trombocitopoiezei. Trombopoietină (trombocitopoetină). Megacariocite. trombocitopenie.
6. Hemostaza. Mecanisme de coagulare a sângelui. Hemostaza trombocitară. reacție trombocitară. hemostaza primară.
7. Sistemul de coagulare a sângelui. Mod extern de activare a coagulării sângelui. factori de coagulare.
8. Modul intern de activare a coagulării sângelui. Trombina.
9. Sistemul sanguin anticoagulant. Mecanisme anticoagulante ale sângelui. Antitrombina. heparină. Proteinele. Prostaciclina. Trombomodulină.
10. Activator tisular de plasminogen. Ectoenzime. Rolul endoteliului în sistemul anticoagulant. factor tisular. Inhibitor al activatorului de plasminogen. factorul Willebrand. Anticoagulante.
Activator tisular al plasminogenului. Ectoenzime. Rolul endoteliului în sistemul anticoagulant. factor tisular. Inhibitor al activatorului de plasminogen. factorul Willebrand. Anticoagulante.
Activator tisular al plasminogenului este o proteină reproductibilă și secretată constant de endoteliul vascular. Oferă activitate trombolitică locală directă împotriva trombului format. Un nivel constant al acestui factor este menținut în sânge, ceea ce asigură activitatea trombolitică sistemică a sângelui.
Ectoenzime- acestea sunt ADPaza, ATPaza si enzima de conversie a adenozinei formata de endoteliu. ADPaza endotelială scindează rapid ADP-ul proagregant secretat de trombocitele activate.
Celulele endoteliale vasculare sintetiza si factori protrombotici: factor tisular, inhibitori ai activatorilor de plasminogen, factorul von Willebrand.
Orez. 7.11. Rolul endoteliului vasului de sânge în coagularea sângelui. Sub inscripția „Anticoagulante” sunt factori endoteliali care au un efect anticoagulant datorită inhibării agregării trombocitelor, formării unui cheag de fibrină și activării fibrinolizei. Sub denumirea de „Procoagulante” sunt factorii endoteliali implicați în formarea unui tromb trombocitar, cheag de fibrină și suprimarea fibrinolizei (factor tisular este o proteină complexă din membrană celulară cu o masă de 46 kDa. O parte a moleculei sale, atunci când celula este deteriorată, se leagă strâns de factorul de coagulare Vila, menținându-și funcția de accelerator în calea externă de coagulare a sângelui.
Inhibitor al activatorului de plasminogen-I este o proteină de 52 kDa găsită în sângele circulant. Legăndu-se strâns de activatorul plasminogenului, îl inactivează, participând astfel la reglarea fibrinolizei în organism.
factorul Willebrand este o moleculă multidimensională cu o greutate de 1-20 milioane Da, sintetizată de endoteliu și stocată în granule secretoare endoteliale. Fiind eliberat din ele, îndeplinește funcția de moleculă de adeziv pentru trombocite, susține agregarea acestora. Eliberarea crescută a factorului von Willebrand din endoteliu este indusă de trombină.
Coagularea sângelui într-un vas suprafața netedă a endoteliului împiedică, de asemenea, includerea căii interne pentru formarea protrombinazei active. Stratul de proteine monomoleculare adsorbit pe suprafața endoteliului respinge factorii de coagulare și trombocitele și, de asemenea, previne coagularea sângelui.
Anticoagulante utilizat în practica clinică. De exemplu, pentru a reduce creșterea coagulării sângelui la pacienții cu boală coronariană, pentru a menține sângele în stare lichidă atunci când se utilizează un aparat inimă-plămân, provocând traume celulelor sanguine, ducând la activare. calea interioară coagularea sângelui.
