Užkrūčio liaukos T ląstelės vystosi tiesiogiai veikiamos ir dėl tiesioginio timocitų kontakto su stromos epitelio ląstelėmis, slaugančiomis ląstelėmis, užkrūčio liaukos makrofagais, taip pat veikiant užkrūčio liaukos hormonams (α 1 -, β 1 - , β 4 -timozinas, timopoetinas, užkrūčio liaukos humoralinis faktorius (m.m 3220), timostimulinas (m.m 12000). Veikiant užkrūčio liaukos hormonams, atsiranda timocitų proliferacijos ir diferenciacijos procesai. Audinių antigenai Užkrūčio liaukos T -limfocitų morfogenezė yra parodyta paveikslėlyje.
Ankstyviausia užkrūčio liaukoje atsirandanti T ląstelė yra protimocitas, kuris organe susidaro iš išankstinio T limfocito, kuris čia migravo iš kaulų čiulpų. Protimocitai užpildo užkrūčio liaukos žievės sritį. Šioms ląstelėms būdinga tai, kad jų citoplazmoje yra galutinė nukleotidiltransferazė (TdT) (DNR polimerazė), kuri suteikia galimybę įterpti papildomų nukleotidų į DNR segmentus, koduojančius kintamas T ląstelių receptorių sritis. Bręstantys žievės timocitai pirmiausia išreiškia CD-1 žymeklį, būdingą tik žievės timocitams, tada-pastovų brandžių T-ląstelių CD2 žymeklį. Be to, kai subręsta, timocitai išreiškia uždegiminėms ląstelėms / pagalbinėms ląstelėms būdingą žymenį - CD4 ir citotoksinėms ląstelėms būdingą žymeklį - CD8. Tada ląstelės pradeda ekspresuoti T ląstelių receptorių (TCR), sujungtą su T3 (CD3) kompleksu. Kai ląstelės pereina iš užkrūčio žievės į medulę, kai kurios ląstelės ekspresuoja tik CD4 molekules, o kita ląstelių dalis - tik CD8. Dėl to visa timocitų populiacija yra padalinta į 2 fenotipus: ląstelės, ekspresuojančios CD4 žymenis, ir ląstelės, ekspresuojančios CD8 žymenis. Taigi atsiranda dviejų tipų ląstelės: viena su fenotipu CD2 +, TKP +, CD3 +, CD4 +, kuri turi induktoriaus pagalbines savybes, ir antroji, kurios fenotipas yra CD2 +, TKP +, CD3 +, CD8 + pasižymi citotoksinėmis savybėmis. ... Klausimas, kaip užkrūčio liaukoje susidaro atskira ląstelių linija - T slopintuvai, kurie turi savo fenotipinius žymenis, vis dar atviras.
Pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) antigenai T ląstelėse yra ekspresuojami nuo protimocitų stadijos. Kai atsiranda specifinių savybių turinčių T ląstelių (induktorių / pagalbinių ląstelių ir citotoksinių ląstelių), timocitai praranda žymenis TdT ir CD1, kuriuose yra tik nesubrendusios T ląstelės - užkrūčio žievės timocitai.
Žymenys, atsirandantys limfocitų diferenciacijos procese, vadinami diferenciacijos žymenimis (CD) (diferenciacijos klasteris) arba diferenciacijos antigenais.
Kai T ląstelės subręsta užkrūčio liaukoje, jos įgyja mitogenų receptorių ir gali reaguoti į PHA ir Con-A sprogimo transformacijos būdu.
Užkrūčio liaukos T-limfocitai diferencijuojasi įgydami T-ląstelių receptorius (TCR) ir įvairius papildomus receptorius (paviršiaus žymenis). Vaidina svarbų vaidmenį įgyjant imuninį atsaką. Jie užtikrina ląstelių, turinčių svetimų antigenų, atpažinimą ir sunaikinimą, sustiprina monocitų, NK ląstelių veikimą, taip pat dalyvauja keičiant imunoglobulino izotipus (imuninio atsako pradžioje B ląstelės sintezuoja IgM, vėliau jos pereina prie IgG, IgE, IgA gamyba).
- 1 T-limfocitų tipai
- 1.1 T-pagalbininkai
- 1.2 T žudikai
- 1.3 T slopintuvai
- 2 Užkrūčio liaukos diferenciacija
- 2.1 β atranka
- 2.2 Teigiamas pasirinkimas
- 2.3 Neigiamas pasirinkimas
- 3 Aktyvinimas
- 4 Pastabos
T-limfocitų tipai
T-ląstelių receptoriai (T-ląstelių receptoriai (TCR)) yra pagrindiniai T-limfocitų paviršiaus baltymų kompleksai, atsakingi už apdorotų antigenų, susijusių su pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) molekulėmis, atpažinimą antigeną pateikiančių ląstelių paviršiuje. .. T ląstelių receptorius yra susijęs su kitu polipeptido membranos kompleksu, CD3. CD3 komplekso funkcija yra perduoti signalus į ląstelę, taip pat stabilizuoti T-ląstelių receptorius ant membranos paviršiaus. T ląstelių receptorius gali asocijuotis su kitais paviršiaus baltymais, TCR koreceptoriais. priklausomai nuo pagrindinio receptoriaus ir atliekamų funkcijų, išskiriami du pagrindiniai T ląstelių tipai.
T-pagalbininkai
T -pagalbininkai (iš anglų kalbos pagalbininkas - pagalbininkas) - T -limfocitai, kurių pagrindinė funkcija yra stiprinti adaptacinį imuninį atsaką. Aktyvuokite T žudiklius, B limfocitus, monocitus, NK ląsteles tiesioginio kontakto būdu, taip pat humoraliai, išskirdami citokinus. Pagrindinis T-pagalbininkų bruožas yra CD4 coreceptoriaus molekulės buvimas ląstelės paviršiuje. T-pagalbininkai atpažįsta antigenus, kai jų T-ląstelių receptoriai sąveikauja su antigenu, susijusiu su pagrindinio histokompatibilumo komplekso II (MHC-II) molekulėmis.
T žudikai
T-pagalbininkai ir T-žudikai sudaro grupę efektoriniai T-limfocitai tiesiogiai atsakingas už imuninį atsaką. tuo pačiu metu yra ir kita ląstelių grupė, reguliuojantys T-limfocitai kurių funkcija yra reguliuoti efektorinių T-limfocitų aktyvumą. Moduliuojant imuninio atsako stiprumą ir trukmę, reguliuojant T-efektorių ląstelių aktyvumą, reguliavimo T-ląstelės palaiko toleranciją paties organizmo antigenams ir neleidžia vystytis autoimuninėms ligoms. Yra keli slopinimo mechanizmai: tiesioginis, tiesioginis kontaktas tarp ląstelių ir tolimas, atliekamas per atstumą, pavyzdžiui, per tirpius citokinus.
T slopintuvai
γδ T-limfocitai yra nedidelė ląstelių populiacija, turinti modifikuotą T-ląstelių receptorių. Skirtingai nuo daugelio kitų T ląstelių, kurių receptorius sudaro du α ir β subvienetai, γδ limfocitų T ląstelių receptorius sudaro γ ir δ subvienetai. Šie subvienetai nesąveikauja su peptidiniais antigenais, kuriuos pateikia MHC kompleksai. Manoma, kad γδ T-limfocitai dalyvauja atpažįstant lipidinius antigenus.
Užkrūčio liaukos diferenciacija
Visos T ląstelės yra kilusios iš raudonųjų kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių, kurios migruoja į užkrūčio liauką ir diferencijuojasi į nesubrendusias timocitai... Užkrūčio liauka sukuria mikroaplinką, reikalingą visiškai funkcionuojančiam T ląstelių repertuarui, kuris yra ribojamas MHC ir sau toleruojantis, sukurti.
Timocitų diferenciacija yra padalinta į skirtingus etapus, priklausomai nuo įvairių paviršiaus žymenų (antigenų) ekspresijos. Ankstyviausioje stadijoje timocitai neišreiškia CD4 ir CD8 koreceptorių, todėl klasifikuojami kaip dvigubai neigiami (DN) (CD4-CD8-). Kitame etape timocitai išreiškia abu koreceptorius ir vadinami dvigubai teigiamais (DP) (CD4 + CD8 +). Galiausiai, paskutiniame etape yra atrinktos ląstelės, kurios išreiškia tik vieną iš pagrindinių receptorių (angl. Single Single Positive (SP)): arba (CD4 +) arba (CD8 +).
Ankstyvąjį etapą galima suskirstyti į keletą etapų. Taigi DN1 pakopoje (anglų dvigubas neigiamas 1) timocitai turi tokį žymenų derinį: CD44 + CD25-CD117 +. Ląstelės su šiuo žymenų deriniu dar vadinamos ankstyvosiomis limfoidinėmis pirmtakomis (ELP). Vykdydami diferenciaciją, ELP ląstelės aktyviai dalijasi ir galiausiai praranda galimybę transformuotis į kitų tipų ląsteles (pavyzdžiui, B-limfocitus ar mieloidines ląsteles). Patekę į DN2 (dvigubai neigiamą 2) pakopą, timocitai ekspresuoja CD44 + CD25 + CD117 + ir tampa ankstyvaisiais T-ląstelių pirmtakais (ETP). DN3 pakopos (angl. „Double Negative 3“) metu ETP ląstelės turi CD44-CD25 + derinį ir įsijungia į procesą β-atranka.
β-atranka
T-ląstelių receptorių genus sudaro pasikartojantys segmentai, priklausantys trims klasėms: V (kintamasis), D (įvairovė) ir J (prisijungimas). Somatinės rekombinacijos metu genų segmentai, po vieną iš kiekvienos klasės, yra sujungti (V (D) J rekombinacija). Sujungus V (D) J segmentų seką gaunamos unikalios kiekvienos receptorių grandinės kintamųjų sričių sekos. Atsitiktinis kintamų domenų sekų susidarymo pobūdis leidžia generuoti T ląsteles, galinčias atpažinti daugybę skirtingų antigenų ir dėl to užtikrinti veiksmingesnę apsaugą nuo sparčiai besivystančių patogenų. Tačiau tas pats mechanizmas dažnai lemia nefunkcinių T ląstelių receptorių subvienetų susidarymą. Genai, koduojantys TCR-β receptorių subvienetą, yra pirmieji, kuriems DN3 ląstelėse atliekama rekombinacija. Kad būtų išvengta nefunkcinio peptido susidarymo galimybės, TCR-β subvienetas sudaro kompleksą su nekintamu pre-TCR-α subvienetu, sudarydamas vadinamąjį. išankstinis TCR receptorius. Ląstelės, negalinčios suformuoti funkcinio pre-TCR receptoriaus, miršta dėl apoptozės. Sėkmingai β atrinkti timocitai pereina į DN4 poskyrį (CD44-CD25-) ir atlieka šį procesą teigiamas pasirinkimas.
Teigiamas pasirinkimas
Ląstelės, ekspresuojančios pre-TCR receptorių ant jų paviršiaus, vis dar nėra imunokompetentingos, nes jos negali prisijungti prie pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) molekulių. Kad TCR receptorius atpažintų MHC molekules, timocitų paviršiuje turi būti CD4 ir CD8 koreceptoriai. Komplekso susidarymas tarp išankstinio TCR receptoriaus ir CD3 coreceptoriaus slopina β subvieneto genų pertvarkymą ir tuo pačiu suaktyvina CD4 ir CD8 genų ekspresiją. Taigi timocitai tampa dvigubai teigiami (DP) (CD4 + CD8 +). DP timocitai aktyviai migruoja į užkrūčio žievę, kur jie sąveikauja su žievės epitelio ląstelėmis, ekspresuojančiomis abu MHC kompleksus (MHC-I ir MHC-II). Ląstelės, kurios negali sąveikauti su žievės epitelio MHC kompleksais, patiria apoptozę, o sėkmingai šią sąveiką įveikusios ląstelės pradeda aktyviai dalytis.
Neigiamas pasirinkimas
Timocitai, kuriems buvo atlikta teigiama atranka, pradeda migruoti į užkrūčio liaukos kortiko-medulinę sieną. Patekę į smegenis, timocitai sąveikauja su paties organizmo antigenais, kuriuos MHC pateikia meduliniai užkrūčio epitelio ląstelių kompleksai (mTEK). Timocitai, aktyviai sąveikaujantys su savo antigenais, patiria apoptozę. Neigiama atranka neleidžia atsirasti savaime aktyvuojančioms T ląstelėms, galinčioms sukelti autoimunines ligas, nes tai yra svarbus organizmo imunologinės tolerancijos elementas.
Aktyvinimas
T-limfocitai, sėkmingai atlikę teigiamą ir neigiamą užkrūčio liaukos atranką, patekę į kūno periferiją, bet neturėję kontakto su antigenu, vadinami naivios T ląstelės(Anglų naivios T ląstelės). Pagrindinė naivių T ląstelių funkcija yra reaguoti į patogenus, anksčiau nežinomus organizmo imuninei sistemai. Kai naivios T ląstelės atpažįsta antigeną, jos suaktyvėja. Aktyvuotos ląstelės pradeda aktyviai dalytis, sudarydamos daugybę klonų. Kai kurie iš šių klonų virsta efektorinės T ląstelės kurios atlieka funkcijas, būdingas šiam limfocitų tipui (pvz., išskiria citokinus T-pagalbininkų atveju arba lizuoja paveiktas ląsteles T-žudikų atveju). Kita pusė aktyvuotų ląstelių virsta Atminties T ląstelės... Atminties ląstelės lieka neaktyvios formos po pirminio sąlyčio su antigenu, kol įvyksta antroji sąveika su tuo pačiu antigenu. Taigi atminties T ląstelės saugo informaciją apie anksčiau veikusius antigenus ir sudaro antrinį imuninį atsaką, kuris atliekamas per trumpesnį laiką nei pirminis.
T-ląstelių receptorių ir koreceptorių (CD4, CD8) sąveika su pagrindiniu histokompatibilumo kompleksu yra svarbi sėkmingam naivių T ląstelių aktyvavimui, tačiau vien to nepakanka diferenciacijai į efektorines ląsteles. Vėlesniam aktyvuotų ląstelių dauginimuisi sąveika vadinama. kostimuliuojančios molekulės. T-pagalbininkams tokios molekulės yra CD28 receptorius T-ląstelės paviršiuje ir imunoglobulinas B7 antigeną pateikiančios ląstelės paviršiuje.
Pastabos (redaguoti)
- Murphy K., Traversas P., Walportas M. Janeway'o imunobiologija. - Niujorkas: Garland Science, 2011. - 888 p. - ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molekulinė biologija ląstelėje. - Niujorkas: Garland Science, 2002.- 1367 p. -ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T ląstelės susieja įgimtus ir prisitaikančius imuninius atsakus // Cheminė imunologija ir alergija. - 2005. - T. 86. - P. 151–83. -ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI: 10.1159 / 000086659 - PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Prekyba nuo kaulų čiulpų iki užkrūčio liaukos: būtina sąlyga timopoezei // Immunol. Rev .. - 2006. - T. 209. - P. 47-57. - DOI: 10.1111 / j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Limfocitų antigeno receptorių genų surinkimas: keli reguliavimo sluoksniai // Immunol Res. - 2005. - T. 32. - P. 153-8.
| Kraujas | |
|---|---|
| Hematopoezė |
Žmogaus kaulų čiulpai Eritropoezė Leukopoezė |
| Komponentai |
Plazmos eritrocitai Hematokrito trombocitai Leukocitai: Granulocitai (neutrofilai eozinofilai bazofilai) Agranulocitai (limfocitai (T-B-NK-) monocitai) |
| Biochemija |
Kraujo grupės Rh faktoriaus buferinės sistemos (acidozės alkalozė) Serumo glikemija (Hyper-Hypo) |
| Ligos |
Anemija Leukemija Koagulopatija (Hemophilia von Willebrand liga) Hemoblastozė |
| taip pat žiūrėkite |
Hematologija onkohematologija |
t limfocitai yra didesni, t limfocitai yra normalūs, t limfocitai yra padidėję, t limfocitai yra maži
T-limfocitai Informacija apie
Limfocitai yra ypatingos gyvos būtybės kūno ląstelės. Jie yra atsakingi už jo apsaugą nuo išorinių dirgiklių, infekcijų, virusų. Tačiau pati „limfocitų“ sąvoka yra gana plati ir bendra. Šios ląstelės bus suskirstytos į dar kelias grupes. Straipsnyje atidžiau pažvelgsime į vieną iš jų - T -limfocitus. Funkcijos, ląstelių tipai, jų normalūs parametrai, nukrypimai nuo normos žmogaus kraujyje - visos šios temos bus aptartos toliau.
Ląstelių kilmė
Kur susidaro T-limfocitų ląstelės? Nors pagrindinė jų „gyvenamosios vietos“ vieta yra kraujotaka (limfocitai gyvena ir kituose audiniuose), jie susidaro toli nuo ten. Jų „gimimo“ vieta - raudoni kaulų čiulpai. Jis yra žinomas kaip kūno kraujodaros audinys. Tai yra, be limfocitų, čia taip pat susidarys eritrocitai, baltieji kraujo kūneliai (neutrofilai, leukocitai, monocitai).
Limfocitų struktūra
„Anatominės“ savybės yra šios:
- Didelis apvalus arba ovalus branduolys.
- Citoplazmoje (pačios ląstelės turinys) nebus granuliarumo.
- Jei ląstelėje yra mažai citoplazmos, ji vadinama siaura plazma; jei yra daug, vadinama plačia plazma.
Kalbant apie savo struktūrą, kraujyje gyvenantys limfocitai šiek tiek skirsis nuo jų kolegų, apsigyvenusių kituose audiniuose. Ir tai gerai. Be to, vienoje vietoje „gyvenančios“ ląstelės taip pat turės tam tikrų išorinių skirtumų.
Limfocitų tipai
Be T-limfocitų tipų, apskritai yra įvairių šių ląstelių grupių. Pažvelkime į juos.
Pirmoji klasifikacija yra pagal dydį:
- Mažas.
- Dideli.
Antroji klasifikacija priklauso nuo atliekamų funkcijų:
- B-limfocitai. Jie gali atpažinti svetimas daleles ir sukurti prieš juos žudančius antikūnus. Kitaip tariant, jie yra atsakingi už humoralinį imunitetą.
- T-limfocitai. Pagrindinė funkcija yra atsakomybė už ląstelių imunitetą. Jie liečiasi su svetimkūniais ir juos sunaikina.
- NK ląstelės. Natūralios žudikės ląstelės, galinčios atpažinti vėžines, defektines ląsteles ir jas sunaikinti. Jie yra atsakingi už normalią viso organizmo ląstelių sudėtį.
T-limfocitų veislės
Ši limfocitų grupė savo viduje bus suskirstyta į dar keletą tipų:
- T-žudikai.
- T-pagalbininkai.
- T slopintuvai.
- Atminties T ląstelės.
- Stiprintuvas-limfocitai.
T-žudikai: kokie
Tai žymiausi T-limfocitų grupės atstovai. Jų pagrindinė užduotis yra sunaikinti pažeistas, sugedusias kūno ląsteles. Kitas grupės pavadinimas yra citotoksiniai T-limfocitai. Kitaip tariant, jie yra atsakingi už ląstelių („cyto“), turinčių toksišką poveikį visam organizmui, pašalinimą.
Pagrindinė T žudikų funkcija yra imuniteto stebėjimas. Ląstelės agresyviai puola svetimus baltymus. Būtent ši naudinga funkcija kenkia persodinant organus žmogui. T-žudikai stengiasi kuo greičiau sunaikinti „nepažįstamąjį“, nesuprasdami, kad būtent jis sugeba išgelbėti kūną. Todėl pacientas kurį laiką po organų transplantacijos vartoja vaistus, kurie slopina imuninę sistemą. Vaistai sumažina T žudikų procentą kraujyje ir sutrikdo jų sąveiką. Dėl šios priežasties persodintas organas įsišaknija, o pacientui negresia komplikacijos ir mirtis.
Šio tipo limfocitų veikimo mechanizmas svetimame elemente yra labai įdomus. Pvz., Fagocitai agresyviai „puola“ „nepažįstamąjį“ dėl tolesnio jo suvalgymo ir virškinimo. T žudikai jų fone yra „kilnūs žudikai“. Jie savo procesais liečia objektą, tada nutraukia kontaktą ir tolsta. Tik po tokio „mirtino bučinio“ svetimas mikroorganizmas miršta. Kodėl taip?
Palietus žudikės T ląstelės palieka savo membranos gabalėlį ant kūno paviršiaus. Jis turi savybių, leidžiančių korozuoti užpulto objekto paviršių - iki skylių susidarymo. Kalio jonai palieka mikroorganizmą per šias skyles, o jų vietą užima vandens ir natrio jonai. Ląstelių barjeras yra sulaužytas, nebėra ribos tarp vidinės ir išorinės aplinkos. Mikroorganizmas pripučia į jį patekusį vandenį, sunaikinami citoplazmos ir organelių baltymai. Tuomet „nepažįstamojo“ palaikus ryja fagocitai.
Pagalbininkai
Pagrindinė šių T-limfocitų ląstelių funkcija yra padėti. Taigi jų pavadinimas, kilęs iš angliško žodžio išverstas tuo pačiu būdu.
Bet kam ar kam šie T-limfocitai ateina į pagalbą? Jie yra skirti sukelti ir stimuliuoti imuninį atsaką. T-pagalbininkų įtakoje T-žudikai, su kuriais jau buvome susitikę, suaktyvins jų darbą.
Pagalbininkai perduos duomenis apie svetimo baltymo buvimą organizme. Ir tai yra vertinga informacija B limfocitams - jie, savo ruožtu, pradeda išskirti tam tikrus apsauginius antikūnus.
Taip pat T -pagalbininkai skatina kito tipo „apsauginių“ ląstelių - fagocitų - darbą. Visų pirma, jie glaudžiai sąveikauja su monocitais.
Slopintuvai
Pats terminas reiškia „slopinimas“. Iš čia mums tampa aiški T slopintuvų funkcija. Pagalbininkai mūsų organizme suaktyvins apsauginę, imuninę funkciją, o šie T-limfocitai, priešingai, ją slopins.
Nemanykite, kad tai neigiamai veikia sistemą. T slopintuvai yra atsakingi už imuninio atsako reguliavimą. Juk kažkur reikia santūriai ir saikingai reaguoti į tam tikrą dirgiklį, o kažkur - prieš jį kaupti visas turimas jėgas.
Stiprintuvai
Dabar pereikime prie šios grupės T-limfocitų funkcijų. Po to ar kito agresoriaus patekimo į kūną, limfocitų kiekis iš karto pakyla gyvos būtybės kraujyje ir audiniuose. Pavyzdžiui, vos per kelias valandas jų tūris gali padvigubėti!
Kokia yra tokio spartaus apsauginių ląstelių armijos augimo priežastis? Gal esmė ta, kad organizme jie kol kas „paslėpti“ rezerve?
Taip yra iš tikrųjų. Užkrūčio liaukoje ir blužnyje yra subrendusių pilnaverčių limfocitų masė. Tik iki tam tikro momento šios ląstelės nėra „apibrėžtos“ pagal jų paskirtį, funkciją. Jie bus vadinami stiprintuvais. Jei reikia, šios ląstelės transformuojamos į vieno ar kito tipo T-limfocitus.
Atminties ląstelės
Patirtis, kaip žinote, yra pagrindinis ginklas. Todėl, susidūrę su bet kokia grėsme, mūsų T-limfocitai tai prisimena. Savo ruožtu kūnas gamina specialias ląsteles, kurios saugo šią informaciją iki naujo „mūšio“ su šiuo svetimu elementu. Šie elementai yra atminties T ląstelės.
Antrinis agresorius (tos rūšies, kuriai imuninė sistema jau priešinosi) patenka į organizmą. Atminties T ląstelė ją atpažįsta. Tada ši dalelė pradeda aktyviai daugintis, kad svetimkūnis gautų antrinį vertą imuninį atsaką.
Normalūs T-limfocitų rodikliai žmogaus kraujyje
Šioje kategorijoje neįmanoma pateikti jokio konkretaus skaičiaus - normaliosios vertės skirsis priklausomai nuo asmens amžiaus. Taip yra dėl jo imuninės sistemos vystymosi ypatumų. Užkrūčio liaukos tūris su amžiumi mažės. Todėl, jei vaikystėje kraujyje vyrauja limfocitai, tada užaugę jie perduoda lyderio poziciją neutrofilams.
T-limfocitų kiekis kraujyje padeda nustatyti išsamų klinikinį kraujo vaizdą. Įprasti rodikliai yra šie:
- (50,4 ± 3,14) * 0,6-2,5 tūkst.
- 50-70%.
- Santykis „pagalbininkai / slopintojai“ yra 1,5-2.
Ką sako padidėję ir sumažėję rodikliai?
Padidėjęs T-limfocitų kiekis kraujyje gali rodyti:
- Lėtinė arba ūminė limfocitinė leukemija.
- Hiperaktyvus imunitetas.
- Cezario sindromas.
Ir priešingai, mažas T elementų kiekis rodo šias patologijas ir ligas:
- Lėtinės infekcijos - pūlingi procesai, ŽIV, tuberkuliozė.
- Sumažėjusi limfocitų gamyba.
- Genetinės ligos, sukeliančios imunodeficitą.
- Limfoidinio audinio navikai.
- Inkstų ir širdies nepakankamumas, pastebėtas paskutiniame etape.
- T ląstelių limfoma.
- Pacientas vartoja vaistus, kurie naikina limfocitus.
- Spindulinės terapijos pasekmės.
Susipažinome su T -limfocitais - mūsų kūno apsauginėmis ląstelėmis. Tuo pačiu metu kiekviena rūšis atlieka savo ypatingą funkciją.
Gerai veikianti sveiko žmogaus imuninė sistema sugeba susidoroti su dauguma išorinių ir vidinių grėsmių. Limfocitai yra kraujo ląstelės, kurios pirmosios kovoja už kūno švarumą. Virusai, bakterijos, grybelis yra kasdieninis imuninės sistemos rūpestis. Be to, dar daugiau limfocitų funkcija neapsiriboja išorinių priešų aptikimu.
Taip pat reikia aptikti ir sunaikinti visas pažeistas ar sugadintas savo audinių ląsteles.
Limfocitų funkcijos žmogaus kraujyje
Pagrindiniai žmogaus imuniteto veikėjai yra bespalvės kraujo ląstelės - leukocitai. Kiekviena jų veislė atlieka savo funkciją, Svarbiausias iš kurių jis skiriamas limfocitams. Jų skaičius, palyginti su kitais leukocitais kraujyje, kartais viršija 30% ... Limfocitų funkcijos yra gana įvairūs ir lydi visą imuninį procesą nuo pradžios iki pabaigos.
Tiesą sakant, limfocitai aptinka bet kokius kūno genetiškai neatitinkančius fragmentus, duoda signalą pradėti kovą su svetimais objektais, kontroliuoti visą jo eigą, aktyviai dalyvauti naikinant „priešus“ ir baigti mūšį po pergalės. Būdami sąžiningi sargybiniai, jie kiekvieną pažeidėją įsimena „asmeniškai“, o tai suteikia organizmui galimybę greičiau ir efektyviau veikti kito susitikimo metu. Taip gyvos būtybės demonstruoja savybę, vadinamą imunitetu.
Svarbiausias limfocitų funkcija:
- Virusų, bakterijų, kitų kenksmingų mikroorganizmų, taip pat bet kokių jūsų kūno ląstelių, turinčių anomalijų (senų, pažeistų, užkrėstų, mutavusių), aptikimas.
- Pranešimas imuninei sistemai apie „invaziją“ ir antigeno tipą.
- Tiesioginis patogeninių mikrobų sunaikinimas, antikūnų gamyba.
- Viso proceso valdymas specialių „signalinių medžiagų“ pagalba.
- Aktyvios „mūšio“ fazės sumažinimas ir valymo po mūšio valdymas.
- Kiekvieno nugalėto mikroorganizmo atminties išsaugojimas vėlesniam greitam atpažinimui.
Tokių imuniteto karių vystymasis vyksta raudonųjų kaulų čiulpuose, jie turi skirtingą struktūrą ir savybes. Patogiausia atskirti imuninius limfocitus pagal funkcijas gynybos mechanizmuose:
- B-limfocitai atpažįsta kenksmingus intarpus ir sintezuoja antikūnus;
- T-limfocitai aktyvina ir slopina imuninius procesus, tiesiogiai naikina antigenus;
- NK limfocitai atlikti funkciją kontroliuoti vietinio organizmo audinius, galinčius sunaikinti mutavusias, senas, išsigimusias ląsteles.
Pagal dydį, struktūrą išskiriami dideli granuliuoti (NK) ir maži (T, B) limfocitai. Kiekvienas limfocitų tipas turi savo ypatybes ir svarbios funkcijos, kuriuos verta apsvarstyti išsamiau.
B limfocitai
Išskirtiniai bruožai yra tai, kad normaliam kūno funkcionavimui reikia ne tik jaunų limfocitų dideliais kiekiais, bet ir sukietėjusių subrendusių karių.
T ląstelių brandinimas ir ugdymas vyksta žarnyne, priedėlyje, tonzilėse. Šiose „treniruočių stovyklose“ jauni veršeliai specializuojasi atlikti tris svarbias funkcijas:
- „Naivūs limfocitai“ yra jaunos, neaktyvuotos kraujo ląstelės, neturi patirties susidurti su svetimomis medžiagomis, todėl neturi standžios specifikos. Jie gali parodyti ribotą atsaką į kelis antigenus. Susijungę po susitikimo su antigenu, jie siunčiami į blužnį ar kaulų čiulpus, kad jie vėl subręstų ir greitai klonuotų. Po brandinimo iš jų labai greitai išauga plazmos ląstelės, gaminančios antikūnus tik šio tipo patogenams.
- Prinokusios plazmos ląstelės, griežtai tariant, nebėra limfocitai, o specifinių tirpių antikūnų gamybos gamyklos. Jie gyvena tik kelias dienas, savaime pašalinami, kai tik dingsta gynybinę reakciją sukėlusi grėsmė. Kai kurie iš jų vėliau bus „konservuoti“ ir vėl taps mažais limfocitais su antigeno atmintimi.
- Suaktyvinti B-limfocitai, padedami T-limfocitų, gali tapti nugalėto užsienio agento atminties saugyklomis, jie gyvena dešimtmečius, atlikti funkciją informacijos perdavimas jų „palikuonims“, užtikrinantis ilgalaikį imunitetą, pagreitinantis organizmo reakciją į susitikimą su tokio paties pobūdžio agresyviais veiksmais.
B ląstelės yra labai specifinės. Kiekvienas iš jų aktyvuojamas tik tada, kai susiduria su tam tikra grėsme (viruso padermė, bakterijų ar pirmuonių rūšis, baltymas, cheminė medžiaga). Limfocitai nereaguoja į kitokio pobūdžio patogenus. Taigi pagrindinė B limfocitų funkcija yra užtikrinti humoralinį imunitetą ir gaminti antikūnus.
T limfocitai
Jauni T kūnai taip pat gamina kaulų čiulpus. Šio tipo eritrocitai yra griežčiausiai atrenkami žingsnis po žingsnio, o tai atmeta daugiau nei 90% jaunų ląstelių. „Ugdymas“ ir atranka vyksta užkrūčio liaukoje (užkrūčio liaukoje).
Pastaba!Užkrūčio liauka yra organas, kuris įžengia į savo didžiausio vystymosi etapą nuo 10 iki 15 metų, kai jo masė gali siekti 40 g.Po 20 metų jis pradeda mažėti. Vyresnio amžiaus žmonėms užkrūčio liauka sveria kaip kūdikių, ne daugiau kaip 13 g.Po 50 metų darbinius liaukos audinius pakeičia riebaliniai ir jungiamieji audiniai. Atitinkamai sumažėja T-ląstelių skaičius, silpnėja organizmo gynyba.
Dėl selekcijos, atliekamos užkrūčio liaukoje, pašalinami T-limfocitai, kurie nesugeba surišti jokio pašalinio agento, taip pat tie, kurie aptiko reakciją į vietinio organizmo baltymus. Likę prinokę maži kūnai pripažįstami tinkamais ir yra išsibarstę po visą kūną. Kraujyje cirkuliuoja didžiulis skaičius T ląstelių (apie 70% visų limfocitų), jų koncentracija yra didelė limfmazgiuose ir blužnyje.
Iš užkrūčio liaukos išeina trijų tipų subrendę T-limfocitai:
- T-pagalbininkai. Pagalba atlikti funkcijas B-limfocitai, kiti imuniteto agentai. Jie kontroliuoja savo veiksmus tiesioginio kontakto būdu arba duoda nurodymus išleisdami citokinus (signalines medžiagas).
- T-žudikai. Citotoksiniai limfocitai, kurie tiesiogiai sunaikina pažeistus, užkrėstus navikus, visas modifikuotas ląsteles. Žudikės T ląstelės taip pat yra atsakingos už svetimo audinio atmetimą implantacijos metu.
- T slopintuvai. Atliko svarbi funkcija stebėti B-limfocitų aktyvumą. Jei reikia, sulėtinkite arba sustabdykite imuninį atsaką. Jų tiesioginė pareiga yra užkirsti kelią autoimuninėms reakcijoms, kai apsauginiai kūnai mano, kad jų ląstelės yra priešiškos, ir pradeda jas pulti.
T-limfocitai turi pagrindines savybes: reguliuoti apsauginės reakcijos greitį, jos trukmę, tarnauti kaip privalomas kai kurių transformacijų dalyvis ir užtikrinti ląstelių imunitetą.
NK limfocitai
Skirtingai nuo mažų formų, NK ląstelės (nuliniai limfocitai) yra didesnės ir jose yra granulių, susidedančių iš medžiagų, kurios sunaikina užkrėstos ląstelės membraną arba visiškai ją sunaikina. Priešiškų inkliuzų nugalėjimo principas yra panašus į atitinkamą žudikų T ląstelių mechanizmą, tačiau jis yra galingesnis ir neturi ryškaus specifiškumo.
NK limfocitai nėra brandinami limfinėje sistemoje, jie gali reaguoti į bet kokius antigenus ir sunaikinti tokius darinius, prieš kuriuos T-limfocitai yra bejėgiai. Dėl tokių unikalių savybių jie vadinami „natūraliais žudikais“. NK limfocitai yra pagrindiniai vėžio ląstelių naikintojai. Jų skaičiaus padidėjimas, aktyvumo padidėjimas yra viena iš perspektyvių onkologijos vystymosi sričių.
Įdomus! Limfocitai neša dideles molekules, perduodančias genetinę informaciją visame kūne. Svarbi šių kraujo ląstelių funkcija neapsiriboja vien apsauga, bet apima ir audinių taisymo, augimo ir diferenciacijos reguliavimą.
Jei reikia, nuliniai limfocitai gali veikti kaip B arba T ląstelės, todėl yra universalūs imuninės sistemos kariai.
Sudėtingame imuninių procesų mechanizme limfocitai atlieka pagrindinį, reguliavimo vaidmenį. Be to, jie atlieka savo darbą tiek kontaktuodami, tiek per atstumą, gamindami specialias chemines medžiagas. Pripažindami šiuos komandinius signalus, visos imuninės grandinės grandys yra koordinuotai įtrauktos į procesą ir užtikrina žmogaus kūno grynumą ir ilgaamžiškumą.
Straipsnis konkursui „bio / mol / text“: Imuninės sistemos ląstelės keliauja per limfą ir kraują, ieškodamos atpažįstamo antigeno ir inicijuoja apsauginį imuninį atsaką. Tačiau nemaža dalis T-limfocitų yra ne kraujyje ar limfmazgiuose, o organuose, kurie nepriklauso imuninei sistemai. Šiame straipsnyje aprašoma, ką daro audinių rezidentai T ląstelės, kaip jie ten patenka ir kokią medicininę naudą galima gauti juos tiriant.
Pastaba!
Šis darbas laimėjo pirmąją vietą konkurso „bio / mol / text“ -2015 kategorijoje „Geriausias imunologijos straipsnis“.
Mokslo gyvybės pratęsimo fondas yra geriausio straipsnio apie senėjimo ir ilgaamžiškumo mechanizmus rėmėjas. „People's Choice Award“ apdovanojimą rėmė „Helicon“.
Konkurso rėmėjai: Biotechnologinių tyrimų 3D biologinio spausdinimo sprendimų laboratorija ir Mokslinės grafikos, animacijos ir vizualiųjų mokslų modeliavimo studija.
Tinkama gynybinė reakcija užsikrėtus patogeniniu virusu yra sunaikinti užkrėstas ląsteles, užkirsti kelią infekcijos plitimui visame kūne ir daugiau ląstelių mirčiai. Virusu užkrėsta ląstelė gali pastebėti virusą ir pradėti autofagiją ar apoptozę-arba gauti užprogramuotos ląstelių mirties instrukcijas iš žudikės T-ląstelės.
Klasikinė žmogaus imunologija yra pagrįsta imuninių kraujo ląstelių tyrimu vien dėl to, kad iš bet kurio paciento galima paimti kraujo tyrimą ir ištirti normaliomis ir patologinėmis sąlygomis. Būtent ant kraujo ląstelių buvo sudaryta T-limfocitų klasifikacija: suskirstymas į T žudikus ir T pagalbininkus, kurie tikrina T žudikų antigeninį specifiškumą, suteikia jiems „licenciją žudyti“ ir gali kontroliuoti visą imuninio atsako eigą per signalines tirpias molekules - citokinus. Taip pat vėlesnė izoliacija nuo T-pagalbininkų šakos reguliuojančių T-ląstelių grupę, kuri slopina per didelį adaptacinį imunitetą.
Tačiau, kaip mums primena jogurto reklama, nemaža dalis imuninės sistemos ląstelių yra sutelktos aplink virškinamojo trakto gleivinę ir kituose audiniuose. Nors 5-6 litruose suaugusio žmogaus kraujo yra apie 6–15 milijardų limfocitų, epidermio ir odos T ląstelių skaičius yra 20 milijardų, o suaugusio vyro kepenyse-dar 4 milijardai. Ar pakanka kraujo ląstelių tyrimo, kad būtų galima išsamiai apibūdinti T ląstelių funkcijas, jei periferiniuose organuose yra daugiau T ląstelių nei kraujyje? Ir ar yra pakankamai klasikinių pogrupių, kad būtų galima apibūdinti visų tipų žmogaus kūno T ląsteles?
T-limfocitų gyvavimo ciklas
Surinkus T-ląstelių receptorių, kiekviena T ląstelė tiriama dėl atsitiktinai surinkto receptoriaus funkcionalumo (teigiama atranka) ir specifiškumo stokos paties organizmo antigenams (neigiama atranka), tai yra, ar nėra akivaizdžių autoimuninė grėsmė. Atrankos etapai vyksta užkrūčio liaukoje, užkrūčio liaukoje; daugiau nei 90% kamieninių ląstelių miršta, nesugebėdami tinkamai surinkti receptoriaus arba neatlikti atrankos. Išgyvenusios T ląstelės dauginasi ir išeina iš užkrūčio liaukos į kraują - tai naivios T ląstelės, kurios neatitiko antigeno. Naivios T ląstelės cirkuliuoja per kraują ir periodiškai patenka į limfmazgius, kur T ląstelių zonoje liečiasi su specializuotomis antigeną pateikiančiomis ląstelėmis.
Susitikusi su antigenu limfmazgiuose, T ląstelė vėl įgyja gebėjimą dalytis - ji tampa T SCM, kamieninių ląstelių atminties T ląstelių pirmtaku. Tarp jo palikuonių klonų yra centrinės atminties ląstelės (T CM), trumpalaikės efektorinės ląstelės, atliekančios imuninį atsaką (SLEC arba T EMRA ląstelės), ir efektorinės atminties kamieninės ląstelės T EM, o tai savo ruožtu suteikia T EMRA padalijimas. Visos šios ląstelės palieka limfmazgį ir keliauja per kraują. Tada efektorinės ląstelės gali išeiti iš kraujotakos ir sukelti imuninį atsaką organo, kuriame yra patogenas, periferiniame audinyje. Kas tada - vėl kelionė per kraują ir limfmazgius?
1 pav. Efektorinių T ląstelių emigracija į audinius virusinės infekcijos metu. Uždegiminiai signalai iš užkrėstų epitelio ląstelių, dalyvaujant reziduojančioms ląstelėms, perduodami į kraujagyslių endotelį; endotelio ląstelės pritraukia efektorines T ląsteles chemokinais CXCL9, CXCL10. Riedėjimas: judant išilgai audinio pokapiliarinės venulės, efektorinė ląstelė sulėtėja ir susidaro laikini kontaktai tarp E-selektinų ir P-selektinų ant endotelio ląstelių. Sustojimas: efektoriaus ląstelė tvirtai prilimpa prie endotelio, kai LFA-1 ir kiti alfa integrinai sąveikauja su ICAM-1 / VCAM-1 / MAdCAM-1 (ant endotelio). Transmigracija: efektorinė T ląstelė suriša endotelio JAM-1 su PECAM, CD99, LFA-1 molekulėmis ir prasiskverbia pro endotelio ląsteles į submukozę. Paveikslas iš.
Leukocitų persikėlimo procesas.
Stromos ląstelės, tai yra limfmazgio pagrindas, išskiria signalines medžiagas, kad į limfmazgį iškviestų T ląstelę - chemokinus. Limfmazgių chemokinai yra atpažįstami pagal nukreipimo receptorius CCR7 ir CD62L. Abi šių receptorių efektorinėse ląstelėse nėra. Dėl šios priežasties jau seniai paslaptis, kaip efektorinės ląstelės gali patekti iš periferinio audinio atgal į antrinius limfoidinius organus - blužnį ir limfmazgius.
Tuo pačiu metu pradėjo kauptis duomenys apie membranos žymenų ir transkripcijos profilių repertuaro skirtumus tarp atminties T ląstelių kraujyje (T EM) ir atminties T ląstelių kituose organuose, kurie neatitiko nuolatinės migracijos koncepcijos. T ląstelės tarp audinių ir kraujo. Buvo nuspręsta skirti naują pogrupį: atminties ląsteles, kurios gyvena tam tikrame organe ir necirkuliuoja - T RM ląsteles.
Audinių nuolatinių T-ląstelių kilmė
Iš kur pirmiausia atsiranda audinių ląstelės? Jie yra efektorinių ląstelių, praradusių galimybę perdirbti, palikuonys. Kai kurie imuninei sistemai periferiniai audiniai, pavyzdžiui, plonosios žarnos gleivinė, pilvo ertmė, leidžia efektoriams T-limfocitams laisvai patekti; kiti - labai riboti, didelis efektorinių T -ląstelių srautas į šiuos audinius pastebimas tik uždegimo reakcijos metu. Antrojo tipo audiniai apima audinius, atskirtus barjeru nuo imuninės sistemos, pavyzdžiui, smegenis ir nugaros smegenis, taip pat daugelį kitų: periferinius ganglijus, lytinių organų gleivinę, plaučius, epidermį, akis. Skirtumas tarp dviejų tipų audinių yra papildomų efektorinių T ląstelių nukreipiančių molekulių ekspresija, pavyzdžiui, sukibimo molekulė, skirta įsiskverbti į MadCAM-1 epitelį.
3 pav. "Į namus ar ne į namus?" - sunku pasirinkti efektoriaus elementą. Į namus yra namai arba T ląstelių migracija, pavyzdžiui, į naivioms ląstelėms labiausiai pažįstamą vietą - limfmazgį. Alternatyva - nevykti į kelionę per kūną ir nevirsti audinių ląstelėmis.
Gyvenančios T ląstelės senėjant žmogaus audiniams
Kaip bebūtų keista, atskirų T ląstelių pogrupių buvimo skirtinguose žmogaus organuose santykių žemėlapis buvo sudarytas tik 2014 m. Donna Farber komanda iš Kolumbijos universiteto Niujorko medicinos centro palygino T ląstelių, išskirtų iš visų amžiaus grupių nuo 3 iki 73 metų organų donorų kraujo ir audinių, fenotipus, iš viso 56 donorus. T-ląstelių pogrupių analizė, naudojant srauto citometriją, patvirtino daugelį duomenų, gautų taikant mažesnės skiriamosios gebos ir mažesnės statistikos metodus, ir kai kurias imuninės sistemos aprašymo ypatybes, perkeltas iš pelių imunologijos į žmones, pavyzdžiui, sumažėjo naivių T -limfocitai senėjimo metu visuose organuose. ...
Naivių T ląstelių skaičiaus mažėjimas su amžiumi yra susijęs su greitu užkrūčio liaukos (užkrūčio liaukos) senėjimu, kai būsimos T ląstelės patiria T ląstelių receptorių surinkimo etapus, patvirtina receptorių ir atrenka, ar nėra autoimuninis potencialas. Svarbu ne tik sumažinti absoliutų naivių T ląstelių skaičių, bet ir sumažinti T-ląstelių receptorių repertuaro įvairovę, taigi ir gebėjimą formuoti adaptacinį imuninį atsaką į anksčiau nepažįstamą infekciją. Naiviems T žudikams buvo patvirtintas laipsniškas kraujo ir limfmazgių skaičiaus mažėjimas, nors naiviems T-pagalbininkams neigiama skaičiaus koreliacija su amžiumi šiame tyrime buvo reikšminga tik antriniuose limfoidiniuose organuose, bet ne kraujas.
Atminties T-limfocitų, atminties efektorinių ląstelių ir trumpalaikių efektorinių ląstelių išskyrimas iš plaučių, plonosios ir storosios žarnos, kirkšnies ir mezenterinių organų donorų gleivinių pirmą kartą leido įvertinti šių ląstelių dinamiką. populiacijos žmogaus audiniuose senėjimo metu. Tikimasi, kad centrinės atminties ląstelių dalis didės gyvenimo eigoje, atsižvelgiant į infekcijų, kurios sugebėjo patenkinti kūną ir pateko į imuninės sistemos atminties biblioteką, skaičių. Taip pat didėja galutinai diferencijuotų efektorinių T žudikų (T EMRA) procentas, tačiau tik limfmazgiuose ir blužnyje; ne limfoidiniuose audiniuose T EMRA skaičius mažėja. Atminties efektorinės ląstelės T EM greitai užpildo T ląstelių nišą vaiko audiniuose ir greitai išstumia naivias T ląsteles maždaug iki 12 metų. Trumpalaikiai galutinai diferencijuoti T žudikai dažniausiai randami bet kokio amžiaus kraujyje, blužnyje ir plaučių gleivinėse, tačiau tarp T pagalbininkų šią pogrupį sudaro nykstančiai mažas ląstelių skaičius. Panašiai tarp T žudikų yra nedaug centrinės atminties ląstelių; jos daugiausia yra dviejų barjerinių audinių: plaučių ir žarnyno gleivinėse.
Plačiais smūgiais žmogaus T-limfocitų pasiskirstymo žemėlapį galima apibūdinti taip: naivios T ląstelės keliauja per kraują ir periodiškai patenka į antrinius limfoidinius organus, EMRA žudikės-T ląstelės randamos kraujyje, blužnyje ir plaučius. Apskritai, centrinės atminties ląstelės pasižymi labiau individualiu audinių pasiskirstymu nei kitos subpopuliacijos: bet kokiu atveju nebuvo galima nustatyti skirtingų audinių senėjimo dinamikos dėsningumų. Atminties efektorinės ląstelės, įskaitant T RM subpopuliaciją, dominuoja tarp gleivinės barjerinių audinių T ląstelių. Apskritai, senstant T-ląstelių imunitetui, ne limfoidiniai audiniai turi didesnę su amžiumi susijusią T ląstelių tipų dinamiką. Lengviau paaiškinti audinių ląstelių stabilumą, jei suprantame, kurios iš efektorinių T EM ląstelių lieka audinyje, tampa rezidentais T RM ir iš kokių įvykių susideda jų gyvenimas atsisakius keliauti per kūną.
4 paveikslas. Skirtingų subpopuliacijų T-limfocitų cirkuliacijos keliai. Tnaive-naivios T ląstelės kartu su T CM subpopuliacija juda per kraują ir patenka į įvairių limfmazgių T ląstelių zoną, susitinka audinių kapiliaruose, bet nepatenka į audinį (raudona trajektorija). Efektorinės T ląstelės (mėlynos spalvos) juda palei limfą ir kraujotaką, kai patenka į limfmazgį, jos nepatenka į T ląstelių zonas (limfmazgio centrą)-alyvinę trajektoriją. T -ląstelės, esančios audiniuose (parodyta žaliai odoje ir skirtingoms gleivinės spalvoms), juda tik audinio viduje - trajektorija yra žalia. Piešimas iš, pakeistas.
Kaip atskirti audinių ląsteles nuo kraujo ląstelių priemaišų?
Gyventojų T ląstelės yra teisingos, bet nepatogu kiekvieną kartą nustatyti pagal atskiros ląstelės gebėjimą migruoti į limfmazgius, todėl būtina sudaryti būdingų požymių, pagal kuriuos galima nustatyti priklausymą šiai pogrupiui, sąrašą. T-limfocitai, esantys audiniuose, kurie yra natūralios organizmo kliūtys (pavyzdžiui, plaučiuose ir plonosios žarnos gleivinėje), yra šiek tiek panašūs į klasikines efektorines kraujo ląsteles: jie išreiškia aktyvuotų ląstelių žymenį CD69, o išraiška yra stabilus visą gyvenimą suaugus ir senstant, būdingas visiems ne limfoidiniams audiniams ... Be to, CD69 kolokalizuojasi su CD103 žymekliu, kuris žymi sukibimo molekulių grupę - integrinus, kurie palengvina T ląstelės rezidento prijungimą prie epitelio ir prie fibroblastų pasirinkto organo poodinėje gleivinėje. Efektorinėms T ląstelėms antriniuose limfoidiniuose organuose CD103 integrinų ekspresija yra visiškai nebūdinga: T EM ląstelės nuolat išlaiko mobilųjį fenotipą.
Donnos Farber komandos sudarytas žemėlapis turi esminį trūkumą: neaišku, kaip švariai įmanoma išskirti T-limfocitus iš organo, kokia ištirtų ląstelių dalis iš tikrųjų yra kraujo T-limfocitai iš kapiliarų organo viduje.
Užteršimo kraujo ląstelėmis problema ypač aktuali plaučiams, neatsitiktinai plaučių T-ląstelių subpopuliacijos sudėtis yra netikėtai panaši į kraujo ir limfmazgių T-ląsteles. Pelės T-limfocitų kraujo ląstelių užteršimo klausimas buvo elegantiškai išspręstas: eksperimentinės pelės buvo užkrėstos limfocitinio choriomeningito virusu, persodinus šiam virusui būdingą P14 T ląstelių transgeninį kloną. Dėl to infekcijos metu daugumą cirkuliuojančių ląstelių vaizdavo specifinis viruso klonas P14, o jo buvimą audiniuose buvo galima atsekti naudojant imunofluorescenciją, naudojant P14 specifinį antikūną. Prieš nužudant peles, joms į kraują buvo suleista antikūnų prieš T-žudikų ląstelių žymenį anti-CD8, jis greitai plinta per kraują ir prisijungia prie visų kraujo žudikų (bet ne audiniuose). Mikroskopinis organų sekcijų tyrimas leido lengvai atskirti žudikus T RM nuo ląstelių, kurios neseniai atsirado iš kraujo į organą ir buvo paženklintos anti-CD8 antikūnu. Šiuo metodu apskaičiuotas ląstelių rezidenčių skaičius 70 kartų viršijo srauto citometrijos metodu nustatytus skaičius; skirtumas yra mažesnis nei du kartus, buvo pastebėtas tik limfmazgių ir blužnies rezidentų ląstelėse: paaiškėja, kad standartiniai limfocitų išskyrimo iš organų metodai yra menkai tinkami žudikų rezidentų ląstelių analizei ir gerokai nuvertina populiacijos dydį.
Gyventojų T-ląstelių darbas: nepainiokite turizmo su emigracija
Įprastoje situacijoje pelių audinių ląstelės beveik nejuda ne limfoidinio audinio viduje ir yra pakankamai tvirtai pritvirtintos adhezinėmis molekulėmis prie organo stromos. Kai to paties audinio rezidentai makrofagai inicijuoja uždegiminį atsaką, išskirdami citokinus, T RM tampa mobilesni ir patruliuoja šalia esančiame epitelyje, ieškodami užkrėstų ląstelių.
Jei uždegiminė reakcija sustiprėja, ląstelės tai aiškina kaip sustiprėjimo signalą: naujai iš kraujo atkeliavusios T CM ir T EM ląstelės yra prijungtos prie patrulio T RM darbo. Šios kraujo ląstelės yra daug judresnės ir geriau juda epitelyje: ar tai reiškia, kad būtent kraujyje yra T žudikų, pasirengusių veikti tarp T EM, o CD8 + T RM atlieka pagalbines ir reguliavimo funkcijas audinyje?
Viena vertus, T-pagalbininkai T-ląstelių receptorių spektre yra labiau specifiniai audiniams, tai yra, labai mažai susikerta tarp skirtingų ląstelių audinių paimtų T-ląstelių receptorių repertuaro, tuo tarpu to paties T-žudiko klonas randamas skirtinguose audiniuose tarp T EM ... T RM funkcijų spektras ir antigeninio specifiškumo repertuaras dar turi būti ištirtas, tačiau T RM žudikai tikrai turi galimybę sunaikinti užkrėstas audinių ląsteles. Be to, pelių poliomavirusinės infekcijos modelio smegenų audinyje virusui būdingų žudikų ląstelių afinitetas yra didesnis nei virusui būdingų centrinės atminties ląstelių.
Tačiau T-ląstelių populiacijos dydis priklauso ne tik nuo T-ląstelių receptorių specifiškumo infekcijoms, kurios anksčiau pasireiškė šiame organe, bet ir nuo homeostazinio T-ląstelių proliferacijos-sėkmingesnių ląstelių dauginimosi. organo pajėgumą pagal T-limfocitų skaičių. Remiantis žymenimis CD28 ir CD127 ant ląstelės paviršiaus, galima atskirti neseniai ir seniai suaktyvintas ląsteles per T-ląstelių receptorius nuo tų, kurios gavo tik homeostazinį proliferacijos signalą nuo augimo faktoriaus IL-7. Senstant audiniams, homeostatinis ląstelių dauginimasis pradeda vyrauti prieš ląstelių, aktyvuotų per TCR, dauginimąsi.
NKT ląstelės, didelės rūšies kepenų ląstelės, randamos kituose audiniuose, dažnai veikia nepriklausomai nuo T-ląstelių receptorių. Juos gali suaktyvinti NK ląstelių receptoriai, atpažindami ne atskirus antigenus, o bendrus pavojaus ir audinių streso molekulinius modelius. Kai aktyvuojamos, CD8 + NKT ląstelės išskiria citotoksines granules ir lizuoja įtartinas audinių ląsteles, tokias kaip pavienės naviko ląstelės ir virusu užkrėstos ląstelės, kurios išorinėje membranoje išreiškia ir rodo MHC tipo streso molekules. Senėjimo metu T RM tendencija suaktyvėti be T-ląstelių receptoriaus per NK ląstelių receptorius ar citokinų signalus gali sukelti klaidingą audinių ląstelių lizę, nepakankamai kontroliuoti chroniškai užkrėstus ar išsigimusius epitelio plotus.
Patologinės apraiškos, susijusios su reziduojančių T ląstelių darbu, apima organams būdingus autoimuninius sindromus ir lėtinius audinių uždegimo sindromus. Lėtinio uždegimo, kurį palaiko nuolatiniai T-limfocitai, pavyzdžiai yra kontaktinis dermatitas ir psoriazė, o mechanizmas yra uždegiminių faktorių IL-17 išsiskyrimas iš T-žudikų rezidentų ir IL-22 iš dermos T-pagalbininkų. CD8 + efektoriaus žudiko T ląstelės, esančios smegenyse, membranos žymenų molekulių visumoje yra panašios į odos, žarnyno ir plaučių T RM ir gali paskatinti protarpinės išsėtinės sklerozės vystymąsi, periodiškai išskiriant uždegiminius citokinus; vis dėlto neaišku, ar smegenyse yra normali T RM populiacija, ar tai yra T limfocitai, likę audinyje po neurotropinės virusinės infekcijos.
Atminties ląstelių rezidento funkcijos normaliomis sąlygomis, nesant infekcijos ar lėtinio uždegimo, gali apimti kryžminį pokalbį (abipusį reguliavimą, daugiausia išskiriant citokinus ir kartu stimuliuojančias molekules) su neklasikinėmis mažai ištirtomis limfoidinėmis ląstelėmis, pvz. su gleivine susijusios gama / delta T ląstelės, turinčios alternatyvų T ląstelių receptorių mazgą; arba įgimto imuniteto limfoidinės ląstelės (įgimtos limfoidinės ląstelės, ILC), turinčios bendrų epigenetinio kraštovaizdžio bruožų su T ir B limfocitais, tačiau neturinčios T / B ar NK ląstelių receptorių.
T RM ląstelės liečiasi su audinių antigeną pateikiančiomis ląstelėmis - tai odos dendritinės ląstelės ir audinių makrofagai. Įvairių audinių mieloidinės ląstelės yra diferencijuotos ir mažai panašios viena į kitą. Pavyzdžiui, blužnies kraštinės zonos makrofagai, kepenų makrofagai ir mikroglijos (smegenų makrofagai) labai skirsis tiek morfologija, tiek funkcijų spektru. Makrofagai rezidentai ne tik nustato antigenus audiniuose, bet ir reguliuoja audinių senėjimą ir savaiminį atsinaujinimą, ypač išskiria augimo faktorius ir citokinus, kurie skatina audinių kamieninių ląstelių dalijimąsi. Pavyzdžiui, riebaliniame audinyje makrofagai stimuliuoja naujų riebalų ląstelių diferenciaciją, tačiau pereinant į aktyvuotą M1 būseną, jie sukelia uždegimą ir vietoj diferenciacijos padidina esamas riebalines ląsteles. Kartu pasikeitus riebalinio audinio metabolizmui, kaupiasi riebalų masė ir pastaraisiais metais jie buvo siejami su nutukimo ir II tipo diabeto vystymosi mechanizmais. Odoje makrofagų išskiriami citokinai ir gama / delta T ląstelės skatina kamieninių ląstelių dalijimąsi epidermio ir plaukų folikulų kamieninių ląstelių regeneracijos metu. Galima daryti prielaidą, kad T RM pagalbinės ląstelės, patruliuodamos epitelyje ir užmezgdamos kontaktus su audinių makrofagais, gali modifikuoti augimo faktorių, kuriuos išskiria kamieninės ląstelės, uždegiminiai citokinai ir epitelio remodeliavimo faktoriai, spektrą ir tūrį ir taip dalyvauti audiniuose atnaujinimas.
5 paveikslas. T-limfocitų, esančių audiniuose, būsimos funkcijos. Kai kurias funkcijas galima atlikti sąveikaujant su makrofagais (žr. paaiškinimus tekste).
Ką Trm tyrimas gali duoti medicinai?
Suprasti, kaip veikia reziduojančios T ląstelės, būtina kovojant su infekcijomis, kurios iš karto nepatenka į kraują, bet patenka į organizmą per barjerinius audinius - tai yra, daugumai infekcijų. Racionaliai suprojektuotos vakcinos, apsaugančios nuo šios infekcijų grupės, gali būti nukreiptos būtent į pirmojo apsaugos etapo sustiprinimą pasitelkiant ląsteles: situacija, kai optimaliai suaktyvintos antigenui specifinės ląstelės pašalina patogeną barjeriniame audinyje. naudingiau nei sukelti ūminį uždegimą paskambinti T-limfocitams iš kraujo, nes pažeista mažiau audinių.
Ląstelių, susijusių su barjerinių audinių gleivine, T-ląstelių receptorių repertuaras laikomas iš dalies išsigimusiu ir viešu, tai yra, identišku daugeliui gyventojų. Nepaisant to, T ląstelių išskyrimo iš organų iškraipymai, duomenų šališkumas dėl to, kad į kohortas atrenkami tik tam tikri Europos donorai, ir bendras nedidelis sukauptų sekos duomenų kiekis nesuteikia pasitikėjimo repertuarų viešumu. T RM T ląstelių receptoriai. Nors tai būtų patogu, vakcinų dizainą būtų galima sumažinti ir ieškoti ir modifikuoti labiausiai patogeno afinitetinius ir imunogeninius peptidus, sąveikaujančius su vienu iš viešųjų šio patogeno audinių barjero TCR variantų.
Žinoma, idėjos, kurios T-ląstelių receptoriai nešioja T RM ląsteles ant paviršiaus, nepakanka, kad būtų galima veiksmingai manipuliuoti imuniniu atsaku audiniuose. Būtina išsamiai ištirti veiksnius, turinčius įtakos audinių populiacijai su tam tikrais T ląstelių klonais, ir suprasti vietinio audinių imuniteto aktyvavimo ir T RM tolerancijos sukūrimo mechanizmus. Kaip užpildomos vaiko gleivinės T-limfocitų nišos prieš susitinkant su daugybe ligų sukėlėjų ir atitinkamai prieš susidarant dideliam efektorinės atminties T-ląstelių-ląstelių ir centrinės atminties ląstelių pirmtakų-telkiniui? Kodėl ir kaip vietoj klasikinio limfocitų aktyvinimo susidaro nežinojimas, tolerancijos reakcija į nepatogeniškos gleivinės floros mikrobus? Šie klausimai yra darbotvarkėje tiriant imuninės sistemos ląsteles.
T-limfocitų nusileidimo modelių nustatymas tam tikruose audiniuose gali būti pranašesnis už navikinių ligų ląstelių imunoterapiją. Teoriškai suaktyvintos pageidaujamo naviko antigeno specifiškumo žudikės T ląstelės in vitro turi sunaikinti paciento naviko ląsteles. Praktiškai tokią imunoterapiją apsunkina tai, kad naviko ląstelės sugeba slopinti imuninį atsaką ir neveiklią T-žudikų ląstelių, artėjančių prie naviko, anerginę būseną. Dažnai anerginiai T-limfocitai, pirmiausia šio audinio T RM, kaupiasi augančio naviko masėje ir aplink ją. Iš daugelio aktyvių augliui būdingų T ląstelių, suleistų pacientui, tik nedaugelis pasieks tikslą ir net jos gali būti praktiškai nenaudingos imunitetą slopinančioje naviko mikroaplinkoje.
Iššifravus mechanizmus, leidžiančius specifiniams T ląstelių klonams patekti į tam tikrus audinius, gali būti leidžiama efektyviau nukreipti į navikus laboratorijoje sukurtus T-limfocitus ir pradėti prieinamos asmeninės imunoterapijos erą.
Atminties CD8 T ląstelių kiekybinis nustatymas atskleidžia imuninės priežiūros regionizavimą. Ląstelė. 161 , 737–749;
