von Willebrand faktorius. Funkcijos. Genetinės ligos Willebrando krešėjimo faktorius

- įgimta hemostazės patologija, pasireiškianti kiekybiniu ir kokybiniu plazmos von Willebrand faktoriaus trūkumu ir padidėjusiu kraujavimu. Von Willebrando ligai būdingas spontaniškas poodinių petechijų ir ekchimozių susidarymas; pasikartojantis kraujavimas iš nosies, virškinimo trakto, gimdos ertmės; per didelis kraujo netekimas po traumų ir operacijų, hemartrozė. Diagnozė nustatoma pagal šeimos istoriją, klinikinį vaizdą ir laboratorinį hemostatinės sistemos patikrinimą. Von Willebrand ligai gydyti naudojama antihemofilinės plazmos perpylimas, vietiniai ir bendrieji hemostaziniai preparatai bei antifibrinolitikai.

TLK-10

D68.0

Bendra informacija

Von Willebrando liga (angiohemofilija) yra paveldima hemoraginės diatezės rūšis, kurią sukelia VIII kraujo krešėjimo faktoriaus – von Willebrand faktoriaus (VWF) – plazmos komponento trūkumas arba sumažėjęs aktyvumas. Von Willebrando liga yra dažna kraujo krešėjimo patologija, pasireiškianti 1-2 atvejai 10 000 žmonių, o tarp paveldimų hemoraginių diatezių ji užima 3 vietą po trombocitopatijų ir hemofilijos A. Von Willebrando liga vienodai diagnozuojama abiejų lyčių žmonėms, bet dėl ​​sunkesnės eigos dažniau nustatoma moterims. Liga gali būti derinama su jungiamojo audinio displazija, raiščių silpnumu ir sąnarių hipermobilumu, padidėjusiu odos tempimu, širdies vožtuvų prolapsu (Ehlers-Danlos sindromas).

Von Willebrando ligos klasifikacija

Yra keletas klinikinių von Willebrand ligos tipų – klasikinių (I tipo); variantų formos (II tipas); sunki forma (III tipas) ir trombocitų tipas.

Sergant dažniausiai (70-80 proc. atvejų) I tipo liga, šiek tiek arba vidutiniškai sumažėja von Willebrand faktoriaus kiekis plazmoje (kartais šiek tiek mažesnis už apatinę normos ribą). Oligomerų spektras nesikeičia, tačiau Vinches formoje nuolat yra supersunkių VWF multimerų.

II tipo (20-30% atvejų) pastebimi kokybiniai defektai ir von Willebrand faktoriaus aktyvumo sumažėjimas, kurio lygis yra normos ribose. To priežastis gali būti didelės ir vidutinės molekulinės masės oligomerų nebuvimas arba trūkumas; per didelis afinitetas (afinitetas) trombocitų receptoriams, sumažėjęs ristomicino kofaktoriaus aktyvumas, sutrikęs VIII faktoriaus prisijungimas ir inaktyvacija.

III tipo atveju von Willebrand faktoriaus plazmoje beveik visiškai nėra, o VIII faktoriaus aktyvumas yra mažas. Trombocitų tipas (pseudo-von Willebrand liga) stebimas esant normaliam VWF kiekiui, tačiau padidėjęs prisijungimas prie atitinkamų pakitusių trombocitų receptorių.

Von Willebrando ligos priežastys

Von Willebrand liga grindžiama kiekybiniu (I ir III tipai) ir kokybiniu (II tipo) fon Willebrand faktoriaus, sudėtingo kraujo plazmos glikoproteino, kuris yra oligomerų kompleksas (nuo dimerų iki multimerų), sintezės sutrikimu. Von Willebrand faktorių išskiria kraujagyslių endotelio ląstelės ir megakariocitai proproteino pavidalu, patenka į kraują ir subendotelinę matricą, kur nusėda trombocitų a granulėse ir Weible-Pallad kūnuose.

Von Willebrand faktorius dalyvauja kraujagyslių ir trombocitų (pirminėje) ir krešėjimo (antrinėje) hemostazėje. VWF yra antihemofilinio globulino (VIII krešėjimo faktoriaus) subvienetas, užtikrinantis jo stabilumą ir apsaugą nuo priešlaikinio inaktyvavimo. Dėl specifinių receptorių fon Willebrand faktorius tarpininkauja stipriam kraujo trombocitų (trombocitų) sukibimui su subendotelinėmis struktūromis ir agregacija tarpusavyje kraujagyslių pažeidimo vietose.

VWF kiekis kraujo plazmoje paprastai yra 10 mg/l, laikinai didėja esant fiziniam aktyvumui, nėštumui, stresui, uždegiminiams ir infekciniams procesams, vartojant estrogenus; konstituciškai sumažintas I kraujo grupės asmenims. Von Willebrand faktoriaus aktyvumas priklauso nuo jo molekulinės masės, didžiausias trombogeninis potencialas stebimas didžiausiuose multimeruose.

Von Willebrand liga yra genetiškai nulemta patologija, kurią sukelia VWF faktoriaus geno mutacijos, lokalizuotos 12 chromosomoje. I ir II tipo von Willebrand ligos paveldimumas yra autosominis dominuojantis su nepilna penetrancija (pacientai yra heterozigotai), III tipas yra autosominis recesyvinis (pacientai yra homozigotai). Sergant III tipo von Willebrand liga, yra didelių VWF geno dalių ištrynimų, mutacijų arba šių defektų derinio. Tokiu atveju abu tėvai paprastai serga lengva I tipo ligos eiga.

Įgytos von Willebrand ligos formos gali atsirasti kaip komplikacija po daugybinių kraujo perpylimų, sisteminių (SRV, reumatoidinio artrito), širdies (aortos vožtuvo stenozės), onkologinių (nefroblastoma, Vilmso navikas, makroglobulinemija) ligų fone. Šios von Willebrando ligos formos yra susijusios su autoantikūnų prieš VWF susidarymu, selektyvia oligomerų absorbcija naviko ląstelėse arba trombocitų membranos defektais.

Von Willebrando ligos simptomai

Von Willebrando liga pasireiškia įvairaus intensyvumo hemoraginiu sindromu – daugiausia petechialinės-mėlynės, mėlynės-hematomos, rečiau – hematomos tipai, nulemti ligos sunkumo ir varianto.

Lengvoms I ir II tipų von Willebrand ligos formoms būdingas spontaniškas kraujavimas iš nosies, nedideli ir vidutinio sunkumo intraderminiai ir poodiniai kraujavimai (petechijos, ekchimozė), užsitęsęs kraujavimas po traumų (įpjovimų) ir chirurginių procedūrų (dantų šalinimo, tonzilektomijos ir kt.). ). Merginos patiria menoragiją, kraujavimą iš gimdos, o gimdančios moterys patiria didelį kraujo netekimą gimdymo metu.

III tipo ir sunkiais I ir II tipų von Willebrand ligos atvejais klinikinis vaizdas gali būti panašus į hemofilijos simptomus. Atsiranda dažni poodiniai kraujavimai, skausmingos minkštųjų audinių hematomos, kraujavimas iš injekcijos vietos. Kraujavimas stambiuose sąnariuose (hemartrozė), ilgalaikis nenumaldomas kraujavimas operacijų metu, traumos, gausus kraujavimas iš nosies, dantenų, virškinamojo trakto ir šlapimo takų. Būdingas šiurkščių potrauminių randų susidarymas. Sergant sunkia von Willebrand liga, hemoraginis sindromas pasireiškia jau pirmaisiais vaiko gyvenimo mėnesiais. Hemosindromas sergant von Willebrand liga pasireiškia kintant paūmėjimui ir beveik visiškam (arba visiškam) apraiškų išnykimui, tačiau kai jis sunkus, jis gali sukelti sunkią pohemoraginę anemiją.

Von Willebrand ligos diagnostika ir gydymas

Atpažįstant von Willebrand ligą, svarbų vaidmenį vaidina šeimos istorija, klinikinis vaizdas ir laboratorinių kraujagyslių, trombocitų ir plazmos hemostazės atrankos duomenys. Skiriamas bendras ir biocheminis kraujo tyrimas, koagulograma su trombocitų ir fibrinogeno kiekio bei krešėjimo laiko nustatymu; Atliekamas PTI ir APTT, suspaudimo testas ir žnyplių testas. Iš bendrųjų tyrimų rekomenduojama nustatyti kraujo grupę, atlikti bendrą šlapimo tyrimą, slapto kraujo išmatų tyrimą, pilvo ertmės echoskopiją.

Von Willebrando ligos faktui patvirtinti imunoelektroforezės ir ELISA metodais nustatomas VWF kiekis kraujo serume ir jo aktyvumas, ristocetino-kofaktoriaus aktyvumas. Sergant II tipo von Willebrand liga, esant normaliam VWF ir VIII faktorių kiekiui, informatyvus yra trombocitus aktyvuojančio faktoriaus (PAF), VIII krešėjimo faktoriaus aktyvumo ir trombocitų agregacijos tyrimas. Von Willebrand liga sergantiems pacientams būdingas sumažėjęs VWF kiekis ir aktyvumas kraujo serume, pailgėjęs kraujavimo laikas ir aPTT bei sutrikusios trombocitų sukibimo ir agregacijos funkcijos.

Von Willebrand liga reikalauja diferencinės diagnozės su hemofilija ir paveldimomis trombocitopatijomis. Be hematologo ir genetiko konsultacijų, papildomus tyrimus atlieka otolaringologas, odontologas, ginekologas, gastroenterologas.

Reguliariai negydoma von Willebrand liga su besimptomiu ir vidutinio sunkumo hemosindromu, tačiau pacientams išlieka padidėjusi kraujavimo rizika. Gydymas skiriamas joms atsiradus gimdymo metu, esant traumoms, menoragijai, hemartrozei, profilaktiškai – prieš chirurginę ir odontologinę intervenciją. Tokios terapijos tikslas – užtikrinti minimalų reikalingą nepakankamų kraujo krešėjimo faktorių lygį.

Antihemofilinės plazmos ir krioprecipitato (su dideliu VWF kiekiu) perpylimas mažesnėmis dozėmis nei sergant hemofilija, kaip pakaitinė terapija. Sergant I tipo von Willebrand liga, desmopresinas veiksmingai stabdo kraujavimą. Esant lengvoms ir vidutinio sunkumo kraujavimo formoms, gali būti naudojama aminokaprono rūgštis ir traneksamo rūgštis. Norėdami sustabdyti kraujavimą iš žaizdos, naudojama hemostatinė kempinė ir fibrino klijai. Esant pakartotiniam kraujavimui iš gimdos, naudojami SGK, nesant teigiamo rezultato, atliekama histerektomija – chirurginis gimdos pašalinimas.

Von Willebrand ligos prognozė ir prevencija

Tinkamo hemostazinio gydymo atveju von Willebrand liga paprastai vystosi gana palankiai. Sunki von Willebrand liga gali sukelti sunkią pohemoraginę anemiją, mirtiną kraujavimą po gimdymo, rimtą traumą ir operaciją, o kartais ir subarachnoidinį kraujavimą bei hemoraginį insultą. Siekiant išvengti von Willebrand ligos, būtina atmesti santuokas tarp pacientų (įskaitant giminaičius), jei yra diagnozė, vengti vartoti NVNU, antitrombocitus, vengti traumų, griežtai laikytis gydytojo rekomendacijų.

Kaip žinoma, genetinės ligos nėra galutinai išgydomos, o teigiama dinamika stebima ne visomis diagnozėmis. Jei von Willebrand faktorius yra padidėjęs, reikia pradėti intensyvų gydymą, siekiant sumažinti kraujavimo dažnį.

Bendras ligos aprašymas

Taigi von Willebrand faktorius yra specifinis baltymas, kurio trūkumas ar perteklius išprovokuoja genetinę to paties pavadinimo diagnozę, savo simptomais panašią į mediciniškai nepagydomą hemofiliją. Ligos bruožas yra savaiminis kraujavimas, kuris paveldimas autosominiu dominuojančiu būdu ir negali būti visiškai išgydomas. Dažniausiai liga yra įgimta, tačiau medicinoje pasitaiko įgyto von Willebrand faktoriaus atvejų.

Jei atsižvelgsime į klinikinį vaizdą, dažno kraujavimo priežastis yra specialaus baltymo trūkumas sisteminėje kraujotakoje, kuris užtikrina normalų krešėjimą ir koncentraciją. Taigi jis buvo vadinamas „von Willebrand faktoriumi“; norma leidžia išvengti kraujavimo ir anemijos bei grąžina į normalų gyvenimą.

Ši diagnozė šiuolaikinėje medicinoje mažai ištirta, o, pagal statistiką, pasitaiko vienam pacientui iš tūkstančio sveikų žmonių. Gydytojai negali galutinai nustatyti patologinio proceso etiologijos, tačiau teigia, kad liga tolygiai plinta į vyriškus ir moteriškus organizmus. Yra keletas anomalijų tipų, kurių kiekvienas lemia ligos dinamiką ir klinikinį rezultatą.

Ligos rūšys

Tyrinėdami von Willebrando veiksnius, gydytojai išskiria 3 įgimtos ir paveldimos patologijos tipus:

1 tipas Jei baltymas prarandamas iš sisteminės kraujotakos, atsiranda vidutinio ar vidutinio intensyvumo kraujavimas. Tai dažniausia ligos forma, kuriai nereikia papildomo gydymo, gydytojai renkasi stebėjimo terapiją.

2 tipas Ši ligos forma taip pat nelaikoma pavojinga, nes kraujyje yra von Willebrand faktoriaus, tačiau jam būdingas padidėjęs pasyvumas. Kraujavimas yra vidutinio sunkumo ir silpnas, o pacientas tiesiog pripranta gyventi savo nenormalioje būsenoje.

3 tipas Tai pati pavojingiausia ligos forma, kuri dėl šio baltymo išprovokuoja sunkų kraujavimą su vėlesne anemija. Diagnozė nustatoma itin retai, ją lydi intensyvus kraujavimas po chirurginių procedūrų ar traumų.

Nustatyti diagnozę ir jos tipą nėra lengva, dar sunkiau parinkti veiksmingą ir adekvatų gydymą, pasiekti stabilų ir ilgą remisijos laikotarpį.

Normos ir nukrypimai

Von Willebrand faktoriaus norma yra 58 – 166%, tačiau praktikoje šio baltymo kiekiai vis mažesni. Jei priimtinas veiksnys yra pažeistas, pacientas dažnai netenka kraujo. Tai gali apimti padidėjusį kraujavimą iš dantenų, gausias menstruacijas, daugybę minkštųjų audinių hematomų, kraujavimą iš sąnarių ir kraujavimą iš nosies. Tokie „specialieji efektai“ sutrikdo paciento gyvenimą, tačiau gydymas yra labai sunkus.

Tarp papildomų simptomų gydytojai išskiria kraujo priemaišų atsiradimą karbamide ir išmatose, kraujo netekimą žarnyne ir skrandyje, uždegiminių sąnarių skausmą ir padidėjusį patinimą kartu su odos spalvos pasikeitimu. Tokie nerimą keliantys požymiai išlieka ir po konservatyvaus gydymo, tačiau vaistais galima gerokai sumažinti jų dažnumą ir sistemingumą.

Diagnozė ir gydymas

Jei pažeidžiami von Willebrando veiksniai, pacientas ilgą laiką nesupranta, kokios problemos vyrauja bendroje jo sveikatos būklėje. Jis nejaučia jokių negalavimų, skausmingų pojūčių, o kraujavimas netikėtai progresuoja dėl provokuojančio faktoriaus įtakos. Pavyzdžiui, toks nepatogumas gali atsirasti operacijos metu dėl prastos išankstinės apžiūros arba apsilankius odontologijos kabinete.

Ilgą laiką gydytojas negali nustatyti, kodėl sveikas žmogus reguliariai kraujuoja. Kraujo krešėjimo tyrimas padės tai išsiaiškinti, taip pat daugybė kitų laboratorinių tyrimų. Konservatyvus gydymas neturi standartinės schemos, jį lemia tokie veiksniai kaip lėtinės diagnozės, polinkis į alergiją, amžius ir simptomų intensyvumas konkrečiu atveju.

Visų pirma, tai vaistai efektyviam kraujo krešėjimui, taip pat pakaitinė terapija dirbtiniu von Willebrand faktoriumi. Ypač veiksmingi yra palyginti naujas vaistas Desmopresinas ir laiko patikrintas heparinas, klopiderolis ir varfarinas.

Viena vertus, susijusi su endotelio ir trombocitų krešėjimo faktoriais ir, kita vertus, su plazmos krešėjimo faktoriais, ji atlieka dvi pagrindines funkcijas: dalyvauja pirminėje (kraujagyslių-trombocitų) hemostazėje ir dalyvauja antrinėje (krešėjimo) hemostazėje.

Von Willebrand faktoriaus dalyvavimas pirminėje (kraujagyslių-trombocitų) hemostazėje

Von Willebrand faktoriaus dalyvavimas pirminėje (kraujagyslių-trombocitų) hemostazėje atliekamas užtikrinant trombocitų sukibimą su kraujagyslių sienelės kolagenu.

Von Willebrand faktoriaus vaidmuo trombocitų adhezijoje ir agregacijoje yra didžiausias esant dideliam kraujo tėkmės greičiui, kai kraujo tėkmės stiprumas labai trukdo susidaryti hemostatiniam kamščiui, o kiti sukibimo mechanizmai negali užtikrinti patikimos kraujo tėkmės fiksacijos. trombocitų. Visų pirma žinoma, kad von Willebrand faktorius yra pagrindinis kraujo krešulių susidarymo mažose arterijose, arteriolėse ir arterijų kapiliaruose veiksnys. Tose vietose, kur kraujotakos intensyvumas mažas, sumažėja von Willebrand faktoriaus vaidmuo, vyrauja kitų molekulių tarpininkaujama sąveika, įskaitant tiesioginį trombocitų sukibimą su kolagenu per glikoproteiną Ia - IIa.

Trombocitų surišimas arba sukibimas su kraujagyslės sienele, kurį sukelia von Willebrand faktorius kraujagyslės sienelės pažeidimo vietoje, yra vienas iš ankstyvųjų įvykių, sukeliančių trombocitų kamščio susidarymą. Normaliomis sąlygomis cirkuliuojantis von Willebrand faktorius nesuriša trombocitų. Kai kraujagyslės sienelės subendokardinė matrica yra veikiama, von Willebrand faktorius prisijungia prie šio pirminio matricos komponento, palengvindamas trombocitų agregaciją ir trombocitų kamščių susidarymą.

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, von Willebrand faktorius pirmiausia sąveikauja su kolagenu ir subendotelio mikrofibrilėmis, todėl atsiranda konformaciniai pokyčiai, būtini vėliau trombocitams prijungti prie glikoproteino Ib. Taigi von Willebrand faktorius tampa savotišku tiltu tarp trombocitų ir atviro subendotelio sluoksnio. Šis ryšys su trombocitų receptoriais lemia tolesnį trombocitų kompleksų IIb/IIIa aktyvavimą. Tuo pačiu metu pastarieji įgyja galimybę prijungti ir fibrinogeną, ir von Willebrand faktorių.

Šiuolaikiniais tyrimais nustatyta, kad aterosklerozinėse arterijose trombocitų agregacijos procesuose didžiausią vaidmenį vaidina von Willebrand faktoriaus ryšys su glikoproteinu IIb/IIIa. Atsižvelgiant į tai, pagrindiniu hiperkoaguliacijos prognozuotoju galima laikyti von Willebrand faktoriaus kiekio padidėjimą kraujo plazmoje kartu su fibrinogeno koncentracijos padidėjimu.

Von Willebrand faktoriaus dalyvavimas antrinėje (krešėjimo) hemostazėje

Von Willebrand faktoriaus dalyvavimas antrinėje (krešėjimo) hemostazėje vykdomas stabilizuojant VIII faktoriaus molekulę ir transportuojant ją į aktyvaus hemostazinio kamščio susidarymo vietą.

Plazmoje von Willebrand faktorius sudaro nekovalentinį kompleksą su VIII faktoriumi. VIII faktorius yra beveik visiškai susijęs su von Willebrand faktoriumi. Šis kompleksas yra būtinas VIII faktoriaus stabilizavimui kraujyje, jo, kaip kofaktoriaus, dalyvavimui trombų formavime ir apsaugai jį nuo proteolitinio inaktyvavimo, kurį sukelia baltymas C ir Xa faktorius. Su VWF surištas VIII faktorius yra apsaugotas nuo proteolitinės inaktyvacijos plazmoje, nes blokuoja fosfolipidų matricos surišimo vietas ir baltymo C prisijungimo vietas, todėl VWF trūkumas dažnai sukelia antrinį VIII faktoriaus trūkumą.

Literatūra:

• Hemostazė. Fiziologiniai mechanizmai, pagrindinių hemoraginių ligų formų diagnostikos principai - Vadovėlis, red. Petrischeva N. N., Papayan L. P. – Sankt Peterburgas, 1999 m.
• Shushlyapin O. I., Kononenko L. G., Manik I. M. - Von Willebrand faktorius ir jo vaidmuo endotelio disfunkcijai sergant koronarine širdies liga: diagnozė, prognozės kriterijai ir perspektyvūs gydymo metodai
• Tsimbalova T. E., Barinovas V. G., Kudryashova O. Yu., Zateyshchikov D. A. - Hemostazės sistema ir arterinė hipertenzija
• Lutai M. I., Golikova I. P., Deyak S. I., Slobodskoy V. A., Nemchina E. A. - von Willebrand faktoriaus ryšys su endotelio vazomotorine funkcija pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio vainikinių arterijų ateroskleroze
• Panchenko E. P. – Ūminio koronarinio sindromo vystymosi mechanizmai – Krūties vėžys 8 tomas, Nr. 8, 2000 m.
• Cherniy V.I., Nesterenko A.N. - Imuniteto sutrikimai kritinėmis sąlygomis. Diagnostikos ypatybės. - žurnalas “Vidaus medicina”, Nr.3, 2007 m
• Dolgovas V.V., Svirin P.V. - Hemostazės sutrikimų laboratorinė diagnostika - Tverė, „Triada“, 2005 m.

Antikūnai prieš von Willebrand faktorių yra sorbuojami ant plokštelės plastikinio šulinio paviršiaus. Pirmajame tyrimo etape PCP mėginiai dedami į mikroplokštelės šulinį. Von Willebrand faktoriaus molekulės yra prijungtos prie atitinkamų antikūnų ir lieka surištos plaunant. Antrame analizės etape į duobutę pridedami polikloniniai antikūnai. Kitame tyrimo etape į šulinį įpilamas chromogeno tirpalas. Ši medžiaga tampa spalvota, kai ją suskaido fermentas. Dažymo sunkumas priklauso nuo von Willebrand faktoriaus kiekio.

Imunologinis von Willebrand faktoriaus nustatymo metodas taip pat gali būti įgyvendintas naudojant raketų elektroforezę.

ELISA variacijos koeficientas vWF:Ag nustatymui neviršija 10%.

Reagentai ir įranga

• Plovimo buferis, koncentratas (pH 7,3).
• Inkubavimo buferis (PBS; pH 7,3).
• Liofilizuoti standartai.
• Liofilizuoti žemo ir aukšto lygio valdikliai.
• Polikloninių antikūnų konjugatas.
• Substrato tirpalas.
• Sustabdyti sprendimą.

Diagnostinių reagentų rinkinio platintojas yra ZAO Biokhimmak.

Kraujo mėginiai tyrimams

Von Willebrand faktoriaus testui atlikti naudojamas BTP.

Vykdymo technika

Kalibravimo kreivės braižymas. Tada, naudodami tiesinę koordinačių sistemą, turite sukurti kalibravimo kreivę. Kalibravimo kreivei sudaryti naudojamos absorbcijos vertės, gautos praskiedus mėginį su žinoma von Willebrand faktoriaus koncentracija. vWF:Ag koncentracijos pavaizduotos x ašyje U/ml arba procentais (1 U/mL = 100%), o absorbcija nurodoma y ašyje. Tais atvejais, kai yra mėginių, kurių absorbcijos vertė yra didesnė už aukščiausią kalibravimo tašką, jie turi būti toliau skiedžiami inkubaciniu buferiu (1+1) ir pakartotinai tiriami. Šiuo atveju koncentracija, gauta atlikus matavimą, turi būti padauginta iš praskiedimo koeficiento.

Studijų rezultatų vertinimas

vWF: Ag koncentracijos sveikiems žmonėms labai skiriasi. Standartai priklauso nuo diagnostikos rinkinio tipo, įrangos, kraujo grupės, reagentų ir daug daugiau, todėl matuojant šį rodiklį nėra visuotinai priimtų normalių verčių diapazonų. Normalus diapazonas paprastai nurodomas gamintojo instrukcijose, skirtose von Willebrand faktoriaus tyrimo rinkiniui, tačiau daugelis gamintojų rekomenduoja kiekvienai laboratorijai nustatyti savo normalų diapazoną. Svarbu atsiminti, kad vidutinis šio baltymo kiekis I kraujo grupėje yra maždaug 10% mažesnis nei pas kitus ligonius, į ką visada reikia atsižvelgti diagnozuojant šią hemoraginę ligą.

Klaidų priežastys

• Vidinės kokybės kontrolės sistemos trūkumas arba neveiksmingumas. Dabar yra kontrolinių medžiagų su sertifikuotomis VWF vertėmis pavyzdžiai. Atsižvelgiant į iš esmės skirtingus šio baltymo nustatymo metodinius metodus, būtina atidžiai patikrinti tyrimo versiją, kuriai buvo sertifikuotas kontrolinis mėginys.
• Neteisinga citrato dozė renkant veninį kraują. Natrio citrato trūkumas dėl žemo hematokrito ir hemolizės sukelia klaidų ir nepakartojamų rezultatų.
• Hemolizė.
• Von Willebrand faktoriaus padidėjimas stebimas stresinėse situacijose, fizinio krūvio, nėštumo, kraujavimo, arterinės hipertenzijos, infekcinių ligų ir estrogenų terapijos metu. Moterims von Willebrand faktoriaus koncentracijos svyravimai galimi skirtingomis menstruacinio ciklo dienomis. Siekiant standartizuoti hormonų įtaką šio multimerinio baltymo kiekiui, kai kurie ekspertai rekomenduoja diagnozuoti von Willebrand ligą moterims nuo 5 iki 7 menstruacinio ciklo dienų.

Kitos analitinės technologijos

Deja, nėra vieno metodo, kuriuo būtų galima atsižvelgti į visus daugybę šio baltymo anomalijų variantų, todėl von Willebrand ligai diagnozuoti buvo sukurta visa eilė laboratorinių tyrimų. Pagrindiniai tyrimo metodai, naudojami von Willebrand faktoriaus trūkumui ar kokybinei anomalijai nustatyti, yra pagrįsti fermentinių imunologinių tyrimų technologijomis. Be to, diagnozuojant šią ligą, efektyvu tirti gydytų normalių trombocitų agregacijos funkciją ristocetinu, pridedant tiriamo PRP. Siekiant diferencijuoti kokybinius šios baltymo molekulės sutrikimus, papildomai naudojami kiti metodologiniai metodai.

Von Willebrand faktoriaus ristocetino-kofaktoriaus aktyvumo nustatymas

Formalinu apdoroti trombocitai praranda gebėjimą atlikti daugelį savo funkcijų, įskaitant agregatų formavimo funkciją reaguojant į daugelio žinomų agregacijos funkcijos induktorių pridėjimą, tačiau kai į tokių trombocitų ir tiriamosios plazmos mišinį pridedama ristocetino. , jie greitai agliutinuojasi. Tokioje bandymų sistemoje agliutinacijos sunkumas tiesiogiai priklauso nuo von Willebrand faktoriaus buvimo, todėl, sumažėjus šio baltymo koncentracijai arba jo kokybiniam prastumui, tokia agliutinacija yra silpnai išreikšta arba jos visai nėra. Yra dvi iš esmės panašios metodinės galimybės von Willebrand faktoriaus ristocetino kofaktoriaus aktyvumui nustatyti. Pirmasis yra kiekybinis, jo įgyvendinimui reikalingas agregometras, antrasis yra pusiau kiekybinis, jis apima vizualinį agliutinatų atsiradimo laiko įvertinimą praskiestos tiriamosios plazmos, ristocetino ir formaldehidu apdorotų trombocitų mišinyje. Abu metodai turi ne didesnį kaip 10% variacijos koeficientą.

Diagnostikos metodai, reikalingi skirtingiems von Willebrand ligos variantams atskirti

Von Willebrand faktoriaus kolageno surišimo aktyvumo nustatymas. Trombocitų sukibimas su kolageno skaidulomis iš subendotelio realizuojamas per trombocitų receptorių GP-Ib/V/IX. Šiai sąveikai reikalingas von Willebrand faktorius kaip kofaktorius, todėl kai šis multimerinis baltymas yra nenormalus arba jo nepakanka, trombocitų receptorių gebėjimas prisijungti prie kolageno sutrinka. Norint nustatyti kolageno surišimo aktyvumą, reikalingas reagentų rinkinys ir įranga ELISA tyrimui atlikti. Jo variacijos koeficientas neviršija 15%.

Von Willebrand faktoriaus daugiamatiškumo nustatymas. Šiuolaikinė daugumos 2 tipo von Willebrand ligos variantų diferencinė diagnozė taip pat pagrįsta von Willebrand faktoriaus daugiamatiškumo tyrimu. Norint įvertinti šio baltymo gebėjimą formuoti multimerus, dažnai naudojama imunoelektroforezė. Multimerizmo nustatymo procedūra yra gana sudėtinga, jai reikalinga įranga imuninei elektroforezei atlikti, tinkama atlikti specializuotose laboratorijose, kurios reguliariai atlieka imuninę elektroforezę, nėra diagnostinių rinkinių jai atlikti. Informacijos apie šio diagnostikos metodo specifiškumą ir jautrumą šiuolaikinėje literatūroje nėra, tačiau yra pranešimų apie anksčiau nežinomus šio baltymo multimerizmo variantus, kuriuos kai kurie ekspertai laiko diagnostiniais artefaktais.

Trombocitų agregacijos nustatymas ristocetinu (R1PA). Ristocetino sukeltas trombocitų agregacijos sutrikimas yra dažnas laboratorinis fon Willebrando ligos pasireiškimas. Šis variantas yra labai specifinis 2B potipio von Willebrand ligos aptikimui, kai stebima neįprastai didelė agregacija reaguojant į mažų ristocetino koncentracijų pridėjimą. Dėl kitų anomalijų šis metodas turi tik pagalbinę reikšmę, nes įprastomis dozėmis jis gali būti sutrikdytas esant įvairiems šios patologijos variantams. Norint įgyvendinti šią techniką, reikalingas agregometras ir ristocetinas. Agregacijos tyrimų su ristocetinu atkartojamumas labai priklauso nuo agregometro modelio, patirties ir personalo mokymo.

Von Willebrand liga yra paveldima kraujo liga, kuriai būdingas kraujo krešėjimo sutrikimas.

Kraujo krešėjimo procesas - hemostazė - yra gana sudėtingas ir susideda iš kelių vienas po kito einančių etapų. Galutinis rezultatas yra kraujo krešulio susidarymas, kuris patikimai užkemša kraujagyslių pažeidimo vietą.

Sergant von Willebrand liga, viena iš hemostazės grandžių sutrinka dėl sumažėjusio von Willebrand faktoriaus – kompleksinio baltymo, užtikrinančio fiksaciją tarpusavyje ir ant vidinės kraujagyslės sienelės – kiekio arba visiško jo nebuvimo.

Pagrindinis ligos pasireiškimas yra įvairaus sunkumo kraujavimas. Daugeliu atvejų sunkus kraujavimas atsiranda dėl traumų ar invazinių procedūrų.

Tai paveldima autosominio dominuojančio tipo liga: šiai patologijai išsivystyti pakanka vieno iš tėvų geno defekto perdavimo (geno, atsakingo už von Willebrand faktoriaus gamybą).

Von Willebrand ligos paplitimas yra apie 120 žmonių 1 mln. Sunkios formos pasireiškia maždaug 1-5 žmonėms iš milijono.

Gydymas yra konservatyvus. Gydymas susideda iš vaistų, kurie pakeičia von Willebrand faktorių, lėtina kraujo krešulių tirpimą ir padidina kraujavimo metu išsiskiriančio von Willebrand faktoriaus kiekį.

Sinonimai rusų kalba

Angiohemofilija, konstitucinė von Willebrand-Jurgens trombopatija.

Anglų kalbos sinonimai

Von Willebrand liga, angiohemofilija, Willebrand-Juergens liga.

Simptomai

• Didelių mėlynių, hematomų susidarymas net ir su nedideliais sužalojimais;
• užsitęsęs, sunkiai stabdomas kraujavimas dėl įpjovimų ir kitų odos pažeidimų;
• užsitęsęs, sunkiai stabdomas kraujavimas iš nosies;
• užsitęsęs kraujavimas iš dantenų po dantų valymo;
• sunkus ir užsitęsęs menstruacinis kraujavimas;
• kraujas išmatose (dėl kraujavimo iš virškinimo trakto);
• kraujas šlapime (dėl kraujavimo iš urogenitalinių takų).

Bendra informacija apie ligą

Von Willebrand liga yra paveldima liga, kuriai būdingas kraujo krešėjimo sutrikimas.

Pažeidus kraujagyslės sienelę, prasideda kraujo krešėjimo procesas. Jis praeina per keletą etapų, kurių kiekviename reikia tam tikrų komponentų (krešėjimo faktorių). Dėl to susidaro trombas (kraujo krešulys), kuris sandariai užsandarina traumos vietą, o tai apsaugo nuo per didelio kraujo netekimo.

Sergant von Willebrand liga, sutrinka viena iš kraujo krešulio susidarymo grandžių. Taip yra dėl genetinio defekto, dėl kurio tokių pacientų kraujyje sumažėja (arba jo visai nėra) vieno iš kraujo krešėjimo faktorių – von Willebrand faktoriaus.

Von Willebrand faktorius yra sudėtingas baltymas, reikalingas trombocitams suklijuoti ir pritvirtinti prie kraujagyslių pažeidimo vietos. Jis gaminamas vidinės kraujagyslių sienelės ląstelėse (endotelio ląstelėse). Jis taip pat apsaugo nuo ankstyvo VIII kraujo krešėjimo faktoriaus, veikiančio kaip jo nešiotojas, inaktyvavimo.

Liga išsivysto esant defektiniam genui, atsakingam už von Willebrand faktoriaus sintezę, ir turi autosominį dominuojantį paveldėjimo tipą: jei vienas iš tėvų turi genų defektą, 50% atvejų ši patologija perduodama būsimiems palikuonims. . Priklausomai nuo sugedusių genų derinių, išskiriami keli von Willebrand ligos tipai, kurie skiriasi savo apraiškų sunkumu.

• I tipui būdingas kiekybinis lengvas ar vidutinio sunkumo von Willebrand faktoriaus trūkumas. Paprasčiausia ir labiausiai paplitusi forma. Trys iš keturių von Willebrand liga sergančių pacientų turi I tipo ligą.
• II tipo atveju yra kokybinis von Willebrand faktoriaus trūkumas. Jo kiekis kraujyje gali būti normalus arba šiek tiek sumažėjęs, tačiau jo funkcinė veikla bus gerokai sutrikusi. Tai paaiškinama šio faktoriaus sinteze su pakitusia molekuline struktūra. Šis tipas yra padalintas į keletą potipių, kurių kiekvienas turi savo ypatybes.
• III tipas yra sunkiausia forma ir yra reta. Jam būdingas itin žemas von Willebrand faktoriaus lygis arba visiškas jo nebuvimas.

Daugeliu atvejų (su I tipo liga) von Willebrand liga pasireiškia su polinkiu į padidėjusį kraujavimą. Sunkiai stabdomas kraujavimas gali atsirasti dėl įpjovimų, žaizdų, kraujavimo iš nosies ar dantenų išsivalius dantis. Poodinės ir intraartikulinės hematomos gali susidaryti net ir po nedidelių sužalojimų. Moterų pagrindinis skundas yra gausios ir užsitęsusios menstruacijos.

I tipo ligos prognozė dažniausiai yra palanki. Sunkus, gyvybei pavojingas kraujavimas gali pasireikšti II ir III tipo.

Kam gresia pavojus?

• Asmenys, kurių artimi giminaičiai serga von Willebrand liga. Genetinis polinkis yra pagrindinis rizikos veiksnys. Jei vienas iš tėvų turi sugedusį šios ligos geną, tada 50% atvejų patologija perduodama palikuonims.

Diagnostika

Diagnozuojant esminę reikšmę turi laboratoriniai tyrimo metodai, būtini von Willebrand faktoriaus trūkumui nustatyti ir kraujo krešėjimo sistemos parametrams įvertinti.

Laboratoriniai tyrimai

• Von Willebrand faktoriaus antigenas. Metodas naudojamas kiekybiniam von Willebrand faktoriaus nustatymui kraujyje. Sergant I tipo liga, šio rodiklio lygis sumažėja. III tipo atveju von Willebrand faktoriaus praktiškai nėra, II tipo jo lygis gali būti šiek tiek sumažėjęs, tačiau sutrikęs jo funkcinis aktyvumas.
• Trombocitų agregacija su ristocetinu plazmoje. Šis tyrimas rodo von Willebrand faktoriaus efektyvumą. Ristocetinas yra antibiotikas, skatinantis trombocitų agregaciją (sulipimą). Sergant von Willebrand liga, jis bus sumažintas.
• . APTT – tai laikas, per kurį į kraujo plazmą įpylus specialių reagentų susidaro krešulys. Šis rodiklis yra labai svarbus nustatant tam tikrų krešėjimo faktorių trūkumą. Sergant von Willebrand liga, šis laikas pailgėja, o tai rodo gebėjimo susidaryti kraujo krešulį sumažėjimą.
• VIII faktoriaus krešėjimo (krešėjimo) aktyvumo nustatymas. Sergant von Willebrand liga, jis gali būti normalus arba sumažėjęs.
• Kraujavimo laikas yra intervalas nuo kraujavimo pradžios iki jo pabaigos. Padidėjęs von Willebrando ligos.
• . Visapusiška įvairių hemostatinės sistemos dalių analizė, kurią įvertinti būtina esant bet kokiems kraujo krešėjimo sutrikimams.

• . Leidžia kiekybiškai įvertinti pagrindinius kraujo parametrus. Sergant von Willebrand liga, trombocitų skaičius yra normos ribose ir gali sumažėti.

Laboratoriniai tyrimai yra labai svarbūs diagnozuojant von Willebrand ligą. Galimoms jos komplikacijoms diagnozuoti naudojami instrumentiniai tyrimai: įvairūs kraujavimai, kraujavimai.

• Ezofagogastroduodenoskopija (EFGDS). Stemplės, skrandžio, dvylikapirštės žarnos apžiūra endoskopu. Leidžia nustatyti šių organų sienelių pokyčius ir aptikti kraujavimo šaltinį (pavyzdžiui, skrandžio opą).
• Ultragarsinis tyrimas (ultragarsas). Leidžia vizualizuoti vidaus organus ir nustatyti laisvą skystį (kraują) ertmėse. Tai būtina norint diagnozuoti vidinį kraujavimą, kuris ypač intensyvus sergant von Willebrand liga.

Gydymas

Von Willebrand ligos gydymas yra konservatyvus. Juo siekiama padidinti von Willebrand faktoriaus kiekį kraujyje ir atkurti kraujo krešėjimo parametrus. Naudojamos šios narkotikų grupės:

• vaistai, kurių sudėtyje yra VIII kraujo krešėjimo faktoriaus ir von Willebrand faktoriaus – skirti kompensuoti von Willebrand faktoriaus trūkumą ir gali būti naudojami bet kokiai ligos formai;
• vaistai, kurie sustiprina von Willebrand faktoriaus atsargų išsiskyrimą iš kraujagyslių sienelės – gali būti veiksmingi sergant I ir kai kuriomis II tipo ligos formomis;
• hormoniniai kontraceptikai (kontraceptinėse tabletėse esantys estrogenai padeda didinti von Willebrand faktoriaus kiekį ir aktyvumą) – gali būti naudojami užsitęsus menstruaciniam kraujavimui, kurį sukelia von Willebrand faktoriaus trūkumas;
• antifibrinoliziniai vaistai - vaistai, lėtinantys kraujo krešėjimo faktorių naikinimą, tai padeda išsaugoti jau susidariusius kraujo krešulius; gali būti skiriami prieš ir po chirurginių procedūrų, danties šalinimo ir kitų invazinių procedūrų.

Prevencija

Von Willebrand liga yra paveldima patologija. Jei šeimoje yra ja sergančių giminaičių, planuojant rekomenduojama atlikti genetinį tyrimą, įvertinantį tikimybę, kad sugedęs genas bus perduotas būsimiems palikuonims.

• Krešėjimo laikas ir kraujavimo trukmė