Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je rijedak stečeni poremećaj krvi koji ugrožava život. Patologija uzrokuje uništavanje crvenih krvnih stanica - eritrocita. Liječnici ovaj proces nazivaju hemolizom, a pojam "hemolitička anemija" u potpunosti karakterizira bolest. Drugi naziv za takvu anemiju je Markiafava-Mikelijeva bolest, prema imenima znanstvenika koji su detaljno opisali patologiju.
Uzroci i bit bolesti
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je rijetka - obično 1-2 slučaja na 1 milijun ljudi u populaciji. Ovo je bolest relativno mladih odraslih osoba, prosječna dob dijagnoze je 35-40 godina. Manifestacija Markiafava-Mikelijeve bolesti u djetinjstvu i adolescenciji vrlo je rijetka.
Glavni uzrok bolesti je mutacija jednog gena matične stanice nazvanog PIG-A. Ovaj gen se nalazi na X kromosomu stanica koštane srži. Točni uzroci i mutageni čimbenici ove patologije još uvijek nisu poznati. Pojava paroksizmalne noćne hemoglobinurije usko je povezana s aplastičnom anemijom. Statistički je dokazano da je 30% slučajeva identificirane Markiafava-Michelijeve bolesti posljedica aplastične anemije.
Proces stvaranja krvnih stanica naziva se hematopoeza. Crvena krvna zrnca, bijela krvna zrnca i trombociti nastaju u koštanoj srži, posebnoj spužvastoj tvari koja se nalazi u središtu nekih koštanih struktura u tijelu. Preteče svih staničnih elemenata krvi su matične stanice, čijom postupnom diobom nastaju novi krvni elementi. Nakon što prođu kroz sve procese sazrijevanja i formiranja, oblikovani elementi ulaze u krvotok i počinju obavljati svoje funkcije.
Za razvoj Markiafava-Michelijeve bolesti dovoljna je prisutnost mutacije gore navedenog PIG-A gena u jednoj matičnoj stanici. Abnormalna progenitorna stanica neprestano se dijeli i "klonira". Tako cijela populacija postaje patološki promijenjena. Defektne crvene krvne stanice sazrijevaju, formiraju se i ulaze u krvotok.
Bit promjena leži u nedostatku posebnih proteina na membrani eritrocita koji su odgovorni za zaštitu stanice od vlastitog imunološkog sustava – sustava komplementa. Sustav komplementa je skup proteina krvne plazme koji štite tijelo od raznih infektivnih agenasa. Normalno, sve stanice u tijelu su zaštićene od svojih imunoloških proteina. Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije takve zaštite nema. To dovodi do uništenja ili hemolize crvenih krvnih stanica i oslobađanja slobodnog hemoglobina u krv.
Kliničke manifestacije i simptomi
Zbog različitih kliničkih manifestacija, dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije ponekad se može pouzdano postaviti tek nakon nekoliko mjeseci dijagnostičke pretrage. Činjenica je da se klasični simptom - iscjedak tamnosmeđe mokraće (hemoglobinurija) javlja samo u 50% bolesnika. Klasična je prisutnost hemoglobina u jutarnjim porcijama urina, tijekom dana obično posvijetli.
Izlučivanje hemoglobina u urinu povezano je s masivnim klirensom crvenih krvnih stanica. Liječnici ovo stanje nazivaju hemolitičkom krizom. Može ga izazvati zarazna bolest, pretjerani unos alkohola, tjelesna aktivnost ili stresne situacije.
Izraz paroksizmalna noćna hemoglobinurija nastao je iz uvjerenja da hemolizu i aktivaciju sustava komplementa pokreće respiratorna acidoza tijekom spavanja. Ova teorija je kasnije opovrgnuta. Hemolitičke krize javljaju se u bilo koje doba dana, ali nakupljanje i koncentracija mokraće u mokraćnom mjehuru tijekom noći dovodi do specifičnih promjena boje.
Glavni klinički aspekti paroksizmalne noćne hemoglobinurije:
- Hemolitička anemija – smanjenje broja crvenih krvnih stanica i hemoglobina zbog hemolize. Hemolitičke krize popraćene su slabošću, vrtoglavicom, bljeskanjem "muha" pred očima. Opće stanje u početnim fazama nije u korelaciji s razinom hemoglobina.
- Tromboza je glavni uzrok smrti u bolesnika s Markiafava-Michelijevom bolešću. Arterijska tromboza je mnogo rjeđa. Zahvaćene su hepatične, mezenterične i cerebralne vene. Specifični klinički simptomi ovise o veni uključenoj u proces. Budd-Chiarijev sindrom javlja se s trombozom jetrenih vena, blokada cerebralnih žila ima neurološke simptome. Znanstveni pregled paroksizmalne noćne hemoglobinurije objavljen 2015. sugerira da je blokada jetrenih krvnih žila češća kod žena. Tromboza dermalne vene očituje se crvenim, bolnim čvorovima koji se uzdižu iznad površine kože. Takve lezije pokrivaju velika područja, na primjer, cijelu kožu leđa.
- Nedovoljna hematopoeza - smanjenje broja eritrocita, leukocita i trombocita u perifernoj krvi. Ova pancitopenija čini osobu osjetljivom na infekcije zbog niskog broja bijelih krvnih stanica. Trombocitopenija dovodi do pojačanog krvarenja.
Hemoglobin oslobođen nakon uništenja eritrocita prolazi kroz cijepanje. Kao rezultat toga, produkt razgradnje, haptoglobin, ulazi u krvotok, a molekule hemoglobina se oslobađaju. Takve slobodne molekule nepovratno se vežu na molekule dušikovog oksida (NO) i na taj način smanjuju njihov broj. NO je odgovoran za tonus glatkih mišića. Njegov nedostatak uzrokuje sljedeće simptome:
- bol u trbuhu;
- glavobolja;
- grčevi jednjaka i poremećaji gutanja;
- erektilna disfunkcija.
Izlučivanje hemoglobina mokraćom dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Zatajenje bubrega se postupno razvija, što zahtijeva nadomjesnu terapiju.
Dijagnostičke i terapijske mjere
U početnim je fazama prilično teško dijagnosticirati Markiafava-Mikelijevu bolest zbog višestrukih kliničkih simptoma i raštrkanih pritužbi pacijenata. Pojava karakterističnih promjena u boji urina, u pravilu, usmjerava dijagnostičku pretragu u pravom smjeru.
Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije Glavni dijagnostički testovi koji se koriste za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju:
- Kompletna krvna slika - za određivanje broja crvenih krvnih stanica, leukocita i trombocita.
- Coombsov test je analiza koja vam omogućuje određivanje prisutnosti antitijela na površini crvenih krvnih stanica, kao i antitijela koja cirkuliraju u krvi.
- Protočna citometrija – omogućuje imunofenotipizaciju, odnosno određivanje prisutnosti određenog proteina na površini membrana eritrocita.
- Mjerenje razine hemoglobina i haptoglobina u serumu.
- Opća analiza urina.
Sveobuhvatan dijagnostički pristup omogućuje pravodobno otkrivanje Strubin-Markiafave bolesti i početak njezina liječenja prije pojave trombotičkih komplikacija. Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije moguće je sljedećim skupinama lijekova:
- Steroidni hormoni (prednizolon, deksametazon) inhibiraju imunološki sustav, čime zaustavljaju uništavanje crvenih krvnih stanica proteinima sustava komplementa.
- Citostatici (Eculizumab) imaju sličan učinak. Oni potiskuju imunološki odgovor i neutraliziraju znakove paroksizmalne noćne hemoglobinurije.
- Ponekad je pacijentima potrebna transfuzija isprane eritrocitne mase koju su posebno odabrali hematolozi za korekciju razine hemoglobina.
- Potporna terapija u obliku preparata željeza i folne kiseline.
Opisano liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije ne može osloboditi bolesnika od bolesti, već samo priguši simptome. Prava terapijska opcija je transplantacija koštane srži. Ovaj postupak u potpunosti zamjenjuje skup abnormalnih matičnih stanica, liječeći bolest.
Bolest opisana u članku potencijalno je opasna po život bez odgovarajućeg liječenja. Komplikacije poput tromboze i zatajenja bubrega mogu imati ozbiljne posljedice po život i zdravlje. Pravovremeno započeto liječenje može zaustaviti razvoj bolesti i produžiti puni život bolesnika.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) rijetka je (orfan) bolest s raznolikom kliničkom slikom. Gubitak GPI-AP proteina zbog somatske mutacije na površini stanice vodeća je karika u patogenezi. Hemoliza, tromboza i citopenije tipične su kliničke manifestacije. Protočna citometrija je zlatni standard za dijagnozu. Transplantacija matičnih stanica i biološki agens ekulizumab najsuvremeniji su tretmani.
Suvremene metode dijagnoze i liječenja paroksizmalne noćne hemoglobinurije
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (APG) - rijetke (orfane) bolesti s raznolikom kliničkom slikom. Gubitak proteina GPI-AP, zbog somatske mutacije na površini stanice, vodeći je igrač u patogenezi. Hemoliza, tromboza i citopenija su karakteristični simptomi. Zlatni standard dijagnoze je protočna citometrija. Transplantacija matičnih stanica i biološki agens ekulizumab su najsuvremenije metode liječenja.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je rijedak (siročići) poremećaj. Smrtnost u PNH je oko 35% unutar 5 godina od početka bolesti. Nažalost, većina slučajeva ostaje nedijagnosticirana. Kliničke manifestacije su raznolike i bolesnici se mogu promatrati s dijagnozama kao što su aplastična anemija, tromboza nepoznate etiologije, hemolitička anemija, refraktorna anemija (mijelodisplastični sindrom). Prosječna dob pacijenata je 30-35 godina.
Vodeća karika u patogenezi je gubitak, zbog somatske mutacije, proteina GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) na površini stanice. Ovaj protein je sidro, kada se izgubi, neki od važnih proteina ne mogu se vezati za membranu. Mnogi proteini gube sposobnost vezivanja, što se koristi za dijagnostiku PNH imunofenotipizacijom (eritrociti CD59 -, granulociti CD16 -, CD24 -, monociti CD14 -). Stanice sa znakovima odsutnosti proučavanih proteina nazivaju se PNH klonom. Svi ovi proteini moraju stupiti u interakciju s proteinima sustava komplementa, posebice s C3b i C4b, uništavajući enzimske komplekse klasičnog i alternativnog puta komplementa, i time zaustaviti lančanu reakciju komplementa. Nedostatak navedenih proteina dovodi do uništavanja stanica nakon aktivacije sustava komplementa.
Postoje tri glavna klinička sindroma u PNH: hemolitički, trombotički i citopenični. Svaki pacijent može imati jedan, dva ili sva tri sindroma. "Klasični" oblik je manifestacija bolesti u obliku izražene hemolize ± tromboze, koštana srž u ovom obliku je hipercelularna. Razlikuje se poseban oblik kombinacije PNH i zatajenja koštane srži (PNH + aplastična anemija, PNH + mijelodisplastični sindrom) kada nema izraženih kliničkih manifestacija, ali postoje neizravni laboratorijski znakovi hemolize. Konačno, postoji i treći, subklinički oblik, u kojem nema kliničkih i laboratorijskih znakova hemolize, ali postoji insuficijencija koštane srži i mali (≤ 1%) PNH klon.
Hemoliza je uvelike povezana s odsutnošću membranskog inhibitora proteina reaktivne lize (MIRL) na površini eritrocita. Hemoliza s PNH je intravaskularna, pa se može pojaviti tamna mokraća (hemosiderinurija) i teška slabost. Laboratorij bilježi smanjenje haptoglobina (fiziološka obrambena reakcija tijekom hemolize), porast laktat dehidrogenaze (LDH), pozitivan test na slobodni hemoglobin u mokraći (hemosiderinurija), smanjenje hemoglobina praćeno povećanjem retikulocita, povećanje nevezani dio bilirubina. Hemov test (hemoliza crvenih krvnih stanica dodavanjem nekoliko kapi kiseline u uzorak krvi) i test saharoze (dodavanje saharoze aktivira sustav komplementa) koriste se za dijagnosticiranje PNH.
Trenutno se vjeruje da se hemoliza odvija gotovo stalno, ali ima razdoblja intenziviranja. Velika količina slobodnog hemoglobina izaziva niz kliničkih manifestacija. Slobodni hemoglobin se aktivno veže na dušikov oksid (NO), što dovodi do poremećene regulacije tonusa glatkih mišića, aktivacije i agregacije trombocita (bol u trbuhu, disfagija, impotencija, tromboza, plućna hipertenzija). Slobodni hemoglobin koji nije vezan za haptoglobin oštećuje bubrege (akutna tubulonekroza, pigmentna nefropatija) i nakon nekoliko godina može dovesti do zatajenja bubrega. Tamni urin ujutro pripisuje se aktivaciji sustava komplementa zbog respiratorne acidoze tijekom spavanja. Odsutnost tamne mokraće u nekih bolesnika uz prisutnost drugih laboratorijskih znakova hemolize (povećan LDH) ne proturječi dijagnozi i objašnjava se vezanjem slobodnog hemoglobina s haptoglobinom i dušikovim oksidom, reapsorpcijom hemoglobina u bubrezima.
Tromboza se dijagnosticira u 40% bolesnika i glavni je uzrok smrti, a češći su tromboza vlastitih vena jetre (Budd-Chiarijev sindrom) i PE. Tromboza u PNH-u ima specifične značajke: često se podudara s epizodama hemolize i javlja se unatoč kontinuiranoj antikoagulansnoj terapiji i malom PNH klonu. Patofiziološko obrazloženje tromboze govori o aktivaciji trombocita zbog nedostatka CD59, aktivaciji endotela, poremećenoj fibrinolizi, stvaranju mikročestica i ulasku fosfolipida u krv kao rezultat aktivacije komplementa. Brojni autori ističu povećanje D-dimera i bol u trbuhu kao glavne prediktore tromboze.
Patogeneza sindroma insuficijencije koštane srži u PNH je nejasna. U koštanoj srži koegzistiraju normalne matične stanice (GPI+) i mutirane stanice (GPI-). Pojava malog (manje od 1%) PNH klona često se opaža u bolesnika s aplastičnom anemijom i mijelodisplastičnim sindromom.
Zlatni standard za dijagnostiku PNH je imunofenotipizacija stanica periferne krvi na prisutnost PNH klona. U zaključku studije naznačena je veličina PNH klona u eritrocitima (CD 59 -), granulocitima (CD16 -, CD24 -) i monocitima (CD14 -). Druga dijagnostička metoda je FLAER (fluorescentno obilježen neaktivni toksin aerolizin), bakterijski toksin aerolizin obilježen fluorescentnim oznakama, koji se veže na GPI protein i pokreće hemolizu. Prednost ove metode je mogućnost testiranja svih staničnih linija u jednom uzorku, nedostatak je nemogućnost testiranja s vrlo malim brojem granulocita, što se opaža kod aplastične anemije.
Liječenje se može podijeliti na potpornu njegu, prevenciju tromboze, imunosupresiju, stimulaciju eritropoeze, transplantaciju matičnih stanica i liječenje biološkim agensima. Potporna terapija uključuje transfuziju eritrocita, propisivanje folne kiseline, vitamina B12 i pripravaka željeza. Većina pacijenata s "klasičnim" PNH ovisna je o transfuziji krvi. Hemokromatoza, s oštećenjem srca i jetre, rijetko se opaža u bolesnika s PNH, budući da se hemoglobin filtrira u mokraću. Opisani su slučajevi bubrežne hemosideroze.
Prevencija tromboze provodi se varfarinom i heparinom niske molekularne težine, INR bi trebao biti na razini 2,5-3,5. Rizik od tromboze ne ovisi o veličini PNH klona.
Imunosupresija se provodi ciklosporinom i antitimocitnim imunoglobulinom. Tijekom akutne hemolize, prednizolon se koristi u kratkom tečaju.
Transplantacija matičnih stanica jedina je metoda koja daje šansu za potpuno izlječenje. Nažalost, komplikacije i poteškoće u odabiru donora povezane s alogenom transplantacijom ograničavaju primjenu ove metode. Stopa smrtnosti bolesnika s PNH s alogenom transplantacijom iznosi 40%.
Od 2002. godine u svijetu se koristi lijek ekulizumab, koji je biološki agens. Lijek je antitijelo koje blokira C5 komponentu sustava komplementa. Iskustvo korištenja pokazalo je povećanje preživljavanja, smanjenje hemolize i tromboze te povećanje kvalitete života. ...
Klinički slučaj "klasične" verzije PNH.
Pacijent D., 29 godina. Pritužbe na slabost, žutu boju bjeloočnice, tamni urin ujutro, nekoliko dana - žuti urin, ali mutan, s neugodnim mirisom. U svibnju 2007. prvi put se pojavio tamni urin. U rujnu 2007. pregledana je u Hematološkom istraživačkom centru (SRC) u Moskvi. Na temelju prisutnosti pozitivnog Hem testa i testa na saharozu, otkrivanje u krvi 37% (normalno - 0) klona eritrocita s imunofenotipom CD55- / CD59-, hemosiderinurija, anemija, retikulocitoza u krvi do 80% (normalno - 0,7-1%), hiperbilirubinemija zbog neizravnog bilirubina, postavljena dijagnoza: PNH, sekundarna folna i anemija deficita željeza.
Hemoliza se intenzivirala tijekom trudnoće 2008. U lipnju 2008. u 37. tjednu učinjen je carski rez zbog djelomične abrupcije posteljice i prijetnje hipoksije fetusa. Postoperativno razdoblje komplicirano je akutnim zatajenjem bubrega, teškom hipoproteinemijom. U pozadini intenzivne terapije, akutno zatajenje bubrega nestalo je četvrtog dana, krvna slika se vratila na normalu, a edematozni sindrom je zaustavljen. Nakon tjedan dana temperatura raste na 38-39 ˚S, slabost, zimica. Dijagnosticiran mi je metroendometritis. Terapija je bila neučinkovita, maternica je ekstirpirana cjevčicama. Postoperativno razdoblje komplicirano je zatajenjem jetre sa sindromima kolestaze, citolize, mezenhimske upale, teške hipoproteinemije, trombocitopenije. Prema ultrazvučnim podacima dijagnosticirana je tromboza vlastitih vena jetre i portalne vene. Provedena je antibakterijska i antikoagulantna terapija, primjena hepatoprotektora, prednizolona, nadomjesna terapija FFP-om, EMOT-om, trombokoncentratom.
Ponovno je hospitalizirana u Državnom istraživačkom centru zbog tromboze portalne i vlastite vene jetre, tromboze malih grana plućne arterije, razvoja infektivnih komplikacija, uz brzo rastući ascites. Intenzivna antikoagulantna terapija i antibiotska terapija doveli su do djelomične rekanalizacije portalne vene i vlastitih vena jetre te je zabilježeno smanjenje ascitesa. U budućnosti je pacijentu dugo vremena ubrizgavan heparin niske molekularne težine - kleksan.
Trenutno, prema laboratorijskim parametrima, pacijent zadržava hemolizu - smanjenje hemoglobina na 60-65 g / l (norma 120-150 g / l), retikulocitozu do 80% (norma - 0,7-1%), povećanje Razina LDH do 5608 U / l (norma -125-243 U / l), hiperbilirubinemija do 300 μmol / l (norma - 4-20 μmol / l). Imunofenotipizacija periferne krvi - ukupna vrijednost eritrocitnog PNH klona 41% (normalno - 0), granulocita - FLAER- / CD24- 97,6% (normalno - 0), Monocita - FLAER- / CD14- 99,3% (normalno - 0) . .. Trajna nadomjesna terapija provodi se ispranim eritrocitima (2-3 transfuzije svaka 2 mjeseca), folnom kiselinom, preparatima željeza i vitaminom B12. S obzirom na vrlo visok trombogeni rizik, provodi se terapija varfarinom (INR - 2,5). Pacijentica je upisana u nacionalni PNH registar za planiranje terapije ekulizumabom.
Klinički slučaj kombinacije aplastične anemije i PNH.
Pacijent E., 22 godine. Pritužbe na opću slabost, tinitus, krvarenje desni, modrice na tijelu, gubitak težine za 3 kg, povećanje tjelesne temperature do 38 grama.
Početak bolesti je postupan, oko 1 godine, kada su se na tijelu počele pojavljivati modrice. Prije šest mjeseci spojilo se krvarenje desni, povećana opća slabost. U travnju 2012. zabilježeno je smanjenje hemoglobina na 50 g/l. U CRH terapija vitaminom B12 i preparatima željeza nije dala pozitivan učinak. Na hematološkom odjelu RCH - teška anemija, HB - 60 g / l, leukopenija 2,8 × 10 9 / l (norma - 4,5-9 × 10 9 / l), trombopenija 54 × 10 9 / l (norma - 180- 320 × 10 9 / l), povećanje LDH - 349 U / l (norma je 125-243 U / l).
Prema aspiracijskoj biopsiji koštane srži, smanjenje megakariocitne loze. Imunofenotipizacija periferne krvi - ukupna vrijednost eritrocitnog PNH klona 5,18%, granulocita - FLAER- / CD24- 69,89%, Monocita - FLAER- / CD14- 70,86%.
Pacijent je tri puta podvrgnut transfuziji crvenih krvnih zrnaca. Trenutno se razmatra mogućnost alogene transplantacije matičnih stanica ili imenovanja biološke terapije.
A.V. Kosterina, A.R. Akhmadejev, M.T. Savinova
Kazansko državno medicinsko sveučilište
Republička klinička bolnica Ministarstva zdravstva Republike Tatarstan, Kazan
Kosterina Anna Valentinovna - asistentica Odjela za bolničku terapiju, KSMU
Književnost:
1. Luzzatto L. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Hematologija 2000. // American Society of Hematology Education Program. - 2000. - Str. 28-38.
2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. za Međunarodnu interesnu grupu PNH. Dijagnoza i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije // Krv. - 2005. - Vol. 106, br. 12. - Str. 3699-709.
3. Hillmen P., Lewis S. M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J. V. Prirodna povijest paroksizmalne noćne hemoglobinurije // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, br. 19. - Str. 1253-8.
4. Brodsky R. A., Mukhina G. L., Li S. et. al. Poboljšano otkrivanje i karakterizacija paroksizmalne noćne hemoglobinurije korištenjem fluorescentnog aerolizina // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 114, br. 3. - Str. 459-66.
5. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa s varfarinom sprječava trombozu kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) // Krv. - 2003. - Vol. 102, br. 10. - P. 3587-91.
6. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et. al. Dugotrajno liječenje ekulizumabom u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji: trajna učinkovitost i poboljšano preživljenje // Krv. - 2011. - God. 117, br. 25. - P. 6786-92.
Catad_tema Bolesti krvi - članci
ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9
Godina odobrenja (učestalost revizije): 2014. (revidirano svake 2 godine)
ISKAZNICA: KR121
strukovne udruge:
- Nacionalno hematološko društvo
Odobreno
Rusko hematološko društvo
Dogovoren
Znanstveno vijeće Ministarstva zdravlja Ruske Federacije__ __________201_.
Kriteriji kvalitete
Razina pouzdanosti dokaza
Dijagnostičke mjere
Kompletan CBC Extended
Morfološke i citokemijske studije preparata koštane srži
Provedena citogenetska studija stanica koštane srži
Provedena je morfološka (histološka) studija preparata koštane srži
Rendgen prsnog koša i/ili kompjuterska tomografija prsnog koša i mozga
Kriteriji kvalitete događaja (semantički, sadržajni, procesni).
Obavljena morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija preparata koštane srži
Provedena je kombinirana imunosupresivna terapija (u nedostatku kontraindikacija)
Definicija HLA-tipizacije braće i sestara
Konzultacije su obavljene u transplantacijskom centru u roku od 3 mjeseca od trenutka utvrđivanja refraktornog tijeka
Privremeni kriteriji za ocjenjivanje kvalitete
Imunosupresivna terapija provedena je unutar 1 mjeseca nakon histološke i/ili citogenetske potvrde dijagnoze (u nedostatku medicinskih kontraindikacija)
Klinički i hematološki parametri procjenjivani su tijekom terapije najmanje 2 puta tjedno dok se ne postigne potpuni hematološki odgovor.
Urađena je morfološka studija preparata koštane srži uz procjenu hematopoeze koštane srži nakon završetka terapijskog programa
Provedena je standardna citogenetska studija preparata koštane srži (proučavanje najmanje 20 metafaza) i/ili studija koštane srži metodom fluorescentne hibridizacije (u slučaju neinformativne citogenetske studije radi utvrđivanja abnormalnosti karakterističnih za mijelodisplastični sindrom)
Metodom visokoosjetljive protočne citometrije svakih 6-12 mjeseci određen je klon paroksizmalne noćne hemoglobinurije, procijenjeni su klinički i laboratorijski znakovi hemolize
Provedena morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija prije sljedeće faze liječenja
Provedena je ponovljena kura antitimocitnog globulina, određivanje HLA-tipizacije (kako bi se utvrdila prisutnost alogenih donora koštane srži, u nedostatku odgovora nakon 3-6 mjeseci)
Bibliografija
1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Otkrivanje latentnih anomalija kariotipa kod mijelodisplastičnog sindroma. / S.V.G. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. // Hematologija i transfuziologija - 2014. - V. 59 - № 1 - 25–28 str.
- Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ur. K.V.A. Lisukov I.A. - - Novosibirsk: Nauka, 2008. Br. Znanost.
- Mihajlova E.A. Protokol za programirano liječenje bolesnika s aplastičnom anemijom: kombinirana imunosupresivna terapija / ur. V. G. Savchenko. Moskva: Praksa, 2012. - 135–150 str.
- Afable M.G. Klonska evolucija u aplastičnoj anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2011. - T. 2011. - 90–5 str.
- Bacigalupo A. Strategije liječenja bolesnika s teškom aplastičnom anemijom. / A. Bacigalupo // Transplantacija koštane srži. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - Br. SUPPL.1 - S42 – S44s.
- Borowitz M.J. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i srodnih poremećaja protočnom citometrijom. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - br. 4 - 211-30s.
- Kulagin A. Prognostička vrijednost prisutnosti klona paroksizmalne noćne hemoglobinurije u bolesnika s aplastičnom anemijom liječenih kombiniranom imunosupresijom: rezultati dvocentrične prospektivne studije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - br. 4 - 546–554s.
- Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - br. 1 - 43–70s.
- Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije. / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin / / Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - br. 1 - 43–70s.
- Marsh J.C.W. Liječenje bolesnika s refraktornom aplastičnom anemijom: koje su mogućnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561–3567 str.
- Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kao spasonosna terapija nakon zečjeg antitimocitnog globulina za tešku aplastičnu anemiju / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, CO Wu, NS Young // Am ... J. Hematol. - 2014. - T. 89 - br. 5 - 467–469s.
- Scheinberg P. Kako liječim stečenu aplastičnu anemiju. / P. Scheinberg, N. S. Young // Krv - 2012. - T. 120 - br. 6 - 1185–96s.
- Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Bone Marrow Fail. Syndr. - 1–46 str.
- Mladi N.S. Problem klonalnosti kod aplastične anemije: zagonetka dr. Damesheka, ponovno iznesena // Krv. - 1992. - T. 79. - br. 6. - 1385-1392s.
- Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi stečene aplastične anemije. // Hematologija Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2006. - 72–77 str.
- Mladi N.S. Odnos aplastične anemije i PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
- Zeng Y. Složena patofiziologija stečene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - T. 180 - br. 3 - 361–70s.
- Vinogradova M.A. Infektivne komplikacije u bolesnika s aplastičnom anemijom / Vinogradova M.A. - Moskva: disertacija za stupanj kandidata medicinskih znanosti / Državna ustanova "Hematološki istraživački centar Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.
Dodatak A1. Sastav radne skupine
Voitsekhovsky V.V. liječnik, Blagovješčensk
Vopilina N.A. GBUZ "Regionalna klinička bolnica Tambov nazvana po VD Babenko", Tambov
Gaponova T.V. Kandidat medicinskih znanosti, zamjenik generalnog direktora Federalne državne proračunske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva
Golubeva M.E... "Gradski hematološki centar" u MBUZ-u "GKP br. 5", Perm
Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjela za hematologiju, Regionalna klinička bolnica Irkutsk, Irkutsk,
G.A. Kljasova Doktor medicinskih znanosti, profesor, voditelj Znanstvenog i kliničkog laboratorija za mikrobiologiju Federalne državne proračunske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Konstantinova T.S.Šef Odjela za hematologiju, Regionalni hematološki centar SBUZ SO, Regionalna klinička bolnica Sverdlovsk br. 1, Jekaterinburg,
Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, zamjenik glavnog liječnika za Kliniku Državne proračunske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja “Sv. akad. I.P. Pavlova "Ministarstva zdravstva Rusije, Istraživački institut za dječju hematologiju i transplantologiju u Sankt Peterburgu po imenu V.I. R.M. Gorbačova,
Lapin V.A. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjela za hematologiju Regionalne kliničke bolnice GBUZ YAO, Yaroslavl
Mihajlova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodeći istraživač Odjela za kemoterapiju hemoblastoza i depresija hematopoeze Federalne državne proračunske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Parovičnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, voditelj znanstvenog i kliničkog odjela za kemoterapiju hemoblastoze, depresije hematopoeze i transplantacije koštane srži, Federalna državna proračunska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Ploskikh M.A. GBUZ PK "Regionalna klinička bolnica Perm", Perm
Savchenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Federalne državne proračunske ustanove Hematološki znanstveni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjela za hematologiju, Državna proračunska zdravstvena ustanova regije Nižnji Novgorod, Regionalna klinička bolnica Nižnji Novgorod po imenu V.I. N.A. Semashko, Nižnji Novgorod,
Skripkina N.S. hematolog GAUZ JSC "Regionalna klinička bolnica Amur", Blagoveshchensk,
Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinička bolnica sv. Joasafa", Belgorod
Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj znanstvenog i kliničkog odjela za kemoterapiju hemoblastoza i depresija hemopoeze, Federalna državna proračunska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Ustinova E.N. Kandidat medicinskih znanosti, istraživač, Odjel za kemoterapiju hemoblastoza i depresija hematopoeze, Federalna državna proračunska ustanova Centar za hematološka istraživanja Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Chagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza
Specijalisti hematologije;
Specijalisti onkolozi;
Specijalistički terapeuti;
Metodologija prikupljanja dokaza
Metode koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: pretraživanje u elektroničkim bazama podataka.
Opis metoda korištenih za prikupljanje/odabir dokaza: baza dokaza za preporuke su publikacije uključene u Cochrain knjižnicu, baze podataka EMBASE i MEDLINE. Dubina pretraživanja bila je 10 godina.
|
Razine dokaza |
Opis |
|
Visokokvalitetne meta-analize, sustavni pregledi randomiziranih kontroliranih studija (RCT) ili RCT-a s vrlo niskim rizikom od pristranosti |
|
|
Dobro provedene meta-analize, sustavne ili RCT s niskim rizikom od pristranosti |
|
|
Meta-analize, sustavne ili RCT s visokim rizikom od pristranosti |
|
|
Visokokvalitetni sustavni pregledi studija slučaj-kontrola ili kohortnih studija. Visokokvalitetni pregledi studija slučaj-kontrola ili kohortnih studija s vrlo niskim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i umjerenom vjerojatnošću uzročne veze |
|
|
Dobro provedene studije slučaja-kontrole ili kohortne studije s umjerenim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i prosječnom vjerojatnošću uzročne veze |
|
|
kontrola slučaja ili kohortne studije s visokim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i umjerenom vjerojatnošću uzročne |
|
|
Neanalitičke studije (npr. izvješća o slučajevima, serije slučajeva |
|
|
Mišljenje stručnjaka |
Metode koje se koriste za procjenu kvalitete i snage dokaza:
Konsenzus stručnjaka;
Metode koje se koriste za analizu dokaza:
Sustavni pregledi s tablicama dokaza.
Opis metoda korištenih za analizu dokaza:
Prilikom odabira publikacija kao potencijalnih izvora dokaza, ispituje se metodologija korištena u svakoj studiji kako bi se osigurala njezina valjanost. Ishod studije utječe na razinu dokaza dodijeljenih publikaciji, što zauzvrat utječe na snagu preporuka koje iz nje proizlaze.
Metodološka studija temelji se na nekoliko ključnih pitanja koja se usredotočuju na one značajke dizajna studije koje imaju značajan utjecaj na valjanost rezultata i zaključaka.
Subjektivni čimbenik nedvojbeno može utjecati na proces ocjenjivanja. Kako bi se potencijalne pogreške svele na najmanju moguću mjeru, svaka studija je neovisno ocjenjivana, tj. najmanje dva nezavisna člana radne skupine. O svim razlikama u ocjenama već je raspravljala cijela grupa kao cjelina. Ako je bilo nemoguće postići konsenzus, uključivao se neovisni stručnjak.
Tablice dokaza:
dokazne tablice ispunili su članovi radne skupine.
Metode koje se koriste za formuliranje preporuka:
konsenzusom stručnjaka.
Bodovi dobre prakse (GPP):
Ekonomska analiza:
Nije provedena analiza troškova i nisu analizirane publikacije o farmakoekonomiji.
Vanjska recenzija;
Interna recenzija.
|
Opis |
|
|
Najmanje jedna metaanaliza, sustavni pregled ili RCT s ocjenom 1++ koja je izravno primjenjiva na ciljanu populaciju i pokazuje robusnost, ili skupina dokaza koja uključuje rezultate istraživanja s ocjenom 1+ koji su izravno primjenjivi na ciljanu populaciju i pokazuju ukupnu robusnost rezultata |
|
|
skupinu dokaza koja uključuje rezultate istraživanja s ocjenom 2++ koji su izravno primjenjivi na ciljanu populaciju i pokazuju ukupnu robusnost rezultata, ili ekstrapolirani dokazi iz studija s ocjenom 1++ ili 1+ |
|
|
skupina dokaza koja uključuje rezultate istraživanja s ocjenom 2+ koji su izravno primjenjivi na ciljanu populaciju i pokazuju ukupnu robusnost rezultata; ili ekstrapolirani dokazi iz studija s ocjenom 2++ |
|
|
Dokaz razine 3 ili 4; ili ekstrapolirani dokazi iz studija s ocjenom 2+ |
|
Ove su smjernice recenzirane u preliminarnoj verziji i od njih se tražilo da se prvenstveno komentira u kojoj je mjeri tumačenje dokaza na kojima se temelje smjernice razumljivo.
Zaprimljeni su komentari liječnika primarne zdravstvene zaštite i područnih terapeuta o jasnoći iznošenja preporuka i njihovoj ocjeni važnosti preporuka kao radnog alata u svakodnevnoj praksi.
Nacrt je također poslan nemedicinskom recenzentu na komentare iz perspektive pacijenta.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je stečena bolest koja se manifestira trajnom hemolitičkom anemijom, paroksizmalnom ili perzistentnom hemoglobinurijom i intravaskularnom hemolizom. Rijetkost ove vrste hemolitičke anemije karakterizira činjenica da 1 osoba od pola milijuna boluje od PNH-a, uglavnom mladih.
Uzroci bolesti trenutno nisu pouzdani. Pretpostavlja se da nastaje zbog pojave abnormalnog klona crvenih krvnih stanica, sklonih intravaskularnoj hemolizi. Zauzvrat, inferiornost eritrocita je posljedica strukturnih i biokemijskih nedostataka njihove membrane. Poznato je da se u defektnoj membrani aktivira lipidna peroksidacija, što pridonosi brzoj lizi eritrocita, osim toga, u patološki proces su uključeni abnormalni klonovi granulocita i trombocita. Glavna uloga u nastanku trombotičkih komplikacija PNH-a pripada intravaskularnoj destrukciji eritrocita i iniciranju zgrušavanja krvi od strane čimbenika koji se u ovom slučaju oslobađaju. PNH, u pravilu, počinje postupno, a nastavlja se kronično s periodičnim krizama. Krize izazivaju virusne infekcije, kirurške intervencije, psihoemocionalne stresove, menstruaciju, korištenje niza lijekova i hrane.
Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije
Simptomi PNH tijekom krize:
- paroksizmalna bol u trbušnoj šupljini;
- bol u lumbalnoj regiji;
- ikterus kože i bjeloočnice; hipertermija; pastozno lice;
- crna boja urina, uglavnom noću;
- oštro smanjenje krvnog tlaka;
- prolazno povećanje slezene;
- prestanak protoka urina.
U nekim slučajevima hemolitička kriza je fatalna.
Simptomi PNH izvan krize:
- opća slabost;
- blijeda, s ikteričnom nijansom, boja kože;
- anemija;
- sklonost trombozi; hematurija; visoki krvni tlak; povećanje jetre; dispneja; lupanje srca; česte zarazne bolesti.
Dijagnostika
- Krvni test: anemija (normokromna, kasnija, hipokromna), umjerena leukocito- i trombocitopenija, razina serumskog željeza je značajno smanjena.
- Pregled urina: njegovo obojenje u crno, hemoglobinurija, hemosiderinurija, proteinurija. Gregersenov benzidinski test u urinu je pozitivan.
- Hamov specifični test je pozitivan.
- Hartmannov specifični test je pozitivan.
- Punkcija koštane srži: hiperplazija crvene hematopoetske loze, ali u težim slučajevima može se uočiti i hipoplazija koštane srži, povećanje količine masnog tkiva u koštanoj srži.
Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije
Liječenje PNH-a je simptomatsko i sastoji se uglavnom od zamjenskih transfuzija krvi, čiji volumen i učestalost ovise o "odgovoru" na te mjere. U liječenju PNH-a metandrostenolon se koristi u dozi od 30-50 mg / dan tijekom najmanje 2-3 mjeseca. Borba protiv hipoplazije koštane srži provodi se intravenskom primjenom antitimocitnog imunoglobulina u dozi od 150 mg / dan, tijekom 4 do 10 dana. Preporuča se uzimanje pripravaka željeza per os u malim dozama. Visoke doze kortikosteroida ponekad dobro djeluju. Hipoplazija koštane srži s razvojem trombotičkih komplikacija indikacije su za njegovu transplantaciju. Opisani su izolirani slučajevi oporavka od PNH-a, u nekim slučajevima trajanje povoljnog tijeka bolesti je nekoliko desetljeća.
Esencijalni lijekovi
Postoje kontraindikacije. Potrebna je konzultacija stručnjaka.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija, poznata i kao Strubin-Markiafava bolest, Markiafava-Mikelijeva bolest, rijetka je bolest, progresivna krvna patologija koja prijeti životu bolesnika. Jedna je od varijanti stečenih hemolitičkih anemija uzrokovanih poremećajima u strukturi membrana eritrocita. Defektne stanice sklone su prijevremenom propadanju (hemolizi) unutar žila. Bolest je genetske prirode, ali se ne smatra nasljednom.
Učestalost pojave je 2 slučaja na 1 milijun ljudi. Incidencija je 1,3 slučaja na milijun ljudi tijekom godine. Uglavnom se manifestira kod osoba u dobi od 25-45 godina, ovisnost incidencije o spolu i rasi nije identificirana. Postoje izolirani slučajevi bolesti u djece i adolescenata.
Važno: prosječna dob otkrivanja bolesti je 35 godina.
Uzroci bolesti
Uzroci i čimbenici rizika za razvoj bolesti nisu poznati. Utvrđeno je da je patologija uzrokovana mutacijom gena PIG-A koji se nalazi u kratkom kraku X kromosoma. Mutageni faktor još nije utvrđen. U 30% slučajeva incidencije noćne paroksizmalne hemoglobinurije postoji povezanost s drugom bolešću krvi - aplastičnom anemijom.
Stvaranje, razvoj i sazrijevanje krvnih stanica (hematopoeza) odvija se u crvenoj koštanoj srži. Sve specijalizirane krvne stanice nastaju od takozvanih nespecijaliziranih matičnih stanica koje su zadržale sposobnost dijeljenja. Zrele krvne stanice nastale kao rezultat uzastopnih dioba i transformacija ulaze u krvotok.
Razvoj PNH uzrokovan je mutacijom gena PIG-A čak iu jednoj stanici. Oštećenje gena također mijenja aktivnost stanica u održavanju volumena koštane srži, mutantne stanice se množe aktivnije od normalnih stanica. U hematopoetskom tkivu brzo se stvara populacija stanica koje proizvode defektne krvne stanice. U ovom slučaju, mutantni klon ne pripada malignim formacijama i može spontano nestati. Najaktivnija zamjena normalnih stanica koštane srži s mutantnim događa se u procesima obnove tkiva koštane srži nakon značajnih lezija uzrokovanih, posebice, aplastičnom anemijom.
Oštećenje gena PIG-A dovodi do poremećene sinteze signalnih proteina koji štite stanice tijela od djelovanja sustava komplementa. Sustav komplementa - specifični proteini u krvnoj plazmi koji pružaju opću imunološku zaštitu. Ti se proteini vežu za oštećene crvene krvne stanice i tope ih, a oslobođeni hemoglobin se miješa s krvnom plazmom.
Klasifikacija
Na temelju dostupnih podataka o uzrocima i karakteristikama patoloških promjena razlikuje se nekoliko oblika paroksizmalne noćne hemoglobinurije:
- Subklinički.
- Klasični.
- Povezan s poremećajima hematopoeze.
Subkliničkom obliku bolesti često prethodi aplastična anemija. Nema kliničkih manifestacija patologije, međutim, prisutnost malog broja neispravnih krvnih stanica otkriva se samo tijekom laboratorijskih pretraga.
Na napomenu. Postoji mišljenje da je PNH složenija bolest, čija je prva faza aplastična anemija.
Klasični oblik teče s manifestacijama tipičnih simptoma, u krvi bolesnika postoje populacije defektnih eritrocita, trombocita i nekih vrsta leukocita. Laboratorijske metode istraživanja potvrđuju intravaskularno uništavanje patološki promijenjenih stanica, hematopoetski poremećaji nisu otkriveni.
Nakon prenesenih bolesti koje dovode do insuficijencije hematopoeze, razvija se treći oblik patologije. Na pozadini lezija koštane srži razvija se izražena klinička slika i intravaskularna liza eritrocita.
Postoji i alternativna klasifikacija, prema kojoj postoje:
- Zapravo PNG, idiopatski.
- Razvija se kao popratni sindrom u drugim patologijama.
- Razvija se kao posljedica hipoplazije koštane srži.
Ozbiljnost tijeka bolesti u različitim slučajevima nije uvijek u korelaciji s brojem neispravnih eritrocita. Opisana su oba slučaja subkliničkog tijeka sa sadržajem modificiranih stanica koji se približava 90% i izrazito teški slučajevi sa zamjenom 10% normalne populacije.
Razvoj bolesti
Trenutno je poznato da u krvi bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom u krvi mogu biti prisutne tri vrste eritrocita različite osjetljivosti na uništavanje sustavom komplementa. Osim normalnih stanica, krvotokom kruže eritrociti čija je osjetljivost nekoliko puta veća od normalne. U krvi bolesnika s dijagnosticiranom Markiafava-Michelijevom bolešću pronađene su stanice čija je osjetljivost na komplement bila 3-5 i 15-25 puta veća od normalne.
Patološke promjene utječu i na druge krvne stanice, odnosno trombocite i granulocite. Na vrhuncu bolesti, pacijenti razvijaju pancitopeniju - nedovoljan sadržaj krvnih stanica različitih vrsta.
Ozbiljnost bolesti ovisi o omjeru populacija zdravih i defektnih krvnih stanica. Maksimalni sadržaj eritrocita preosjetljivih na hemolizu ovisnu o komplementu postiže se unutar 2-3 godine od trenutka mutacije. U to vrijeme pojavljuju se prvi tipični simptomi bolesti.
Patologija se obično razvija postupno, akutna kriza se rijetko opaža. Egzacerbacije se očituju u pozadini menstruacije, teškog stresa, akutnih virusnih bolesti, operacija, liječenja određenim lijekovima (osobito onima koji sadrže željezo). Ponekad se bolest pogoršava upotrebom određene hrane ili bez očitog razloga.
Postoje dokazi o manifestacijama Markiafava-Mikelijeve bolesti zbog zračenja.
Otapanje krvnih stanica u ovom ili onom stupnju u bolesnika s utvrđenom paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom događa se stalno. Razdoblja umjerenog tijeka isprepletena su hemolitičkim krizama, masivnim uništavanjem crvenih krvnih stanica, što dovodi do oštrog pogoršanja stanja pacijenta.
Izvan krize, bolesnici su zabrinuti zbog manifestacija umjerene opće hipoksije, kao što su otežano disanje, napadi aritmija, opća slabost, pogoršava se podnošljivost vježbanja. Tijekom krize pojavljuju se bolovi u trbuhu, lokalizirani uglavnom u pupku, u donjem dijelu leđa. Urin postaje crn, najtamniji dio je ujutro. Razlozi ove pojave još nisu konačno utvrđeni. Kod PNH-a se razvija blaga pastoznost lica, primjetna je žutila kože i bjeloočnice.
Napomenu! Tipičan simptom bolesti je bojenje urina. U otprilike polovici poznatih slučajeva bolest se ne pojavljuje.
U razdobljima između kriza, pacijenti mogu doživjeti:
- anemija;
- sklonost trombozi;
- povećanje jetre;
- manifestacije distrofije miokarda;
- sklonost upali infektivnog porijekla.
Kada se krvne stanice unište, oslobađaju se tvari koje povećavaju zgrušavanje, što uzrokuje trombozu. Moguće je stvaranje krvnih ugrušaka u žilama jetre, bubrega, zahvaćene su i koronarne i cerebralne žile, što može dovesti do smrti. Tromboza, lokalizirana u posudama jetre, dovodi do povećanja veličine organa. Poremećaji intrahepatičnog krvotoka povlače degenerativne promjene tkiva. Kada su sustav portalne vene ili vene slezene blokirane, razvija se splenomegalija. Poremećaji metabolizma dušika popraćeni su poremećajima glatkih mišića, neki pacijenti se žale na poteškoće pri gutanju, grčeve jednjaka, moguća je erektilna disfunkcija kod muškaraca.
Važno! Trombotičke komplikacije kod PNH uglavnom zahvaćaju vene; arterijska tromboza je rijetka.
Video - Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
Mehanizmi razvoja komplikacija PNH
Hemolitička kriza se očituje sljedećim simptomima:
- akutna bol u trbuhu uzrokovana višestrukom trombozom malih mezenteričnih vena;
- povećana žutost;
- bol u donjem dijelu leđa;
- snižavanje krvnog tlaka;
- povećana tjelesna temperatura;
- bojenje urina u crno ili tamno smeđe.
U rijetkim slučajevima nastaje "hemolitički bubreg", specifičan prolazni oblik zatajenja bubrega, praćen akutnom anurijom. Zbog kršenja funkcije izlučivanja u krvi se nakupljaju organski spojevi koji sadrže dušik, koji su krajnji proizvodi razgradnje proteina, a razvija se azotemija. Nakon što bolesnik izađe iz krize, sadržaj krvnih zrnaca postupno se obnavlja, žutilo i manifestacije anemije djelomično nestaju.
Najčešća varijanta tijeka bolesti je kriza, isprepletena razdobljima stabilnog zadovoljavajućeg stanja. U nekih bolesnika razdoblja između kriza su vrlo kratka, nedostatna za obnavljanje krvnog sastava. Ovi pacijenti razvijaju trajnu anemiju. Postoji i varijanta tijeka s akutnim početkom i čestim krizama. S vremenom krize postaju sve rjeđe. U posebno teškim slučajevima moguć je smrtni ishod, što dovodi do akutnog zatajenja bubrega ili tromboze žila koje hrane srce ili mozak.
Važno! Nije bilo dnevnih obrazaca u razvoju hemolitičkih kriza.
U rijetkim slučajevima bolest također može imati dug, miran tijek, opisani su izolirani slučajevi oporavka.
Dijagnostika
U ranoj fazi bolesti, dijagnoza je teška zbog manifestacije raštrkanih nespecifičnih simptoma. Ponekad je potrebno nekoliko mjeseci praćenja za postavljanje dijagnoze. Klasični simptom - specifično bojenje urina - pojavljuje se tijekom kriza, a ne u svih bolesnika. Razlozi za sumnju na Markiafava-Michelijevu bolest su:
- nedostatak željeza nepoznate etiologije;
- tromboza, glavobolja, napadi boli u donjem dijelu leđa i trbuhu bez vidljivog razloga;
- hemolitička anemija neobjašnjivog podrijetla;
- otapanje krvnih stanica, popraćeno pancitopenijom;
- hemolitičke komplikacije povezane s transfuzijom svježe krvi darivatelja.
U procesu dijagnoze važno je utvrditi činjenicu kronične intravaskularne razgradnje eritrocita i identificirati specifične serološke znakove PNH.
U kompleksu studija, u slučaju sumnje na noćnu paroksizmalnu hemoglobinuriju, uz opće pretrage urina i krvi, provode se sljedeće:
- određivanje sadržaja hemoglobina i haptoglobina u krvi;
- imunofenotipizacija protočnom citometrijom za identifikaciju populacija defektnih stanica;
- serološke pretrage, posebice Coombsov test.
Potrebna je diferencijalna dijagnoza s hemoglobinurijom i anemijom različite etiologije, posebice treba isključiti autoimunu hemolitičku anemiju. Uobičajeni simptomi su anemija, žutilo i povećan bilirubin u krvi. Povećanje jetre i/ili slezene nije uočeno u svih bolesnika
Znakovi Autoimuni hemolitik
anemijaAPG Coombsov test + - Povećani besplatni sadržaj
hemoglobina u krvnoj plazmi- + Hartmanov test (saharoza) - + Hemov test (kiseli) - + Hemosiderin u urinu - + Tromboza ± + Hepatomegalija ± ± Splenomegalija ± ± Rezultati Hartman i Hem testa specifični su za PNH i najvažniji su dijagnostički znakovi.
Liječenje
Ublažavanje hemolitičke krize provodi se ponovljenim transfuzijama eritrocitne mase, više puta odmrznute ili prethodno oprane. Smatra se da je za postizanje trajnog rezultata potrebno najmanje 5 transfuzija, no broj transfuzija može se razlikovati od prosjeka i određen je težinom stanja bolesnika.
Pažnja! Transfuzija krvi takvim bolesnicima ne može se obaviti bez prethodne pripreme. Transfuzija darovane krvi otežava tijek krize.
Za simptomatsko uklanjanje hemolize, pacijentima se može propisati Nerobol, ali nakon prestanka uzimanja lijeka mogući su recidivi.
Dodatno se propisuju folna kiselina, željezo, hepatoprotektori. S razvojem tromboze koriste se izravni antikoagulansi i heparin.
U iznimno rijetkim slučajevima, pacijentu je prikazana splenektomija - uklanjanje slezene.
Sve ove mjere su potporne, one olakšavaju stanje bolesnika, ali ne eliminiraju populaciju mutantnih stanica.
0
