von Willebrandov faktor. Funkcije. Genetske bolesti Willebrandov faktor koagulacije

– kongenitalna patologija hemostaze, koja se očituje kvantitativnim i kvalitativnim nedostatkom von Willebrandovog faktora plazme i povećanim krvarenjem. Von Willebrandovu bolest karakterizira spontano stvaranje potkožnih petehija i ekhimoza; ponavljajuće krvarenje iz nosa, gastrointestinalnog trakta, šupljine maternice; prekomjerni gubitak krvi nakon ozljeda i operacija, hemartroza. Dijagnoza se postavlja na temelju obiteljske anamneze, kliničke slike i laboratorijskog pregleda hemostatskog sustava. Za von Willebrandovu bolest koriste se transfuzija antihemofilne plazme, lokalni i opći hemostatici i antifibrinolitici.

MKB-10

D68.0

Opće informacije

Von Willebrandova bolest (angiohemofilija) je vrsta nasljedne hemoragijske dijateze uzrokovane nedostatkom ili smanjenom aktivnošću komponente plazme faktora zgrušavanja krvi VIII - von Willebrand faktora (VWF). Von Willebrandova bolest česta je patologija zgrušavanja krvi, javlja se s učestalošću od 1-2 slučaja na 10.000 ljudi, a među nasljednim hemoragičnim dijatezama zauzima 3. mjesto nakon trombocitopatija i hemofilije A. Von Willebrandova bolest podjednako se dijagnosticira u osoba oba spola, ali Zbog težeg tijeka češće se otkriva u žena. Bolest se može kombinirati s displazijom vezivnog tkiva, slabošću ligamenata i hipermobilnošću zglobova, povećanom rastezljivošću kože i prolapsom srčanih zalistaka (Ehlers-Danlosov sindrom).

Klasifikacija von Willebrandove bolesti

Postoji nekoliko kliničkih tipova von Willebrandove bolesti – klasični (tip I); varijantni oblici (tip II); teški oblik (tip III) i trombocitni tip.

Kod najčešće (70-80% slučajeva) bolesti tipa I dolazi do blagog ili umjerenog sniženja razine von Willebrandovog faktora u plazmi (ponekad nešto ispod donje granice normale). Spektar oligomera nije promijenjen, ali u Vinches obliku konstantno su prisutni superteški VWF multimeri.

U tipu II (20-30% slučajeva) opažaju se kvalitativni nedostaci i smanjenje aktivnosti von Willebrandovog faktora, čija je razina unutar normalnih granica. Razlog tome može biti odsutnost ili manjak oligomera visoke i srednje molekularne težine; pretjerani afinitet (afinitet) za receptore trombocita, smanjena aktivnost ristomicina-kofaktora, oslabljeno vezanje i inaktivacija faktora VIII.

Kod tipa III, von Willebrandov faktor je gotovo potpuno odsutan u plazmi, a aktivnost faktora VIII je niska. Trombocitni tip (pseudo-von Willebrandova bolest) uočen je s normalnim sadržajem VWF, ali povećanim vezanjem na odgovarajući promijenjeni trombocitni receptor.

Uzroci von Willebrandove bolesti

Von Willebrandova bolest temelji se na kvantitativnom (tip I i ​​III) i kvalitativnom (tip II) poremećaju sinteze von Willebrandovog faktora, složenog glikoproteina krvne plazme, koji je kompleks oligomera (od dimera do multimera). Von Willebrandov faktor izlučuju vaskularne endotelne stanice i megakariociti u obliku proproteina, ulazi u krv i subendotelni matriks, gdje se taloži u a-granule trombocita i Weible-Palladova tjelešca.

Von Willebrandov faktor je uključen u vaskularno-trombocitnu (primarnu) i koagulacijsku (sekundarnu) hemostazu. VWF je podjedinica antihemofilnog globulina (faktor zgrušavanja VIII), koja osigurava njegovu stabilnost i zaštitu od prerane inaktivacije. Zbog prisutnosti specifičnih receptora, von Willebrandov faktor posreduje snažno prianjanje krvnih pločica (trombocita) na subendotelne strukture i njihovu međusobnu agregaciju na mjestima oštećenja krvnih žila.

Razina VWF u krvnoj plazmi je normalno 10 mg/l, a privremeno se povećava tjelesnom aktivnošću, trudnoćom, stresom, upalnim i infekcijskim procesima te unosom estrogena; konstitucijski snižena kod osoba I krvne grupe. Aktivnost von Willebrandovog faktora ovisi o njegovoj molekularnoj težini, a najveći trombogeni potencijal uočen je u najvećim multimerima.

Von Willebrandova bolest je genetski uvjetovana patologija uzrokovana mutacijama gena faktora VWF, lokaliziranog na 12. kromosomu. Nasljeđivanje von Willebrandove bolesti tipa I i II je autosomno dominantno s nepotpunom penetracijom (bolesnici su heterozigoti), tip III je autosomno recesivno (bolesnici su homozigoti). U tipu III von Willebrandove bolesti, postoje delecije velikih dijelova VWF gena, mutacije ili kombinacija ovih defekata. U tom slučaju oba roditelja obično imaju blagi tijek bolesti tipa I.

Stečeni oblici von Willebrandove bolesti mogu se pojaviti kao komplikacija nakon višestrukih transfuzija krvi, u pozadini sistemskih (SLE, reumatoidni artritis), srčanih (stenoza aortne valvule), onkoloških (nefroblastom, Wilmsov tumor, makroglobulinemija) bolesti. Ovi oblici von Willebrandove bolesti povezani su sa stvaranjem autoantitijela na VWF, selektivnom apsorpcijom oligomera od strane tumorskih stanica ili defektima membrane trombocita.

Simptomi von Willebrandove bolesti

Von Willebrandova bolest manifestira se kao hemoragijski sindrom različitog intenziteta - uglavnom petehijalno-modrica, modrica-hematom, rjeđe - vrste hematoma, što je određeno težinom i varijantom bolesti.

Blagi oblici von Willebrandove bolesti tipa I i II karakterizirani su spontanom pojavom krvarenja iz nosa, malim i umjerenim intradermalnim i potkožnim krvarenjima (petehije, ekhimoze), dugotrajnim krvarenjem nakon ozljeda (posjekotina) i kirurških zahvata (vađenja zuba, tonzilektomije i dr.). ). Djevojčice imaju menoragiju, krvarenje iz maternice, a trudnice imaju prekomjeran gubitak krvi tijekom poroda.

U tipu III i teškim slučajevima tipa I i II von Willebrandove bolesti, klinička slika može nalikovati simptomima hemofilije. Javljaju se česta potkožna krvarenja, bolni hematomi mekih tkiva i krvarenja s mjesta uboda. Javljaju se krvarenja u velikim zglobovima (hemartroze), dugotrajna krvarenja tijekom operacija, ozljeda, teška krvarenja iz nosa, desni, probavnog i mokraćnog sustava. Tipično je stvaranje grubih posttraumatskih ožiljaka. U teškoj von Willebrandovoj bolesti, hemoragijski sindrom se očituje već u prvim mjesecima djetetovog života. Hemosindrom u von Willebrandovoj bolesti javlja se s naizmjeničnim pogoršanjem i gotovo potpunim (ili potpunim) nestankom manifestacija, ali kada je ozbiljan, može dovesti do teške posthemoragijske anemije.

Dijagnostika i liječenje von Willebrandove bolesti

U prepoznavanju von Willebrandove bolesti važnu ulogu ima obiteljska anamneza, klinička slika i laboratorijski podaci probira vaskularno-trombocitne i plazma hemostaze. Propisuje se opći i biokemijski test krvi, koagulogram s određivanjem razine trombocita i fibrinogena, vrijeme koagulacije; Provode se PTI i APTT, pinch test i test podvezivanja. Od općih pretraga preporuča se određivanje krvne grupe, opća pretraga urina, pretraga stolice na okultnu krv te ultrazvuk trbušne šupljine.

Da bi se potvrdila činjenica von Willebrandove bolesti, imunoelektroforezom i ELISA metodama određuju se razina VWF u krvnom serumu i njegova aktivnost, aktivnost ristocetin-kofaktora. U tipu II von Willebrandove bolesti, s normalnim razinama faktora VWF i VIII, informativno je ispitivanje faktora aktivacije trombocita (PAF), aktivnosti faktora koagulacije VIII i agregacije trombocita. Bolesnike s von Willebrandovom bolešću karakterizira kombinacija smanjene razine i aktivnosti VWF-a u krvnom serumu, produljenog vremena krvarenja i aPTT-a te poremećene adhezijske i agregacijske funkcije trombocita.

Von Willebrandova bolest zahtijeva diferencijalnu dijagnozu s hemofilijom i nasljednim trombocitopatijama. Uz konzultacije s hematologom i genetičarom, provode se dodatni pregledi kod otorinolaringologa, stomatologa, ginekologa i gastroenterologa.

Ne postoji redovito liječenje von Willebrandove bolesti s asimptomatskim i umjereno teškim hemosindromom, ali pacijenti i dalje imaju povećan rizik od krvarenja. Liječenje se propisuje u slučaju njihove pojave tijekom poroda, za ozljede, menoragiju, hemartrozu i profilaktički - prije kirurške i stomatološke intervencije. Cilj takve terapije je osigurati minimalno potrebnu razinu manjkavih faktora zgrušavanja krvi.

Kao nadomjesna terapija indicirana je transfuzija antihemofilne plazme i krioprecipitata (s visokim sadržajem VWF) u dozama nižim nego za hemofiliju. Kod tipa I von Willebrandove bolesti, dezmopresin je učinkovit u zaustavljanju krvarenja. Za blage i srednje teške oblike krvarenja mogu se koristiti aminokapronska kiselina i traneksaminska kiselina. Za zaustavljanje krvarenja iz rane koristi se hemostatska spužva i fibrinsko ljepilo. Za ponovljeno krvarenje iz maternice koriste se COC-i, u nedostatku pozitivnog rezultata, izvodi se histerektomija - kirurško uklanjanje maternice.

Prognoza i prevencija von Willebrandove bolesti

U slučaju adekvatnog hemostatskog liječenja, von Willebrandova bolest obično protiče relativno povoljno. Teška von Willebrandova bolest može dovesti do ozbiljne posthemoragijske anemije, smrtonosnog krvarenja nakon poroda, ozbiljne traume i operacije, a ponekad i do subarahnoidalnog krvarenja i hemoragičnog moždanog udara. Kako bi se spriječila von Willebrandova bolest, potrebno je isključiti brakove između pacijenata (uključujući rodbinu); ako postoji dijagnoza, izbjegavajte uzimanje NSAIL, antiagregacijskih lijekova, izbjegavajte ozljede i strogo slijedite preporuke liječnika.

Kao što je poznato, genetske bolesti ne podliježu konačnom oporavku, a pozitivna dinamika se ne opaža sa svim dijagnozama. Ako je von Willebrandov faktor povišen, potrebno je započeti intenzivnu terapiju kako bi se smanjila učestalost krvarenja.

Opći opis bolesti

Dakle, von Willebrandov faktor je specifična bjelančevina čiji nedostatak ili višak izaziva istoimenu genetsku dijagnozu, po simptomima sličnu medicinski neizlječivoj hemofiliji. Značajka bolesti je spontano krvarenje, koje se nasljeđuje autosomno dominantno i ne može se potpuno izliječiti. Najčešće je bolest kongenitalna, ali u medicini postoje slučajevi stečenog von Willebrandovog faktora.

Ako uzmemo u obzir kliničku sliku, uzrok čestih krvarenja je nedostatak posebnog proteina u sustavnoj cirkulaciji, koji osigurava normalnu koagulaciju i koncentraciju. Tako je nazvan "von Willebrandov faktor"; norma vam omogućuje da izbjegnete krvarenje i anemiju i vraćate se u normalan život.

Ova dijagnoza je malo proučavana u modernoj medicini, a prema statistikama javlja se kod jednog pacijenta od tisuću zdravih ljudi. Liječnici ne mogu definitivno utvrditi etiologiju patološkog procesa, ali navode da se bolest ravnomjerno širi na organizam muškaraca i žena. Postoji nekoliko vrsta anomalija, od kojih svaka određuje dinamiku bolesti i klinički ishod.

Vrste bolesti

Proučavajući von Willebrandove faktore, liječnici razlikuju 3 vrste kongenitalne i nasljedne patologije:

1 vrsta Gubitkom proteina iz sistemske cirkulacije dolazi do krvarenja srednjeg do srednjeg intenziteta. Ovo je najčešći oblik bolesti, koji ne zahtijeva dodatno liječenje, a liječnici biraju promatračku terapiju.

Tip 2 Ovaj oblik bolesti također se ne smatra opasnim, jer je von Willebrandov faktor prisutan u krvi, ali karakterizira povećana pasivnost. Krvarenja su umjerena i slaba u obilju, a pacijent se jednostavno navikne živjeti u svom abnormalnom stanju.

Tip 3 Ovo je najopasniji oblik bolesti, koji zbog prisutnosti ovog proteina izaziva ozbiljno krvarenje s naknadnom anemijom. Dijagnoza se postavlja izuzetno rijetko, a praćena je intenzivnim krvarenjem nakon operativnih zahvata ili ozljeda.

Nije lako odrediti dijagnozu i njen tip, još je teže odabrati učinkovito i adekvatno liječenje, postići stabilno i dugo razdoblje remisije.

Norme i odstupanja

Norma za von Willebrandov faktor je 58 - 166%, no u praksi postoje niže i više razine ovog proteina. Ako je prihvatljivi faktor oštećen, pacijent je sklon čestom gubitku krvi. To može uključivati ​​pojačano krvarenje desni, obilne menstruacije, brojne hematome mekog tkiva, krvarenja u zglobovima i krvarenja iz nosa. Takvi "specijalni efekti" ometaju život pacijenta, ali liječenje je vrlo teško.

Među dodatnim simptomima liječnici ističu pojavu nečistoća krvi u urei i izmetu, gubitak krvi iz crijeva i želuca, bolove u upaljenim zglobovima i pojačano oticanje s promjenom boje kože. Takvi alarmantni znakovi ostaju i nakon konzervativnog liječenja, ali lijekovi mogu značajno smanjiti njihovu učestalost i sustavnost.

Dijagnoza i liječenje

Ako su von Willebrandovi čimbenici povrijeđeni, tada pacijent dugo ne razumije koji problemi prevladavaju u njegovom cjelokupnom zdravlju. Ne doživljava nikakve tegobe ili bolne senzacije, a krvarenje neočekivano napreduje zbog utjecaja provocirajućeg faktora. Na primjer, takva se smetnja može pojaviti tijekom operacije zbog lošeg preliminarnog pregleda ili tijekom posjeta stomatološkoj ordinaciji.

Dugo vremena liječnik ne može utvrditi zašto zdrava osoba redovito krvari. Test zgrušavanja krvi pomoći će vam da to shvatite, ali i niz drugih laboratorijskih pretraga. Konzervativno liječenje nema standardnu ​​shemu, već je određeno čimbenicima kao što su kronične dijagnoze, sklonost alergijama, dob i intenzitet simptoma u pojedinom slučaju.

Prije svega, to su lijekovi za učinkovito zgrušavanje krvi, kao i nadomjesna terapija umjetnim von Willebrandovim faktorom. Posebno su učinkoviti relativno novi lijek Desmopressin i vremenski testirani Heparin, Clopiderol i Warfarin.

Odnosno, s jedne strane, na faktore koagulacije endotela i trombocita, as druge strane, na čimbenike koagulacije plazme, obavlja dvije glavne funkcije: sudjelovanje u primarnoj (vaskularno-trombocitnoj) hemostazi i sudjelovanje u sekundarnoj (koagulacijskoj) hemostazi.

Sudjelovanje von Willebrandovog faktora u primarnoj (vaskularno-trombocitnoj) hemostazi

Sudjelovanje von Willebrandovog faktora u primarnoj (vaskularno-trombocitnoj) hemostazi provodi se osiguravanjem adhezije trombocita na kolagen vaskularne stijenke.

Uloga von Willebrandovog faktora u adheziji i agregaciji trombocita najveća je u uvjetima izloženosti velikom protoku krvi, gdje jačina krvotoka značajno ometa stvaranje hemostatskog čepa, a drugi mehanizmi adhezije ne mogu osigurati pouzdanu fiksaciju trombocita. trombociti. Posebno je poznato da je von Willebrandov faktor ključan u stvaranju krvnih ugrušaka u malim arterijama, arteriolama i arterijskim kapilarama. Na onim mjestima gdje je intenzitet protoka krvi nizak, uloga von Willebrandovog faktora se smanjuje, a interakcija posredovana drugim molekulama postaje dominantna, uključujući izravnu adheziju trombocita na kolagen preko glikoproteina Ia - IIa.

Vezanje ili prianjanje trombocita na stijenku žile, posredovano von Willebrandovim faktorom na mjestu ozljede stijenke žile, jedan je od ranih događaja u pokretanju stvaranja trombocitnog čepa. U normalnim uvjetima, cirkulirajući von Willebrandov faktor ne veže trombocite. Kada je subendokardijalni matriks stijenke krvne žile izložen, von Willebrandov faktor veže se za ovu primarnu komponentu matriksa, olakšavajući agregaciju trombocita i stvaranje trombocitnog čepa.

Prema suvremenim konceptima, von Willebrandov faktor primarno djeluje s kolagenom i mikrofibrilama subendotela, što rezultira konformacijskim promjenama potrebnim za naknadno pričvršćivanje trombocita na glikoprotein Ib. Tako von Willebrandov faktor postaje neka vrsta mosta između trombocita i izloženog subendotelnog sloja. Ova veza s receptorima trombocita dovodi do daljnje aktivacije trombocitnih kompleksa IIb/IIIa. U isto vrijeme, potonji stječu sposobnost vezanja i fibrinogena i von Willebrandovog faktora.

Suvremenim studijama utvrđeno je da u aterosklerotskim arterijama najveću ulogu u procesima agregacije trombocita ima veza von Willebrandovog faktora s glikoproteinom IIb/IIIa. U tom smislu, povećanje sadržaja von Willebrandovog faktora u krvnoj plazmi, uz povećanje koncentracije fibrinogena, može se smatrati glavnim prediktorom hiperkoagulacije.

Sudjelovanje von Willebrandovog faktora u sekundarnoj (koagulacijskoj) hemostazi

Sudjelovanje von Willebrandovog faktora u sekundarnoj (koagulacijskoj) hemostazi provodi se stabilizacijom molekule faktora VIII i transportom do mjesta aktivnog stvaranja hemostatskog čepa.

U plazmi von Willebrandov faktor tvori nekovalentni kompleks s faktorom VIII. Faktor VIII gotovo je u potpunosti povezan s von Willebrandovim faktorom. Ovaj kompleks je neophodan za stabilizaciju faktora VIII u krvotoku, za njegovo sudjelovanje kao kofaktora u stvaranju tromba i za zaštitu od proteolitičke inaktivacije proteinom C i faktorom Xa. Faktor VIII vezan za VWF zaštićen je od proteolitičke inaktivacije u plazmi jer ima blokirana mjesta vezanja fosfolipidnog matriksa i mjesta vezanja proteina C. Nedostatak VWF stoga često uzrokuje sekundarni nedostatak faktora VIII.

Književnost:

• Hemostaza. Fiziološki mehanizmi, načela dijagnoze glavnih oblika hemoragijskih bolesti - Udžbenik, ur. Petrischeva N. N., Papayan L. P. - St. Petersburg, 1999
• Shushlyapin O. I., Kononenko L. G., Manik I. M. - Von Willebrandov faktor i njegova uloga u endotelnoj disfunkciji u koronarnoj bolesti srca: dijagnoza, kriteriji prognoze i obećavajući pristupi terapiji
• Tsimbalova T. E., Barinov V. G., Kudryashova O. Yu., Zateyshchikov D. A. - Sustav hemostaze i arterijska hipertenzija
• Lutai M. I., Golikova I. P., Deyak S. I., Slobodskoy V. A., Nemchina E. A. - Odnos von Willebrandovog faktora s vazomotornom funkcijom endotela u bolesnika s različitim stupnjevima težine ateroskleroze koronarnih arterija
• Panchenko E. P. - Mehanizmi razvoja akutnog koronarnog sindroma - Rak dojke Svezak 8, br. 8, 2000.
• Cherniy V.I., Nesterenko A.N. - Poremećaji imuniteta u kritičnim stanjima. Značajke dijagnostike. - časopis “Interna medicina”, broj 3, 2007
• Dolgov V.V., Svirin P.V. - Laboratorijska dijagnostika poremećaja hemostaze - Tver, “Triad”, 2005.

Protutijela na von Willebrandov faktor sorbirana su na površini plastične jažice ploče. U prvoj fazi studije, PCP uzorci se dodaju u jažicu mikropločice. Molekule von Willebrandovog faktora vezane su za odgovarajuća antitijela i ostaju vezane nakon pranja. U drugoj fazi analize u jažicu se dodaju poliklonska antitijela. U sljedećoj fazi studije u jažicu se dodaje otopina kromogena. Ova tvar postaje obojena nakon što je razgradi enzim. Ozbiljnost bojenja ovisi o sadržaju von Willebrandovog faktora.

Imunološka metoda za određivanje von Willebrandovog faktora također se može provesti pomoću raketne elektroforeze.

Koeficijent varijacije ELISA testa za određivanje vWF:Ag ne prelazi 10%.

Reagensi i oprema

• Pufer za ispiranje, koncentriranje (pH 7,3).
• Inkubacijski pufer (PBS; pH 7,3).
• Liofilizirani standardi.
• Liofilizirane kontrole niske i visoke razine.
• Konjugat poliklonskog antitijela.
• Otopina supstrata.
• Stop rješenje.

Distributer kompleta dijagnostičkih reagensa je ZAO Biokhimmak.

Uzorci krvi za istraživanje

Za provođenje testa von Willebrandovog faktora koristi se BTP.

Tehnika izvršenja

Iscrtavanje kalibracijske krivulje. Zatim trebate konstruirati kalibracijsku krivulju pomoću linearnog koordinatnog sustava. Za izradu kalibracijske krivulje koriste se vrijednosti apsorbancije dobivene razrjeđivanjem uzorka s poznatom koncentracijom von Willebrandovog faktora. Koncentracije vWF:Ag iscrtavaju se na x-osi u U/mL ili postotku (1 U/mL = 100%), a apsorbancija je naznačena na y-osi. U slučajevima kada postoje uzorci čija je vrijednost apsorbancije viša od najviše kalibracijske točke, potrebno ih je dodatno razrijediti inkubacijskim puferom (1+1) i ponovno testirati. U tom slučaju koncentracija dobivena kao rezultat mjerenja mora se pomnožiti s faktorom razrjeđenja.

Evaluacija rezultata istraživanja

Koncentracije vWF:Ag kod zdravih ljudi uvelike variraju. Standardi ovise o vrsti dijagnostičkog pribora, opremi, krvnoj grupi, reagensima i još mnogo toga, tako da nema općeprihvaćenih raspona normalnih vrijednosti pri mjerenju ovog pokazatelja. Normalni raspon obično je naveden u uputama proizvođača za set za testiranje von Willebrand faktora, ali mnogi proizvođači preporučuju da svaki laboratorij uspostavi vlastiti normalni raspon. Važno je zapamtiti da su prosječne razine ovog proteina u I. krvnoj grupi približno 10% niže nego u ostalih bolesnika, što uvijek treba uzeti u obzir pri postavljanju dijagnoze ove hemoragijske bolesti.

Uzroci grešaka

• Nedostatak ili neučinkovitost unutarnjeg sustava kontrole kvalitete. Sada su dostupni uzorci kontrolnih materijala s certificiranim VWF vrijednostima. S obzirom na postojanje bitno različitih metodoloških pristupa za određivanje ovog proteina, potrebno je pažljivo provjeriti verziju studije za koju je kontrolni uzorak certificiran.
• Nepravilno doziranje citrata pri vađenju venske krvi. Nedostatak natrijevog citrata zbog niskog hematokrita i hemolize dovodi do pogrešaka i neponovljivih rezultata.
• Hemoliza.
• Povećanje von Willebrandovog faktora uočava se u stresnim situacijama, tijekom vježbanja, trudnoće, krvarenja, arterijske hipertenzije, zaraznih bolesti i terapije estrogenom. U žena su moguće fluktuacije koncentracije von Willebrandovog faktora u različitim danima menstrualnog ciklusa. Kako bi se standardizirao hormonski utjecaj na sadržaj ovog multimernog proteina, neki stručnjaci preporučuju dijagnosticiranje von Willebrandove bolesti kod žena između 5. i 7. dana menstrualnog ciklusa.

Ostale analitičke tehnologije

Nažalost, ne postoji jedinstvena metoda koja može uzeti u obzir sve brojne varijante anomalija ovog proteina, stoga je razvijen čitav niz laboratorijskih testova za dijagnosticiranje von Willebrandove bolesti. Osnovne istraživačke metode koje se koriste za utvrđivanje nedostatka ili kvalitativne abnormalnosti von Willebrandovog faktora temelje se na korištenju tehnologija enzimskog imunotestiranja. Osim toga, za dijagnozu ove bolesti učinkovito je proučavati funkciju agregacije tretiranih normalnih trombocita ristocetinom uz dodatak ispitivanog PRP-a. Kako bi se razlikovali kvalitativni poremećaji ove proteinske molekule, dodatno se koriste i drugi metodološki pristupi.

Određivanje ristocetin-kofaktorske aktivnosti von Willebrandovog faktora

Trombociti tretirani formalinom gube sposobnost obavljanja mnogih svojih funkcija, uključujući funkciju formiranja agregata kao odgovor na dodatak najpoznatijih induktora funkcije agregacije, međutim, kada se ristocetin doda mješavini takvih trombocita i testne plazme , brzo aglutiniraju. U takvom sustavu ispitivanja, ozbiljnost aglutinacije izravno ovisi o prisutnosti von Willebrandovog faktora, stoga, sa smanjenjem koncentracije ovog proteina ili njegovom kvalitativnom inferiornošću, takva aglutinacija je slabo izražena ili uopće odsutna. Postoje dvije fundamentalno slične metodološke opcije za određivanje aktivnosti ristocetin-kofaktora von Willebrandovog faktora. Prvi je kvantitativni, za njegovu provedbu potreban je agregometar, drugi je polukvantitativni, uključuje vizualnu procjenu vremena pojave aglutinata u mješavini razrijeđene testne plazme, ristocetina i trombocita obrađenih formaldehidom. Obje metode imaju koeficijent varijacije ne veći od 10%.

Dijagnostičke metode potrebne za razlikovanje različitih varijanti von Willebrandove bolesti

Određivanje aktivnosti vezanja kolagena von Willebrandovog faktora. Adhezija trombocita na kolagena vlakna iz subendotela ostvaruje se preko trombocitnog receptora GP-Ib/V/IX. Ova interakcija zahtijeva von Willebrandov faktor kao kofaktor, pa kada je ovaj multimerni protein abnormalan ili nedostatan, sposobnost receptora trombocita da se vežu na kolagen je oštećena. Za određivanje aktivnosti vezanja kolagena potreban je set reagensa i oprema za izvođenje ELISA testa. Njegov koeficijent varijacije ne prelazi 15%.

Određivanje višedimenzionalnosti von Willebrandovog faktora. Moderna diferencijalna dijagnoza većine varijanti tipa 2 von Willebrandove bolesti također se temelji na proučavanju višedimenzionalnosti von Willebrandovog faktora. Za procjenu sposobnosti ovog proteina da tvori multimere, često se koristi imunoelektroforeza. Postupak utvrđivanja multimerizma prilično je složen, zahtijeva opremu za izvođenje imunoelektroforeze, pogodan je za izvođenje u specijaliziranim laboratorijima koji rutinski provode imunoelektroforezu, ne postoje dijagnostički pribori za njegovu provedbu. Podaci o specifičnosti i osjetljivosti ove dijagnostičke metode nisu prikazani u suvremenoj literaturi, ali postoje izvješća o dosad nepoznatim varijantama multimerizma ovog proteina, koje neki stručnjaci smatraju dijagnostičkim artefaktima.

Određivanje agregacije trombocita ristocetinom (R1PA). Poremećena agregacija trombocita izazvana ristocetinom česta je laboratorijska manifestacija von Willebrandove bolesti. Ova je varijanta vrlo specifična za otkrivanje podtipa 2B von Willebrandove bolesti, u kojoj se opaža abnormalno visoka agregacija kao odgovor na dodavanje niskih koncentracija ristocetina. Za druge anomalije ova metoda ima samo pomoćnu vrijednost, budući da se u uobičajenoj dozi može poremetiti u različitim varijantama ove patologije. Za provedbu ove tehnike potrebni su agregometar i ristocetin. Ponovljivost studija agregacije s ristocetinom uvelike ovisi o modelu agregometra, iskustvu i obučenosti osoblja.

Von Willebrandova bolest je nasljedni poremećaj krvi karakteriziran poremećajem zgrušavanja krvi.

Proces zgrušavanja krvi - hemostaza - prilično je složen i sastoji se od niza uzastopnih faza. Krajnji rezultat je stvaranje krvnog ugruška, koji pouzdano začepljuje mjesto oštećenja žile.

Kod von Willebrandove bolesti jedna od karika hemostaze je poremećena zbog smanjene količine ili potpunog odsustva von Willebrandovog faktora, složenog proteina koji osigurava fiksaciju između sebe i na unutarnjoj stijenci krvnog suda.

Glavna manifestacija bolesti je krvarenje različite težine. U većini slučajeva do teškog krvarenja dolazi zbog ozljeda ili invazivnih zahvata.

Ovo je nasljedna bolest autosomno dominantnog tipa: za razvoj ove patologije dovoljan je prijenos neispravnog gena od jednog od roditelja (gen odgovoran za proizvodnju von Willebrandovog faktora).

Prevalencija von Willebrandove bolesti je oko 120 ljudi na 1 milijun. Teški oblici javljaju se kod otprilike 1-5 ljudi od milijun.

Liječenje je konzervativno. Terapija se sastoji od primjene lijekova koji nadomještaju von Willebrandov faktor, usporavaju otapanje krvnih ugrušaka i povećavaju količinu von Willebrandovog faktora koji se oslobađa tijekom krvarenja.

Sinonimi ruski

Angiohemofilija, konstitucionalna von Willebrand-Jurgensova trombopatija.

engleski sinonimi

Von Willebrandova bolest, angiohemofilija, Willebrand-Juergensova bolest.

Simptomi

• Stvaranje velikih modrica, hematoma čak i s manjim ozljedama;
• dugotrajno, teško zaustavivo krvarenje iz posjekotina i drugih oštećenja kože;
• dugotrajno, teško zaustaviti krvarenje iz nosa;
• dugotrajno krvarenje iz desni nakon pranja zuba;
• teško i dugotrajno menstrualno krvarenje;
• krv u stolici (zbog krvarenja iz gastrointestinalnog trakta);
• krv u mokraći (zbog krvarenja iz genitourinarnog trakta).

Opće informacije o bolesti

Von Willebrandova bolest je nasljedna bolest koju karakterizira poremećaj zgrušavanja krvi.

Proces zgrušavanja krvi počinje kada je stijenka krvnog suda oštećena. Prolazi kroz niz faza, od kojih svaka zahtijeva prisutnost određenih komponenti (faktora zgrušavanja). Uslijed toga nastaje tromb (krvni ugrušak) koji čvrsto zatvara mjesto ozljede, čime se sprječava preveliki gubitak krvi.

Kod von Willebrandove bolesti poremećena je jedna od karika u stvaranju krvnog ugruška. To je zbog genetskog defekta, zbog čega je u krvi takvih bolesnika smanjena (ili ga potpuno nema) količina jednog od čimbenika zgrušavanja krvi, von Willebrandovog faktora.

Von Willebrandov faktor je složeni protein neophodan za lijepljenje trombocita i njihovo pričvršćivanje na mjesto oštećenja žile. Proizvodi se u stanicama unutarnje stijenke krvnih žila (endotelne stanice). Također sprječava preuranjenu inaktivaciju faktora zgrušavanja krvi VIII, djelujući kao njegov nosač.

Bolest se razvija u prisutnosti neispravnog gena odgovornog za sintezu von Willebrandovog faktora i ima autosomno dominantan tip nasljeđivanja: ako jedan od roditelja ima neispravan gen, u 50% slučajeva ova se patologija prenosi na buduće potomke. . Ovisno o kombinacijama neispravnih gena, razlikuje se nekoliko vrsta von Willebrandove bolesti, koje se razlikuju po težini manifestacija.

• Tip I je karakteriziran kvantitativnim nedostatkom blagog ili umjerenog von Willebrandovog faktora. Najlakši i najčešći oblik. Tri od četiri pacijenta s von Willebrandovom bolešću imaju tip I bolesti.
• Kod tipa II postoji kvalitativni nedostatak von Willebrandovog faktora. Njegova količina u krvi može biti normalna ili blago smanjena, ali će njegova funkcionalna aktivnost biti znatno narušena. To se objašnjava sintezom ovog faktora s promijenjenom molekularnom strukturom. Ova vrsta je podijeljena u nekoliko podvrsta, od kojih svaka ima svoje karakteristike.
• Tip III je najteži oblik i rijedak je. Karakterizira ga izrazito niska razina ili potpuni izostanak von Willebrandovog faktora.

U većini slučajeva (s tipom I bolesti), von Willebrandova bolest se javlja s tendencijom povećanog krvarenja. Krvarenje koje je teško zaustaviti može se pojaviti iz posjekotina, rana, krvarenja iz nosa ili desni nakon pranja zubi. Supkutani i intraartikularni hematomi mogu nastati čak i nakon manjih ozljeda. U žena je glavna tegoba obilna i dugotrajna menstruacija.

Prognoza bolesti u tipu I obično je povoljna. Ozbiljna krvarenja opasna po život mogu se pojaviti u tipovima II i III.

Tko je u opasnosti?

• Osobe čiji bliski srodnici boluju od von Willebrandove bolesti. Genetska predispozicija je glavni faktor rizika. Ako jedan od roditelja ima neispravan gen za ovu bolest, tada se u 50% slučajeva patologija prenosi na potomstvo.

Dijagnostika

Laboratorijske metode istraživanja su od ključne važnosti u dijagnozi, koje su potrebne za prepoznavanje nedostatka von Willebrandovog faktora i procjenu parametara sustava koagulacije krvi.

Laboratorijska istraživanja

• Von Willebrandov faktor antigen. Metoda se koristi za kvantitativno određivanje von Willebrandovog faktora u krvi. Kod bolesti tipa I, razina ovog pokazatelja je smanjena. U tipu III von Willebrandov faktor praktički je odsutan, u tipu II njegova razina može biti malo smanjena, ali je njegova funkcionalna aktivnost oslabljena.
• Agregacija trombocita s ristocetinom u plazmi. Ova studija pokazuje učinkovitost von Willebrandovog faktora. Ristocetin je antibiotik koji potiče agregaciju trombocita (lijepljenje). Kod von Willebrandove bolesti bit će smanjen.
• . APTT je vrijeme tijekom kojeg se stvara ugrušak nakon dodavanja posebnih reagensa u krvnu plazmu. Ovaj pokazatelj je od velike važnosti za prepoznavanje nedostatka određenih faktora koagulacije. Kod von Willebrandove bolesti to je vrijeme povećano, što ukazuje na smanjenu sposobnost stvaranja krvnog ugruška.
• Određivanje koagulantne (zgrušavanja) aktivnosti faktora VIII. Kod von Willebrandove bolesti može biti normalan ili smanjen.
• Vrijeme krvarenja je interval od početka krvarenja do njegovog prestanka. Povećana kod von Willebrandove bolesti.
• . Sveobuhvatna analiza različitih dijelova hemostatskog sustava, čija je procjena neophodna za bilo kakve poremećaje zgrušavanja krvi.

• . Omogućuje vam kvantificiranje glavnih parametara krvi. Kod von Willebrandove bolesti, broj trombocita je unutar normalnog raspona, a razina može biti smanjena.

Laboratorijski testovi su od primarne važnosti u dijagnosticiranju von Willebrandove bolesti. Instrumentalne studije koriste se za dijagnosticiranje njegovih mogućih komplikacija: razna krvarenja, krvarenja.

• Ezofagogastroduodenoskopija (EFGDS). Ispitivanje jednjaka, želuca, dvanaesnika pomoću endoskopa. Omogućuje prepoznavanje promjena na zidovima ovih organa i otkrivanje izvora krvarenja (na primjer, čir na želucu).
• Ultrazvučni pregled (ultrazvuk). Omogućuje vizualizaciju unutarnjih organa i prepoznavanje slobodne tekućine (krvi) u šupljinama. To je potrebno za dijagnosticiranje unutarnjeg krvarenja, koje je posebno intenzivno kod von Willebrandove bolesti.

Liječenje

Liječenje von Willebrandove bolesti je konzervativno. Usmjeren je na povećanje količine von Willebrandovog faktora u krvi i vraćanje parametara zgrušavanja krvi. Koriste se sljedeće skupine lijekova:

• lijekovi koji sadrže faktor koagulacije krvi VIII i von Willebrandov faktor - služe za nadoknadu nedostatka von Willebrandovog faktora i mogu se koristiti za bilo koji oblik bolesti;
• lijekovi koji pospješuju otpuštanje rezervi von Willebrandovog faktora iz vaskularne stijenke – mogu biti učinkoviti kod I i nekih oblika bolesti tipa II;
• hormonski kontraceptivi (estrogeni sadržani u kontracepcijskim pilulama povećavaju količinu i aktivnost von Willebrandovog faktora) - mogu se koristiti kod produljenog menstrualnog krvarenja uzrokovanog nedostatkom von Willebrandovog faktora;
• antifibrinolitički lijekovi - lijekovi koji usporavaju uništavanje čimbenika zgrušavanja krvi, što pomaže u očuvanju već formiranih krvnih ugrušaka; može se propisati prije i poslije kirurških zahvata, vađenja zuba i drugih invazivnih zahvata.

Prevencija

Von Willebrandova bolest je nasljedna patologija. Ako u obitelji postoje rođaci koji pate od toga, tijekom planiranja preporuča se podvrgnuti genetskom pregledu koji procjenjuje vjerojatnost prijenosa neispravnog gena na buduće potomke.

• Vrijeme zgrušavanja i trajanje krvarenja