Aktivatori plazminogena (PA) su visoko specifične serinske proteaze regulacijskog tipa. Postoje mnogi poznati AP izolirani iz krvi i drugih bioloških tekućina i ljudskih tkiva. Dijele se na fiziološke aktivatore koji, ovisno o izvoru nastanka, mogu biti tkivni (organski), vaskularni (tkivni aktivator plazminogena), plazma, krv, urinarni (urokinaza) itd. a izolirani iz mikroorganizama (streptokinaza). Gotovo svi AP nastaju u obliku proenzima (proaktivatora plazminogena).
Aktivacija plazminogena može biti:
vanjski - pod utjecajem aktivatora tkiva, krvi, vaskularnog zida, koji se oslobađaju u krv pod utjecajem različitih čimbenika;
unutarnji - uz sudjelovanje proteina plazme - Hagemanov faktor, prekalikrein, kininogen visoke molekularne težine;
egzogeni - nakon unošenja aktivatora plazminogena u tijelo (streptokinaza i lijekovi stvoreni na njezinoj osnovi, urokinaza, kompleks streptokinaza-lys-plazminogen; tkivni aktivator plazminogena dobiven genetskim inženjeringom i drugi lijekovi) u terapeutske svrhe.
Intrinzični put aktivacije fibrinolize(Hageman-ovisna fibrinoliza) pokreće Hagemanov faktor (CP faktor) krvne plazme. Nakon fiksacije faktora XII i kininogen-prekalikreinskog kompleksa velike molekularne težine na stranoj ili promijenjenoj površini (kolagen ili dr.), ograničenom proteolizom nastaje aktivni kalikrein, koji katalizira pretvorbu faktora XII u njegov aktivni oblik– faktor XIIa. Potonji potiče pretvorbu plazminogena u plazmin. Slobodni kalikrein također je izravni aktivator plazminogena.
Hageman-ovisna fibrinoliza aktivira se istovremeno s aktivacijom kaskade reakcija za stvaranje protrombinaze unutarnjim mehanizmom, a glavna joj je svrha čišćenje krvožilnog sloja od fibrinskih ugrušaka nastalih tijekom procesa intravaskularne koagulacije. APG sadržan u krvnim stanicama može sudjelovati u aktivaciji fibrinolize ovisne o Hagemanu.
Ekstrinzični put aktivacije plazminogena– vodeći put u oštećenju tkiva, stimuliran različitim aktivatorima tkivnog plazminogena. Najvažniji od njih je tkivni aktivator plazminogena (tPA) , koji sintetiziraju endotelne stanice krvnih žila i prema potrebi se troši na aktivaciju fibrinolize (sl. 13.15).
Slika 13.15. Dijagram strukture tPA
Njegov mol. mase 70 kDa, ima jednu domenu, strukturno sličnu EGF-u, 2 kringla i prstastu domenu, koja sliči strukturi plazmina. Izlučivanje tPA iz endotelnih stanica događa se ne samo tijekom vaskularne tromboze, već i tijekom kompresije manšete, tijekom tjelesnog napora, pod utjecajem vazoaktivnih tvari (adrenalin, norepinefrin) i nekih lijekovi. Ovaj aktivator i njegovi inhibitori osiguravaju stalnu regulaciju fibrinolitičke aktivnosti. tPA čini 85% vanjske fibrinolitičke aktivnosti krvi.
U strukturi i mehanizmu djelovanja, tPA je sličan drugim aktivatorima fibrinolize sadržanim u različitim tkivima, koji ulaze u krv tijekom oštećenja tkiva (trauma, destrukcija tkiva, opstetrička patologija, itd.). Među tkivnim (organskim) čimbenicima fibrinolize posebno mjesto zauzimaju oni koje stvara bubrežno tkivo i epitel mokraćnog sustava. urokinaza, od kojih se najveći dio izlučuje mokraćom. Urokinaza osigurava oko 10-15% vanjske fibrinolitičke aktivnosti krvi. Sposoban je prodrijeti u krvni ugrušak i tamo katalizirati pretvorbu plazminogena u plazmin, uništavajući tako krvni ugrušak ne samo izvana, već i iznutra.
Aktivatori plazminogena u krvi nalaze se u krvnim stanicama (eritrocitima, trombocitima i leukocitima) i oslobađaju se tijekom njihove aktivacije i razaranja, kao i tijekom stvaranja tromba, posebno induciranog endotoksinom.
Od egzogenih aktivatora, najviše proučavan streptokinaza – neenzimski protein (mol. masa 47 kDa), koji proizvodi β-hemolitički streptokok i u normalnim ga uvjetima nema u krvi. Streptokinaze, poput dekaze, celeaze, avelysina i drugih, nemaju neovisnu enzimsku aktivnost prema plazminu, ali kada se spoje s plazminogenom, tvore kompleks koji inicira pretvorbu plazminogena u plazmin. Dakle, streptokinaza aktivira plazminogen povezan s fibrinskim ugruškom, kao i plazminogen u topivoj fazi, što je popraćeno stvaranjem slobodnog plazmina. Kod streptokokne infekcije moguće je stvaranje velikih količina streptokinaze, što može dovesti do pojačane fibrinolize (fibrinogenolize) i razvoja hemoragijske dijateze. Pretvorba plazminogena u plazmin, kao i sam proces lize fibrinskih ugrušaka, odvija se na površini tih ugrušaka. Fibrinski ugrušci selektivno adsorbiraju i zadržavaju plazminogen. Regije bogate lizinom (LN), smještene u središnjem dijelu molekule fibrin(ogena), vežu se na kringle domene plazminogena, dok se jedna molekula plazminogena veže na više molekula fibrin(ogena), što omogućuje molekuli plazmina djelovanje na nove netaknute molekule fibrina, ostaju povezane sa supstratom i izbjegavaju odlazak u otopinu i inaktivaciju nakon kontakta s a2-antiplazminom. Zajedno s plazminogenom fibrinski ugrušak specifično veže aktivatore plazminogena. Aktivatori tkivnog plazminogena imaju nisku katalitičku aktivnost u odsutnosti fibrina i aktiviraju se nakon vezanja na njega. Tkivni aktivatori, s izuzetkom urokinaze, imaju veći afinitet za fibrin u usporedbi s fibrinogenom, što objašnjava dominantnu fibrinolizu i vrlo slab stupanj fibrinogenolize. Istovremena prisutnost plazminogena i njegovih aktivatora na površini fibrina osigurava prirodno stvaranje plazmina, a fibrin se cijepa na topive fragmente tzv. produkti razgradnje fibrina(PDF).
Različiti PDF-ovi pokazuju antikoagulantna, antipolimerizacijska, antiagregacijska i druga svojstva. Određivanje ranog i kasnog PDF-a provodi se za ranu dijagnozu promjena fibrinolitičke aktivnosti, stadija DIC sindroma, razlikovanje primarne i sekundarne fibrinolize. Niti plazmin niti aktivator plazminogena ne vežu se na PDP i, kako se ugrušak otapa, ulaze u plazmu, gdje ih inaktiviraju prirodni inhibitori.
uporaba rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena u liječenju okluzija retinalnih vena
UDK 616.145.154-065.6 GRNTI 76.29.56 VAK 14.01.07.
© S. N. Tultseva
Odjel za oftalmologiju s klinikom Sankt Peterburgskog državnog medicinskog sveučilišta nazvan po. Akademik I. P. Pavlov, Petrograd
Prikazani pregled analizira literaturne podatke i rezultate vlastitih istraživanja o ulozi rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena u liječenju okluzije središnje retinalne vene. Dane su karakteristike rtPA lijekova, mehanizam djelovanja, indikacije i moguće komplikacije kada se koristi u oftalmološkoj praksi.
f Ključne riječi: okluzija središnje retinalne vene; tromboliza; tkivni aktivator plazminogena.
Prevalencija tromboze retinalne vene je oko 2,14 na 1000 osoba starijih od 40 godina i 5,36 slučajeva na 1000 osoba u skupini iznad 64 godine. Istodobno, incidencija okluzija ogranaka središnje retinalne vene (4,42 na 1000 ljudi) značajno premašuje prevalenciju okluzije središnje retinalne vene (0,8 na 1000 ljudi). Dob pacijenata je od 14 do 92 godine. Najveću skupinu bolesnika s trombozom retinalne vene čine bolesnici u dobi od 40 i više godina (prosječno 51,4-65,2 godine).
Trenutno postoji jasan trend prema "pomlađivanju" bolesti. Dakle, prema našim podacima, u sjeverozapadnoj regiji Rusije 2000. godine, okluzija retinalne vene najčešće je opažena kod starijih osoba - 74% slučajeva. U dobnoj skupini ispod 40 godina bolest se pojavila u samo 1% slučajeva, au 41-60 godina - u 25% slučajeva. U 2009. godini te su brojke već iznosile 59%, 2% odnosno 39%.
Otprilike 16,4 milijuna odraslih u Europi i Aziji ima okluziju retinalne vene, od čega 2,5 milijuna pati od tromboze središnje vene, a 13,9 milijuna od tromboze središnje vene grane.
Glavni razlozi za razvoj okluzije središnje retinalne vene smatraju se mehaničkom kompresijom vene sklerotičnom središnjom retinalnom arterijom u području lamine cribrosa sclera; lokalni poremećaj trofizma venske stijenke na mjestu kompresije i, kao posljedica, endotelni defekt i tromboza. Dodatni čimbenici rizika su arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, hiperglikemija, trombofilija, očna hipertenzija itd.
Da bi se uspostavio normalan protok krvi u središnjoj veni retine, potrebno je djelovati na dva glavna razloga koji su ga uzrokovali
okluzija. Prvo dekompresirajte posudu. Drugo, provesti trombolizu. Prvi smjer u liječenju ove patologije bio je predmet mnogih eksperimentalnih i kliničkih studija, čiji je smisao izvođenje dekompresivne neurotomije. Drugi pravac kod nas se sporo razvija, a postoji samo nekoliko publikacija koje obrađuju ovu problematiku. Glavni razlog tome je, po našem mišljenju, mala dostupnost suvremenih trombolitičkih lijekova, kao i nedovoljna razina teorijske osposobljenosti liječnika primarne zdravstvene zaštite i specijalista koji pružaju hitnu pomoć pacijentima.
Kako bi se razumjelo na koju kariku hemostaze utječe određeni trombolitik i u koje vrijeme od početka bolesti ga treba koristiti, potrebno je razmotriti mehanizme prirodne fibrinolize.
Tromboliza se javlja pod utjecajem plazmina, koji nastaje kao rezultat aktivacije njegovog prekursora plazminogena pod utjecajem aktivatora.
Dva su puta aktivacije plazminogena – unutarnji i vanjski (slika 1). Vodeći unutarnji mehanizam pokreću isti čimbenici koji iniciraju zgrušavanje krvi, odnosno faktor X11a, koji u interakciji s prekal-likreinom i visokomolekularnim kininogenom plazme (HMK) aktivira plazminogen. Ovaj put fibrinolize je osnovni, osiguravajući aktivaciju plazminskog sustava ne nakon koagulacije krvi, već istodobno s njom. Djeluje u "zatvorenom ciklusu", jer prvi dijelovi kalikreina i plazmina koji se formiraju prolaze kroz proteolizu pomoću faktora XII, odvajajući fragmente,
Riža. 1. Unutarnji i vanjski putevi aktivacije fibrinolize
Pro-u-PA - prourokinaza; u-PA - aktivator plazminogena urokinaze; t-PA - tkivni aktivator plazminogena; PAI-1 - inhibitor aktivatora plazminogena; KK - kali-krein; Pre-KK - prekalikrein; HMK - kininogen visoke molekulske mase; Cl-ing - inhibitor 1. komponente komplementa; PDF - produkti razgradnje fibrina
pod čijim utjecajem se pojačava transformacija prekalikreina u kalikrein.
Aktivacija duž vanjskog puta provodi se zahvaljujući tkivnom aktivatoru plazminogena (TPA), koji se stvara u endotelnim stanicama koje oblažu krvne žile. Izlučivanje 1PA iz endotelnih stanica je konstantno i povećava se pod utjecajem različitih podražaja: trombina, niza hormona i lijekova, stresa, hipoksije tkiva, traume.
Plazminogen i 1PA imaju izražen afinitet prema fibrinu. Kada se pojavi fibrin, plazminogen i njegov aktivator vežu se na njega i formiraju ternarni kompleks (fibrin + plazminogen + 1PA), čije su sve komponente smještene tako da dolazi do učinkovite aktivacije plazminogena. Dakle, plazmin nastaje izravno na površini fibrina, koji se dalje podvrgava proteolitičkoj razgradnji. Drugi prirodni aktivator plazminogena je aktivator tipa urokinaze, sintetiziran od strane bubrežnog epitela i makrofaga. Aktivacija plazminogena događa se na specifičnim receptorima na površini endotelnih stanica i nizu krvnih stanica koje su izravno uključene u stvaranje krvnog ugruška. Normalno, razina urokinaze u plazmi je nekoliko puta veća od razine 1PA.
Plazmin, nastao pod utjecajem aktivatora plazminogena, aktivni je kratkotrajni enzim (vrijeme poluživota u krvotoku 0,1 s), što dovodi do proteolize ne samo fibrina, već i fibrinogena, faktora koagulacije V, VIII i drugih proteina plazme. Djelovanje plazmina kontrolira nekoliko inhibitora, od kojih je glavni brzodjelujući a2-antiplazmin, sin-
sintetiziran u jetri, α2-makroglobulin i inhibitor C1-esteraze.
Drugi mehanizam za ograničavanje fibrinolize je inhibicija aktivatora plazminogena. Fiziološki najznačajniji je inhibitor aktivatora plazminogena PAL1. Inaktivira tipove aktivatora tkiva i urokinaze i sintetizira se u endotelnim stanicama, trombocitima i monocitima. Njegovo izlučivanje pojačano je djelovanjem tkivnog aktivatora plazminogena, trombina, citokina posrednika upale i bakterijskih endotoksina.
Trombolitici (od grčkog thombos - krvni ugrušak, lytikos - otapati) lijekovi se dijele na izravne i neizravne trombolitike (fibrinolitike). Prva skupina uključuje tvari koje izravno utječu na fibrin. Predstavnik ove farmakološke skupine je fibrinolizin. U drugu skupinu spadaju lijekovi koji stimuliraju fibrinolizu zbog aktivacije plazminogena (slika 2). Tu spadaju različiti aktivatori plazminogena - streptokinaza, urokinaza i dr. To su prvi neizravni trombolitici, s kojima je započela povijest trombolitičke terapije.
Streptokinaza se dobiva iz β-hemolitičkih streptokoka skupine C, a urokinaza iz ljudskog urina. Zajedno s pozitivne osobine Ove tvari imale su brojne nedostatke: izazivale su alergijsku reakciju, zbog teškoće pročišćavanja predstavljale su opasnost od virusne kontaminacije, njihova je proizvodnja bila neisplativa zbog visoke cijene. 80-ih godina prošlog stoljeća zamijenjeni su neizravnim tromboliticima druge generacije. To uključuje rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rTPA) i rekombinantnu prourokinazu. Ti su lijekovi stvoreni genetskim inženjeringom i zapravo su prirodne serinske proteaze,
Riža. 2. Princip djelovanja neizravnih trombolitičkih lijekova
iTPA - inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena;
PDF - produkti razgradnje fibrina
tj. tvari koje u prirodnim uvjetima sudjeluju u procesu trombolize. Predstavnici druge generacije trombolitika su aktiliza, hemaza i dr.
Trenutačno je promjenom nativne molekule rtPA moguće poboljšati svojstva ove proteaze. Tako su se pojavili neizravni trombolitici treće generacije - reteplaza, monteplaza, la-neteplaza i tenekteplaza.
U oftalmologiji se najčešće koriste neizravni trombolitici koji pripadaju drugoj (aktiliza, hemaza) i trećoj (tenekteplaza) generaciji.
Tkivni aktivator plazminogena (tPA) se normalno nalazi u svim strukturama očne jabučice. Prema nekim znanstvenicima, glavni izvori tPA u očnoj jabučici su trabekularna mreža, cilijarno tijelo i retinalni pigmentni epitel. Samo 10% tkivnog aktivatora plazminogena prisutnog u komori je u aktivnom stanju, preostalih 90% povezano je s PAI-1 inhibitorom. Koje funkcije obavlja tkivni aktivator plazminogena kojeg luče intraokularne strukture iu kojim procesima sudjeluje? Trenutno nema točnih odgovora na ova pitanja.
Nedostatak tPA u suznoj tekućini, vlazi prednje komore i krvnoj plazmi često je povezan s bolestima organa vida, praćenim poremećajima cirkulacije u venskom koritu retine. U tom smislu, uporaba lijekova stvorenih na bazi tPA čini se najprirodnijim načinom liječenja ove patologije. Zapravo se takvo liječenje može nazvati nadomjesnom terapijom.
Od 1986. oftalmolozi u SAD-u, a zatim i znanstvenici diljem svijeta, uključujući Rusiju, proučavaju učinak lijeka Actilyse (Boehringer Ingelheim Pharma), koji sadrži rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rTPA) na tijek različitih očne bolesti. Glavne indikacije za uporabu rtPA u oftalmologiji su patologije praćene pojavom fibrinoznog eksudata, krvnih ugrušaka i stvaranja tromba.
Do danas se aktivno raspravlja o dozama i optimalnim metodama primjene ove ljekovite tvari. Kao i svaki drugi enzim, tPA ima veliku molekulsku masu. S tim u vezi, pretpostavlja se da bi njegov prodor kroz fibroznu membranu očne jabučice mogao biti otežan. Međutim, eksperimentalne studije su pokazale da rekombinantni tkivni aktivator plazminogena dobro prodire
unutar oka kroz rožnicu i bjeloočnicu epibulbarnim i subkonjunktivalnim putevima primjene. Već 10 minuta nakon injekcije 25 μg rtPA u subkonjunktivalni prostor dolazi do deseterostrukog povećanja koncentracije enzima u tekućini prednje komore (od 0,8 ng/ml do 7,5 ng/ml). Aktivnost tPA ostaje dovoljna za lizu patološkog supstrata najmanje 6 sati.
U liječenju patologije stražnjeg segmenta očne jabučice koriste se intravitrealne injekcije za postizanje bržeg trombolitičkog učinka. Nedavno su oftalmolozi skloni vjerovati da je za intravitrealnu trombolizu preporučljivo koristiti minimalne doze rtPA. Ovaj zaključak donesen je nakon proučavanja učinka različitih doza enzima na mrežnicu. Histološki pregled izveden nakon primjene
25, 50, 75 i 100 mcg rTPA (Actilyse) u staklasto tijelo laboratorijskim životinjama (štakori, kunići, mačke, svinje), dokazana je prisutnost toksičnog učinka pri primjeni doze veće od 50 mcg. Naše studije su pokazale da unošenje rTPA u staklasto tijelo kunića u dozama većim od 20 μg uzrokuje promjene u sloju retinalnog pigmentnog epitela (RPE). Mijenja se oblik stanica, RPE stanice migriraju u druge slojeve, narušava se cjelovitost pojedinih stanica uz otpuštanje pigmenta.
Ostaje nejasno jesu li sami tPA ili pomoćne tvari sadržane u Actilyseu toksični. Podaci o toksičnosti rTPA dobiveni iz studija na životinjama mogu samo neizravno pomoći u odabiru odgovarajuće i sigurne doze lijeka za liječenje ljudi. Prvo, parametri očne jabučice su nesamjerljivi (volumen staklastog tijela, arhitektonika mrežnice, itd.). Drugo, prisutnost patološkog supstrata u staklastom tijelu (krvni ugrušci, fibrin) smanjuje količinu slobodnog rtPA i time može smanjiti njegovu toksičnost. Treće, dokazano je da u bolestima povezanim s retinalnom ishemijom (dijabetička retinopatija, ishemijska okluzija središnje vene) doza rtPA treba biti još niža, jer čak i uz uvođenje 50 mcg lijeka, apoptoza stanica u javlja se vanjski sloj mrežnice. Poseban je slučaj primjena rtPA nakon vitrektomije i kod punjenja šupljine staklastog tijela mješavinama plina i zraka. Štoviše, čak i male doze lijeka mogu izazvati toksični učinak.
U kliničkim istraživanjima od 1986. rTPA pripravke koriste oftalmolozi u različitim kliničkim situacijama. Najčešće indikacije su prisutnost
fibrin i krvni ugrušci u prednjoj očnoj sobici
za fibrinozni eksudat i krv u staklastom tijelu, fibrin u području filtracijskog jastuka i fistule nakon antiglaukomskih intervencija, pre- i subretinalna krvarenja, okluzija retinalne vene. Korištene doze i metode primjene lijeka donekle se razlikuju. Rana istraživanja usmjerena na intravenska primjena Actilyse prema režimu razvijenom za liječenje akutnog infarkta miokarda. Međutim, zbog opasnosti od razvoja hemoragijskih komplikacija, kao i problema vezanog uz kratki poluživot rtPA u krvi (oko 5 minuta), ova tehnika je napuštena. Trenutno se pripravci rtPA u oftalmološkoj praksi primjenjuju samo lokalno.
Za subkonjunktivalnu primjenu, preporučena doza rtPA je 25 mcg, intrakameralna injekcija - od 3 do 10 mcg, intravitrealne injekcije - 50 mcg lijeka. Brojne studije dokazale su dobar trombolitički učinak uvođenja otopine rTPA (20 μg/ml) u granu središnje venske vene u slučaju okluzije glavnog venskog stabla. Većina oftalmologa opisuje brzu trombolizu, odsutnost alergijskih reakcija i bilo kakvih sustavnih komplikacija pri lokalnoj uporabi lijeka. Postoji samo jedno izvješće koje ukazuje na toksičnost rtPA primijenjenog dva puta u šupljinu staklastog tijela u dozi od 50 mcg nakon vitrektomije i uporabe mješavine plina i zraka u svrhu dislokacije subretinalnog krvarenja.
Rekombinantni tkivni aktivator plazminogena značajno je bolji u kvaliteti od drugih trombolitičkih lijekova - hemaze, plazminogena, streptokinaze itd. Praktički je nezamjenjiv alat u liječenju akutne okluzije retinalne vene.
U uvjetima povećane propusnosti vaskularne stijenke koja se javlja tijekom okluzije CVS-a, rTPA može prodrijeti u venski protok krvi iz staklastog tijela. Upravo je to svojstvo uzeto kao osnova za razvoj nove metode liječenja ove patologije - intravitrealnu primjenu lijekova na bazi rTPA (Actylise - aiertase, Metalyse - Intercept, Monteplase). Budući da ovi lijekovi djeluju na plazminogen fiksiran na fibrinski ugrušak (osnova "svježeg" krvnog ugruška) u liječenju bolesti praćenih arterijskom trombozom (akutni infarkt miokarda i moždani udar), koriste se u prvih 6 sati od početka od bolesti. U kasnijim stadijima trombolitički učinak je minimalan. Kod liječenja venskih
tromboze, razdoblje za početak liječenja može se produžiti na nekoliko dana.
Prema histološkom pregledu, 7-14 dana nakon okluzije CVS počinje stvaranje tromba. Zbog ovoga najbolji učinak trombolitička terapija može se očekivati u prvom tjednu od početka manifestacija bolesti.
Većina inozemnih studija posvećenih proučavanju trombolitičkog učinka rtPA u trombozi središnje vene ne uzima u obzir ova činjenica. Tako J. M. Lahey, D. S. Fong, J. Kearney (1999), A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine et al. (2000), M. J. Elman, R. Z. Raden i sur. (2001), J. S. Weizer, S. Fekrat (2003), K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe i sur. (2009) primijenili su rtPA u staklasto tijelo prosječno 21 dan nakon prvih manifestacija venske okluzije. Ovo vjerojatno objašnjava dvojbeni terapeutski učinak koji su postigli autori. 6 mjeseci nakon injekcije, vid se poboljšao u približno 36% pacijenata. To se uglavnom odnosilo na bolesnike s neishemičnom vrstom okluzije. Nejasno je je li to posljedica primjene rtPA ili manifestacija prirodnog tijeka bolesti jer nije bilo kontrolne skupine i statističke analize.
Postoji samo jedno izvješće u literaturi koje ukazuje na intravitrealnu primjenu rtPA u prva 3 dana od početka retinalne venske okluzije. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad et al. (2003.) koristili su intravitrealnu primjenu rtPA na 12 bolesnika s okluzijom CVS-a, od kojih su 4 bila ishemijska. U svim slučajevima, osim ishemijske okluzije središnje vene, uočeno je značajno poboljšanje vidnih funkcija. U 55% bolesnika s početnom vidnom oštrinom manjom od 20/200, vid se poboljšao na 20/50 na kraju praćenja.
2009. smo proveli slično istraživanje. Posebnosti rada bile su broj bolesnika dovoljan za procjenu pouzdanosti dobivenih podataka; prisutnost kontrolne skupine; korištenje minimalne doze rTPA (50 mcg); vrijeme početka liječenja adekvatno terapiji. Originalnost liječenja bila je kombinacija intravitrealne primjene rtPA sa sistemskom primjenom Wessel Due F (Alfa Wassermann). Ovaj lijek pripada skupini heparinoida i ima svojstvo vraćanja funkcije vaskularnog endotela. Jedan od poznatih učinaka dobivenih korištenjem Wessel Due F je povećanje proizvodnje vlastitog tkiva aktivnog -
torus plazminogena i smanjena aktivnost PAI-1. To omogućuje smanjenje fenomena hiperkoagulacije i hipofibrinolize, koji su prisutni u većini slučajeva u bolesnika s venskom okluzijom retine.
Kao što je pokazalo naše istraživanje, oštrina vida nakon intravitrealne injekcije rtPA neravnomjerno se povećala: maksimalni skok primijećen je jedan dan nakon uvođenja enzima u gotovo svih pacijenata (u prosjeku za 0,08 -
0,1). Zatim je većina pacijenata s neishemičnom CVS okluzijom doživjela sporo poboljšanje vida tijekom sljedećih 6 mjeseci. U slučajevima ishemijske okluzije CVS-a, oštrina vida se ili stabilizirala ili pogoršala tijekom vremena.
Rezultati optičke koherentne tomografije retine pokazali su povezanost poboljšanja vida u sljedeća 24 sata nakon intravitrealne injekcije rtPA i regresije makularnog edema. Možda je ovaj učinak objašnjen stimulacijom odvajanja stražnje hijaloidne membrane staklastog tijela.
Svi podaci o kliničkim studijama koje su proučavale učinak rtPA ubrizganog u staklasto tijelo na tijek tromboze retinalne vene prikazani su u zbirnoj tablici (Tablica 1).
Druga metoda liječenja okluzija CVS-a je endovaskularna trombolitička terapija. Prvi put je endovaskularnu trombolizu u bolesnika s ishemijskom okluzijom središnje vene izveo N. J. Weiss 1998. godine. Predložena operacija temeljila se na standardnoj vitrektomiji s tri porta nakon koje je slijedila kanilacija jedne od grana retinalne vene i bolusna primjena rTPA u dozi od 20 μg/0,1 ml. Nakon toga, J. N. Weiss i L. A. Bynoe objavili su rezultate liječenja 28 pacijenata koji su podvrgnuti okluziji CVS-a i liječeni na sličan način. S obzirom na nedostatak iskustva u kirurškoj intervenciji, kao i nepredvidivost konačnog rezultata liječenja, operacija je rađena samo u teškim slučajevima koji su bili praktički beznadni u smislu vraćanja vidnih funkcija. Svi su pacijenti imali potpunu okluziju CVS-a prosječno 4,9 mjeseci (raspon od 0,25 do 30 mjeseci). 12 mjeseci nakon operacije, vidna oštrina se poboljšala za najmanje 1 crtu u 22 bolesnika. Komplikacije u vidu krvarenja u staklastom tijelu zabilježene su kod 7 osoba, dok je samo jedan pacijent morao biti podvrgnut dodatnim kirurškim zahvatima. Autori su tvrdili da ova metoda ima niz prednosti u odnosu na druge metode primjene.
trombolitici: lijek se dostavlja točno tamo gdje je potrebno - na mjesto krvnog ugruška; postoji vizualna kontrola tijekom primjene; primjena vrlo male doze može osigurati dovoljnu koncentraciju u blizini ugruška; Ovisno o brzini protoka lijeka, njegova primjena može imati učinak "ispiranja", istiskujući tromb i omogućujući širenje središnje vene.
Paralelno s kliničkim studijama, od 2002. do 2008. godine nastavljen je eksperimentalni rad na razvoju kirurške tehnike i razvoju posebne staklene kanile za kateterizaciju peripapilarne venule. Također, koristeći histološki pregled, odabrana je doza lijeka potrebna za trombolizu i izračunata je brzina primjene otopine sigurna za žile mrežnice.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang i sur. (2003.) eksperimentalno su dokazali učinkovitost endovaskularne trombolize u liječenju okluzija CVS. Uočeno je da terapeutski učinak nije "učinak ispiranja" ubrizgane otopine, kao što su predložili J. N. Weiss i L. A. Bynoe, već prije trombolitički učinak rtPA. Autori su zaključili da je najoptimalnija brzina primjene otopine rTPA 60 ml/sat, a vrijeme infuzije ne smije biti duže od 20 minuta. M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii i sur. (2004) za postizanje dobrog trombolitičkog učinka bilo je potrebno primijeniti 200-1000 μg rTPA brzinom od 0,05 ml/min tijekom 25-45 minuta. Glavna poteškoća u kateterizaciji venule PVS je probijanje stijenke krvnog suda. Također, zbog prozirnosti ubrizgane otopine, teško je procijeniti točnost pogotka i smjer kretanja tekućine. Prisutnost efekta obrnutog protoka kada se kanila ukloni ponekad dovodi do krvarenja u staklasto tijelo. Kako bi se olakšala manipulacija, K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi i sur. (2008.) predložili su korištenje uravnotežene mješavine rTPA slana otopina(BSS) i indocijanin zeleno (ICG) u omjeru 50 μg/1 ml/0,5 mg. Zahvaljujući fluorescenciji u infracrvenom području, boja vam omogućuje potpunu kontrolu manipulacije, a korištenje posebne staklene mikrocnule promjera 30-40 mikrona smanjuje traumu krvnih žila na minimum.
Trenutno se u svijetu velika pažnja posvećuje proučavanju uloge rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena u farmakološkoj vitreolizi. Koncept "farmakološke vitreolize" znači
stol 1
Klinička istraživanja posvećena proučavanju učinka rTPA
Intravitrealna primjena rtPA Vrsta i vrsta okluzije Broj pacijenata; razdoblje promatranja; broj rtPA Početak liječenja Rezultati i komplikacije
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) PCV okluzija - 23; hemiretinalna okluzija - 3 Ukupno 26 bolesnika; razdoblje promatranja 6 mjeseci Do uključivo 21 dan U 69,6% bolesnika oštrina vida se poboljšala ili stabilizirala; u 30,4% se pogoršalo; 1 pacijent razvio je krvarenje u staklastom tijelu; nije bilo neovaskularnih komplikacija
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. i sur. (2000.) Neishemijska okluzija središnje vene - 10; ishemijska okluzija središnje vene - 3; neishemična okluzija središnje vene i okluzija cilioretinalne arterije - 2 Ukupno 15 bolesnika; razdoblje promatranja - 6 mjeseci; 75-100 mcg rtPA 1. dan - 1 pacijent; 2. dan - 1 pacijent; 4-6 dana - 7 pacijenata; 8. dan - 2 bolesnika; 14. dan - 2 bolesnika; Dan 21 - 2 bolesnika U 2 slučaja neishemična okluzija prešla je u ishemijsku; u 4 slučaja pogoršala se početna retinalna ishemija; u 1 slučaju razvijena je neovaskularizacija šarenice; u 1 slučaju - neovaskularizacija retine; Svi pacijenti su imali početnu vidnu oštrinu< 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения >20/30; u 36% - nije se promijenilo; u 28%< 20/200; между 1-7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elman M. J., Robert Z. et al. (2001) Neishemijska okluzija središnje vene - 5; ishemijska okluzija središnje vene - 4 Ukupno 9 bolesnika; razdoblje promatranja - 6 mjeseci; 100 mcg rTPA Najmanje 1 mjesec nakon početka bolesti Poboljšan vid u svih bolesnika s neishemičnom okluzijom i blago poboljšanje vida u 2 bolesnika s ishemijskom okluzijom; u 1 slučaju razvijena neovaskularizacija šarenice (kod bolesnika sa šećernom bolešću)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Neishemijska okluzija središnje vene - 1 Ukupno 1 pacijent; razdoblje promatranja - 14 dana; 50 mcg rtPA 21 dan od početka bolesti Nakon 14 dana vidna oštrina se poboljšala; potpuna resorpcija makularnog edema; obnova protoka krvi u venu
Ghazi N.G., Noureddine B., Haddad R.S. i sur. (2003) Neishemična i ishemijska okluzija središnje vene Ukupno 12 bolesnika; razdoblje promatranja 6 mjeseci 1-3 dana od početka bolesti Početna vidna oštrina u 9 bolesnika 20/200; za ostalo - manje od 20/50; do kraja praćenja, 8 (67%) pacijenata imalo je vid jednak ili bolji od 20/50; u 4 (33%) bolesnika vid se nije promijenio ili se pogoršao (ishemična okluzija)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. (2009) Okluzija središnjeg živčanog sustava - 37; CVS okluzija i dijabetička retinopatija - 5 Ukupno 42 bolesnika; razdoblje promatranja nije navedeno Početak liječenja nije navedeno Najbolja vidna oštrina uočena je u bolesnika bez dijabetičke retinopatije; 62% pacijenata s okluzijom CVS-a razvilo je stražnje odvajanje staklastog tijela; u prisutnosti dijabetičke retinopatije, nije primijećena pozitivna dinamika
Varganova T. S., Astakhov Yu. S., Tultseva S. N. (2009) Neishemijska okluzija središnjeg vaskularnog sustava - 24; ishemijska okluzija središnje vene - 28; kontrolna skupina - 52 Ukupno 52 bolesnika; razdoblje promatranja 6 mjeseci; 50 mcg rtPA 1-3 dana - 17 bolesnika; 4-7 dana - 20 pacijenata; 8-14 dana - 15 pacijenata Povećanje vida s 0,2 na 0,4 10. dana i na 0,6 6 mjeseci nakon injekcije za neishemijsku okluziju; od 0,04 do 0,1 10. dana i do 0,3 nakon 6 mjeseci s ishemijskom okluzijom; nema komplikacija; neovaskularizacija na optičkom disku u 2 bolesnika, mrežnici u 1 bolesnika s ishemijskom okluzijom
ne stimulira odvajanje stražnje hijaloidne membrane (PHM) staklastog tijela intravitrealnim ubrizgavanjem različitih farmakoloških lijekova. Dokazano je da se u očima s ishemijskom okluzijom središnje vene i potpunim odvajanjem staklastog tijela neovaskularizacija retine i optičkog diska praktički ne razvija, a perzistentni makularni edem opaža se mnogo rjeđe. U tom smislu, liječenje usmjereno na uklanjanje ili poticanje odvajanja cervikalne šupljine će svesti navedene komplikacije na minimum.
Eksperimentalne studije su pokazale da unošenje čak i malih doza rtPA (25 mcg) u staklasto tijelo dovodi do potpunog odvajanja cervikalne membrane u očima pokusnih životinja u 100% slučajeva. Očigledno je ovaj učinak povezan s naglim povećanjem koncentracije plazmina u staklastom tijelu. Koncentracija ostalih tvari (hijaluronska kiselina, transglutaminaza, vitronektin) ne mijenja se nakon primjene rTPA. Tkivni aktivator plazminogena ukapljuje staklasto tijelo i, očito, povećavajući količinu plazmina, utječe na tvari koje djeluju kao bioljepilo između osmotske membrane i prednje granične ploče. Ove tvari uključuju fibronektin, laminin i kolagen tipa IV.
Kliničke studije dokazale su pojavu odvajanja PGM staklastog tijela kod pacijenata sa centralnom vaskularnom trombozom nakon intravitrealne injekcije rtPA. Prema Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. (2007.), u 16 od 21 oka nakon primjene rtPA uočeno je odvajanje moždane kore, brzo povećanje vidne oštrine i smanjenje makularnog edema. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. (2009.) primjenom ove vrste vitreolize postigli su očekivani učinak u 64% slučajeva. Međutim, autori upozoravaju na činjenicu da u slučaju kombinacije tromboze retinalne vene i dijabetičke retinopatije, nakon unošenja rtPA u staklasto tijelo, niti u jednom slučaju nije došlo do ljuštenja cervikalne membrane.
Primjena rtPA lijekova u liječenju okluzija retinalnih vena čini se vrlo obećavajućim smjerom. Za utvrđivanje indikacija, kontraindikacija, optimalno vrijeme početak liječenja i način primjene rTPA, potrebno je multicentrično randomizirano ispitivanje.
BIBLIOGRAFIJA
1. Varganova T. S. Optimizacija patogenetskog liječenja okluzije središnje retinalne vene: Sažetak. diss. ... dr.sc.,
Sankt Peterburg, 2009. - 21 str.
2. Petrachkov D.V. Nova složena metoda liječenja tromboze središnje retinalne vene i njezinih grana // Bulletin of Siberian Medicine. - 2008. - br. 1. - str. 99-101.
3. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S. Etiološki čimbenici u razvoju tromboze retinalne vene u mladih pacijenata // Regionalna cirkulacija krvi i mikrocirkulacija. - 2004. - Broj 4 (12). - str. 39-42.
4. Tultseva S. N., Astakhov Yu. S., Umnikova T. S. Suvremene metode liječenja tromboze retinalne vene // Zbornik sažetaka. VIII kongres ruskih oftalmologa. Moskva, 1.-4. lipnja 2005. Sažeci izvješća. - M., 2005. - P. 372-373.
5. Tultseva S. N. Endotelni regulatori fibrinolize u bolesnika s trombozom retinalne vene // Ophthalmological Gazette. - 2009. - T. II, br. 1. - Str. 4-11.
6. Tultseva S.N., Varganova T.S., Rakhmanov V.V. Trombolitička terapija u liječenju tromboze retinalne vene // Oftalmološki glasnik. - 2009. - T. II, br. 2. - Str. 6-14.
7. Tultseva S. N. Liječenje intraokularnih krvarenja i fibrinskih eksudata s rekombinantnim tkivnim aktivatorom plazminogena: autorski sažetak. diss. ... dr.sc. - St. Petersburg, 1995. - 14 str.
8. Berker N., Batman C. Kirurško liječenje okluzije središnje retinalne vene // Acta Ophthalmol. - 2008. - Vol. 86. - Str. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. i sur. Retinalna toksičnost intravitrealnog tkivnog aktivatora plazminogena: prikaz slučaja i pregled literature // Oftalmologija. - 2003. - Vol. 110, N 4. - Str. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Tkivni aktivator plazminogena: povijesna perspektiva i osobni prikaz // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. - Str. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., Aguilar H. E. i sur. Komplikacije terapije tkivnim aktivatorom plazminogena nakon vitrektomije za dijabetes // Am. J. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 110. - Str. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. et al. Epidemiologija okluzije retinalne vene i njezina povezanost s glaukomom i povišenim intraokularnim tlakom // Ophthalmologica - 1988. - Vol. 197. - Str. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Stražnje odvajanje staklastog tijela i farmakološka vitreoliza: novo doba enzimske vitrektomije // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2007. - Vol. 82, N 8. - P. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Intravitrealna injekcija tkivnog aktivatora plazminogena za okluziju središnje retinalne vene // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 2001. - Vol. 99. - Str. 219-221; rasprava 222-223.
15. Elman M. J. Trombolitička terapija za okluziju središnje retinalne vene: rezultati pilot studije // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1996. - Vol. 94. - Str. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. et al. Tkivni aktivator plazminogena u avaskularnom tkivu oka: kvantitativna studija njegove aktivnosti u rožnici, leći i očnoj vodici i staklastom tijelu psa, teleta i majmuna // Exp. Eye Res. - 1987. - Vol. 44. - Str. 55-63.
17. Ghazi N.G., Noureddine B., Haddad R.S. et al. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena u liječenju okluzije središnje retinalne vene // Retina. - 2003. - Vol. 23, N 6. - Str. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. et al. Liječenje nedavno nastale okluzije središnje retinalne vene s plazmom intravitrealnog tkiva
aktivator minogena: pilot studija // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84, N 6. - Str. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. et al. Indukcija stražnjeg odvajanja staklastog tijela kod kunića intravitrealnom injekcijom tkivnog aktivatora plazminogena nakon kriopeksije // Exp. Eye Res. - 2000. - Vol. 70, N 1. - Str. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Uloga staklastog tijela u okluziji središnje retinalne vene // Retina. - 1995. - Vol. 15, N 1. - S. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. i sur. Retinalna toksičnost komercijalne otopine aktivatora plazminogena intravitrealnog tkiva u mačjim očima // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118, N 5. - Str. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z., Zhang X. L. i sur. Eksperimentalna studija infuzije tPA u venu retine za liječenje okluzije vene retine // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 39, N 11. - Str. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. et al. Intravitrealni klirens tkivnog aktivatora plazminogena u kunića // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106, N 7. - Str. 969-972.
24. Johnson M. W., Olsen K. R., Hernandez E. et al. Retinalna toksičnost rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena kod kunića // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108. - Str. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Fibrinolitički sustavi // Klinička tromboza / Kwaan H. C., Samama M. M. ur. - Boca Raton: CRC Press, 1989. - P. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za akutnu okluziju središnje retinalne vene // Ophthalmic Surg Lasers. - 1999. - Vol. 30, N 6. - P. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Liječenje okluzije središnje retinalne vene vitrektomijom s lizom vitreopapilarnih i epipapilarnih priraslica, injekcijom aktivatora plazminogena u subretinalno peripapilarno tkivo i fotokoagulacijom // Am. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 134, N 4. - Str. 609-611.
28. Lim J. I., Fiscella R., Tessler H. et al. Intraokularna penetracija lokalnog tkivnog aktivatora plazminogena // Arch. Ophthalmol. - 1991. - Vol. 109. - Str. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. et al. Koncentracije aktivatora plazminogena u intraokularnom tkivu nakon subkonjunktivalne isporuke // Oftalmologija. - 1993. - Vol. 100. - Str. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. et al. Rekombinantni tkivni aktivator plazminogena ubrizgan u staklastu šupljinu može prodrijeti u retinalne vene svinjskog modela vaskularne okluzije // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90, N 7. - Str. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. et al. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za liječenje makularnog edema povezanog s okluzijom grane retinalne vene // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 142, N 2. - Str. 318-320.
32. Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. Uloga stražnjeg odvajanja staklastog tijela induciranog intravitrealnim tkivnim aktivatorom plazminogena u makularnom edemu s okluzijom središnje retinalne vene // Retina. - 2007. - Vol. 27, N 8. - P. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. et al. Status fotoreceptora nakon povlačenja makularnog edema u okluziji grane retinalne vene liječene tkivnim aktivatorom plazminogena // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - 143. - Str. 171-173.
34. Opremčak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. i sur. Radijalna optička neurotomija za okluziju središnje retinalne vene: retrospektivna pilot studija 11 uzastopnih slučajeva // Retina. - 2001. - Vol. 21, N 5. - P. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Kirurška dekompresija okluzija grane retinalne vene // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106, N 10. - P. 1469-1471.
36. Park J.K., Tripathi R.C., Tripathi B.J. et al. Tkivni aktivator plazminogena u trabekularnom endotelu // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1987. - Vol. 28. - P. 1341-1345.
37. Rijken D.C., Otter M., Kuiper J. et al. Receptorski posredovana endocitoza aktivatora plazminogena tkivnog tipa (t-PA) stanicama jetre // Thromb. Res. - 1990. - Vol. 10, Suppl. - Str. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. et al. Prevalencija okluzije retinalne vene: objedinjeni podaci iz populacijskih studija iz Sjedinjenih Država, Europe, Azije i Australije // Oftalmologija. - 2010. - Vol. 117, N 2. - Str. 313-319.
39. Rowley S. A., Vijayasekaran S., Yu P. K. i sur. Retinalna toksičnost intravitrealne tenekteplaze kod kunića // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88, N 4. - Str. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. et al. Indocijanin zeleno kao koristan vodič za kanilaciju retinalne vene i injekciju tkivnog aktivatora plazminogena u kunića // Tohoku J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 214. N 4. - P. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za liječenje okluzije središnje retinalne vene povezane s dijabetičkom retinopatijom // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - Vol. 113. N 4. - P. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Kanulacija retinalne vene s produljenom infuzijom tkivnog aktivatora plazminogena (t-PA) za liječenje eksperimentalne okluzije retinalne vene u pasa // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 138, N 5. - Str. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toksični očni učinci dvaju fibrinolitičkih lijekova: eksperimentalna elektroretinografska studija na albino kunićima // Arch. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 61. - Str. 322-331.
44. Tripathi R.C., Park J.K., Tripathi B.J. et al. Aktivator tkivnog plazminogena u ljudskoj očnoj vodici i njegovo moguće terapeutsko značenje // Am. J. Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106. - Str. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Injekcija tkivnog aktivatora plazminogena u granu retinalne vene u očima s okluzijom središnje retinalne vene // Oftalmologija. - 2001. - Vol. 108, N 12. - P. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Liječenje okluzije središnje retinalne vene injekcijom tkivnog aktivatora plazminogena u retinalnu venu // Am. J. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 126, N 1. - Str. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Mehanizam djelovanja aktivatora plazminogena // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 82. - Str. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Intravitrealni tkivni aktivator plazminogena za liječenje okluzije središnje retinalne vene // Ophthalmic Surg. Lasersko snimanje. - 2003. - Vol. 34, N 4. - Str. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. et al. Povećana retinalna toksičnost intravitrealnog tkivnog aktivatora plazminogena u modelu okluzije središnje retinalne vene // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 246. - Str. 509-514.
UPORABA REKOMBINANTNOG TKIVNOG AKTIVATORA PLAZMINOGENA U LIJEČENJU OKLUZIJA VENA MREŽNICE
G sažetak. U ovom pregledu provedena je komparativna analiza literaturnih podataka i rezultata vlastitih studija o ulozi rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena u liječenju okluzije središnje retinalne vene. Dana je specifikacija rTPA pripravaka, opisan je njihov mehanizam djelovanja, indikacije i moguće komplikacije njihove primjene u oftalmološkoj praksi.
G Ključne riječi: okluzija središnje retinalne vene; tromboliza; tkivni aktivator plazminogena.
Tultseva Svetlana Nikolaevna - Ph.D., izvanredni profesor, Odsjek za oftalmologiju, St. Petersburg State Medical University nazvan po. akd. I. P. Pavlova,
197089, St. Petersburg, ul. L. Tolstoj, 6-8. zgrada 16. E-mail: [e-mail zaštićen]
Tultseva Svetlana Nikolaevna - kandidat medicinskih znanosti, docent, Odsjek za oftalmologiju Državnog medicinskog sveučilišta I. P. Pavlov u Sankt Peterburgu, 197089, Sankt Peterburg, ulica Leva Tolstoja, 6-8, zgrada 16. E-pošta: [e-mail zaštićen]
Tkivni aktivator plazminogena je protein koji pripada skupini sekretiranih proteaza. Pretvara plazminogen u njegov aktivni oblik – plazmin.
Alteplaza (aktiliza)– rekombinantni humani tkivni aktivator plazminogena
Liofilizirani prašak za otopinu: 50 mg u bočici zajedno s otapalom (100 ml).
Zbog nedostatka antigenosti, može se primjenjivati opetovano, uključujući i nakon prethodnog liječenja streptokinazom, a ima visok tropizam za tromb fibrin.
Standardni režim primjene: bolusna primjena 15 mg lijeka, nakon čega slijedi infuzija kap po kap od 50 mg tijekom 30 minuta i 35 mg tijekom sljedećeg sata.
Reteplaza- trombolitici treće generacije. Poluvrijeme lijeka znatno je dulje u usporedbi s prethodnicima, što omogućuje intravensku primjenu u dvije doze (10 IU s razmakom od 30 minuta).
tenekteplaza (metalizacija)- trombolitici treće generacije.
Ima visoku selektivnost, povećanu otpornost na antiaktivator plazminogena-1 i dug poluživot. Zbog ovih svojstava, tenekteplaza se može primijeniti kao jedan bolus. Doza tenekteplaze ovisi o težini i iznosi oko 30-50 mg (0,53 mg/kg).
Zbog mogućnosti bolusne primjene, preporučljivo je koristiti lijek u prehospitalnoj fazi (zlatni standard prehospitalne trombolize).
Indikacije za trombolizu:
1. EKG otkriva porast ST intervala za više od 1 mm u dva ili više susjednih odvoda (u V 1-3 porast ST je veći od 2 mm) ili prisutnost akutne blokade lijeve grane snopa (vjerojatno kada subtotalna okluzija koronarne arterije napreduje do totalne), ili idioventrikularni ritam.
2. Prvih 6 sati od infarkta miokarda.
3. Prvih 12 sati od infarkta miokarda s perzistentnom boli, elevacijom ST segmenta i odsutnošću Q zubca, ako infarkt miokarda nije dovršen i postoji „mozaična“ klinička slika.Odluka o provođenju trombolize nakon 12 sati je napravljen na temelju kliničke slike, anamneze i EKG-a.
Kontraindikacije za trombolizu:
Apsolutno:
· Prethodni hemoragijski moždani udar.
· Strukturalne cerebralne vaskularne lezije (arteriovenske malformacije)
· Maligni tumori mozga (primarni ili metastatski).
· Moždani udar unutar prethodna 3 mjeseca.
· Sumnja na disecirajuću aneurizmu aorte.
· Akutno krvarenje ili hemoragijska dijateza.
· Traumatska ozljeda mozga ili neurokirurgija na mozgu, leđnoj moždini ili području lica unutar prethodna 3 mjeseca.
· Alergijske reakcije povijest trombolitičke terapije.
Relativni
Povijest teške, loše kontrolirane hipertenzije
· Teška nekontrolirana arterijska hipertenzija na prijemu (AT više od 180/110 mmHg).
· Cerebrovaskularni incidenti prije više od 3 mjeseca, demencija ili intrakranijalna patologija koja nije navedena u apsolutnim kontraindikacijama.
· Uzimanje neizravnih antikoagulansa s visokim INR (3-4).
· Dugotrajne (više od 10 minuta) mjere reanimacije tijekom prethodna 3 tjedna.
· Kirurški zahvat unutar prethodna 3 tjedna.
· Unutarnje krvarenje prije 2-4 tjedna.
· Trudnoća.
· Peptički ulkusželudac ili duodenum u akutnoj fazi.
· Teške bolesti jetre.
Kriteriji učinkovitosti koronarne reperfuzije
Angiografski:
Stupanj 0 – nema protoka krvi: kontrastno sredstvo ne prolazi ispod mjesta tromboze;
I stupanj – minimalni protok krvi: kontrastno sredstvo djelomično prodire ispod mjesta okluzije, ali ne ispunjava koronarni krevet;
II stupanj - djelomični protok krvi: kontrastno sredstvo prolazi kroz mjesto okluzije, ispunjava koronarnu arteriju, ali sporije nego u normalnim žilama;
III stupanj – potpuni oporavak prohodnost: kontrastno sredstvo ispunjava i čisti koronarnu arteriju istom brzinom kao i iznad mjesta okluzije.
Neinvazivno:
Brza dinamika ST segmenta: smanjenje ST segmenta u odvodu s najvećim porastom za 50% ili više nakon 1,5 sata od početka trombolize.
Poremećaji reperfuzijskog ritma. Najinformativnijim se smatra ubrzani idioventrikularni ritam i kasne ventrikularne ekstrasistole unutar 2-3 sata od početka trombolize.
Brza dinamika biokemijskih markera nekroze. Biokemijski kriteriji za reperfuziju smatraju se višestrukim povećanjem razine markera nekroze u krvi 90-120 minuta od početka trombolize (fenomen "ispiranja") s postizanjem maksimalnih razina ukupnog CPK do 12 sati, CPK-MB - do 6 sati, mioglobin - do 3 sata od početka trombolize.
Brzo smanjenje intenziteta ili potpuno nestanak boli do 60. minute od početka trombolize.
NEKI ASPEKTI LIJEKOVA
LIJEČENJE BOLESNIKA U AKUTNOM RAZDOBLJU
INFARKT MIOKARDA
Lijekovi propisani tijekom ishemije smanjuju potrošnju kisika u miokardu (smanjuju otkucaje srca, krvni tlak i kontraktilnost lijeve klijetke) i/ili uzrokuju vazodilataciju.
terapija β-blokatorima
Vodeći mehanizmi djelovanja β-blokatora su:
Antihipertenzivni učinak. Povezan s inhibicijom izlučivanja renina i stvaranja angiotenzina II, blokadom presinaptičkih β-adrenergičkih receptora koji povećavaju otpuštanje norepinefrina iz simpatičkih živčanih završetaka i smanjenjem središnje vazomotorne aktivnosti. Smanjenje proizvodnje renina, kao i angiotenzina II i aldosterona, također se događa blokiranjem β1-adrenergičkih receptora u jukstaglomerularnom aparatu bubrega.
Antiishemijski učinak. Beta blokatori smanjuju potrebu miokarda za kisikom smanjenjem otkucaja srca, kontraktilnosti miokarda i sistoličkog krvni tlak. Osim toga, produljenje dijastole uzrokovano smanjenjem brzine otkucaja srca može dovesti do povećanja perfuzije miokarda.
Antiaritmijski učinak. Rezultat izravnih elektrofizioloških učinaka na srce (smanjenje brzine otkucaja srca, smanjenje spontanih impulsa ektopičnih pacemakera, usporavanje provođenja i povećanje refraktornog razdoblja atrioventrikularnog čvora) dovodi do smanjenja simpatičkih utjecaja i ishemije miokarda, poboljšanja barorefleksna funkcija i prevencija hipokalijemije izazvane kateholaminima.
Poboljšanje koronarni protok krvi događa se zbog produljenja dijastole. Poboljšanje metabolizma miokarda - zbog inhibicije oslobađanja slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva izazvanog kateholaminom; obnova osjetljivosti β-adrenergičkih receptora; smanjenje oksidativnog stresa u miokardu.
Beta blokatori se razlikuju po topljivosti u vodi i lipidima. Proizvodi topljivi u mastima(propranolol, metoprolol, oksprenolol, bisoprolol) lako se apsorbiraju u gastrointestinalni trakt, brzo se metaboliziraju u jetri, imaju velike volumene distribucije i dobro prodiru kroz krvno-moždanu barijeru. Nasuprot tome, β-blokatori topljivi u vodi (acebutolol, atenolol, betaksolol, karteolol, esmolol, nadolol, sotalol) slabije se apsorbiraju, sporije se metaboliziraju i imaju dulje vrijeme poluraspada. Stoga se lijekovi topljivi u vodi mogu uzimati jednom dnevno.
Kod poremećaja jetrene funkcije produljuje se poluvrijeme eliminacije β-blokatora topivih u mastima, a kod poremećaja bubrežne funkcije produljuje se poluvrijeme eliminacije topivih u vodi. To je osnova za izbor lijekova u ovoj skupini u bolesnika s zatajenjem jetre i bubrega.
S nestabilnom hemodinamikom(visoki rizik od slabo kontroliranog krvnog tlaka, npr. u akutnim ili akutnim razdobljima infarkta miokarda) racionalno je koristiti kratkodjelujuće beta-blokatore, jer to omogućuje kontrolu kliničke manifestacije bolesti.
tab. Anaprilini 20 mg 1 tableta 3-4 puta dnevno.
Sol. Anaprilini 0,25% otopina 1 ml (2,5 mg) razrijeđeno 1:10 0,9% otopina NaCl intravenski polako u frakcijama, počevši od 1 mg, zatim, ovisno o učinku i podnošljivosti, povećavajući dozu na 5-10 mg.
Sa stabilnom hemodinamikom u akutnom razdoblju infarkta miokarda preporuča se propisivanje dugodjelujućih beta-blokatora prema sljedećoj shemi:
Sol. Metoprololi 0,1% 5 ml (5 mg) razrijeđen 1:10 u 0,9% otopini NaCl intravenozno polako u frakcijskim koracima tijekom 2 minute; ponoviti 5 mg nakon 5 minuta; sljedećih 5 mg - nakon još 5 minuta; 15 minuta nakon posljednje doze, 25-50 mg oralno svakih 12 sati.
U akutnom i subakutnom razdoblju infarkta miokarda koriste se sljedeći β-blokatori dugog djelovanja.
tab. Atenololi 25 mg (50 mg) 1 tableta 1 puta dnevno.
tab. Bisoprololi 2,5 mg (5 mg, 10 mg) 1 tableta 1 puta dnevno.
tab. Nebivololi 5 mg 1 tableta 1 puta dnevno.
U slučajevima kada postoje kontraindikacije za primjenu β-blokatora, indicirano je propisivanje nedihidropiridinskih antagonista kalcija. Jedini antagonist kalcija koji se smatra sigurnim u bolesnika s infarktom miokarda je nizoldipin.
tab. Nisoldipini 5 mg (10 mg) 1 tableta 2 puta dnevno.
(Alteplase, Activase, Actilyse)
Mehanizam djelovanja: Tkivni aktivator plazminogena (TPA) je fiziološki izravni aktivator plazminogena. Ima fibrinsku specifičnost, jer uzrokuje pretvorbu plazminogena u plazmin uglavnom u prisutnosti fibrina - u području tromba. Aktivacija plazminogena u sistemskoj cirkulaciji odvija se znatno sporije, a antiplazmini ga brzo neutraliziraju. Međutim, primjena velikih doza tPA, potrebnih za potpuno otapanje tromba, često je popraćena plazminemijom, koja može izazvati komplikacije, uključujući intrakranijska krvarenja. U klinička praksa koristi se rekombinantni tPA.
Djelovanje se razvija odmah nakon intravenske primjene, vršni učinak javlja se nakon 90-120 minuta.
Priprema lijeka: sadržaj bočice otopiti u priloženoj vodi za injekcije (dobivena koncentracija je 1 mg/ml), po potrebi se dobivena otopina može razrijediti s 0,9% NaCl do minimalne koncentracije od 0,2 mg/ml. .
Heparin se propisuje istovremeno s tPA, bez njihovog kombiniranja u istoj otopini. Aspirin se propisuje oralno prije početka trombolize ili neposredno nakon završetka primjene tPA.
Prednosti: visoka učinkovitost (veća od SC), visoka specifičnost, dobra podnošljivost, niska antigenost, mogućnost višekratne upotrebe.
Nedostaci: visoka cijena, povećani rizik od intrakranijalnog krvarenja u usporedbi s SC, neugodnost uporabe u prehospitalnom stadiju (potreba za dugotrajnom IV infuzijom).
Kompleks aktivatora anizoilirane streptkinaze s plazminogenom
(APSAC) (APSAC, anistreplaza, eminaza)
Mehanizam djelovanja: APSAK - kompleks humanog plazminogena aciliran streptokinazom. U ovom kompleksu plazminogen se aktivira nakon deacilacije, koja se odvija prilično brzo samo u prisustvu fibrina, tj. u području tromba. Time je osigurana djelomična specifičnost djelovanja APSAC-a. Dio lijeka koji cirkulira u krvi podliježe deacilaciji sporijom brzinom nego u području tromba, uzrokujući vrlo umjerenu sistemsku fibrinolizu.
Nakon intravenske primjene, učinak APSAC-a nastupa odmah, liza tromba uočena je 45 minuta od početka infuzije, trajanje djelovanja je oko 6 sati (vrijeme poluraspada - 90-105 minuta), pa se lijek može primijeniti kao jedan IV bolus.
Primjena kod infarkta miokarda: 30 jedinica intravenozno tijekom 3-5 minuta. Priprema lijeka: u bočicu s 30 jedinica lijeka polako dodajte 5 ml vode za injekcije, izbjegavajući stvaranje pjene. Gotova otopina mora biti bezbojna ili imati svijetlo žutu nijansu, primjenjuje se najkasnije 30 minuta nakon pripreme.
Prednosti: djelomična selektivnost, hipotenzija se rijetko javlja, nema potrebe za istodobnom primjenom heparina, jednostavnost primjene u prehospitalnom stadiju (bolusna primjena).
Nedostaci: alergenost, nemogućnost ponovne uporabe više od 5 dana nakon prve uporabe.
Prijave
Bibliografija
1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Laboratorijsko praćenje antikoagulantne terapije u kirurških bolesnika. Smjernice/ Ed. prof. V.L. Emmanuel i prof. V.V. Gritsenko. - St. Petersburg: Izdavačka kuća Državnog medicinskog sveučilišta St. Petersburg, 2002. - 56 str.
2. Metelitsa V.I. Handbook of Cardiovascular Clinical Pharmacology lijekovi/ 2. izdanje, revidirano. i dodatni - M.: Izdavačka kuća BINOM - Sankt Peterburg: Nevski dijalekt, 2002. - 926 str.
Sadržaj teme "Eozinofili. Monociti. Trombociti. Hemostaza. Sustav koagulacije krvi. Sustav antikoagulacije.":1. Eozinofili. Funkcije eozinofila. Funkcije eozinofilnih leukocita. Eozinofilija.
2. Monociti. Makrofagi. Funkcije monocita – makrofaga. Normalan broj monocita – makrofaga.
3. Regulacija granulocitopoeze i monocitopoeze. Faktori stimulacije kolonije granulocita. Keyloni.
4. Trombociti. Građa trombocita. Funkcije trombocita. Funkcije glikoproteina. Zona sol - gela hijaloplazme.
5. Trombocitopoeza. Regulacija trombocitopoeze. Trombopoetin (trombocitopoetin). Megakariociti. Trombocitopenija.
6. Hemostaza. Mehanizmi zgrušavanja krvi. Trombocitna hemostaza. Reakcija trombocita. Primarna hemostaza.
7. Sustav zgrušavanja krvi. Vanjski put za aktivaciju koagulacije krvi. Čimbenici zgrušavanja krvi.
8. Unutarnji put za aktivaciju koagulacije krvi. Trombin.
9. Antikoagulacijski sustav krvi. Antikoagulantni mehanizmi krvi. Antitrombin. Heparin. Proteini. Prostaciklin. Trombomodulin.
10. Aktivator tkivnog plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulantnom sustavu. Faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. von Willebrandov faktor. Antikoagulansi.
Aktivator tkivnog plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulantnom sustavu. Faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. von Willebrandov faktor. Antikoagulansi.
Aktivator tkivnog plazminogena je protein koji se reproducira i stalno izlučuje iz vaskularnog endotela. Pruža izravnu lokalnu trombolitičku aktivnost protiv formiranog tromba. U krvi se održava konstantna razina ovog faktora, što osigurava sustavnu trombolitičku aktivnost krvi.
Ektoenzimi- To su ADP-aza, ATP-aza i enzim koji pretvara adenozin proizveden u endotelu. Endotelna ADP-aza brzo razgrađuje proagregacijski ADP, koji luče aktivirani trombociti.
Vaskularne endotelne stanice sintetizirati i protrombotski faktori: faktor tkiva, inhibitori aktivatora plazminogena, von Willebrandov faktor.
Riža. 7.11. Uloga endotela krvnih žila u zgrušavanju krvi. Pod natpisom “Antikoagulansi” su endotelni čimbenici koji imaju antikoagulantno djelovanje zbog inhibicije agregacije trombocita, stvaranja fibrinskih ugrušaka i aktivacije fibrinolize. Pod nazivom “Prokoagulansi” naznačeni su endotelni čimbenici koji sudjeluju u stvaranju trombocitnog tromba, fibrinskog ugruška i suzbijanju fibrinolize (Faktor tkiva je složeni protein stanične membrane težine 46 kDa. Kada je stanica oštećena, dio njezine molekule čvrsto se veže za koagulacijski faktor Vila, podržavajući njegovu funkciju akceleratora u vanjskom putu zgrušavanja.
Inhibitor aktivatora plazminogena-I je protein od 52 kDa koji se nalazi u cirkulirajućoj krvi. Blisko se vežući za aktivator plazminogena, inaktivira ga te tako sudjeluje u regulaciji fibrinolize u organizmu.
von Willebrandov faktor je višedimenzionalna molekula težine 1-20 milijuna Da, sintetizirana od strane endotela i pohranjena u endotelnim sekretornim granulama. Oslobođen iz njih, djeluje kao adhezivna molekula za trombocite i podupire njihovu agregaciju. Povećano otpuštanje von Willebrandovog faktora iz endotela inducira trombin.
Zgrušavanje krvi u posudi Glatka površina endotela također sprječava, sprječavajući uključivanje unutarnjeg puta za stvaranje aktivne protrombinaze. Monomolekularni proteinski sloj adsorbiran na površini endotela odbija faktore zgrušavanja i trombocite te također sprječava zgrušavanje krvi.
Antikoagulansi koristi u kliničkoj praksi. Na primjer, za smanjenje povećanog zgrušavanja krvi u bolesnika s koronarnom bolešću srca, za održavanje krvi u tekućem stanju pri korištenju kardiopulmonalne premosnice, uzrokujući traumu krvnim stanicama, uslijed čega se aktivira unutarnji put zgrušavanja krvi.
