El desarrollo de las células T en el timo ocurre bajo la influencia directa y como resultado de los contactos directos de los timocitos con las células del epitelio estromal, las células lactantes, los macrófagos tímicos, así como bajo la influencia de las hormonas tímicas (α 1 -, β 1 -, β 4 -timosina, timopoyetina, timo factor humoral (m.m 3220), timoestimulina (m.m 12000). Bajo la influencia de las hormonas del timo, proceden los procesos de proliferación y diferenciación de los timocitos. En el timo, las células T en el proceso de su desarrollo adquieren la capacidad de reconocer antígenos en el contexto de moléculas MHC y tolerancia a las suyas propias. antígenos tisulares En la figura se muestra la morfogénesis de los linfocitos T en el timo.
La célula T más temprana que aparece en el timo es el protimocito, que se forma en el órgano a partir de un linfocito pre-T que migró aquí desde la médula ósea. Los protimocitos pueblan el área cortical del timo. Estas células se caracterizan por la presencia de nucleotidiltransferasa terminal (TdT) (ADN polimerasa) en su citoplasma, que proporciona la inserción de nucleótidos adicionales en segmentos de ADN que codifican regiones variables del receptor de células T. Los timocitos corticales en maduración primero expresan el marcador CD-1, que es específico solo para los timocitos corticales, y luego el marcador constante de células T maduras CD2. Además, a medida que maduran, los timocitos expresan un marcador específico para células inflamatorias / células auxiliares, CD4, y un marcador específico para células citotóxicas, CD8. Luego, las células comienzan a expresar el receptor de células T (TCR) acoplado al complejo T3 (CD3). Después de que las células se mueven desde la corteza tímica a la médula, algunas de las células expresan solo moléculas CD4 y la otra parte de las células, solo CD8. Como resultado, toda la población de timocitos se divide en 2 fenotipos: células que expresan marcadores CD4 y células que expresan marcadores CD8. Así, aparecen dos tipos de células: una con el fenotipo CD2 +, TKP +, CD3 +, CD4 +, que tiene propiedades inductoras-auxiliares, y la segunda, que tiene el fenotipo CD2 +, TKP +, CD3 +, CD8 +, que tiene propiedades citotóxicas. ... La cuestión de la formación en el timo de una línea celular separada, los supresores de T, que tienen sus propios marcadores fenotípicos, sigue abierta.
Los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en las células T se expresan a partir de la etapa de protimocitos. En el proceso de aparición de células T con propiedades específicas (células inductoras / auxiliares y células citotóxicas), los timocitos pierden los marcadores TdT y CD1, que contienen solo células T inmaduras, los timocitos de la corteza tímica.
Los marcadores que aparecen en el proceso de diferenciación de linfocitos se denominan grupos de diferenciación (CD) o antígenos de diferenciación.
A medida que las células T maduran en el timo, adquieren receptores para mitógenos y la capacidad de responder a PHA y Con-A mediante transformación blástica.
Los linfocitos T del timo se diferencian al adquirir receptores de células T (TCR) y varios correceptores (marcadores de superficie). Desempeña un papel importante en la respuesta inmune adquirida. Proporcionar reconocimiento y destrucción de células que portan antígenos extraños, mejorar la acción de monocitos, células NK y también participar en el cambio de isotipos de inmunoglobulina (al comienzo de la respuesta inmune, las células B sintetizan IgM, luego cambian a la producción de IgG, IgE, IgA).
- 1 Tipos de linfocitos T
- 1.1 T-ayudantes
- 1.2 T-asesinos
- 1.3 T supresores
- 2 Diferenciación en el timo
- 2.1 β-selección
- 2.2 Selección positiva
- 2.3 Selección negativa
- 3 Activación
- 4 notas
Tipos de linfocitos T
Los receptores de células T (T-Cell Receptor (TCR)) son los principales complejos de proteínas de superficie de los linfocitos T responsables del reconocimiento de antígenos procesados \u200b\u200basociados con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células presentadoras de antígenos ... El receptor de células T está unido a otro complejo de membrana polipeptídica, CD3. Las funciones del complejo CD3 incluyen enviar señales a la célula, así como estabilizar el receptor de células T en la superficie de la membrana. El receptor de células T puede asociarse con otras proteínas de superficie, los correceptores de TCR. según el correceptor y las funciones realizadas, se distinguen dos tipos principales de células T.
T-ayudantes
T-helpers (del inglés helper - helper): linfocitos T, cuya función principal es mejorar la respuesta inmune adaptativa. Activar T-killers, linfocitos B, monocitos, linfocitos NK en contacto directo, así como humoralmente, liberando citocinas. La característica principal de los T-helpers es la presencia de la molécula del correceptor CD4 en la superficie celular. Los T-helpers reconocen los antígenos cuando su receptor de células T interactúa con un antígeno asociado con las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (MHC-II).
T-asesinos
T-helpers y T-killers forman un grupo linfocitos T efectoresdirectamente responsable de la respuesta inmune. al mismo tiempo, hay otro grupo de células, linfocitos T reguladorescuya función es regular la actividad de los linfocitos T efectores. Modulando la fuerza y \u200b\u200bduración de la respuesta inmune a través de la regulación de la actividad de las células efectoras T, las células T reguladoras mantienen la tolerancia a los propios antígenos del cuerpo y previenen el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Existen varios mecanismos de supresión: directo, con contacto directo entre células, y distante, realizado a distancia, por ejemplo, a través de citocinas solubles.
Supresores de T
Los linfocitos T γδ son una pequeña población de células con un receptor de células T modificado. A diferencia de la mayoría de las otras células T, cuyo receptor está formado por dos subunidades α y β, el receptor de células T de los linfocitos γδ está formado por subunidades γ y δ. Estas subunidades no interactúan con los antígenos peptídicos presentados por los complejos MHC. Se supone que los linfocitos T γδ están implicados en el reconocimiento de antígenos lipídicos.
Diferenciación en el timo
Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas de la médula ósea roja, que migran al timo y se diferencian en inmaduras. timocitos... El timo crea el microambiente necesario para el desarrollo de un repertorio de células T completamente funcional, restringido por MHC y auto-tolerante.
La diferenciación de los timocitos se divide en diferentes etapas según la expresión de varios marcadores de superficie (antígenos). En la etapa más temprana, los timocitos no expresan correceptores CD4 y CD8 y, por lo tanto, se clasifican como doble negativo (DN) (CD4-CD8-). En la siguiente etapa, los timocitos expresan ambos correceptores y se denominan doble positivo (DP) (CD4 + CD8 +). Finalmente, en la etapa final, hay una selección de células que expresan solo uno de los correceptores (English Single Positive (SP)): ya sea (CD4 +) o (CD8 +).
La primera etapa se puede dividir en varias subetapas. Entonces, en la etapa DN1 (inglés doble negativo 1), los timocitos tienen la siguiente combinación de marcadores: CD44 + CD25-CD117 +. Las células con esta combinación de marcadores también se denominan progenitores linfoides tempranos (ELP). Mientras progresan en su diferenciación, las células ELP se dividen activamente y finalmente pierden la capacidad de transformarse en otros tipos de células (por ejemplo, linfocitos B o células mieloides). Pasando a la etapa DN2 (doble negativo 2), los timocitos expresan CD44 + CD25 + CD117 + y se convierten en progenitores tempranos de células T (ETP). Durante la etapa DN3 (inglés Double Negative 3), las células ETP tienen una combinación de CD44-CD25 + y entran en el proceso. β-selección.
β-selección
Los genes del receptor de células T están formados por segmentos repetidos que pertenecen a tres clases: V (variable), D (diversidad) y J (unión). Durante la recombinación somática, los segmentos de genes, uno de cada clase, se unen (recombinación V (D) J). La secuencia combinada de segmentos V (D) J da como resultado secuencias únicas para los dominios variables de cada una de las cadenas receptoras. La naturaleza aleatoria de la formación de secuencias de dominios variables permite la generación de células T capaces de reconocer un gran número de antígenos diferentes y, como consecuencia, proporcionar una protección más eficaz contra patógenos de rápida evolución. Sin embargo, este mismo mecanismo a menudo conduce a la formación de subunidades de receptores de células T no funcionales. Los genes que codifican la subunidad del receptor TCR-β son los primeros en experimentar recombinación en células DN3. Para excluir la posibilidad de la formación de un péptido no funcional, la subunidad TCR-β forma un complejo con la subunidad invariante pre-TCR-α, formando el llamado. receptor pre-TCR. Las células que no pueden formar un receptor pre-TCR funcional mueren como resultado de la apoptosis. Los timocitos que han pasado con éxito la selección β van a la etapa DN4 (CD44-CD25-) y se someten al proceso selección positiva.
Selección positiva
Las células que expresan el receptor pre-TCR en su superficie todavía no son inmunocompetentes, ya que no pueden unirse a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El reconocimiento de moléculas de MHC por el receptor de TCR requiere la presencia de correceptores CD4 y CD8 en la superficie de los timocitos. La formación de un complejo entre el receptor pre-TCR y el correceptor CD3 conduce a la inhibición de los reordenamientos de los genes de la subunidad β y, al mismo tiempo, activa la expresión de los genes CD4 y CD8. Por lo tanto, los timocitos se vuelven doble positivos (DP) (CD4 + CD8 +). Los timocitos DP migran activamente a la corteza tímica, donde interactúan con las células epiteliales corticales que expresan ambos complejos MHC (MHC-I y MHC-II). Las células que no pueden interactuar con los complejos MHC del epitelio cortical sufren apoptosis, mientras que las células que han experimentado con éxito esta interacción comienzan a dividirse activamente.
Selección negativa
Los timocitos que se han sometido a selección positiva comienzan a migrar al borde cortico-medular del timo. Una vez en la médula, los timocitos interactúan con los propios antígenos del cuerpo presentados en el MHC por los complejos de células epiteliales tímicas medulares (mTEK). Los timocitos que interactúan activamente con sus propios antígenos sufren apoptosis. La selección negativa evita la aparición de células T autoactivadas capaces de provocar enfermedades autoinmunes, siendo un elemento importante de la tolerancia inmunológica del organismo.
Activación
Los linfocitos T que se han sometido con éxito a una selección positiva y negativa en el timo, que han entrado en la periferia del cuerpo, pero que no han tenido contacto con el antígeno se denominan células T ingenuas (Células T ingenuas en inglés). La función principal de las células T ingenuas es responder a patógenos previamente desconocidos para el sistema inmunológico del cuerpo. Una vez que las células T ingenuas reconocen el antígeno, se activan. Las células activadas comienzan a dividirse activamente, formando muchos clones. Algunos de estos clones se convierten en células T efectorasque realizan funciones específicas de este tipo de linfocitos (por ejemplo, liberan citocinas en el caso de los T-helpers o lisan las células afectadas en el caso de T-killers). La otra mitad de las células activadas se transforman en Células T de memoria... Las células de memoria permanecen en forma inactiva después del contacto inicial con un antígeno hasta que ocurre una segunda interacción con el mismo antígeno. Así, las células T de memoria almacenan información sobre antígenos que actúan previamente y forman una respuesta inmune secundaria, que se lleva a cabo en un tiempo más corto que la primaria.
La interacción del receptor de células T y los correceptores (CD4, CD8) con el complejo principal de histocompatibilidad es importante para la activación exitosa de las células T vírgenes, pero por sí misma no es suficiente para la diferenciación en células efectoras. Para la posterior proliferación de células activadas, la interacción de los llamados. moléculas coestimulantes. Para los T-helpers, tales moléculas son el receptor CD28 en la superficie de la célula T y la inmunoglobulina B7 en la superficie de la célula presentadora de antígeno.
Notas
- Murphy K., Travers P., Inmunobiología de Walport M. Janeway. - Nueva York: Garland Science, 2011. - 888 p. - ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Biología molecular de la célula. - Nueva York: Garland Science, 2002 .-- 1367 p. - ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Las células T gammadelta vinculan las respuestas inmunes innatas y adaptativas // Inmunología química y alergia. - 2005. - Vol. 86. - págs. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI: 10.1159 / 000086659 - PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Tráfico de la médula ósea al timo: un requisito previo para la timopoyesis // Immunol. Rev .. - 2006. - Vol. 209. - págs. 47-57. - DOI: 10.1111 / j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Ensamblaje del gen del receptor del antígeno linfocitario: múltiples capas de regulación // Immunol Res. - 2005. - Vol. 32. - P. 153-8.
| Sangre | |
|---|---|
| Hematopoyesis |
Médula ósea humana Eritropoyesis Leucopoyesis |
| Componentes |
Plasma Eritrocitos Hematocrito Plaquetas Leucocitos: Granulocitos (Neutrófilos Eosinófilos Basófilos) Agranulocitos (Linfocitos (T- B-NK-) Monocitos) |
| Bioquímica |
Grupo sanguíneo Factor Rh Sistemas tampón (Acidosis Alcalosis) Glucemia sérica (Hiper-hipo) |
| Enfermedades |
Anemia Leucemia Coagulopatía (Hemofilia von Willebrand) Hemoblastosis |
| ver también |
Oncohematología Hematología |
t linfocitos más altos, t linfocitos normales, t linfocitos aumentados, t linfocitos disminuidos
Información sobre los linfocitos T
Los linfocitos son células especiales del cuerpo de un ser vivo. Son los encargados de protegerlo de irritantes externos, infecciones, virus. Pero el concepto mismo de "linfocitos" es bastante amplio y general. Dentro de sí mismas, estas células se dividirán en varios grupos más. En el artículo veremos más de cerca uno de ellos: los linfocitos T. Funciones, tipos de células, sus parámetros normales, desviaciones de la norma en la sangre humana: todos estos temas se discutirán a continuación.
Origen de las células
¿Dónde se forman las células de linfocitos T? Aunque el lugar principal de su "residencia" es el torrente sanguíneo (los linfocitos también viven en otros tejidos), se forman lejos de allí. El lugar de su "nacimiento" es la médula ósea. Se conoce como tejido hematopoyético del cuerpo. Es decir, además de los linfocitos, también se formarán aquí eritrocitos, glóbulos blancos (neutrófilos, leucocitos, monocitos).
Estructura de linfocitos
Las características "anatómicas" son las siguientes:
- Gran núcleo redondo u ovalado.
- No habrá granularidad en el citoplasma (el contenido de la propia célula).
- Si hay poco citoplasma en la célula, se llama plasma estrecho; si hay mucho, se llama plasma ancho.
En su estructura, los linfocitos que habitan en la sangre serán ligeramente diferentes de sus homólogos que se han asentado en otros tejidos. Y eso está bien. Además, las células que "viven" en un lugar también tendrán algunas diferencias externas entre ellas.
Tipos de linfocitos
Además de los tipos de linfocitos T, existen varios grupos de estas células en general. Echemos un vistazo a ellos.
La primera clasificación es por tamaño:
- Pequeño.
- Grandes.
La segunda clasificación es según las funciones desempeñadas:
- Linfocitos B. Pueden reconocer partículas extrañas y desarrollar anticuerpos asesinos contra ellas. En otras palabras, son responsables de la inmunidad humoral.
- Linfocitos T. La función principal es la responsabilidad de la inmunidad celular. Entran en contacto con cuerpos extraños y los destruyen.
- Células NK. Células asesinas naturales que pueden reconocer células cancerosas defectuosas y destruirlas. Son los encargados de mantener la composición celular normal de todo el organismo.
Variedades de linfocitos T
Este grupo de linfocitos dentro de sí mismo se dividirá en varios tipos más:
- T-asesinos.
- T-helpers.
- Supresores en T.
- Células T de memoria.
- Linfocitos amplificadores.
T-Killers: que tipo
Estos son los representantes más famosos del grupo de linfocitos T. Su tarea principal es destruir las células defectuosas del cuerpo. Otro nombre para el grupo es linfocitos T citotóxicos. En otras palabras, son responsables de la eliminación de células ("cito") que tienen un efecto tóxico en todo el organismo.
La función principal de los T-killers es la vigilancia inmunológica. Las células actúan agresivamente sobre proteínas extrañas. Es esta función útil la que es dañina cuando se trasplantan órganos a una persona. Los T-Killers buscan destruir rápidamente al "extraño", sin darse cuenta de que es él quien puede salvar el cuerpo. Por lo tanto, el paciente toma medicamentos durante algún tiempo después del trasplante de órganos, lo que inhibe el sistema inmunológico. Los medicamentos reducen el porcentaje de T-killers en la sangre y alteran su interacción. Gracias a esto, el órgano trasplantado se arraiga y el paciente no corre peligro de complicaciones y muerte.
El mecanismo de acción de este tipo de linfocitos sobre un elemento extraño es muy interesante. Los fagocitos, por ejemplo, "atacan" agresivamente a un "extraño" para su posterior devoración y digestión. Los asesinos T en su origen son "asesinos nobles". Tocan el objeto con sus procesos, luego rompen el contacto y se retiran. Sólo después de ese "beso mortal" muere el microorganismo extraño. ¿Porqué entonces?
Cuando se tocan, las células T asesinas dejan una parte de su membrana en la superficie del cuerpo. Tiene propiedades que le permiten corroer la superficie del objeto atacado, hasta la formación de agujeros pasantes. A través de estos agujeros, los iones de potasio abandonan el microorganismo y los iones de agua y sodio toman su lugar. La barrera celular se rompe, ya no hay frontera entre el ambiente interno y externo. El microorganismo infla el agua que entra en él, se destruyen las proteínas del citoplasma y los orgánulos. Los restos del "extraterrestre" son luego devorados por los fagocitos.
Ayudantes
La función principal de estas células T es ayudar. De ahí su nombre, derivado de la palabra inglesa traducida de la misma forma.
Pero, ¿a quién oa qué acuden estos linfocitos T al rescate? Están diseñados para inducir y estimular una respuesta inmunitaria. Es bajo la influencia de T-helpers que los T-killers, con los que ya nos hemos reunido, activarán su trabajo.
Los ayudantes transmitirán datos sobre la presencia de una proteína extraña en el cuerpo. Y esta es una información valiosa para los linfocitos B; ellos, a su vez, comienzan a secretar ciertos anticuerpos protectores contra ellos.
Además, los T-helpers estimulan el trabajo de otro tipo de células "guardianas": los fagocitos. En particular, interactúan estrechamente con los monocitos.
Supresores
El término en sí significa "supresión". A partir de aquí, la función de los supresores de T se vuelve clara para nosotros. Los ayudantes de nuestro cuerpo activarán la función protectora e inmunitaria, y estos linfocitos T, por el contrario, la suprimirán.
No crea que esto tiene un impacto negativo en el sistema. Las células T supresoras son responsables de regular la respuesta inmune. Después de todo, en algún lugar debe reaccionar a un cierto estímulo con moderación y moderación, y en algún lugar, para acumular todas las fuerzas disponibles en su contra.
Amplificadores
Pasemos ahora a las funciones de los linfocitos T de este grupo. Después de que este o aquel agresor ingresa al cuerpo, el contenido de linfocitos aumenta inmediatamente en la sangre y los tejidos de un ser vivo. Por ejemplo, ¡en tan solo unas horas su volumen puede duplicarse!
¿Cuál es la razón de un crecimiento tan rápido del ejército de células protectoras? ¿Quizás el punto es que en el cuerpo, por el momento, están "escondidos" en reserva?
Realmente es. En el timo y el bazo vive una cierta masa de linfocitos maduros. Solo hasta cierto punto estas células no están "definidas" con su propósito, función. Se llamarán amplificadores. Si es necesario, estas células se transforman en uno u otro tipo de linfocitos T.
Celdas de memoria
La experiencia, como sabes, es el arma principal. Por tanto, habiendo afrontado cualquier amenaza, nuestros linfocitos T la recuerdan. A su vez, el cuerpo produce células especiales que almacenarán esta información hasta una nueva "batalla" con este elemento extraño. Estos elementos son células T de memoria.
El agresor secundario (la especie a la que el sistema inmunológico ya ha resistido) ingresa al cuerpo. La célula T de memoria lo reconoce. Entonces, esta partícula comienza a multiplicarse activamente para dar una respuesta inmune secundaria digna al organismo extraño.
Indicadores normales de linfocitos T en sangre humana.
En esta categoría, es imposible presentar una cifra específica, los valores normales variarán según la edad de la persona. Esto se debe a las peculiaridades del desarrollo de su sistema inmunológico. El volumen del timo disminuirá con la edad. Por lo tanto, si en la infancia los linfocitos predominan en la sangre, al crecer transfieren la posición de liderazgo a los neutrófilos.
El nivel de linfocitos T en la sangre ayuda a determinar el hemograma clínico completo. Los indicadores normales aquí son:
- (50,4 ± 3,14) * 0,6-2,5 mil
- 50-70%.
- La relación "ayudantes / supresores" es 1,5-2.
¿Qué dicen los indicadores de aumento y disminución?
Un mayor contenido de linfocitos T en la sangre puede indicar lo siguiente:
- Leucemia linfocítica aguda o crónica.
- Inmunidad hiperactiva.
- Síndrome de Cesari.
Y, por el contrario, un bajo contenido de elementos T indica las siguientes patologías y enfermedades:
- Infecciones crónicas: procesos purulentos, VIH, tuberculosis.
- Disminución de la producción de linfocitos.
- Enfermedades genéticas que provocan inmunodeficiencia.
- Tumores de tejido linfoide.
- Insuficiencia renal y cardíaca observada en la última etapa.
- Linfoma de células T.
- Paciente que toma medicamentos que destruyen los linfocitos.
- Consecuencia de la radioterapia.
Nos familiarizamos con los linfocitos T, las células protectoras de nuestro cuerpo. Cada una de las especies realiza su propia función especial.
El buen funcionamiento del sistema inmunológico de una persona sana es capaz de hacer frente a la mayoría de las amenazas externas e internas. Los linfocitos son glóbulos que son los primeros en luchar por la pureza del cuerpo. Los virus, las bacterias y los hongos son la preocupación diaria del sistema inmunológico. Además función de los linfocitos no se limitan a detectar enemigos externos.
Las células dañadas o defectuosas de los propios tejidos también deben detectarse y destruirse.
Funciones de los linfocitos en la sangre humana.
Los principales actores en el trabajo de la inmunidad humana son las células sanguíneas incoloras: los leucocitos. Cada una de sus variedades cumple su función, el más importante de los cuales se administra a los linfocitos. Su número en relación con otros leucocitos en la sangre a veces supera el 30%. ... Funciones de los linfocitos son bastante variados y acompañan todo el proceso inmunológico de principio a fin.
De hecho, los linfocitos detectan cualquier fragmento que no se corresponda genéticamente con el cuerpo, dan una señal para iniciar una batalla con objetos extraños, controlan todo su curso, participan activamente en la destrucción de "enemigos" y finalizan la batalla tras la victoria. Como guardia concienzudo, memorizan a cada delincuente "en persona", lo que le da al cuerpo la oportunidad de actuar con mayor rapidez y eficacia en la próxima reunión. Así es como los seres vivos manifiestan una propiedad llamada inmunidad.
El más importante función de los linfocitos:
- Detección de virus, bacterias, otros microorganismos dañinos, así como cualquier célula de su propio cuerpo que tenga anomalías (viejas, dañadas, infectadas, mutadas).
- Un mensaje al sistema inmunológico sobre la "invasión" y el tipo de antígeno.
- Destrucción directa de microbios patógenos, producción de anticuerpos.
- Gestión de todo el proceso con la ayuda de "sustancias señalizadoras" especiales.
- Minimizando la fase activa de la "batalla" y gestionando la limpieza después de la batalla.
- Conservación de la memoria de cada microorganismo derrotado para su posterior reconocimiento rápido.
El desarrollo de tales soldados de inmunidad ocurre en la médula ósea roja, tienen una estructura y propiedades diferentes. Es más conveniente distinguir entre linfocitos inmunes por funciones en los mecanismos de defensa:
- Los linfocitos B reconocen inclusiones nocivas y sintetizan anticuerpos;
- Los linfocitos T activan e inhiben los procesos inmunes, destruyen directamente los antígenos;
- Linfocitos NK realizar la función control sobre los tejidos del organismo nativo, capaz de matar células mutadas, viejas y degeneradas.
En tamaño, estructura, se distinguen linfocitos granulares grandes (NK) y pequeños (T, B). Cada tipo de linfocito tiene sus propias características y funciones importantes,que vale la pena considerar con más detalle.
Linfocitos B
Las características distintivas incluyen el hecho de que para un funcionamiento normal el cuerpo requiere no solo linfocitos jóvenes en grandes cantidades, sino soldados maduros endurecidos.
La maduración y educación de las células T tienen lugar en los intestinos, el apéndice y las amígdalas. En estos "campos de entrenamiento" los terneros jóvenes reciben especialización para realizar tres funciones importantes:
- Los "linfocitos ingenuos" son células sanguíneas jóvenes no activadas, no tienen experiencia de encuentros con sustancias extrañas y, por lo tanto, no tienen una especificidad rígida. Pueden mostrar una respuesta limitada a varios antígenos. Activados después de reunirse con el antígeno, se envían al bazo o la médula ósea para volver a madurar y clonar rápidamente los de su propia especie. Después de la maduración, las células plasmáticas crecen muy rápidamente, produciendo anticuerpos exclusivamente contra este tipo de patógeno.
- Las células plasmáticas maduras, estrictamente hablando, ya no son linfocitos, sino fábricas para la producción de anticuerpos solubles específicos. Viven solo unos días, auto-eliminándose tan pronto como desaparece la amenaza que provocó la reacción defensiva. Algunos de ellos se "conservarán" posteriormente y volverán a convertirse en pequeños linfocitos con la memoria del antígeno.
- Los linfocitos B activados, con la ayuda de los linfocitos T, pueden convertirse en depósitos de la memoria de un agente extraño derrotado, viven durante décadas, realizar la función transmisión de información a sus “descendientes”, proporcionando inmunidad a largo plazo, acelerando la respuesta del organismo ante un encuentro con el mismo tipo de acción agresiva.
Las células B son muy específicas. Cada uno de ellos se activa solo cuando se encuentra con un cierto tipo de amenaza (una cepa de virus, un tipo de bacteria o protozoo, una proteína, una sustancia química). El linfocito no reaccionará a patógenos de diferente naturaleza. Por tanto, la función principal de los linfocitos B es proporcionar inmunidad humoral y la producción de anticuerpos.
Linfocitos T
Los cuerpos T jóvenes también producen médula ósea. Este tipo de eritrocitos se somete a la selección paso a paso más estricta, que rechaza más del 90% de las células jóvenes. La "educación" y la selección tienen lugar en la glándula del timo (timo).
¡Nota!El timo es un órgano que entra en la fase de su mayor desarrollo entre los 10 y los 15 años, cuando su masa puede llegar a los 40 g, a los 20 años comienza a disminuir. En las personas mayores, el timo pesa como en los bebés, no más de 13 g.Los tejidos de trabajo de la glándula después de 50 años son reemplazados por tejidos grasos y conectivos. En consecuencia, la cantidad de células T disminuye, las defensas del cuerpo se debilitan.
Como resultado de la selección que se produce en el timo, se eliminan los linfocitos T que no son capaces de unirse a un solo agente extraño, así como aquellos que han detectado una reacción a las proteínas del organismo nativo. El resto de cuerpecitos maduros se reconocen como adecuados y se encuentran esparcidos por todo el cuerpo. Una gran cantidad de células T circula con el torrente sanguíneo (aproximadamente el 70% de todos los linfocitos), su concentración es alta en los ganglios linfáticos y el bazo.
Tres tipos de linfocitos T maduros abandonan el timo:
- T-helpers. Ayuda realizar funciones Linfocitos B, otros agentes inmunes. Controlan sus acciones por contacto directo o dan órdenes liberando citocinas (sustancias de señalización).
- T-asesinos. Linfocitos citotóxicos, que destruyen directamente las células defectuosas, infectadas, tumorales o cualquier célula alterada. Las células T asesinas también son responsables del rechazo de tejido extraño durante la implantación.
- Supresores de T. Realizar función importante seguimiento de la actividad de los linfocitos B Reduzca o detenga la respuesta inmunitaria, si es necesario. Su deber inmediato es prevenir reacciones autoinmunes, cuando los cuerpos protectores confunden sus células con hostiles, comenzando a atacarlas.
Los linfocitos T tienen las propiedades principales: regular la velocidad de la reacción protectora, su duración, servir como participante obligatorio en algunas transformaciones y proporcionar inmunidad celular.
Linfocitos NK
A diferencia de las formas pequeñas, las células NK (cero linfocitos) son más grandes y contienen gránulos que consisten en sustancias que destruyen la membrana de la célula infectada o la destruyen por completo. El principio de la derrota de las inclusiones hostiles es similar al mecanismo correspondiente en las células T asesinas, pero es más poderoso y no tiene una especificidad pronunciada.
Los linfocitos NK no se someten al procedimiento de maduración en el sistema linfático, son capaces de reaccionar a cualquier antígeno y matar tales formaciones, ante las cuales los linfocitos T son impotentes. Por tales cualidades únicas se les llama "asesinos naturales". Los linfocitos NK son los principales destructores de las células cancerosas. Un aumento en su número, un aumento en la actividad es una de las áreas prometedoras de desarrollo de la oncología.
Interesante! Los linfocitos transportan moléculas grandes que transmiten información genética por todo el cuerpo. La función importante de estas células sanguíneas no se limita solo a la protección, sino que se extiende a la regulación de la reparación, el crecimiento y la diferenciación de los tejidos.
Cuando es necesario, los linfocitos nulos pueden funcionar como células B o T, siendo así soldados versátiles del sistema inmunológico.
En el complejo mecanismo de los procesos inmunitarios, los linfocitos desempeñan un papel regulador principal. Además, realizan su trabajo tanto al contacto como a distancia, produciendo productos químicos especiales. Reconociendo estas señales de comando, todos los eslabones de la cadena inmune se incluyen coordinadamente en el proceso y aseguran la pureza y longevidad del cuerpo humano.
Artículo para el concurso "bio / mol / text": Las células del sistema inmunológico viajan a través de la linfa y el torrente sanguíneo en busca de un antígeno que pueda ser reconocido e iniciar una respuesta inmunitaria protectora. Pero una parte importante de los linfocitos T no se encuentra en la sangre ni en los ganglios linfáticos, sino en órganos que no pertenecen al sistema inmunológico. Este artículo explica qué están haciendo las células T residentes de los tejidos, cómo llegan allí y qué beneficios médicos se pueden obtener al estudiarlas.
¡Nota!
Este trabajo obtuvo el primer lugar en la categoría "Mejor artículo en inmunología" del concurso "bio / mol / text" -2015.
La Science for Life Extension Foundation patrocina la nominación al Mejor artículo sobre los mecanismos del envejecimiento y la longevidad. El premio People's Choice Award fue patrocinado por Helicon.
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Una reacción de defensa adecuada cuando se infecta con un virus patógeno es destruir las células infectadas, evitando la propagación de la infección por todo el cuerpo y la muerte de más células. Una célula infectada con virus puede notar un virus en sí misma y comenzar la autofagia o la apoptosis, o recibir instrucciones para la muerte celular programada de una célula T asesina.
La inmunología humana clásica se basa en el estudio de las células sanguíneas inmunes simplemente en virtud del hecho de que se puede tomar un análisis de sangre de cualquier paciente y examinarlo en condiciones normales y patológicas. Fue en las células sanguíneas donde se construyó la clasificación de los linfocitos T: la división en T-killers y T-helpers, que verifican la especificidad antigénica de los T-killers, les dan una "licencia para matar" y son capaces de controlar todo el curso de la respuesta inmune a través de la señalización de moléculas solubles: citocinas. Y también el posterior aislamiento de la rama de T-helpers de un grupo de células T reguladoras que suprimen la inmunidad adaptativa excesiva.
Pero como nos recuerda el anuncio de yogur, una proporción significativa de las células del sistema inmunológico se concentra alrededor del revestimiento del tracto digestivo y en otros tejidos. Mientras que en 5-6 litros de sangre adulta hay alrededor de 6-15 mil millones de linfocitos, la cantidad de células T en la epidermis y la piel se estima en 20 mil millones, en el hígado de un hombre adulto, otros 4 mil millones. ¿Es suficiente el estudio de las células sanguíneas para describir completamente las funciones de las células T si hay más células T en los órganos periféricos que en el torrente sanguíneo? ¿Y hay suficientes subpoblaciones clásicas para describir todos los tipos de células T que se encuentran en el cuerpo humano?
Ciclo de vida de los linfocitos T
Después del ensamblaje del receptor de células T, cada célula T se prueba para determinar la funcionalidad del receptor ensamblado aleatoriamente (selección positiva) y la falta de especificidad para los propios antígenos del cuerpo (selección negativa), es decir, la ausencia de una amenaza autoinmune obvia. Las etapas de selección tienen lugar en la glándula timo, timo; más del 90% de las células progenitoras mueren y no logran ensamblar correctamente el receptor o no pasan la selección selectiva. Las células T supervivientes proliferan y pasan del timo al torrente sanguíneo; son células T ingenuas que no han encontrado el antígeno. Una célula T ingenua circula a través de la sangre y entra periódicamente en los ganglios linfáticos, donde en la zona de células T entra en contacto con células presentadoras de antígeno especializadas.
Después de encontrarse con el antígeno en el ganglio linfático, la célula T adquiere la capacidad de dividirse nuevamente: se convierte en la precursora de T SCM (células T con memoria de células madre). Entre el clon de sus descendientes, se encuentran las células de memoria central (T CM), las células efectoras de vida corta que llevan a cabo una respuesta inmune (células SLEC o T EMRA) y las células progenitoras de memoria efectora T EM, que a su vez dan T EMRA durante la división. Todas estas células salen del ganglio linfático y viajan a través de la sangre. Las células efectoras pueden luego salir del torrente sanguíneo para una respuesta inmune en el tejido periférico del órgano donde reside el patógeno. Entonces, ¿qué otra vez un viaje a través de la sangre y los ganglios linfáticos?
Figura 1. Emigración de células T efectoras al tejido durante la infección viral. Las señales inflamatorias de las células epiteliales infectadas con la participación de células residentes se transmiten al endotelio vascular; las células endoteliales atraen a las células T efectoras con las quimiocinas CXCL9, CXCL10. Rolling: cuando se mueve a lo largo de la vénula poscapilar en el tejido, la célula efectora se ralentiza, formando contactos temporales entre E-selectinas y P-selectinas en las células endoteliales. Detención: la célula efectora se adhiere firmemente al endotelio cuando LFA-1 y otras integrinas alfa interactúan con ICAM-1 / VCAM-1 / MAdCAM-1 (en el endotelio). Transmigración: la célula T efectora se une a JAM-1 endotelial con moléculas PECAM, CD99, LFA-1 y penetra a través de las células endoteliales en la submucosa. Figura de.
El proceso de transmigración de leucocitos.
Las células del estroma, es decir, la base del ganglio linfático, secretan sustancias de señalización para llamar a una célula T al ganglio linfático: quimiocinas. Las quimiocinas de los ganglios linfáticos son reconocidas por los receptores de localización CCR7 y CD62L. Pero ambos receptores están ausentes en las células efectoras. Debido a esto, durante mucho tiempo ha sido un misterio cómo las células efectoras pueden regresar del tejido periférico a los órganos linfoides secundarios: el bazo y los ganglios linfáticos.
Al mismo tiempo, comenzaron a acumularse datos sobre diferencias en los repertorios de marcadores de membrana y perfiles de transcripción entre las células T de memoria en la sangre (T EM) y las células T de memoria en otros órganos, que no encajaban en el concepto de migración constante de células T entre tejidos y células. sangre. Se decidió asignar una nueva subpoblación: células de memoria residentes que habitan en un determinado órgano y no recirculan: las células T RM.
Origen de las células T residentes en tejidos
¿De dónde provienen primero las células de tejido residentes? Son descendientes de células efectoras que han perdido la capacidad de reciclar. Algunos tejidos periféricos al sistema inmunológico, por ejemplo, la membrana mucosa del intestino delgado, la cavidad abdominal, permiten que los linfocitos T efectores entren libremente; otros: muy limitado, se observa un gran flujo de células T efectoras en estos tejidos solo durante la reacción de inflamación. Los tejidos del segundo tipo incluyen aquellos separados por una barrera del sistema inmunológico, por ejemplo, el cerebro y la médula espinal, así como muchos otros: ganglios periféricos, membranas mucosas de los genitales, pulmones, epidermis, ojos. La diferencia entre los dos tipos de tejidos está en la expresión de moléculas direccionales adicionales para las células T efectoras, por ejemplo, la molécula de adhesión para la penetración en el epitelio MadCAM-1.
Figura 3. "¿A casa o no a casa?" - difícil elección de la celda efectora. Ir a casa es el proceso de localización o migración de las células T, por ejemplo, al lugar más familiar para las células ingenuas: el ganglio linfático. La alternativa es no viajar por el cuerpo y convertirse en una célula tisular residente.
Células T residentes en el envejecimiento de los tejidos humanos
El mapa de las proporciones de la presencia de subpoblaciones individuales de células T en diferentes órganos humanos, por extraño que parezca, se compiló solo en 2014. El equipo de Donna Farber del Centro Médico de la Universidad de Columbia en Nueva York comparó los fenotipos de las células T aisladas de la sangre y los tejidos de donantes de órganos de todas las edades de 3 a 73 años, para un total de 56 donantes. El análisis de subpoblaciones de células T mediante citometría de flujo confirmó muchos datos obtenidos por métodos con menor resolución y estadísticas más bajas, y algunas características de la descripción del sistema inmunológico transferidas de la inmunología del ratón a los humanos, por ejemplo, una disminución en el contenido de linfocitos T ingenuos durante el envejecimiento en todos los órganos. ...
La disminución en el número de células T vírgenes con la edad se asocia con el rápido envejecimiento del timo (glándula del timo), en el que las células T futuras se someten a las etapas de ensamblaje del receptor de células T, validación de la funcionalidad del receptor y selección por ausencia de potencial autoinmune. Es importante no solo reducir el número absoluto de células T vírgenes, sino también reducir la diversidad del repertorio de receptores de células T y, por tanto, la capacidad de formar una respuesta inmune adaptativa a una infección previamente desconocida. Para los T-asesinos ingenuos, se confirmó una disminución progresiva en el número en la sangre y los ganglios linfáticos, aunque para los T-helpers ingenuos la correlación negativa del número con la edad en este estudio fue significativa solo en los órganos linfoides secundarios, pero no en la sangre.
El aislamiento de linfocitos T de memoria, células efectoras de memoria y células efectoras de vida corta de las membranas mucosas de los pulmones, el intestino delgado y grueso, los ganglios linfáticos inguinales y mesentéricos de donantes de órganos hizo posible por primera vez evaluar la dinámica de estas poblaciones en los tejidos humanos durante el envejecimiento. Se espera que la proporción de células de memoria central crezca con el transcurso de la vida, de acuerdo con el aumento en el número de infecciones que han logrado llegar al cuerpo y entrar en la biblioteca de memoria del sistema inmunológico. El porcentaje de asesinos T efectores diferenciados terminalmente (T EMRA) también está creciendo, pero solo en los ganglios linfáticos y en el bazo; en tejidos no linfoides, el número de T EMRA disminuye. Las células efectoras de memoria T EM están llenando rápidamente el nicho de las células T en los tejidos del niño, desplazando rápidamente a las células T vírgenes alrededor de los 12 años de edad. Los T-asesinos de vida corta terminalmente diferenciados se encuentran con mayor frecuencia en la sangre, el bazo y las membranas mucosas de los pulmones a cualquier edad, pero entre los T-colaboradores, esta subpoblación está representada por un número cada vez más pequeño de células. De manera similar, hay pocas células de memoria central entre los T-killers; se encuentran principalmente en las membranas mucosas de dos tejidos de barrera: los pulmones y los intestinos.
A grandes rasgos, se puede delinear un mapa de la distribución de los linfocitos T humanos de la siguiente manera: las células T ingenuas viajan a través de la sangre y entran periódicamente en los órganos linfoides secundarios, las células T asesinas EMRA se encuentran en la sangre, el bazo y los pulmones. Según todas las apariencias, las células de memoria central se caracterizan por una distribución tisular más individual que otras subpoblaciones: en cualquier caso, no se pudieron identificar regularidades en la dinámica del envejecimiento en diferentes tejidos. Las células efectoras de la memoria, incluida la subpoblación T RM, dominan entre las células T de los tejidos de la barrera mucosa. En general, con el envejecimiento de la inmunidad de las células T, los tejidos no linfoides tienen una mayor dinámica relacionada con la edad de los tipos de células T. Es más fácil explicar la estabilidad de las células tisulares si entendemos cuáles de las células efectoras de T EM permanecen en el tejido, se convierten en T RM residentes y en qué eventos consiste su vida después de negarse a viajar por el cuerpo.
Figura 4. Vías de circulación de linfocitos T de diferentes subpoblaciones. Tnaive: las células T naive, junto con la subpoblación T CM, se mueven a través de la sangre y entran en la zona de células T de varios ganglios linfáticos, se encuentran en los capilares tisulares, pero no salen al tejido (trayectoria roja). Las células T efectoras (azules) se mueven a lo largo de la linfa y el torrente sanguíneo, cuando ingresan al ganglio linfático, no ingresan a las zonas de células T (el centro del ganglio linfático), una trayectoria púrpura. Las células T residentes en el tejido (que se muestran en verde en la piel y en diferentes colores en las membranas mucosas) se mueven solo dentro del tejido: una trayectoria verde. Dibujo de modificado.
¿Cómo distinguir las células de tejido residentes de las impurezas de las células sanguíneas?
Las células T residentes son correctas, pero incómodas de determinar cada vez por la capacidad de una célula individual para migrar a los ganglios linfáticos, por lo que es necesario hacer una lista de signos característicos mediante los cuales se puede determinar la pertenencia a esta subpoblación. Los linfocitos T residentes en tejidos que son barreras naturales del cuerpo (por ejemplo, en los pulmones y la membrana mucosa del intestino delgado) son un poco similares a las células sanguíneas efectoras clásicas: expresan el marcador de células activadas CD69, y la expresión es estable durante toda la vida durante la edad adulta y el envejecimiento y es característica de todos los tejidos no linfoides ... Pero además, CD69 se colocaliza con el marcador CD103, que designa un grupo de moléculas de adhesión: integrinas que promueven la unión de una célula T residente al epitelio y a los fibroblastos en la submucosa del órgano seleccionado. Para las células T efectoras en órganos linfoides secundarios, la expresión de integrinas CD103 es completamente inusual: las células T EM retienen constantemente un fenotipo móvil.
El mapa compilado por el equipo de Donna Farber tiene un defecto importante: no está claro qué tan limpiamente es posible aislar los linfocitos T del órgano, qué proporción de las células analizadas son en realidad linfocitos T de la sangre de los capilares dentro del órgano.
El problema de la contaminación por células sanguíneas es especialmente grave para los pulmones, no es una coincidencia que la composición de la subpoblación de células T pulmonares sea inesperadamente similar a las células T de la sangre y los ganglios linfáticos. El problema de la contaminación por células sanguíneas se resolvió elegantemente para los linfocitos T de ratón: se infectaron ratones experimentales con el virus de la coriomeningitis linfocítica después del trasplante de un clon transgénico de células T P14, específico de este virus. Como resultado, durante la infección, la mayoría de las células circulantes estaban representadas por el clon P14 específico del virus, y su presencia en los tejidos se pudo rastrear mediante inmunofluorescencia usando un anticuerpo específico P14. Antes de matar a los ratones, se les inyectó en su torrente sanguíneo un anticuerpo contra el marcador de células T-killer anti-CD8, que se propaga rápidamente por el torrente sanguíneo y se une a todos los T-killers en la sangre (pero no en los tejidos). La microscopía de secciones de órganos facilitó la distinción de los T RM asesinos residentes de las células que habían emergido recientemente de la sangre al órgano y estaban marcadas con un anticuerpo anti-CD8. El número de células residentes calculado por este método superó el número determinado por el método de citometría de flujo en 70 veces; la diferencia es menos de dos veces, se observó solo para las células residentes de los ganglios linfáticos y el bazo: resulta que los métodos estándar para aislar linfocitos de órganos no son adecuados para el análisis de células asesinas residentes y subestiman significativamente el tamaño de la población.
Las células T residentes funcionan: no confunda turismo con emigración
En una situación normal, las células de tejido residentes de ratón apenas se mueven dentro del tejido no linfoide y están suficientemente unidas por moléculas de adhesión al estroma del órgano. Cuando los macrófagos residentes del mismo tejido inician una respuesta inflamatoria al secretar citocinas, los TR se vuelven más móviles y patrullan el epitelio cercano en busca de células infectadas.
Si la reacción inflamatoria se intensifica, las células entienden esto como una señal de refuerzo: las células T CM y T EM recién llegadas de la sangre están conectadas al trabajo de la patrulla T RM. Estas células sanguíneas son mucho más móviles y se mueven mejor en el epitelio: ¿significa esto que es en la sangre donde hay T-killers listos para actuar entre los TEM, y los CD8 + T RMs realizan funciones auxiliares y reguladoras en el tejido?
Por un lado, los T-helpers en el espectro de receptores de linfocitos T son más específicos de tejido, es decir, hay muy pocas intersecciones entre los repertorios de receptores de linfocitos T de células tomadas de diferentes tejidos, mientras que las células del mismo clon T-killer se encuentran en diferentes tejidos entre T EM ... Queda por investigar el espectro de funciones y el repertorio de especificidad antigénica de T RM, pero los asesinos de T RM ciertamente tienen la capacidad de destruir células de tejido infectadas. Además, la afinidad de los receptores de células T (TCR) específicos del virus de las células asesinas residentes es mayor que la de las células de memoria central específicas del virus en un modelo de infección por poliomavirus de ratón que se produce en el tejido cerebral.
Sin embargo, el tamaño de la población de células T depende no solo de la especificidad de los receptores de células T para infecciones que ocurrieron anteriormente en este órgano, sino también de la proliferación homeostática de células T, la multiplicación de células más exitosas para llenar la capacidad del órgano de acuerdo con la cantidad de linfocitos T. Mediante los marcadores CD28 y CD127 en la superficie celular, es posible distinguir las células activadas recientemente y hace mucho tiempo a través del receptor de células T de aquellas que recibieron solo una señal homeostática para la proliferación del factor de crecimiento IL-7. Con el envejecimiento del tejido, la proliferación de células homeostáticas comienza a prevalecer sobre la proliferación de células activadas mediante TCR.
Las células NKT, un gran tipo de células hepáticas residentes que se encuentran en otros tejidos, a menudo funcionan independientemente de los receptores de las células T. Pueden ser activados por receptores de células NK a través del reconocimiento no de antígenos individuales, sino de patrones moleculares comunes de peligro y estrés tisular. Cuando se activan, las células CD8 + NKT secretan gránulos citotóxicos y lisan células tisulares sospechosas, por ejemplo, células tumorales individuales y células infectadas por virus que expresan y muestran moléculas de estrés similares a MHC en la membrana externa. Durante el envejecimiento, la tendencia de la T RM a activarse sin un receptor de células T a través de receptores de células NK o señales de citocinas puede conducir a una lisis errónea de las células tisulares, un control insuficiente sobre áreas epiteliales infectadas crónicamente o en degeneración.
Las manifestaciones patológicas asociadas con el trabajo de las células T residentes incluyen síndromes autoinmunes específicos de órganos y síndromes de inflamación crónica de tejidos. Ejemplos de inflamación crónica respaldada por linfocitos T residentes son la dermatitis de contacto y la psoriasis, y el mecanismo es la liberación de factores inflamatorios IL-17 por los T-killers residentes e IL-22 por T-helpers residentes de la dermis. Las células T asesinas efectoras CD8 + ubicadas en el cerebro son similares en la totalidad de las moléculas marcadoras de membrana a la TR de piel, intestino y pulmones y pueden impulsar el desarrollo de esclerosis múltiple intermitente con liberaciones periódicas de citocinas inflamatorias; Sin embargo, no está claro si existe una población de T RM normal en el cerebro o si se trata de linfocitos T que quedan en el tejido después de una infección viral neurotrópica.
Las funciones de las células de memoria residentes en condiciones normales, en ausencia de infección o inflamación crónica, pueden incluir interferencias (regulación mutua, predominantemente a través de la secreción de citocinas y moléculas coestimuladoras) con células linfoides no clásicas y poco estudiadas, como las células T gamma / delta asociadas a la mucosa. portar un ensamblaje alternativo del receptor de células T; o células linfoides de inmunidad innata (células linfoides innatas, ILC), que comparten características comunes de un paisaje epigenético con los linfocitos T y B, pero no tienen receptores de células T / B o NK.
Las células T RM entran en contacto con las células de los tejidos presentadores de antígenos, que son células dendríticas de la piel y macrófagos residentes de los tejidos. Las células mieloides residentes en diferentes tejidos están diferenciadas y son ligeramente similares entre sí. Por ejemplo, los macrófagos de la zona marginal del bazo, los macrófagos del hígado y la microglía (macrófagos del cerebro) diferirán mucho tanto en la morfología como en el espectro de funciones. Además de detectar antígenos en los tejidos, los macrófagos residentes participan en la regulación del envejecimiento y la autorrenovación de los tejidos, en particular, liberan factores de crecimiento y citocinas que estimulan la división de las células madre tisulares. En el tejido adiposo, por ejemplo, los macrófagos estimulan la diferenciación de nuevas células grasas, pero tras la transición al estado M1 activado, desencadenan inflamación y, en lugar de diferenciación, hacen que las células grasas existentes se agranden y se hinchen. Los cambios concomitantes en el metabolismo del tejido adiposo conducen a la acumulación de masa grasa y en los últimos años se han asociado con los mecanismos de desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo II. En la piel, las citocinas secretadas por los macrófagos y las células T gamma / delta residentes estimulan la división de las células madre durante la regeneración de las células madre de la epidermis y del folículo piloso. Se puede suponer que las células auxiliares T RM, cuando patrullan el epitelio y forman contactos con los macrófagos tisulares, pueden modular el espectro y el volumen de factores de crecimiento secretados por estos últimos para las células madre, las citocinas inflamatorias y los factores de remodelación epitelial, y así participar en la renovación tisular.
Figura 5. Funciones prospectivas de los linfocitos T residentes en tejidos. Algunas de las funciones se pueden realizar en interacción con macrófagos residentes. (ver explicaciones en el texto).
¿Qué puede aportar a la medicina el estudio de Trm?
Comprender cómo funcionan las células T residentes es absolutamente esencial para combatir las infecciones que no ingresan al torrente sanguíneo de inmediato, sino que ingresan al cuerpo a través de los tejidos de barrera, es decir, para la gran mayoría de las infecciones. El diseño racional de vacunas para la protección contra este grupo de infecciones puede estar dirigido precisamente a mejorar la primera etapa de protección con la ayuda de células residentes: una situación en la que las células específicas de antígeno activadas de manera óptima eliminan el patógeno en el tejido de barrera es mucho más beneficioso que desencadenar una inflamación aguda para llamar linfocitos T de la sangre, ya que se daña menos tejido.
El repertorio de receptores de células T de células asociadas con la membrana mucosa de los tejidos de barrera se considera parcialmente degenerado y público, es decir, idéntico para muchas personas de la población. Sin embargo, las distorsiones en el aislamiento de las células T de los órganos, el sesgo en los datos como resultado de la selección de solo ciertos donantes europeos en las cohortes y la pequeña cantidad general de datos de secuenciación acumulados no dan confianza en la publicidad de los repertorios de receptores de células T T RM. Aunque sería conveniente, el diseño de vacunas podría reducirse a la búsqueda y modificación de los péptidos de mayor afinidad e inmunogénicos del patógeno, interactuando con una de las variantes públicas de TCR en la barrera tisular para este patógeno.
Por supuesto, la comprensión de qué receptores de células T llevan células T RM en su superficie es insuficiente para manipular eficazmente las respuestas inmunitarias en el tejido. Es necesario estudiar en detalle los factores que influyen en la población de tejidos con ciertos clones de células T y comprender los mecanismos de activación de la inmunidad tisular local y la inducción de la tolerancia a T RM. ¿Cómo se pueblan los nichos de linfocitos T en las membranas mucosas de un niño antes de encontrar una gran cantidad de patógenos y, en consecuencia, antes de la formación de un grupo significativo de células T de memoria efectoras, precursoras de células residentes y células de memoria centrales? ¿Por qué y cómo, en lugar de la activación clásica de los linfocitos, se ignora, se forma una reacción de tolerancia a los microbios de la flora no patógena de las membranas mucosas? Estas preguntas están en la agenda del estudio de las células residentes del sistema inmunológico.
La determinación de los patrones de localización de linfocitos T en ciertos tejidos puede proporcionar una ventaja en la inmunoterapia celular de enfermedades tumorales. Teóricamente, las células T asesinas de la especificidad deseada para el antígeno tumoral, activadas in vitrodebe matar las células tumorales del paciente. En la práctica, tal inmunoterapia se complica por el hecho de que las células tumorales son capaces de suprimir las respuestas inmunitarias y conducir a un estado inactivo de anergia que se aproxima a los T-asesinos tumorales. A menudo, los linfocitos T anérgicos, principalmente la T RM de este tejido, se acumulan en la masa de un tumor en crecimiento y alrededor de él. De las muchas células T activas específicas del tumor inyectadas en un paciente, pocas llegarán al objetivo, e incluso pueden ser prácticamente inútiles en el microambiente tumoral inmunosupresor.
Descifrar los mecanismos que permiten que clones de células T específicos entren en tejidos específicos puede permitir que los linfocitos T diseñados en laboratorio se dirijan de manera más eficiente a los tumores y marcar el comienzo de la era de la inmunoterapia personalizada asequible.
La cuantificación de las células T CD8 de memoria revela la regionalización de la inmunovigilancia. Célula. 161 , 737–749;
