El desarrollo de células T en el timo se produce bajo la influencia directa y como resultado del contacto directo de los timocitos con células epiteliales del estroma, células nodrizas, macrófagos tímicos, así como bajo la influencia de hormonas tímicas (α 1 -, β 1 - , β 4 -timosina, timopoyetina, factor humoral tímico (m.m. 3220), timoestimulina (m.m. 12000). Bajo la influencia de las hormonas tímicas, se producen los procesos de proliferación y diferenciación de los timocitos. En el timo, las células T, durante su desarrollo, adquirir la capacidad de reconocer antígenos en el contexto de moléculas MHC y tolerancia a sus propios antígenos tisulares. La morfogénesis de los linfocitos T en el timo se muestra en la figura.
La primera célula T que aparece en el timo es el protimocito, que se forma en el órgano a partir de un linfocito pre-T que migró aquí desde la médula ósea. Los protimocitos pueblan la zona cortical del timo. Estas células se caracterizan por la presencia en su citoplasma de nucleotidil transferasa terminal (TdT) (ADN polimerasa), que asegura la incorporación de nucleótidos adicionales en segmentos de ADN que codifican regiones variables del receptor de células T. Los timocitos corticales en maduración expresan primero el marcador CD-1, específico sólo para los timocitos corticales, y luego el marcador constante de las células T maduras CD2. Además, a medida que maduran, los timocitos expresan un marcador específico para las células inflamatorias/colaboradoras (CD4) y un marcador específico para las células citotóxicas (CD8). Luego, las células comienzan a expresar el receptor de células T (TCR) acoplado al complejo T3 (CD3). Después de que las células pasan de la corteza tímica a la médula, algunas células expresan sólo moléculas CD4, mientras que otras expresan sólo moléculas CD8. Como resultado, toda la población de timocitos se divide en 2 fenotipos: células que expresan marcadores CD4 y células que expresan marcadores CD8. Aparecen así dos tipos de células: una con el fenotipo CD2+, TKP+, CD3+, CD4+, que tiene propiedades inductoras-colaboradoras, y la segunda, con el fenotipo CD2+, TKP+, CD3+, CD8+, que tiene propiedades citotóxicas. La cuestión de la formación de una línea celular separada en el timo, las células T supresoras, que tienen sus propios marcadores fenotípicos, aún permanece abierta.
Los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) se expresan en las células T a partir de la etapa de protimocitos. En el proceso de aparición de células T con propiedades específicas (células inductoras/colaboradoras y células citotóxicas), los timocitos pierden los marcadores TdT y CD1, que contienen sólo células T inmaduras: los timocitos de la corteza tímica.
Los marcadores que aparecen durante el proceso de diferenciación de los linfocitos se denominan marcadores de diferenciación (CD) (grupo de diferenciación) o antígenos de diferenciación.
A medida que las células T maduran en el timo, adquieren receptores para mitógenos y la capacidad de responder a PHA y Con-A mediante transformación blástica.
En el timo, los linfocitos T se diferencian adquiriendo receptores de células T (TCR) y varios correceptores (marcadores de superficie). Juega un papel importante en la respuesta inmune adquirida. Proporcionan reconocimiento y destrucción de células que transportan antígenos extraños, mejoran el efecto de los monocitos, las células NK y también participan en el cambio de isotipos de inmunoglobulinas (al comienzo de la respuesta inmune, las células B sintetizan IgM, luego cambian a la producción de IgG, IgE, IgA).
- 1 Tipos de linfocitos T
- 1.1 células T colaboradoras
- 1.2 Células T asesinas
- 1.3 supresores T
- 2 Diferenciación en el timo
- 2.1 selección β
- 2.2 Selección positiva
- 2.3 Selección negativa
- 3 Activación
- 4 notas
Tipos de linfocitos T
Los receptores de células T (TCR) son los principales complejos proteicos de superficie de los linfocitos T responsables de reconocer los antígenos procesados unidos a las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células presentadoras de antígenos. El receptor de células T está asociado con otro complejo polipeptídico de membrana, el CD3. Las funciones del complejo CD3 incluyen la transmisión de señales al interior de la célula, así como la estabilización del receptor de células T en la superficie de la membrana. El receptor de células T puede asociarse con otras proteínas de superficie, los correceptores TCR. Dependiendo del correceptor y de las funciones realizadas, se distinguen dos tipos principales de células T.
células T auxiliares
T-helpers (del inglés helper - asistente): linfocitos T, cuya función principal es fortalecer la respuesta inmune adaptativa. Activan los asesinos T, los linfocitos B, los monocitos y las células NK por contacto directo, así como por vía humoral, liberando citocinas. La característica principal de las células T colaboradoras es la presencia de la molécula correceptora CD4 en la superficie celular. Las células T colaboradoras reconocen antígenos cuando su receptor de células T interactúa con un antígeno unido a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (MHC-II).
Células T asesinas
Las células T colaboradoras y las células T asesinas forman un grupo linfocitos T efectores, directamente responsable de la respuesta inmune. al mismo tiempo hay otro grupo de células, linfocitos T reguladores, cuya función es regular la actividad de los linfocitos T efectores. Al modular la fuerza y la duración de la respuesta inmune mediante la regulación de la actividad de las células T efectoras, las células T reguladoras mantienen la tolerancia a los antígenos del propio cuerpo y previenen el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Existen varios mecanismos de supresión: directo, con contacto directo entre células, y distante, realizado a distancia, por ejemplo, mediante citocinas solubles.
supresores T
Los linfocitos T γδ son una pequeña población de células con un receptor de células T modificado. A diferencia de la mayoría de las otras células T, cuyo receptor está formado por dos subunidades α y β, el receptor de células T de los linfocitos γδ está formado por subunidades γ y δ. Estas subunidades no interactúan con los antígenos peptídicos presentados por los complejos MHC. Se supone que los linfocitos T γδ participan en el reconocimiento de antígenos lipídicos.
Diferenciación en el timo
Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas de la médula ósea roja, que migran al timo y se diferencian en células inmaduras. timocitos. El timo crea el microambiente necesario para el desarrollo de un repertorio de células T completamente funcional, restringido al MHC y autotolerante.
La diferenciación de timocitos se divide en diferentes etapas según la expresión de varios marcadores de superficie (antígenos). En la etapa más temprana, los timocitos no expresan los correceptores CD4 y CD8 y, por lo tanto, se clasifican como doble negativo (DN) (CD4-CD8-). En la siguiente etapa, los timocitos expresan ambos correceptores y se denominan doble positivo (DP) (CD4+CD8+). Finalmente, en la etapa final, hay una selección de células que expresan solo uno de los correceptores (Single Positive (SP)): ya sea (CD4+) o (CD8+).
La etapa inicial se puede dividir en varias subetapas. Así, en la subetapa DN1 (Doble Negativo 1), los timocitos tienen la siguiente combinación de marcadores: CD44+CD25-CD117+. Las células con esta combinación de marcadores también se denominan progenitores linfoides tempranos (ELP). Avanzando en su diferenciación, las células ELP se dividen activamente y finalmente pierden la capacidad de transformarse en otro tipo de células (por ejemplo, linfocitos B o células mieloides). Pasando a la subetapa DN2 (Doble Negativo 2), los timocitos expresan CD44+CD25+CD117+ y se convierten en progenitores tempranos de células T (ETP). Durante la subetapa DN3 (Doble Negativo 3), las células ETP tienen una combinación de CD44-CD25+ y entran al proceso. Selección β.
selección β
Los genes de los receptores de células T constan de segmentos repetidos que pertenecen a tres clases: V (variable), D (diversidad) y J (unión). En el proceso de recombinación somática, se unen segmentos de genes, uno de cada clase (recombinación V(D)J). La secuencia combinada de los segmentos V(D)J da como resultado secuencias únicas para los dominios variables de cada cadena de receptor. La naturaleza aleatoria de la formación de secuencias de dominios variables permite generar células T capaces de reconocer un gran número de varios antígenos y, como resultado, proporcionan más protección efectiva contra patógenos que evolucionan rápidamente. Sin embargo, este mismo mecanismo a menudo conduce a la formación de subunidades receptoras de células T no funcionales. Los genes que codifican la subunidad TCR-β del receptor son los primeros en sufrir recombinación en las células DN3. Para excluir la posibilidad de formación de un péptido no funcional, la subunidad TCR-β forma un complejo con la subunidad invariable pre-TCR-α, formando el llamado. receptor pre-TCR. Las células que no pueden formar un receptor pre-TCR funcional mueren por apoptosis. Los timocitos que han pasado con éxito la selección β pasan a la subetapa DN4 (CD44-CD25-) y se someten al proceso. selección positiva.
Selección positiva
Las células que expresan el receptor pre-TCR en su superficie todavía no son inmunocompetentes, ya que no son capaces de unirse a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El reconocimiento de moléculas de MHC por el receptor TCR requiere la presencia de correceptores CD4 y CD8 en la superficie de los timocitos. La formación de un complejo entre el receptor pre-TCR y el correceptor CD3 conduce a la inhibición de los reordenamientos de los genes de la subunidad β y al mismo tiempo provoca la activación de la expresión de los genes CD4 y CD8. Así, los timocitos se vuelven doblemente positivos (DP) (CD4+CD8+). Los timocitos DP migran activamente a la corteza tímica donde interactúan con las células epiteliales corticales que expresan ambos complejos MHC (MHC-I y MHC-II). Las células que no pueden interactuar con los complejos MHC del epitelio cortical sufren apoptosis, mientras que las células que experimentan con éxito dicha interacción comienzan a dividirse activamente.
selección negativa
Los timocitos que han sufrido una selección positiva comienzan a migrar al borde corticomedular del timo. Una vez en la médula, los timocitos interactúan con los antígenos del propio cuerpo presentados en los complejos MHC de las células epiteliales del timo medular (mTEC). Los timocitos que interactúan activamente con sus propios antígenos sufren apoptosis. La selección negativa previene la aparición de células T autoactivadas capaces de causar Enfermedades autoinmunes, siendo un elemento importante de la tolerancia inmunológica del organismo.
Activación
Los linfocitos T que han pasado con éxito la selección positiva y negativa en el timo y han llegado a la periferia del cuerpo, pero que no han tenido contacto con el antígeno, se denominan células T vírgenes(ing. Células T ingenuas). La función principal de las células T vírgenes es responder a patógenos previamente desconocidos para el sistema inmunológico del cuerpo. Una vez que las células T vírgenes reconocen un antígeno, se activan. Las células activadas comienzan a dividirse activamente, formando muchos clones. Algunos de estos clones se convierten en células T efectoras, que realizan funciones específicas para de este tipo linfocitos (por ejemplo, secretan citocinas en el caso de las células T colaboradoras o lisan las células afectadas en el caso de las células T asesinas). La otra mitad de las células activadas se transforman en Células T de memoria. Las células de memoria permanecen en forma inactiva después del contacto inicial con un antígeno hasta que ocurre una segunda interacción con el mismo antígeno. Así, las células T de memoria almacenan información sobre antígenos previamente activos y forman una respuesta inmune secundaria, que ocurre en un tiempo más corto que la primaria.
La interacción del receptor de células T y los correceptores (CD4, CD8) con el complejo mayor de histocompatibilidad es importante para la activación exitosa de las células T vírgenes, pero por sí sola no es suficiente para la diferenciación en células efectoras. Para la posterior proliferación de células activadas es necesaria la llamada interacción. Moléculas coestimuladoras. Para las células T colaboradoras, estas moléculas son el receptor CD28 en la superficie de la célula T y la inmunoglobulina B7 en la superficie de la célula presentadora de antígeno.
Notas
- Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway's Immunobiology. - Nueva York: Garland Science, 2011. - 888 páginas - ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Biología molecular de la célula. - Nueva York: Garland Science, 2002. - 1367 p. - ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Las células T gammadelta vinculan las respuestas inmunes innatas y adaptativas // Inmunología química y alergia. - 2005. - Vol. 86. - págs. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI:10.1159/000086659 - PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Tráfico desde la médula ósea al timo: un requisito previo para la timopoyesis // Immunol. Rev.. - 2006. - Vol. 209. - págs. 47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Ensamblaje del gen del receptor del antígeno linfocitario: múltiples capas de regulación // Immunol Res. - 2005. - Vol. 32. - pág. 153-8.
| Sangre | |
|---|---|
| hematopoyesis |
Médula ósea humana Eritropoyesis Leucopoyesis |
| Componentes |
Plasma Glóbulos rojos Hematocrito Plaquetas Leucocitos: Granulocitos (Neutrófilos Eosinófilos Basófilos) Agranulocitos (Linfocitos (T-B-NK-) Monocitos) |
| Bioquímica |
Grupo sanguíneo Factor Rh Sistemas tampón (Acidosis Alcalosis) Glucemia sérica (Hiper-Hipo-) |
| Enfermedades |
Anemia Leucemia Coagulopatía (Hemofilia Enfermedad de von Willebrand) Hemoblastosis |
| ver también |
Hematología Oncohematología |
Los linfocitos t son más altos, los linfocitos t son normales, los linfocitos t aumentan, los linfocitos t disminuyen.
Información sobre linfocitos T
Los linfocitos son células especiales del cuerpo de un ser vivo. Son responsables de protegerlo de irritantes externos, infecciones y virus. Pero el concepto de "linfocitos" en sí es bastante amplio y general. Dentro de sí mismas, estas células se dividirán en varios grupos más. En este artículo analizaremos más de cerca uno de ellos: los linfocitos T. Funciones, tipos de células, sus indicadores normales, desviaciones de la norma en la sangre humana: todos estos temas se discutirán más a fondo.
origen de las celulas
¿Dónde se forman las células de linfocitos T? Aunque su principal lugar de “residencia” es el torrente sanguíneo (los linfocitos también viven en otros tejidos), no se forman allí. El lugar de su “nacimiento” es la médula ósea roja. Se le conoce como tejido hematopoyético del cuerpo. Es decir, además de linfocitos, aquí también se formarán eritrocitos y glóbulos blancos (neutrófilos, leucocitos, monocitos).
La estructura de los linfocitos.
Las características "anatómicas" son las siguientes:
- Grano grande de forma redonda u ovalada.
- No habrá granularidad en el citoplasma (el contenido de la propia célula).
- Si hay poco citoplasma en una célula, se llama plasma estrecho, si hay mucho, plasma ancho.
En cuanto a su estructura, los linfocitos que habitan en la sangre serán ligeramente diferentes de sus homólogos que viven en otros tejidos. Y eso está bien. Además, las células que “viven” en un lugar también tendrán algunas diferencias externas entre sí.
Tipos de linfocitos
Además de los tipos de linfocitos T, existen varios grupos de estas células en general. Mirémoslos.
La primera clasificación es por tamaño:
- Pequeños.
- Grandes.
La segunda clasificación se basa en las funciones desempeñadas:
- Linfocitos B. Pueden reconocer partículas extrañas y producir anticuerpos mortales contra ellas. En otras palabras, son responsables de la inmunidad humoral.
- Linfocitos T. La función principal es la responsabilidad de la inmunidad celular. Entran en contacto con cuerpos extraños y los destruyen.
- Células NK. Asesinos naturales que pueden reconocer células cancerosas y defectuosas y destruirlas. Responsable de preservar el celular composición normal todo el cuerpo.
Tipos de linfocitos T
Este grupo de linfocitos en sí mismo se dividirá en varios tipos más:
- Células T asesinas.
- Ayudantes en T.
- Supresores de T.
- Células T de memoria.
- Aplicadores-linfocitos.
Células T asesinas: ¿de qué tipo?
Estos son los representantes más famosos del grupo de los linfocitos T. Su tarea principal es la destrucción de las células inferiores y defectuosas del cuerpo. Otro nombre para el grupo es linfocitos T citotóxicos. Es decir, se encargan de eliminar las células (“cito”) que tienen un efecto tóxico en todo el organismo.
La función principal de las células T asesinas es la vigilancia inmunológica. Las células actúan agresivamente sobre proteínas extrañas. Es esta función útil la que puede resultar perjudicial cuando se trasplantan órganos a una persona. Los T-killers se esfuerzan por destruir rápidamente al "extraño", sin darse cuenta de que es él quien puede salvar el cuerpo. Por lo tanto, el paciente toma medicamentos durante algún tiempo después del trasplante de órganos que inhiben el sistema inmunológico. Los fármacos reducen el porcentaje de células T asesinas en la sangre y alteran su interacción. Gracias a ello, el órgano trasplantado echa raíces y el paciente no se enfrenta a complicaciones ni a la muerte.
Es muy interesante el mecanismo de acción de este tipo de linfocitos sobre un elemento extraño. Los fagocitos, por ejemplo, “atacan” agresivamente a un “extraño” para su posterior devoración y digestión. Los T-killers en su contexto son "asesinos nobles". Tocan el objeto con sus procesos, luego rompen el contacto y se alejan. Sólo después de tal “beso de la muerte” muere el microorganismo extraño. ¿Por qué?
Cuando se tocan, las células T asesinas dejan un trozo de su membrana en la superficie del cuerpo. Tiene propiedades que le permiten corroer la superficie del objeto de ataque, hasta la formación de agujeros pasantes. A través de estos agujeros, los iones de potasio salen del microorganismo y los iones de agua y sodio toman su lugar. La barrera celular se rompe, ya no existe una frontera entre el ambiente interno y externo. El microorganismo se infla por el agua que entra en él, las proteínas y orgánulos citoplasmáticos se destruyen. Los restos del “extraño” son luego devorados por los fagocitos.
Ayudantes
La función principal de estos linfocitos T es ayudar. De ahí su nombre, que proviene de palabra inglesa, traducido de la misma manera.
Pero, ¿de quién o de qué vienen al rescate estos linfocitos T? Están diseñados para inducir y estimular una respuesta inmune. Es bajo la influencia de los T-helpers que los T-killers, que ya conocemos, activarán su trabajo.
Los ayudantes comenzarán a transmitir datos sobre la presencia de una proteína extraña en el cuerpo. Y esta es información valiosa para los linfocitos B: ellos, a su vez, comienzan a secretar ciertos anticuerpos protectores contra él.
Las células T colaboradoras también estimulan el trabajo de otro tipo de células "de guardia": los fagocitos. En particular, interactúan estrechamente con los monocitos.
Supresores
Este término en sí significa "supresión". A partir de aquí nos queda clara la función de los supresores T. Los ayudantes en nuestro cuerpo activarán protectores, función inmune, y estos linfocitos T, por el contrario, lo suprimirán.
No crea que esto tiene ningún impacto negativo en el sistema. Las células T supresoras son responsables de regular la respuesta inmune. Después de todo, en algún lugar es necesario reaccionar ante un determinado estímulo con moderación y moderación, y en algún lugar es necesario acumular todas las fuerzas disponibles contra él.
Amplificadores
Pasemos ahora a las funciones de los linfocitos T de este grupo. Después de que uno u otro agresor ingresa al cuerpo, el contenido de linfocitos en la sangre y los tejidos de un ser vivo aumenta inmediatamente. ¡Por ejemplo, en tan sólo unas horas su volumen puede duplicarse!
Cuál es la razón para esto crecimiento rápido ejércitos de células protectoras? ¿Quizás el hecho es que en algún lugar del cuerpo están "escondidos" en reserva por el momento?
Esto es cierto. Una masa de linfocitos maduros y completos vive en el timo y el bazo. Sólo hasta cierto punto estas células no están “definidas” con su propósito y función. Se llamarán amplificadores. Si es necesario, estas células se convierten en uno u otro tipo de linfocito T.
Células de memoria
La experiencia, como sabes, es el arma principal. Por lo tanto, al hacer frente a cualquier amenaza, nuestros linfocitos T la recuerdan. A su vez, el cuerpo produce células especiales que almacenarán esta información hasta una nueva “batalla” con este elemento extraño. Estos elementos serán células T de memoria.
Un agresor secundario (del tipo que el sistema inmunológico ya ha resistido) ingresa al cuerpo. La célula T de memoria lo reconoce. Luego, esta partícula comienza a multiplicarse activamente para darle al organismo extraño una respuesta inmune secundaria digna.
Indicadores normales de linfocitos T en sangre humana.
Es imposible proporcionar una cifra específica en esta categoría. valores normales variará dependiendo de la edad de la persona. Esto se debe a las peculiaridades del desarrollo de su sistema inmunológico. Con la edad, el volumen del timo disminuirá. Por lo tanto, si en la infancia los linfocitos predominan en la sangre, en la edad adulta transfieren la posición de liderazgo a los neutrófilos.
El nivel de linfocitos T en la sangre ayuda a determinar un análisis de sangre clínico general. Los indicadores normales aquí son:
- (50,4±3,14)*0,6-2,5 mil.
- 50-70%.
- La relación “ayudante/supresor” es 1,5-2.
¿Qué indican los indicadores aumentados y disminuidos?
Un nivel elevado de linfocitos T en la sangre puede indicar lo siguiente:
- Leucemia linfocítica crónica o aguda.
- Inmunidad hiperactiva.
- El síndrome de Sézary.
Por el contrario, un contenido reducido de elementos T indica las siguientes patologías y enfermedades:
- Infecciones crónicas- procesos purulentos, VIH, tuberculosis.
- Reducción de la producción de linfocitos.
- Enfermedades genéticas, causando inmunodeficiencia.
- Tumores de tejido linfoide.
- Insuficiencia renal y cardíaca observada en la última etapa.
- Linfoma de células T.
- El paciente está tomando medicamentos que destruyen los linfocitos.
- Consecuencia de la radioterapia.
Conocimos los linfocitos T, las células protectoras de nuestro cuerpo. Cada tipo realiza su propia función especial.
Un sistema inmunológico que funcione bien en una persona sana es capaz de hacer frente a la mayoría de las amenazas externas e internas. Los linfocitos son células sanguíneas que son las primeras en entrar en la batalla por la pureza del cuerpo. Los virus, bacterias y hongos son la preocupación diaria del sistema inmunológico. Además funciones de los linfocitos no se limitan a detectar enemigos externos.
También es necesario detectar y destruir cualquier célula dañada o defectuosa de los propios tejidos.
Funciones de los linfocitos en la sangre humana.
Los principales actores en el trabajo de la inmunidad en humanos son las células sanguíneas incoloras: los leucocitos. Cada variedad cumple su funcion, lo más importante de los cuales se asignan específicamente a los linfocitos. Su número en relación con otros leucocitos en la sangre a veces supera el 30%. . Funciones de los linfocitos son bastante diversos y acompañan todo el proceso inmunológico de principio a fin.
En esencia, los linfocitos detectan cualquier fragmento que no se corresponda genéticamente con el cuerpo, dan una señal para iniciar una batalla con objetos extraños, controlan todo su curso, participan activamente en la destrucción de los "enemigos" y finalizan la batalla después de la victoria. Como guardias concienzudos, recuerdan de vista a cada infractor, lo que le da al cuerpo la oportunidad de actuar de manera más rápida y eficiente en la próxima reunión. Es así como los seres vivos manifiestan una propiedad llamada inmunidad.
El más importante funciones de los linfocitos:
- Detección de virus, bacterias, etc. microorganismos dañinos, así como cualquier célula del propio cuerpo que tenga anomalías (viejas, dañadas, infectadas, mutadas).
- Un mensaje al sistema inmunológico sobre la “invasión” y el tipo de antígeno.
- Destrucción directa de microbios patógenos, producción de anticuerpos.
- Gestión de todo el proceso mediante “sustancias señalizadoras” especiales.
- Terminar la fase activa de la “batalla” y gestionar la limpieza después de la batalla.
- Preservación de la memoria de cada microorganismo derrotado para su posterior reconocimiento rápido.
La producción de estos soldados inmunes se produce en la médula ósea roja; tienen diferentes estructuras y propiedades. Lo más conveniente es distinguir los linfocitos inmunes por sus funciones en los mecanismos de defensa:
- Los linfocitos B reconocen inclusiones dañinas y sintetizan anticuerpos;
- Los linfocitos T activan e inhiben los procesos inmunológicos, destruyen directamente los antígenos;
- linfocitos NK realizar una función control sobre los tejidos del organismo nativo, son capaces de matar células mutadas, viejas y degeneradas.
Según su tamaño y estructura, se distinguen entre linfocitos granulares grandes (NK) y pequeños (T, B). Cada tipo de linfocito tiene sus propias características y funciones importantes, que vale la pena considerar con más detalle.
linfocitos B
A características distintivas Esto significa que para el funcionamiento normal el cuerpo necesita no sólo linfocitos jóvenes en grandes cantidades, sino también soldados maduros y endurecidos.
La maduración y formación de células T tiene lugar en los intestinos, el apéndice y las amígdalas. En estos "campos de entrenamiento" se entrena a cuerpos jóvenes para realizar tres funciones importantes:
- Los "linfocitos ingenuos" son células sanguíneas jóvenes, no activadas, que no tienen experiencia en el contacto con sustancias extrañas y, por lo tanto, no tienen una especificidad estricta. Son capaces de mostrar una reacción limitada a varios antígenos. Se activan después de encontrarse con un antígeno y se envían al bazo o a la médula ósea para su remaduración y clonación rápida de los de su propia especie. Después de la maduración, las células plasmáticas crecen muy rápidamente a partir de ellos y producen anticuerpos exclusivamente contra este tipo de patógeno.
- Las células plasmáticas maduras, estrictamente hablando, ya no son linfocitos, sino fábricas para la producción de anticuerpos solubles específicos. Viven sólo unos días, eliminándose tan pronto como desaparece la amenaza que provocó la reacción defensiva. Algunos de ellos serán posteriormente “conservados” y volverán a convertirse en pequeños linfocitos con memoria del antígeno.
- Los linfocitos B activados, con la ayuda de los linfocitos T, pueden convertirse en depósitos de la memoria de un agente extraño derrotado; viven durante décadas, realizar una función transmitir información a sus "descendientes", proporcionando inmunidad a largo plazo, acelerando la respuesta del cuerpo al enfrentar el mismo tipo de influencia agresiva.
Las células B son muy específicas. Cada uno de ellos se activa sólo cuando se encuentra con un determinado tipo de amenaza (una cepa de virus, un tipo de bacteria o protozoo, una proteína, una sustancia química). El linfocito no reaccionará a patógenos de diferente naturaleza. Así, la función principal de los linfocitos B es proporcionar inmunidad humoral y producir anticuerpos.
linfocitos T
La médula ósea también produce cuerpos T jóvenes. Este tipo de glóbulos rojos se somete a la selección paso a paso más estricta, que rechaza más del 90% de las células jóvenes. La “crianza” y la selección ocurren en Glándula Timo(timo).
¡Nota!El timo es un órgano que entra en la fase de mayor desarrollo entre los 10 y los 15 años, cuando su masa puede alcanzar los 40 g, a partir de los 20 años comienza a disminuir. En las personas mayores, el timo pesa lo mismo que en los bebés, no más de 13 g. Los tejidos funcionales de la glándula después de 50 años son reemplazados por tejido adiposo y conectivo. En consecuencia, la cantidad de células T disminuye y las defensas del cuerpo se debilitan.
Como resultado de la selección que se produce en el timo, se eliminan los linfocitos T que no son capaces de unirse a ningún agente extraño, así como aquellos en los que se ha detectado una reacción a las proteínas del organismo nativo. Los cuerpos maduros restantes se consideran aptos y se encuentran dispersos por todo el cuerpo. En el torrente sanguíneo circula una gran cantidad de células T (alrededor del 70% de todos los linfocitos), su concentración es alta en los ganglios linfáticos y el bazo.
Tres tipos de linfocitos T maduros abandonan el timo:
- Ayudantes en T. Ellos ayudan realizar funciones Linfocitos B, otros agentes inmunes. Guían sus acciones durante el contacto directo o dan órdenes liberando citocinas (sustancias señalizadoras).
- Células T asesinas. Linfocitos citotóxicos que destruyen directamente las células defectuosas, infectadas, tumorales y cualquier célula modificada. Las células T asesinas también son responsables del rechazo de tejido extraño tras la implantación.
- Supresores de T. Ejecutar función importante supervisión de la actividad de los linfocitos B. Ralentizar o detener la respuesta inmune, si es necesario. Su responsabilidad inmediata es prevenir reacciones autoinmunes, cuando los organismos protectores confunden sus células con células hostiles y comienzan a atacarlas.
Los linfocitos T tienen las propiedades principales: regulan la velocidad de la reacción protectora, su duración, sirven como participante obligatorio en determinadas transformaciones y proporcionan inmunidad celular.
linfocitos NK
A diferencia de las formas pequeñas, las células NK (linfocitos nulos) son más grandes y contienen gránulos que consisten en sustancias que destruyen la membrana de la célula infectada o la destruyen por completo. El principio de derrotar las inclusiones hostiles es similar al mecanismo correspondiente en los T-killers, pero es más poderoso y no tiene una especificidad pronunciada.
Los linfocitos NK no pasan por el proceso de maduración en sistema linfático, son capaces de reaccionar ante cualquier antígeno y matar formaciones contra las que los linfocitos T son impotentes. Por sus cualidades únicas se les llama “asesinos naturales”. Los linfocitos NK son los principales asesinos de las células cancerosas. Aumentar su número y aumentar su actividad es una de las direcciones prometedoras para el desarrollo de la oncología.
Interesante! Los linfocitos transportan grandes moléculas que transmiten información genética por todo el cuerpo. Característica importante Estas células sanguíneas no se limitan sólo a la protección, sino que se extienden a la regulación de la restauración, el crecimiento y la diferenciación de los tejidos.
Cuando es necesario, los linfocitos nulos pueden funcionar como células B o T, sirviendo así como soldados universales del sistema inmunológico.
En el complejo mecanismo de los procesos inmunológicos, los linfocitos desempeñan un papel regulador principal. Además, desarrollan su trabajo tanto de forma presencial como a distancia, desarrollando especiales sustancias químicas. Al reconocer estas señales de comando, todos los eslabones de la cadena inmune se coordinan en el proceso y garantizan la pureza y durabilidad del cuerpo humano.
Artículo para el concurso “bio/mol/texto”: Las células del sistema inmunológico viajan a través de la linfa y el torrente sanguíneo en busca de un antígeno que puedan reconocer e iniciar una respuesta inmune protectora. Pero una parte importante de los linfocitos T no se encuentra en la sangre ni en los ganglios linfáticos, sino en órganos que no están relacionados con el sistema inmunológico. Este artículo explica qué hacen las células T residentes en los tejidos, cómo llegan allí y los beneficios médicos de estudiarlas.
¡Nota!
Este trabajo obtuvo el primer lugar en la categoría “Mejor artículo sobre inmunología” del concurso “bio/mol/text” - 2015.
El patrocinador de la nominación “Mejor artículo sobre los mecanismos del envejecimiento y la longevidad” es la Science for Life Extension Foundation. El premio del público fue patrocinado por Helicon.
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Una reacción protectora adecuada cuando se infecta con un virus patógeno es destruir las células infectadas, evitando que la infección se propague por todo el cuerpo y mate más células. Una célula infectada con un virus puede detectar el virus en sí misma y comenzar la autofagia o la apoptosis, o recibir instrucciones para la muerte celular programada de una célula T asesina.
La inmunología humana clásica se basa en el estudio. células inmunes sangre simplemente debido al hecho de que se puede tomar un análisis de sangre de cualquier paciente y examinarlo para detectar condiciones normales y patológicas. Es en las células sanguíneas donde se construyó la clasificación de los linfocitos T: división en asesinos T y ayudantes de T, que verifican la especificidad antigénica de los asesinos T, les dan una "licencia para matar" y son capaces de controlar todo el proceso. curso de la respuesta inmune a través de moléculas de señalización solubles: citocinas. Así como el posterior aislamiento de la rama T auxiliar de un grupo de células T reguladoras que suprimen el exceso de inmunidad adaptativa.
Pero como nos recuerdan los comerciales de yogur, una porción importante de las células del sistema inmunológico se concentran alrededor del revestimiento del tracto digestivo y en otros tejidos. Mientras que en un adulto hay entre 6 y 15 mil millones de linfocitos en 5 a 6 litros de sangre, el número de células T que se encuentran en la epidermis y la piel se estima en 20 mil millones, y otros 4 mil millones en el hígado de un hombre adulto. ¿Estudiar las células sanguíneas es suficiente para descripción completa¿Funciones de las células T si hay más células T en los órganos periféricos que en el torrente sanguíneo? ¿Y son suficientes las subpoblaciones clásicas para describir todos los tipos de células T que se encuentran en el cuerpo humano?
Ciclo de vida de un linfocito T
Cada célula T, después de ensamblar un receptor de células T, se analiza para determinar la funcionalidad del receptor ensamblado aleatoriamente (selección positiva) y la falta de especificidad para los antígenos propios del cuerpo (selección negativa), es decir, la ausencia de un receptor obvio. amenaza autoinmune. Las etapas de selección ocurren en la glándula del timo, timo; en este caso, más del 90% de las células precursoras mueren, sin poder ensamblar correctamente el receptor ni someterse a una selección selectiva. Las células T supervivientes proliferan y salen del timo al torrente sanguíneo; se trata de linfocitos T vírgenes que no han encontrado el antígeno. La célula T vírgenes circula a través de la sangre y periódicamente ingresa a los ganglios linfáticos, donde en la zona de las células T entra en contacto con células presentadoras de antígenos especializadas.
Después de encontrarse con el antígeno en el ganglio linfático, la célula T adquiere la capacidad de dividirse nuevamente: se convierte en la precursora de las células T de memoria (T SCM, células madre T de memoria). Entre el clon de sus descendientes aparecen las células de memoria central (T CM), las células efectoras de vida corta que llevan a cabo la reacción inmune (células SLEC o T EMRA), y las células efectoras precursoras de la memoria T EM, que a su vez, al dividirse, producir TEMRA. Todas estas células salen del ganglio linfático y viajan a través de la sangre. Luego, las células efectoras pueden abandonar el torrente sanguíneo para llevar a cabo una respuesta inmune en el tejido periférico del órgano donde reside el patógeno. ¿Entonces qué? ¿Otro viaje a través de la sangre y los ganglios linfáticos?
Figura 1. Emigración de una célula T efectora al tejido durante infección viral. Las señales inflamatorias de las células epiteliales infectadas con la participación de células residentes se transmiten al endotelio vascular; las células endoteliales atraen a las células T efectoras con las quimiocinas CXCL9, CXCL10. Rodamiento: cuando se mueve a lo largo de una vénula poscapilar en el tejido, la célula efectora se ralentiza, formando contactos temporales entre las selectinas E y las selectinas P en las células endoteliales. Detención: la célula efectora se adhiere firmemente al endotelio cuando LFA-1 y otras integrinas alfa interactúan con ICAM-1/VCAM-1/MAdCAM-1 (en el endotelio). Transmigración: la célula T efectora se une al JAM-1 endotelial con las moléculas PECAM, CD99, LFA-1 y penetra a través de las células endoteliales hasta la submucosa. Dibujo de.
El proceso de transmigración de leucocitos.
Las células del estroma, es decir, la base del ganglio linfático, secretan sustancias de señalización para llamar a las células T al ganglio linfático: quimiocinas. Las quimiocinas de los ganglios linfáticos son reconocidas por los receptores localizados CCR7 y CD62L. Pero las células efectoras carecen de ambos receptores. Debido a esto por mucho tiempo Era un misterio cómo las células efectoras podían llegar desde el tejido periférico a los órganos linfoides secundarios: el bazo y los ganglios linfáticos.
Al mismo tiempo, comenzaron a acumularse datos sobre las diferencias en los repertorios de marcadores de membrana y los perfiles transcripcionales entre las células T de memoria en la sangre (TEM) y las células T de memoria en otros órganos, lo que no encajaba en el concepto de migración constante de células T. entre tejidos y tejidos sangre. Se decidió aislar una nueva subpoblación: células de memoria residentes que habitan en un órgano específico y no se reciclan: las células T RM.
Origen de las células T residentes en los tejidos.
¿Dónde aparecen por primera vez las células residentes en los tejidos? Estos son los descendientes de células efectoras que han perdido su capacidad de reciclarse. Algunos tejidos periféricos al sistema inmunológico, por ejemplo, la mucosa del intestino delgado, abdomen, - permitir la libre penetración de los linfocitos T efectores; otros, muy limitados, se observa un gran flujo de células T efectoras hacia estos tejidos solo durante una reacción inflamatoria. El segundo tipo de tejido incluye aquellos separados por una barrera del sistema inmunológico, por ejemplo, el cerebro y médula espinal, así como muchos otros: ganglios periféricos, membranas mucosas de los órganos genitales, pulmones, epidermis, ojos. La diferencia entre los dos tipos de tejido es la expresión de moléculas de localización adicionales para las células T efectoras, como la molécula de adhesión de infiltración epitelial MadCAM-1.
Figura 3. “¿A casa o no a casa?” - elección compleja de la célula efectora. Volver a casa es el proceso de localización o migración de células T, por ejemplo, al lugar más familiar para las células vírgenes: el ganglio linfático. La alternativa es no viajar por el cuerpo y convertirse en una célula de tejido residente.
Células T residentes en tejidos humanos envejecidos
Un mapa de las relaciones entre la presencia de subpoblaciones individuales de células T en diferentes órganos humanos, curiosamente, no se compiló hasta 2014. El equipo de Donna Farber de centro Médico La Universidad de Columbia de Nueva York comparó los fenotipos de células T aisladas de sangre y tejidos de donantes de órganos de todos los grupos de edad, de 3 a 73 años, para un total de 56 donantes. El análisis de subpoblaciones de células T mediante citometría de flujo confirmó muchos datos obtenidos utilizando métodos con menor resolución y estadísticas más bajas, y algunas características de la descripción del sistema inmunológico transferidas de la inmunología del ratón a los humanos, por ejemplo, una disminución en el contenido de linfocitos T vírgenes. con el envejecimiento en todos los órganos.
La disminución en el número de células T vírgenes con la edad se asocia con el rápido envejecimiento del timo, en el que las futuras células T pasan por las etapas de ensamblaje del receptor de células T, prueba de la funcionalidad del receptor y selección por falta de células autoinmunes. potencial. Es importante no sólo reducir el número absoluto de células T vírgenes, sino también reducir la diversidad del repertorio de receptores de células T y, por tanto, la capacidad de formar una respuesta inmune adaptativa a una infección previamente desconocida. Para los T-killers ingenuos, se confirmó una disminución progresiva en el número de sangre y ganglios linfáticos, aunque para los T-helpers ingenuos hubo una correlación negativa de los números con la edad en este estudio fue significativo sólo en los órganos linfoides secundarios, pero no en la sangre.
El aislamiento de linfocitos T de memoria, células efectoras de la memoria y células efectoras de vida corta de las membranas mucosas de los pulmones, del intestino delgado y grueso, de los ganglios linfáticos inguinales y mesentéricos de donantes de órganos permitió por primera vez evaluar la dinámica de estas poblaciones. en los tejidos humanos durante el envejecimiento. Se espera que la proporción de células de memoria central aumente a lo largo de la vida, de acuerdo con el aumento del número de infecciones que el cuerpo ha encontrado y que han entrado en la biblioteca de memoria del sistema inmunológico. El porcentaje de células T asesinas efectoras terminalmente diferenciadas (T EMRA) también aumenta, pero sólo en los ganglios linfáticos y el bazo; en tejidos no linfoides, el número de T EMRA disminuye. Las células efectoras de memoria TEM llenan rápidamente el nicho de las células T en los tejidos del niño, desplazando rápidamente a las células T vírgenes alrededor de los 12 años de edad. Las células T asesinas terminales diferenciadas de vida corta se encuentran con mayor frecuencia en la sangre, el bazo y las membranas mucosas de los pulmones a cualquier edad, pero entre las células T auxiliares esta subpoblación está representada por un número cada vez más pequeño de células. De manera similar, hay pocas células de memoria central entre las células T asesinas; están ubicadas predominantemente en las membranas mucosas de dos tejidos de barrera: los pulmones y los intestinos.
A grandes rasgos, el mapa de distribución de los linfocitos T humanos se puede resumir de la siguiente manera: las células T vírgenes viajan a través de la sangre y entran periódicamente en los órganos linfoides secundarios; las células T-EMRA asesinas se encuentran en la sangre, el bazo y los pulmones. Aparentemente, las células de memoria central se caracterizan por una distribución más individualizada entre los tejidos que otras subpoblaciones: en cualquier caso, no se pudieron identificar patrones de dinámica durante el envejecimiento de diferentes tejidos. Las células efectoras de memoria, incluida la subpoblación T RM, dominan entre las células T de los tejidos de barrera mucosa. En general, con el envejecimiento inmunidad de células T Los tejidos no linfoides presentan una mayor dinámica de los tipos de células T relacionada con la edad. La estabilidad de las células de los tejidos es más fácil de explicar si entendemos cuáles de las células efectoras TEM permanecen en el tejido, se convierten en TRM residentes y en qué eventos consiste su vida después de que dejan de viajar por el cuerpo.
Figura 4. Vías de circulación de los linfocitos T de diferentes subpoblaciones. Tnaive: las células T vírgenes, junto con la subpoblación T CM, se mueven a través de la sangre y entran en la zona de células T de varios ganglios linfáticos, se encuentran en los capilares del tejido, pero no ingresan al tejido (trayectoria roja). Las células T efectoras (color azul) se mueven a través de la linfa y el torrente sanguíneo; cuando ingresan a un ganglio linfático, no ingresan a las zonas de células T (centro del ganglio linfático) - trayectoria color lila. Las células T residentes en el tejido (que se muestran en verde en la piel y en diferentes colores en las membranas mucosas) se mueven sólo dentro de la trayectoria del tejido: verde. Dibujo de , con modificaciones.
¿Cómo distinguir las células de tejido residentes de las mezclas de células sanguíneas?
Las células T residentes pueden determinarse correctamente, pero de manera inconveniente, cada vez por la capacidad de una célula individual para migrar a los ganglios linfáticos, por lo que se debe compilar una lista. rasgos característicos, mediante el cual se puede determinar la pertenencia a esta subpoblación. Los linfocitos T residentes en los tejidos de barrera naturales del cuerpo (por ejemplo, en los pulmones y la mucosa del intestino delgado) son algo similares a las células sanguíneas efectoras clásicas: expresan el marcador celular activado CD69, y la expresión es estable durante toda la vida durante la edad adulta y el envejecimiento. Es característico de todos los tejidos no linfoides. Pero además, CD69 se colocaliza con el marcador CD103, que designa un grupo de moléculas de adhesión, las integrinas, que promueven la unión de las células T residentes al epitelio y los fibroblastos en la submucosa del órgano seleccionado. Para las células T efectoras en los órganos linfoides secundarios, la expresión de las integrinas CD103 es completamente inusual: las células T EM mantienen constantemente un fenotipo móvil.
El mapa elaborado por el equipo de Donna Farber tiene un defecto importante: no está claro con qué limpieza se pueden aislar los linfocitos T de un órgano y qué proporción de las células analizadas son en realidad linfocitos T sanguíneos de los capilares del interior del órgano.
El problema de la contaminación con células sanguíneas es especialmente grave para los pulmones; no es casualidad que la composición de la subpoblación de células T en los pulmones sea inesperadamente similar a las células T en la sangre y los ganglios linfáticos. El problema de la contaminación de las células sanguíneas se resolvió elegantemente en el caso de los linfocitos T de ratón: se infectó a ratones experimentales con un virus coriomeningitis linfocítica después del trasplante de un clon transgénico de células T P14 específicas para este virus. Como resultado, durante la infección, la mayoría de las células circulantes estaban representadas por el clon P14 específico del virus, y su presencia en los tejidos podía controlarse mediante inmunofluorescencia con un anticuerpo específico de P14. Antes de matar a los ratones, se les inyectó un anticuerpo contra el marcador de células T asesinas anti-CD8, que se extendió rápidamente por el torrente sanguíneo y se unió a todas las células T asesinas en la sangre (pero no en los tejidos). Mediante microscopía de secciones de órganos, fue fácil distinguir los T RM asesinos residentes de las células que acababan de emerger de la sangre al órgano y estaban marcadas con anticuerpo anti-CD8. El número de células residentes calculado mediante este método fue 70 veces mayor que el número determinado por citometría de flujo; sólo se observó una diferencia de menos del doble en las células residentes de los ganglios linfáticos y del bazo: resulta que los métodos estándar para aislar linfocitos de órganos no son adecuados para el análisis de las células asesinas residentes y subestiman significativamente el tamaño de la población.
El trabajo de las células T residentes: no confundir turismo con emigración
En una situación normal, las células del tejido residente del ratón apenas se mueven dentro del tejido no linfoide y están bastante firmemente unidas mediante moléculas de adhesión al estroma del órgano. Cuando los macrófagos residentes del mismo tejido inician una respuesta inflamatoria mediante la secreción de citocinas, los T RM se vuelven más móviles y patrullan el epitelio cercano en busca de células infectadas.
Si la reacción inflamatoria se intensifica, las células lo entienden como una señal de refuerzo: las células T CM y T EM recién llegadas de la sangre participan en el trabajo de las células patrulla T RM. Estas células sanguíneas son mucho más móviles y se mueven mejor en el epitelio: ¿significa esto que es en la sangre donde las células T asesinas entre los TEM están listas para actuar, y que los TRM CD8+ desempeñan funciones auxiliares y reguladoras en el tejido?
Por un lado, los T-helpers son más específicos de tejido en el espectro de receptores de células T, es decir, hay muy poca superposición entre los repertorios de receptores de células T de células extraídas de diferentes tejidos, mientras que las células del mismo Los clones T-killer se encuentran en diferentes tejidos entre TEM. La gama de funciones y el repertorio de especificidad antigénica de T RM aún no se han estudiado, pero los asesinos de T RM definitivamente tienen la capacidad de destruir células de tejido infectado. Además, la afinidad de los receptores de células T (TCR) específicos de virus de las células asesinas residentes es mayor que la de las células de memoria central específicas de virus en un modelo de ratón de infección por poliomavirus en tejido cerebral.
Sin embargo, el tamaño de la población de células T depende no sólo de la especificidad de los receptores de células T para infecciones que ocurrieron previamente en un órgano determinado, sino también de la proliferación homeostática de las células T: la proliferación de células más exitosas para llenar la capacidad del órgano según el número de linfocitos T. Usando los marcadores CD28 y CD127 en la superficie celular, es posible distinguir las células activadas recientemente y hace mucho tiempo a través del receptor de células T de aquellas que recibieron solo una señal homeostática para la proliferación del factor de crecimiento IL-7. Con el envejecimiento de los tejidos, la proliferación celular homeostática comienza a prevalecer sobre la proliferación de células activadas por TCR.
Las células NKT, un tipo grande de célula residente en el hígado que también se encuentra en otros tejidos, a menudo funcionan independientemente de los receptores de células T. Pueden ser activados por receptores de células NK mediante el reconocimiento no de antígenos individuales, sino de patrones moleculares generales de peligro y estrés tisular. Cuando se activan, las células CD8+ NKT liberan gránulos citotóxicos y lisan células de tejido sospechosas, por ejemplo, células tumorales individuales y células infectadas por virus que expresan y muestran moléculas de estrés similares a MHC en la membrana externa. Con el envejecimiento, la tendencia de T RM a activarse sin el receptor de células T a través de receptores de células NK o señales de citocinas puede provocar una lisis errónea de las células del tejido y un control insuficiente de las áreas del epitelio crónicamente infectadas o en degeneración.
Las manifestaciones patológicas asociadas con el trabajo de las células T residentes incluyen síndromes autoinmunes específicos de órganos y inflamación crónica en tela. Ejemplos de inflamación crónica mantenida por linfocitos T residentes: dermatitis de contacto y psoriasis, y el mecanismo es la liberación de factores inflamatorios IL-17 por las células T asesinas residentes e IL-22 por las células T auxiliares residentes de la dermis. Las células T asesinas efectoras CD8+ ubicadas en el cerebro son similares en su conjunto de moléculas marcadoras de membrana a las TRM de la piel, los intestinos y los pulmones y son capaces de promover el desarrollo de esclerosis múltiple intermitente con liberaciones periódicas de citocinas inflamatorias; Sin embargo, no está claro si existe una población normal de T RM en el cerebro o si se trata de linfocitos T que permanecen en el tejido después de una infección viral neurotrópica.
Las funciones de las células de memoria residentes normalmente, en ausencia de infección o inflamación crónica, pueden incluir interacción (regulación mutua principalmente a través de la secreción de citocinas y moléculas coestimuladoras) con células linfoides no clásicas y poco comprendidas, como las células gamma asociadas a las mucosas. /células T delta, portadoras Opción alternativa conjuntos de receptores de células T; o células linfoides inmunidad innata(células linfoides innatas, ILC), que comparten con Linfocitos T y B comparten características del paisaje epigenético, pero no tienen receptores de células T/B o NK.
Las células T RM entran en contacto con las células de los tejidos presentadoras de antígenos: estas son células dendríticas de la piel y macrófagos residentes en los tejidos. Las células mieloides residentes en diferentes tejidos están diferenciadas y son ligeramente similares entre sí. Por ejemplo, los macrófagos de la zona marginal del bazo, los macrófagos del hígado y la microglía (macrófagos del cerebro) diferirán mucho tanto en morfología como en variedad de funciones. Además de detectar antígenos en el tejido, los macrófagos residentes participan en la regulación de los procesos de envejecimiento y autorrenovación de los tejidos, en particular, secretan factores de crecimiento y citoquinas que estimulan la división de las células madre del tejido. En el tejido adiposo, por ejemplo, los macrófagos estimulan la diferenciación de nuevas células grasas, pero cuando entran en un estado M1 activado, desencadenan inflamación y, en lugar de diferenciarse, hacen que las células grasas existentes se agranden y se hinchen. Los cambios concomitantes en el metabolismo del tejido adiposo conducen a la acumulación de masa grasa y en los últimos años se han asociado con los mecanismos de desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo II. En la piel, las citocinas liberadas por los macrófagos y las células T gamma/delta residentes estimulan la división de las células madre durante la regeneración de la epidermis y las células madre del folículo piloso. Se puede suponer que las células T RM auxiliares, cuando patrullan el epitelio y forman contactos con los macrófagos tisulares, pueden modular el espectro y el volumen de los factores de crecimiento secretados por estos últimos para las células madre, las citoquinas inflamatorias y los factores de remodelación epitelial y, por lo tanto, participar en el tejido. renovación.
Figura 5. Funciones propuestas de los linfocitos T residentes en tejidos. Algunas funciones se pueden realizar en interacción con macrófagos residentes. (ver explicaciones en el texto).
¿Qué puede aportar el estudio de Trm a la medicina?
Comprender cómo funcionan las células T residentes es absolutamente necesario para combatir infecciones que no ingresan directamente al torrente sanguíneo, sino que ingresan al cuerpo a través de tejidos de barrera, es decir, para la gran mayoría de las infecciones. El diseño racional de vacunas para la protección contra este grupo de infecciones puede apuntar específicamente a mejorar la primera etapa de protección con la ayuda de células residentes: una situación en la que las células específicas del antígeno activadas de manera óptima eliminan el patógeno en el tejido de barrera es mucho más beneficiosa que desencadenar una inflamación aguda para llamar a los linfocitos T de la sangre, ya que hay menos daño tisular.
El repertorio de receptores de células T de las células asociadas con los tejidos de la barrera mucosa se considera parcialmente degenerado y público, es decir, idéntico para muchos individuos de una población. Sin embargo, los sesgos en el aislamiento de células T de órganos, el sesgo de datos resultante de la selección de solo ciertos donantes caucásicos en cohortes y la pequeña cantidad general de datos de secuenciación acumulados no brindan confianza en la disponibilidad pública de los repertorios de receptores de células T de T. Células RM. Si bien esto sería conveniente, el diseño de la vacuna podría reducirse a encontrar y modificar los péptidos inmunogénicos y de mayor afinidad de un patógeno para interactuar con una de las variantes de TCR disponibles públicamente en el tejido de barrera del patógeno.
Por supuesto, comprender qué receptores de células T llevan las células T RM en su superficie no es suficiente para manipular eficazmente las respuestas inmunitarias en los tejidos. Es necesario estudiar en detalle los factores que influyen en la colonización de los tejidos por ciertos clones de células T y comprender los mecanismos de activación de la inmunidad tisular local y la inducción de la tolerancia a T RM. Cómo se pueblan los nichos de linfocitos T en las membranas mucosas de un niño antes de encontrarse con un número grande patógenos y, en consecuencia, hasta la formación de un conjunto significativo de células T efectoras de memoria, ¿las precursoras de las células residentes y de las células de memoria central? ¿Por qué y cómo, en lugar de la activación clásica de los linfocitos, se forma una reacción de tolerancia a los microbios de la flora mucosa no patógena? Estas preguntas están en la agenda en el estudio de las células residentes del sistema inmunológico.
La determinación de los patrones de localización de los linfocitos T en tejidos específicos puede proporcionar una ventaja en la inmunoterapia celular de enfermedades tumorales. En teoría, se activan las células T asesinas con la especificidad deseada por un antígeno tumoral. in vitro, debe matar las células tumorales del paciente. En la práctica, dicha inmunoterapia se complica por el hecho de que las células tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias y hacer que las células T asesinas que se acercan al tumor entren en un estado inactivo de anergia. A menudo, los linfocitos T anérgicos, principalmente T RM de un tejido determinado, se acumulan dentro y alrededor de la masa de un tumor en crecimiento. De las muchas células T activas específicas de tumores que se inyectan en un paciente, pocas alcanzarán el objetivo, e incluso éstas pueden ser prácticamente inútiles en el microambiente tumoral inmunosupresor.
Descifrar los mecanismos que impulsan clones de células T específicos a tejidos específicos podría permitir que las células T diseñadas en laboratorio se dirijan de manera más efectiva a los tumores y marquen el comienzo de la era de la inmunoterapia personalizada y accesible.
La cuantificación de las células T CD8 de memoria revela la regionalización de la inmunovigilancia. Celúla. 161 , 737–749;
