Митохондриальные заболевания у детей. Митохондриальные заболевания: причины, симптомы, диагностика Дегенеративное заболевание цнс митохондриальная патология

Митохондриальные заболевания представляют собой разнородную группу болезней, вызванных повреждением определенных структур в клетках человека, которые имеют важное значение в превращении пищи в энергию. Митохондриальные заболевания вызывают снижение производства энергии и связанные с ними симптомы.

Клетки являются строительными блоками человеческого тела, это микроскопические структуры, которые связаны с мембраной и содержат многочисленные компоненты – органеллы, отвечающие за такие функции, как размножение клеток, транспортировка материалов и синтез белков. Клеточное дыхание – процесс, при котором молекулы пищи превращаются в молекулы с высокой энергией, используемые в качестве источника энергии, имеет место в структурах под названием митохондрии. Энергия митохондрий имеет важное значение для всех клеточных функций.

До середины двадцатого века о митохондриальных болезнях было известно не так много. Первый диагноз митохондриального расстройства был поставлен в 1959 году, а генетический материал мтДНК обнаружен в 1963 году. В 70-е и 80-е годы прошлого века о митохондриях стало известно гораздо больше, а группа митохондриальных нарушений расширяется по сегодняшний день. Исследования в 90-е годы прошлого столетия привели к классификации митохондриальных заболеваний.

Общие митохондриальные расстройства

По состоянию на сегодняшний день насчитывается более сорока различных митохондриальных нарушений. Некоторые из наиболее распространенных расстройств включают в себя:

Синдром Кернс-Сейр (KSS). KSS обычно происходит в возрасте до 20 лет. Симптомы включают в себя постепенное затруднение движения глаз, висящие веки, мышечную слабость, низкорослость, потерю слуха, потерю координации, проблемы с сердцем, когнитивные задержки и диабет.

Миоклонус эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF). MERFF является митохондриальным синдромом, в котором митохондриальный дефект, а также ненормальность ткани, которая называется «разорванными красными волокнами» обнаруживается микроскопически. Симптомы включают судороги, потерю координации, низкорослость, наращивание молочной кислоты в крови, трудности произношения, слабоумие, мышечную слабость.

Митохондриальная энцефаломиопатия с молочнокислым ацидозом и инсультом (MELAS). MELAS является прогрессирующим заболеванием, митохондриальный синдром затрагивает несколько систем органов, в том числе центральную нервную систему, сердечную мышцу, скелетные мышцы и желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают в себя мышечную слабость, инсульт, паралич мышц глаз и когнитивные нарушения.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). LHON вызывает прогрессирующую потерю зрения, что приводит к различной степени слепоты и в первую очередь влияет на мужчин в возрасте старше 20 лет. Сердечные аномалии также могут иметь место.

Синдром Ли. Это дегенеративное заболевание головного мозга обычно диагностируют в молодом возрасте. Ухудшение часто сопровождается такими симптомами, как судороги, слабоумие, трудности с кормлением и речью, дыхательной дисфункцией, проблемами с сердцем и мышечной слабостью. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и смерть происходит в течение нескольких лет.

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE). Основные признаки включают в себя симптомы, которые имитируют желудочно-кишечные обструкции и аномалии нервной системы. Другие симптомы могут включать паралич мышц глаз, мышечную слабость, потерю координации, аномалии головного мозга.

Синдром Пирсона. Симптомы обычно появляются в первую очередь в детстве, характеристики этого редкого синдрома выделяются поджелудочной дисфункцией и анемией. Осложнения – ожирение, диарея, увеличение печени и другие признаки.

Невропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP). Симптомы этого расстройства включают расстройства нервной системы, потерю координации, а также прогрессирующую потерю зрения. Может также привести к задержкам в развитии, слабоумию, мышечной слабость. Обычно происходит в детстве.

Причины митохондриальных нарушений

Несмотря на то, митохондриальные заболевания могут быть вызваны повреждением митохондриального генетического материала, и они таким образом влияют на любую из сотен химических реакций, необходимых для преобразования кислорода и питательных веществ в энергию, все они имеют общую особенность: способность митохондрий вырабатывать энергию нарушена. Отходы многочисленных реакций могут начать накапливаться в клетках и мешать другим химическим реакциям, и с течением времени вызывать дальнейшие повреждения митохондрий.

Наследование митохондриальных заболеваний

Во многих случаях, митохондриальное расстройство передается генетически от родителей к ребенку. Это часто может быть полезным для определения типа наследования. Генетические дефекты могут быть пропущены через нДНК, генетический материал, который определяет большинство наследственных характеристик, или через мтДНК. Некоторые типы наследственных митохондриальных расстройств включают:

Аутосомно-рецессивное наследование. Каждый человек имеет два набора генов, каждый из которых унаследован от одного из родителей. В случае с некоторыми генетическими заболеваниями, человеку необходимо иметь две копии дефектного гена, чтобы иметь симптомы заболевания; и если только один из двух генов дефектный, то человек считается носителем. При аутосомно-рецессивном наследовании, индивидуум получает дефектный ген от каждого родителя.

Материнское наследование. МтДНК передается только от матери к ребенку, потому что митохондрии сперматозоида находятся в хвосте сперматозоида, который не участвует в концепции. Некоторые митохондриальные расстройства, поэтому, могут передаваться только от матери к ребенку.

Х-хромосомное рецессивное наследование. Пол ребенка определяется путем наследования нитей ДНК, называемых хромосомами. Ребенок женского пола наследует две Х-хромосомы, в то время как ребенок мужского пола наследует Х-хромосому от одного родителя и Y-хромосомы от другого. Если дефектный ген, кодирующий болезнь, обнаруживается на Х-хромосоме, то ребенок мужского пола не может иметь здоровую копию гена (так как он имеет только одну Х-хромосому); таким образом, он будет иметь расстройства. Девочки менее подвержены риску, потому что должны иметь две копии дефектного гена (по одному на каждой Х-хромосоме) для развития заболевания.

Аутосомно-доминантное наследование. В отличие от наследования аутосомно-рецессивного типа, только одна дефектная копия гена должна быть унаследована для развития данного заболевания, поэтому ребенок имеет 50-процентный шанс развития расстройства.

В некоторых случаях от митохондриального синдрома страдают люди и без генетического фактора. Эти случаи называют случайными или спорадическими, и они могут быть вызваны целым рядом причин, включая прием некоторых лекарств (например, используемые для лечения ВИЧ), анорексию, воздействие некоторых токсинов, продолжительные периоды недостатка кислорода или возраст родителей.

Симптомы митохондриального синдрома

Поскольку более 90 процентов энергии, необходимой человеческому организму, генерируются митохондриями, эффекты митохондриальных нарушений могут быть далеко идущими. Исследования показывают, что головной мозг, нервы, скелетные мышцы, печень , сердце, почки, слуховой аппарат, глаза и поджелудочная железа особенно страдают из-за высоких энергетических потребностей. Некоторые из наиболее распространенных симптомов митохондриальных заболеваний в системах органов включают в себя следующее:

Другие симптомы включают в себя нарушения в развитии у детей раннего возраста, слабый рост, низкорослость, повышенная утомляемость, нарушения дыхания, глотания, а также повышенный риск инфекций.

Диагностика митохондриальных болезней

Массив симптомов, которые отображаются у детей, страдающих от митохондриальных нарушений, является общим для многих других заболеваний. Часто признаком митохондриального расстройства, отличающего его от других заболеваний со сходными симптомами, являются дополнительные симптомы, которые обычно не проявляются в случае с не митохондриальным заболеванием.

Из-за сложного характера митохондриальных нарушений, врачи применяют многогранные подходы к диагностике таких заболеваний. Процесс обычно начинается с всеобъемлющего медицинского обследования, оценки медицинской и семейной истории болезни пациента. Часто неврологическое обследование проводится с целью определить, имеются ли какие-либо аномалии головного мозга. Чтобы диагностировать митохондриальный синдром и исключить другие заболевания, могут быть выполнены более обширные тесты. Некоторыми из таких методов тестирования являются следующие:

Первоначальная оценка. Первая линия тестирования, как правило, включает в себя наименее инвазивные методы, такие, как анализ образца крови для оценки. В некоторых случаях диагноз может быть выполнен на основе анализов крови; в других – анализы крови могут свидетельствовать о том, что необходимо дальнейшее тестирование.

Вторичная оценка. Эти тесты могут быть более интенсивными, более агрессивными, и/или нести больше рисков. Примеры включают спинномозговую пункцию , анализ мочи, магнитно-резонансную томографию (МРТ), дополнительные анализы крови, электрокардиограмму (ЭКГ).

Третичная оценка . Сложные и/или инвазивные процедуры, такие, как анализ кожи или биопсия мышц. В некоторых случаях третичные тесты необходимы, чтобы поставить окончательный диагноз.

В определенной ситуации врач может быть не в состоянии диагностировать пациента с определенным митохондриальным расстройством даже после тщательной оценки. Следовательно, нужно иметь в виду, что, несмотря на сложность проверки митохондриальных нарушений, их диагностика не всегда возможна.

Лечение митохондриальных заболеваний

Конкретных препаратов для лечения митохондриальных нарушений не существует. План лечения сосредоточен главным образом на задержке прогрессирования заболевания или уменьшения симптомов у пациента. Методы лечения зависят от многих факторов, в том числе типа заболевания, возраста человека, пораженных органов и состояния его здоровья. Не всем пациентам лечение приносит пользу.

Терапия между тем может состоять из курсов приема витаминов, пищевых добавок, физической или профессиональной терапии, традиционных лекарств, например:

• витамины, такие, как витамины группы В (тиамин, рибофлавин, ниацин, фолиевая кислота, биотин и пантотеновая кислота), витамин Е , витамин С,
• коэнзим Q10 (CoQ10), который участвует в клеточном дыхании в нормальных митохондриях,
• левокарнитин, принимаемый в устной форме или вводимый внутривенно,
• антиоксидантная терапия,
• физическая или трудотерапия для миопатиях.

У некоторых пациентов минимизация физиологических факторов, таких, как крайне низкие температуры, высокие температуры, плохое питание, голодание и недостаток сна, может улучшить их состояние. Алкоголь, сигаретный дым и глутамат натрия также могут усугубить митохондриальные расстройства.

В некоторых случаях, должным образом разработанная диета необходима, чтобы избежать ухудшения симптомов. Родители ребенка, пораженного митохондриальным синдромом, должны обратиться к диетологу, чтобы составить индивидуальную диету. План индивидуализированной диеты может включать в себя частые приемы пищи небольшими порциями, с увеличением или уменьшением количества потребляемого жира, а также избегания или дополнения некоторых витаминов или минералов.

Новые исследования

Ученые занимаются поиском лекарств для лечения митохондриальных заболеваний. Проблема осложняется тем, что эти болезни очень редки: например, общее число больных MELAS не превышает 60 тысяч человек во всем мире, это делает невыгодным разработку лекарств от подобных заболеваний. Несмотря на это, все же появились препараты, которые достаточно эффективно борются с проявлениями митохондриальной патологии.

Так, для лечения атаксии Фридрейха используется препарат EPI-743 , который показал свою эффективность в нескольких исследованиях . Это средство позволяет оптимизировать производство энергии в митохондриях и уменьшить окислительно-восстановительный дисбаланс.

В лечении энцефаломиелопатии (MELAS) определенный положительный эффект показал L-аргинин, внутривенное и пероральное введение которого позволило уменьшить выраженность основных симптомов этого заболевания: головной боли, тошноты с рвотой, расстройства зрения и сознания. Это было показано в 9-летнем исследовании, проведенном японскими учеными.

Прогноз митохондриальных нарушений

Прогноз отдельно взятого митохондриального заболевания зависит от многих факторов, в том числе конкретного расстройства, способа наследования, возраста больного, и пораженных органов. К примеру, двое детей, страдающих от одного и того же митохондриального заболевания могут иметь два совершенно разных курса терапии. В некоторых случаях пациенты могут быть в состоянии контролировать свои симптомы в значительной степени различными процедурами, или если прогрессирование заболевания происходит медленно. В других случаях болезнь быстро прогрессирует и приводит к неминуемой гибели.

В случае с риском митохондриальных нарушений у ребенка, родители могут быть заинтересованы в генетической консультации. Генетическое тестирование, однако, не может точно определить, как и когда у ребенка может развиваться митохондриальное заболевание или степень ее тяжести.

Отказ от ответственности: Информация, представленная в этой статье про митохондриальные заболевания, предназначена только для информирования читателя. Она не может быть заменой для консультации профессиональным медицинским работником.

Митохондриальные болезни — это группа наследственной патологии, возникающей в результате нарушений клеточной энергетики, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений, выражающаяся в преимущественном поражении центральной нервной системы и мышечной системы, а также других органов и систем организма .

Альтернативное определение митохондриальной патологии гласит, что это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными и биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.

Как указывает A. Munnich, «митохондриальные заболевания могут вызывать любой симптом, в любой ткани, в любом возрасте, при любом типе наследования» .

Митохондриальные дыхательные цепи — главный конечный путь аэробного метаболизма. Поэтому митохондриальную патологию нередко называют «болезнями дыхательной цепи митохондрий» (БДЦМ); это сравнительно новый класс болезней.

Исторические аспекты митохондриальной патологии

R. Luft и соавт. (1962) обнаружили взаимосвязь между мышечной слабостью и нарушениями процессов окислительного фосфорилирования в мышечной ткани . S. Nass и M. Nass (1963) открыли существование собственного генетического аппарата митохондрий (обнаружены несколько копий кольцевой хромосомы) . В 1960-1970 гг. появилась концепция митохондриальных болезней, то есть патологии, этиологически опосредованной митохондриальной дисфункцией. В 1980-е гг. были получены точные молекулярно-генетические доказательства митохондриальной природы ряда заболеваний (болезнь Лебера, синдром Пирсона) .

Этиопатогенетические аспекты митохондриальной патологии

В зависимости от наличия основного метаболического дефекта принято рассматривать четыре основных группы митохондриальных болезней: 1) нарушения обмена пирувата; 2) дефекты обмена жирных кислот; 3) нарушения цикла Кребса; 4) дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования (OXPHOS) .

Причинами возникновения митохондриальной патологии являются мутации в генах, кодирующих белки, задействованные в процессах энергообмена в клетках (включая субъединицы комплекса пируватдегидрогеназы, ферменты цикла Кребса, компоненты цепи транспорта электронов, структурные белки цепи транспорта электронов (ЦТЭ), митохондриальные транспортеры внутренней мембраны, регуляторы митохондриального нуклеотидного пула, а также факторы, взаимодействующие с ДНК митохондрий (мтДНК) .

Митохондриальные нарушения связаны с большим числом болезней, не являющихся первичными митохондриальными цитопатиями. Тем не менее, при этих болезнях нарушения функций митохондрий вносят значимый вклад в патогенез и клинические проявления заболеваний. Описываемые болезни могут быть метаболическими, дегенеративными, воспалительными, врожденными/приобретенными мальформациями, а также неоплазмами.

Митохондрия является органеллой, которая присутствует практически в каждой клетке, за исключением зрелых эритроцитов. Именно поэтому митохондриальные болезни могут поражать любые системы и органы человеческого организма . В связи с этим правильнее называть эти состояния «митохондриальными цитопатиями» .

Основные особенности митохондриальных цитопатий включают выраженный полиморфизм клинических симптомов, мультисистемный характер поражения, вариабельность течения, прогрессирование и неадекватное реагирование на применяемую терапию.

Дыхательная цепь локализуется на внутренней мембране митохондрий и включает в себя пять мультиферментных комплексов, каждый из которых, в свою очередь, состоит из нескольких десятков субъединиц. Митохондриальная ДНК кодирует только 13 из белковых субъединиц дыхательной цепи, 2 белковых субъединицы мтРНК и 22 митохондриальных транспортных РНК (тРНК). Ядерный геном кодирует более 90% митохондриальных белков .

Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах 1-γ, является производство энергии (АТФ). Аденозин трифосфат — основной источник энергии для клеток.

Митохондриальная ДНК тесно взаимодействует с ядерной ДНК (яДНК). В каждом из 5 дыхательных комплексов основная часть субъединиц кодируется яДНК, а не мтДНК. Комплекс I состоит из 41 субъединицы, из которых 7 кодируются мтДНК, а остальные — яДНК. Комплекс II имеет всего 4 субъединицы; большая их часть кодируется яДНК. Комплекс III представлен десятью субъединицами; кодирование мтДНК — 1, яДНК — 9. Комплекс IV имеет 13 субъединиц, из которых 3 кодируются мтДНК, а 10 — яДНК. Комплекс V включает 12 субъединиц, кодирование мтДНК — 2, яДНК — 10 .

Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным заболеваниям. В первую очередь, страдают органы и ткани, являющиеся наиболее энергозависимыми: нервная система (энцефалопатии, полинейропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки, печень, эндокринная система и другие органы и системы. До недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других нозологических форм патологии. К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК .

Митохондриальные болезни могут быть обусловлены патологией как митохондриального, так и ядерного генома. Как указывают P. F. Chinnery и соавт. (2004) и S. DiMauro (2004), мутации мтДНК были выявлены в 1 случае на 8000 населения, а распространенность митохондриальных заболеваний составляет порядка 11,5 случаев на 100 тысяч населения .

В каждой клетке находятся от нескольких сотен до нескольких тысяч органелл — митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК, способных к репликации, транскрипции и трансляции, причем независимо от ядерной ДНК.

Генетические аспекты митохондриальной патологии

Митохондриальная генетика отличается от классической менделевской в трех важнейших аспектах: 1) материнское наследование (всю цитоплазму, вместе с находящимися в ней органеллами, потомки получают вместе с яйцеклеткой); 2) гетероплазмия — одновременное существование в клетке нормального (дикого) и мутантного типов ДНК; 3) митотическая сегрегация (оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками) .

Митохондриальная ДНК накапливает мутации более чем в 10 раз быстрее ядерного генома, так как она лишена защитных гистонов и ее окружение чрезвычайно богато реактивными видами кислорода, являющимися побочным продуктом метаболических процессов, протекающих в митохондриях. Пропорция мутантной мтДНК должна превышать критический пороговый уровень, прежде чем клетки начнут проявлять биохимические аномалии митохондриальных дыхательных цепей (пороговый эффект). Процентный уровень мутантной мтДНК может варьировать у индивидов внутри семей, а также в органах и тканях. В этом заключается одно из объяснений вариабельности клинической картины у больных с митохондриальными дисфункциями. Одни и те же мутации могут вызывать различные клинические синдромы (например, мутация A3243G — энцефалопатию с инсультоподобными пароксизмами — синдром MELAS, а также хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию, сахарный диабет). Мутации в различных генах могут быть причиной одного и того же синдрома. Классическим примером такой ситуации является синдром MELAS .

Разновидности митохондриальной патологии

Если перечислить основные митохондриальные болезни, то в их числе окажутся следующие: митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (MNGIE), синдром множественных делеций митохондриальной ДНК, липидная миопатия с нормальными уровнями карнитина, недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы, митохондриальный сахарный диабет, болезнь Альперса-Хуттенлохера, синдром Кернса-Сейра, болезнь Лебера (LHON), синдром Вольфрама, синдром MEMSA, синдром Пирсона, синдром SANDO, синдром MIRAS, синдром MELAS, синдром MERRF, синдром SCAE, синдром NARP, синдром Барта, синдром CPEO, синдром Ли и др. .

Наиболее часто в детском возрасте встречаются следующие клинические синдромы митохондриальной патологии: синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами), синдром Кернса-Сейра (характеризуется птозом, офтальмоплегией, пигментным ретинитом, атаксией, нарушением сердечного проведения), синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), болезнь Лебера (наследственная оптическая нейропатия) .

Имеется большой пул заболеваний, причиной которых является не мутации митохондриальной ДНК, а мутации ядерной ДНК, кодирующей работу митохондрий. К ним относятся следующие виды патологии: болезнь Барта (миопатия, кардиомиопатия, транзиторные нейтро- и тромбоцитопении), митохондриальная гастроинтестинальная энцефалопатия (аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание): птоз, офтальмоплегия, периферическая нейропатия, гастроинтестинальная дисфункция, приводящая к кахексии, лейкоэнцефалопатия. Возраст дебюта последнего заболевания весьма вариабелен — от периода новорожденности до 43 лет.

Диагностика митохондриальной патологии

Клинические критерии диагностики митохондриальных болезней сравнительно многочисленны: 1) миопатический симптомокомплекс (непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, снижение мышечного тонуса); 2) судороги (миоклонические или мультифокальные); 3) мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор); 4) поражение глазо-двигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия); 5) полинейропатия; 6) инсультоподобные пароксизмы; 7) мигренеподобные головные боли; 8) черепно-лицевая дисморфия; 9) дисметаболические проявления (рвота, эпизоды летаргии, комы); 10) дыхательные нарушения (апноэ, гипервентиляция, тахипноэ); 11) поражение сердца, печени, почек; 12) прогрессирующее течение заболевания .

В диагностике митохондриальных болезней используются следующие клинические критерии: 1) признаки поражения соединительной ткани (гипермобильный синдром, гиперэластичность кожи, нарушения осанки и др.); 2) нейродегенеративные проявления, лейкопатии при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга; 3) повторные эпизоды нарушения сознания или необъяснимые эпизоды рвоты у новорожденных; 4) необъяснимая атаксия; 5) отставание в умственном развитии без определенных причин; 6) отягощенный семейный анамнез; 7) внезапное ухудшение состояния ребенка (судороги, рвота, расстройства дыхания, вялость, слабость, нарушения мышечного тонуса — чаще мышечная гипотония, кома, летаргия; поражение печени и почек, не поддающееся обычной терапии) .

Лабораторные (биохимические) исследования нацелены в первую очередь на выявление у пациентов лактат-ацидоза и/или пируват-ацидоза. При этом следует помнить, что нормальные показатели молочной кислоты не исключают наличия митохондриального заболевания. Другие биохимические показатели, исследуемые при подозрении на наличие митохондриальной патологии, включают кетоновые тела в крови и моче, ацилкарнитины плазмы крови, а также содержание органических кислот и аминокислот в крови и моче .

M. V. Miles и соавт. (2008) предложили оценивать содержание мышечного коэнзима Q10 у детей с дефектом ферментов дыхательной цепи митохондрий .

Цитоморфоденситометрические исследования позволяют оценивать активность митохондрий лимфоцитов (снижение количества, увеличение объема, снижение активности).

Из инструментальных исследований (помимо методов нейровизуализации) используется биопсия скелетных мышц с проведением специфических гистохимических реакций — для выявления феномена «рваных красных волокон» (ragged red fibers — RRF) в полученном биоптате. Синдромами с «рваными красными волокнами» являются следующие: MELAS, MERRF, KSS, PEO (прогрессирующая наружная офтальмоплегия), а также синдром Пирсона. Синдромы без RRF: болезнь Leigh, NARP, LHON (наследственная оптическая нейропатия Лебера) .

Генетические методы исследований сводятся к определению наиболее частых мутаций и секвенированию митохондриальной ДНК.

Лечение митохондриальной патологии

Терапия митохондриальных болезней, к сожалению, не разработана. С позиций доказательной медицины считается, что эффективное лечение для этой представительной группы болезней отсутствует. Тем не менее, в различных странах мира используются фармакологические средства и биологически активные вещества, нацеленные на нормализацию метаболизма и обеспечение адекватной энергетики митохондрий.

При синдроме MELAS лечение должно быть направлено на лечение судорог, эндокринных расстройств, устранение последствий инсульта.

P. Каufmann и соавт. (2006) указывают, что поскольку уровень лактата часто коррелирует с тяжестью неврологических проявлений, целесообразно применять дихлорацетат для снижения уровня лактата . В нашей стране с аналогичной целью используется диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон) .

В исследованиях японских авторов Y. Koga и соавт. (2002, 2005, 2006, 2007) с хорошим эффектом использовалось внутривенное введение L-аргинина (предшественника NO) — для стимуляции вазодилатации в остром периоде инсульта, а также пероральное его применение для снижения тяжести последующих эпизодов .

Среди средств, используемых в терапии митохондриальной патологии, фигурируют следующие: витамин В 1 (тиамин) — 400 мг/сут, витамин В 2 (рибофлавин) — 100 мг/сут, витамин С (аскорбиновая кислота) — до 1 г/сут, витамин Е (токоферол) — 400 МЕ/сут, никотинамид (ниацин) — до 500 мг/сут, коэнзим Q 10 — от 90 до 200 мг/сут, L-карнитин — от 10 мг до 1-2 г/сут, янтарная кислота — от 25 мг до 1,5 г/cут, Димефосфон 15% — 1,0 мл на 5 кг массы тела. Применяются также цитохром С (внутривенно), Реамберин (внутривенно) и Цитофлавин (внутривенно и перорально) .

В качестве других средств фармакотерапии выступают кортикостероиды, минералокортикоиды (при развитии надпочечниковой недостаточности), антиконвульсанты — при судорогах/эпилепсии (исключая вальпроевую кислоту и ее производные, ограничивая применение барбитуратов). В наших наблюдениях наиболее эффективной противосудорожной терапией являлось использование препаратов леветирацетам (Кеппра), топирамат (Топамакс) или их сочетаний.

Нейродиетология при митохондриальной патологии

Основным принципом диеты при митохондриальной патологии является ограничение нутриентов, оказывающих негативное влияние на механизмы обмена — до формирования метаболического блока (рацион питания одновременно обогащается другими компонентами на обычном или повышенном уровне). Такая терапевтическая стратегия получила название «обхождения блока» (going around the block). Важным исключением в этом плане является группа митохондриальных нарушений, ассоциированных с метаболизмом пирувата (недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса с сопутствующими нарушениями со стороны углеводов/гликогена/аминокислот). При этом рекомендуются кетогенная диета и другие виды высокожировых диет .

Широко применяются вещества, являющиеся пищевыми кофакторами (коэнзим Q 10 , L-карнитин, ацетил-L-карнитин, витамин В 2 , аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин В 1 , никотинамид, витамин В 6 , витамин В 12 , биотин, фолиевая кислота, витамин К, α-липоевая кислота, янтарная кислота, Se) . Рекомендуется избегание индивидуальных алиментарных факторов, индуцирующих обострение митохондриальной болезни (голодание, потребление жиров, белков, сахарозы, крахмала, алкоголя, кофеина, мононатрия глутамата; количественные нарушения приема пищи и неадекватное потребление пищевой энергии). При необходимости осуществляется клиническое питание (энтеральное, парентеральное, гастростомия) .

Чрезвычайно важными являются своевременная диагностика митохондриальных болезней, поиск клинических и параклинических критериев этих заболеваний на этапе предварительном, догенетическом. Это необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.

C. S. Chi (2015) подчеркивает, что подтверждение или исключение митохондриальной патологии остается принципиальным в педиатрической практике, особенно когда клинические признаки болезни не являются специфичными, вследствие чего необходим катамнестический подход к оценке симптомов и биохимических показателей .

Литература

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondrial disease: mimics and chameleons // Pract. Neurol. 2015. Vol. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitochondrial encephalomyopathies. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7 th ed. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study // J. Clin. Invest. 1962. Vol. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. I. Fixation and electron staining reactions // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 613-629.
6. Сухоруков В. С. Очерки митохондриальной патологии. М.: Медпрактика-М, 2011. 288 с.
7. Chinnery P. F., DiMauro S., Shanske S., Schon E. A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D. R., Bindoff L. A., Poulton J., Taylor R. W., Matthews J. N., Turnbull D. M. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitochondrial diseases // Biochim. Biophys. Acta. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Functional diagnostics in mitochondrial diseases // Biosci. Rep. 2007. Vol. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Systematic evaluation of muscle coenzyme Q10 content in children with mitochondrial respiratory chain enzyme deficiencies // Mitochondrion. 2008. Vol. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M. C., Shungu D. C., Millar W. S., Hong X., Gooch C. L., Mao X., Pascual J. M., Hirano M., Stacpoole P. W., DiMauro S., De Vivo D. C. Dichloracetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial // Neurology. 2006. Vol. 66 (3): 324-330.
12. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XVI. М.: Эхо, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Effects of L-arginine on the acute phase of strokes in three patients with MELAS // Neurology. 2002. Vol. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS // Neurology. 2005. Vol. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endothelial dysfunction in MELAS improved by L-arginine supplementation // Neurology. 2006. Vol. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS and L-arginine therapy // Mitochondrion. 2007. Vol. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease // Br. Med. Bull. 2015. Nov 20. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P. S. Therapeutic strategies for mitochondrial disorders // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52 (3): 302-313.
19. Студеникин В. М., Горюнова А. В., Грибакин С. Г., Журкова Н. В., Звонкова Н. Г., Ладодо К. С., Пак Л. А., Рославцева Е. А., Степакина Е. И., Студеникина Н. И., Турсунхужаева С. Ш., Шелковский В. И. Митохондриальные энцефалопатии. Глава 37. В кн.: Нейродиетология детского возраста (коллективная монография)/Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 415-424.
20. Chi C. S. Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56 (1): 7-18.

В. М. Студеникин* , 1 , доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
О. В. Глоба**, кандидат медицинских наук

* ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГОУ ВПО ПМГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Наследственные болезни человека - обусловлены патологическими мутациями, которые передаются из поколения в поколение. Эти мутации могут быть локализованы как в половых хромосомах X или Y, так и в обычных. В первом случае характер наследования заболеваний различается у мужчин и женщин, во втором - пол не будет иметь значения в закономерностях наследования генетических мутаций. Наследственные болезни разделяют на две группы: хромосомные и генные .

Генные заболевания, в свою очередь, разделяют на моногенные и мультифакториальные . Происхождение первых зависит от наличия мутаций в определенном гене. Мутации могут нарушать структуру, повышать или снижать количественное содержание кодируемого геном белка.

Во многих случаях у больных не обнаруживается ни активности мутантного белка, ни его иммунологических форм. В результате нарушаются соответствующие обменные процессы что, в свою очередь, может приводить к аномальному развитию или функционированию различных органов и систем больного. Мультифакториальные заболевания - обусловлены комбинированным действием неблагоприятных факторов окружающей среды и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. К этой группе заболеваний относятся подавляющее большинство хронических болезней человека с поражением сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и других систем. К этой группе заболеваний можно отнести и ряд инфекционных болезней, чувствительность к которым во многих случаях также генетически детерминирована.

С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:

Врожденные пороки развития

Распространенные психические и нервные болезни

Распространенные болезни среднего возраста.

ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость, астма бронхиальная, диабет сахарный, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ревматоидный артрит, коллагенозы. Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена, употребляется в отношении моногенных заболеваний. Примеры:

Фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы

Алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты

Глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы

Болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Синдром Марфана паучьи пальцы, арахнодактилия - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина.

Хромосомные болезни - относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Примеры: Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом неполовых хромосом

Синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики

Синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года

Синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин 45 ХО вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения микрогнатия, короткая шея и др.

Полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию кариотии 47, XXX, тетрасомию 48, ХХХХ, пентасомию 49, ХХХХХ, отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения

Полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию кариотии 47, XYY, тетрасомию 48, ХYYY, пентасомию 49, ХYYYY, клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы

Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков 47, XXY; 48, XXYY и др., признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного 23 диплоидный 46 набор хромосом, то есть 69 хромосом у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX; почти всегда летальны до рождения.

Митохондриальные заболевания - группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности - человека. Обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии.

Примеры: Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии , встречаются

Митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой DAD, MIDD,

Синдром MELAS - это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами

Наследственная оптическая нейропатия Лебера, характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

Рассеянный склероз и подобные ему заболевания

синдром Лея Leigh или подострая некротизирующая энцефаломиопатия: После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания.

"

Важными особенностями митохондриального типа наследования патологии являются: – наличие патологии у всех детей больной матери; – рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери. Указанные особенности объясняются тем, что митохондрии наследуются только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома - ДНК примерно от 2500 митохондрий. К тому же, после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.

В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует две рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов – субъединиц ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера , синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондриальным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера) в четырёх поколениях представлена на рис. 4–13.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 13 Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания»

Рис .4–13 .Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания . Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат - больной.

Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике

Фенилкетонурия

Все формы фенилкетонурии являются результатом недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно‑рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4‑монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространённый тип мутаций – однонуклеотидные замены (миссенс‑, нонсенс‑мутации и мутации в сайтах сплайсинга). Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии – гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведёт к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.

Проявляется фенилкетонурия : повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания – фенилпируватная олигофрения.

Лечение фенилкетонурии проводится с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.Гемофилия А(см. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов»)

Синдром Марфана

Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомно‑доминантному типу. Причина синдрома – мутация гена фибриллина (FBN1 ). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс‑типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжёлых.

Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, лёгких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно‑сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.

Гемоглобинопатия S

Гемоглобинопатия S (аутосомно‑рецессивное наследование) распространена в странах так называемого малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.

Причиной HbS является замещение одного основания в 6‑ м триплете (миссенс‑мутация)  ‑ цепи глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни – «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO 2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.

Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4–6‑ месячного возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно‑суставной системы, гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз

Муковисцидоз - множественное поражение экзокринных желёз, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорождённых частота муковисцедоза составляет 1:1500–1:2000. Кистозный фиброз является одним из самых распространённых моногенных заболеваний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно‑рецессивному типу. Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация – delF508. Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом расстраивается регуляция переноса Cl – через мембраны эпителиальных клеток (транспорт Cl – тормозится, а Na + усиливается).

Болезнь характеризуется закрытием протоков желёз вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na + клетками протоков экзокринных желёз. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается избыток соединительной ткани (склероз). У новорождённых нередко выявляется непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается лёгочная или лёгочно‑кишечная форма заболевания. Оно проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой лёгких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.

Митохондриальный геном состоит из кольцевой ДНК размером 16600 нуклеотидов, которая кодирует рРНК и тРНК, участвующие в митохондриальной системе трансляции, и некоторые белки, необходимые для окислительного фосфорилирования. Многие митохондриальные белки кодируются генами ядерного генома, синтезируются в цитоплазме и затем транспортируются в митохондрии. Поэтому мутации, нарушающие функции митохондрий, могут происходить как в митохондриальном, так и в ядерном геномах.

Число митохондрий в клетке непостоянно, как и количество митохондриальных геномов в митохондрии (обычно от 2 до 10), так что каждая клетка содержит тысячи копий митохондриальной ДНК. Эта ДНК передается через яйцеклетку в количестве 200000-300000 копий и в незначительной степени через сперматозоиды, так как в них практически не содержатся митохондрии. Это означает, что все люди наследуют митохондриальные геномы от матери.

Мутацию в митохондриальном геноме женщины унаследуют все ее дети, а мужчина с такой мутацией, наоборот, не передаст ее детям. Это приводит к типичному вертикальному наследованию, когда больная женщина передает заболевание большинству своих детей.

Пораженные девочки, выходя замуж, будут рожать только больных детей, в то время как у больных мужского пола все дети будут свободны от данного заболевания. По митохондриальному типу наследуются атрофия зрительного нерва Лебера, митохондриальная миоэнцефалопатия, синдром Лея, болезнь Кернса-Сейра и некоторые другие заболевания. В настоящее время описано более 10 различных заболеваний, при которых обнаружены мутации митохондриальной ДНК.

При составлении и анализе родословных по митохондриальному типу наследования признака нужно учитывать следующее:
1. митохондриальная мутация наследуется только по материнской линии;
2. Все дети (мальчики и девочки), носительницей митохонддриальной мутациией, матери наследуют этот признак;
3. Мужчины фенотипически не имеют проявления даной митохондриальной мутации;
4. У мужчин с митохондриальной мутацией все дети (мальчики и девочяки) не являются носителями данного признака.

Примеры решения задач на анализ и составление родословной по митохондриальному типу наследовыания

Задача 1
Составить родословную, состоящую из четырёх поколений по митохондриальному типу наследования .
Решение:
Митохондриальное наследование.
При составлении родословной по митохондриальному типу необходимо учитывать следующее:
1. признак встречается во всех поколениях;
2. болеют как мужчины, так и женщины;
3. у больного отца все дети (мальчики и девочки) здоровы;
4. у больной матери все дети (мальчики и девочки) больны;
4. вероятность наследования 100% у девочек.

Рис.1.Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания. Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат - больной.

Символы, используемые при составлении графического изображения родословной:

Особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь женского пола, не имеющая изучаемого признака;
- особь мужского пола, имеющая изучаемый признак;
- особь женского пола, имеющая изучаемый признак;


- дети одной родительской пары (сибсы);

Задача 2
Определить тип наследования признака по графическому изображению родословной (рис. 2). Установить возможные генотипы всех членов родословной.

Рис.2.Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания (атрофия зрительного нерва Лебера ). Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат - больной.

Решение:
Мутация проявляется у всех детей (мальчиков и девочек), матери которых имеют этот признак. Изучаемый признак, встречаются у представителей мужского и женского пола примерно в равной степени во всех поколениях (в родословной 4 мужчины и 6 женщина), поэтому можно думать, что изучаемый признак зависим от пола: обусловливающий его ген расположен в женской половой клетке. Тип наследования: митохондриальное наследование .

Возможные генотипы всех членов родословной:
Наличие признака - Х a Х а, Х a Y;
Отсутствие признака – Х A X A , x A Y

Генотип представителей мужского пола с данным признаком – Х a Y . Генотип мужчин с отсутствием данного признака - Х A Y. Генотип женщины с наличием данного признака - Х a Х a . Возможные генотипы женщин, у которых отсутствует признак - Х A Х A или Х A Х a . Генотипы основателей рода:X a X a , X A Y .